PL203730B1 - Pochodna tiobenzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna tiobenzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL203730B1
PL203730B1 PL345540A PL34554099A PL203730B1 PL 203730 B1 PL203730 B1 PL 203730B1 PL 345540 A PL345540 A PL 345540A PL 34554099 A PL34554099 A PL 34554099A PL 203730 B1 PL203730 B1 PL 203730B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cooh
group
unsubstituted
methyl
substituted
Prior art date
Application number
PL345540A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345540A1 (en
Inventor
Yoshiyuki Matsumoto
Susumu Takeuchi
Naoki Hase
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of PL345540A1 publication Critical patent/PL345540A1/xx
Publication of PL203730B1 publication Critical patent/PL203730B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne tiobenzimidazolu przedstawione wzorem (1) i, dokładniej, pochodne tiobenzimidazolu przydatne jako inhibitory aktywności enzymu - ludzkiej chimazy oraz kompozycja farmaceutyczna.
Chimaza jest jedną spośród obojętnych proteaz występujących w granulkach komórek tucznych odgrywającą ważną rolę w rozmaitych procesach biologicznych, w których te komórki uczestniczą. Opisywano różne efekty chimazy w tym, np. promowanie degranulacji komórek tucznych, aktywację interleukiny-1 β (IL-1 β), aktywację proteazy substancji międzykomórkowej (matriksowej), rozkład fibronektyny i kolagenu typu IV, promowanie uwalniania transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β), aktywację substancji P i naczyniowoczynnego polipeptydu jelitowego (VIP), przekształcanie angiotensyny I (Ang I) w Ang II, przekształcanie endoteliny itp.
Powyższe dane wskazują, że inhibitory wymienionej aktywność chimazy mogą być obiecującymi środkami zapobiegawczymi i/lub terapeutycznymi do zastosowania w leczeniu chorób narządów oddechowych takich jak astma oskrzelowa, chorób zapalnych/alergicznych np. alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry i pokrzywka; chorób narządów krążenia np. zmiany chorobowe związane ze stwardnieniem naczyń, zwężenie wewnątrznaczyniowe, zaburzenia krążenia obwodowego, niewydolności nerek, i niewydolności serca; chorób metabolizmu kości/chrząstki takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów, itp.
Jako inhibitory aktywności chimazy znane są pochodne triazyny (Japońska Niebadana Publikacja Patentowa (Kokai) Nr 8-208654); pochodne hydantoiny (Japońska Niebadana Publikacja Patentowa (Kokai) Nr 9-31061); pochodne imidazolidyny (Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe WO 96/04248); pochodne chinazoliny (Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe WO 97/11941); pochodne heterocyklicznych amidów (Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe WO 96/33974), itp. Jednakże, budowa tych związków jest całkowicie różna od budowy związków według wynalazku.
Z drugiej strony, w amerykańskim opisie patentowym U.S. Patent Nr 5124336 ujawniono związki pokrewne do związków niniejszego wynalazku. W podanym opisie doniesiono o pochodnych tiobenzimidazolu jako związkach posiadających aktywność antagonizowania receptora tromboksanu. Niemniej jednak w opisie nie wspomniano o aktywności tych związków w hamowaniu ludzkiej chimazy.
Tak więc, celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie nowych związków będących potencjalnie i klinicznie przydatnymi inhibitorami ludzkiej chimazy.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna tiobenzimidazolu o ogólnym wzorze (1)
w którym R1 i R2, jednocześnie lub niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru, chloru, grupę cyjanową, grupę metylową lub metoksylową;
A oznacza wiązanie pojedyncze, niepodstawioną grupę etylenową, grupę fenylenową, grupę pirydylenową, furanylenową lub tiofenylenową;
E oznacza grupę COOH;
G oznacza grupę metylenową lub etylenową; m oznacza liczbę całkowitą 0;
gdy m równa się 0 i A oznacza grupę etylenową, wówczas J oznacza niepodstawioną grupę benzotienylową, grupę benzotienylową podstawioną grupami metylowymi lub atomami chloru; lub grupę indolową podstawioną grupami metylowymi, atomami fluoru lub chloru;
gdy m równa się 0 i A oznacza niepodstawioną grupę fenylenową, podstawioną atomami chloru lub niepodstawioną grupę pirydylenową, furanylenową, lub tiofenylenową, wówczas J oznacza grupę fenylenową podstawioną grupami metylowymi, etylowymi, metoksylowymi lub atomami chloru, grupę naftylową niepodstawioną lub podstawioną grupami metylowymi, niepodstawioną grupę benzotienyloPL 203 730 B1 wą lub grupę N-metyloindolową; lub gdy m równa się 0 i A oznacza wiązanie pojedyncze, wówczas J oznacza grupę naftylenową lub grupę benzotienylową podstawioną grupą metylową; i
X oznacza CH;
lub farmaceutycznie dopuszczalna jej sól.
Korzystnie we wzorze (1), A oznacza grupę etylenową, niepodstawioną fenylową, podstawioną atomami chloru lub niepodstawioną grupę pirydylenową, furanylową lub tiofenylenową.
Korzystnie we wzorze (1), m równa się 0, A oznacza grupę etylenową.
Korzystnie we wzorze (1) R1 i R2 jednocześnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę metylową lub grupę metoksylową; lub R1 i R2, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę cyjanową, grupę metylową lub grupę metoksylową;
A oznacza grup ę etylenową ;
E oznacza COOH;
G oznacza -CH2- lub -CH2-CH2-; m oznacza 0;
J oznacza niepodstawioną grupę benzotienylową, grupę benzotienylową podstawioną grupami metylowymi lub atomami chloru lub grupę indolową podstawioną grupami metylowymi, atomami fluoru lub chloru, X oznacza CH, lub farmaceutycznie dopuszczalna jej sól.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną tiobenzimidazolu według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną stosuje się jako środek zapobiegający i/lub czynnik terapeutyczny do leczenia chorób takich jak choroba zapalna, choroba alergiczna, choroba narządów oddychania lub choroba narządów krążenia lub choroba metabolizmu kości/chrząstki.
Jako związek o wzorze (1), specyficznymi, korzystnymi są związki opisane w tabelach 1 do 40. Najkorzystniejszymi wśród nich są związki Nr 37, 50, 63, 64, 65, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 143, 147, 168, 174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 i 869.
Grupy A1 do A21 i J1 do J85 wymienione w tabelach 1 do 40 są grupami o podanej poniżej budowie, w których znaczenia symboli E i G opisano powyżej.
PL 203 730 B1
PL 203 730 B1
PL 203 730 B1
T a b e l a 1
Związek Nr R R2 SCH2-A E G J m X
1 H H A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
2 H H A1 COOH CH2 J2 0 CH
3 H H A1 COOH CH2 J3 0 CH
4 H H A1 COOH CH2 J4 0 CH
5 H H A1 COOH CH2 J5 0 CH
6 H H A1 COOH CH2 J6 0 CH
7 H H A1 COOH CH2 J7 0 CH
8 H H A1 COOH CH2 J8 0 CH
9 H H A1 COOH CH2 J9 0 CH
10 H H A1 COOH CH2 J10 0 CH
11 H H A1 COOH CH2 J11 0 CH
12 H H A1 COOH CH2 J12 0 CH
13 H H A1 COOH CH2 J13 0 CH
14 H H A1 COOH CH2 J14 0 CH
15 H H A1 COOH CH2 J15 0 CH
16 H H A1 COOH CH2 J16 0 CH
17 H H A1 COOH CH2 J17 0 CH
18 H H A1 COOH CH2 J18 0 CH
19 H H A1 COOH CH2 J19 0 CH
20 H H A1 COOH CH2 J20 0 CH
21 H H A1 COOH CH2 J21 0 CH
22 H H A1 COOH CH2 J22 0 CH
23 H H A1 COOH CH2 J23 0 CH
24 H H A1 COOH CH2 J24 0 CH
25 H H A1 COOH CH2 J25 0 CH
T a b e l a 2
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
26 H H A1 COOH CH2 J26 0 CH
27 H H A1 COOH CH2 J27 0 CH
28 H H A1 COOH CH2 J28 0 CH
29 H H A1 COOH CH2 J29 0 CH
30 H H A1 COOH CH2 J30 0 CH
31 H H A1 COOH CH2 J31 0 CH
32 H H A1 COOH CH2 J32 0 CH
33 H H A1 COOH CH2 J33 0 CH
34 H H A1 COOH CH2 J34 0 CH
35 H H A1 COOH CH2 J35 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
36 H H A1 COOH CH2 J36 0 CH
37 H H A1 COOH CH2 J37 0 CH
38 H H A1 COOH CH2 J38 0 CH
39 H H A1 COOH CH2 J39 0 CH
40 H H A1 COOH CH2 J40 0 CH
41 H H A1 COOH CH2 J41 0 CH
42 H H A1 COOH CH2 J42 0 CH
43 H H A1 COOH CH2 J43 0 CH
44 H H A1 COOH CH2 J44 0 CH
45 H H A1 COOH CH2 J45 0 CH
46 H H A1 COOH CH2 J46 0 CH
47 H H A1 COOH CH2 J47 0 CH
48 H H A1 COOH CH2 J48 0 CH
49 H H A1 COOH CH2 J49 0 CH
50 H H A1 COOH CH2 J50 0 CH
T a b e l a 3
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
51 H H A1 COOH CH2 J51 0 CH
52 H H A1 COOH CH2 J52 0 CH
53 H H A1 COOH CH2 J53 0 CH
54 H H A1 COOH CH2 J54 0 CH
55 H H A1 COOH CH2 J55 0 CH
56 H H A1 COOH CH2 J56 0 CH
57 H H A1 COOH CH2 J57 0 CH
58 H H A1 COOH CH2 J58 0 CH
59 H H A1 COOH CH2 J59 0 CH
60 H H A1 COOH CH2 J60 0 CH
61 H H A1 COOH CH2 J61 0 CH
62 H H A1 COOH CH2 J62 0 CH
63 H H A1 COOH CH2 J63 0 CH
64 H H A1 COOH CH2 J64 0 CH
65 H H A1 COOH CH2 J65 0 CH
66 H H A1 COOH CH2 J66 0 CH
67 H H A1 COOH CH2 J67 0 CH
68 H H A1 COOH CH2 J68 0 CH
69 H H A1 COOH CH2 J69 0 CH
70 H H A1 COOH CH2 J70 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
71 H H A1 COOH CH2 J71 0 CH
72 H H A1 COOH CH2 J72 0 CH
73 H H A1 COOH CH2 J73 0 CH
74 H H A1 COOH CH2 J74 0 CH
75 H H A1 COOH CH2 J75 0 CH
T a b e l a 4
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
76 H H A1 COOH CH2 J76 0 CH
77 H H A1 COOH CH2 J77 0 CH
78 H H A1 COOH CH2 J78 0 CH
79 H H A1 COOH CH2 J79 0 CH
80 H H A1 COOH CH2 J80 0 CH
81 Me Me A1 COOH CH2 J1 0 CH
82 Me Me A1 COOH CH2 J2 0 CH
83 Me Me A1 COOH CH2 J3 0 CH
84 Me Me A1 COOH CH2 J4 0 CH
85 Me Me A1 COOH CH2 J5 0 CH
86 Me Me A1 COOH CH2 J6 0 CH
87 Me Me A1 COOH CH2 J7 0 CH
88 Me Me A1 COOH CH2 J8 0 CH
89 Me Me A1 COOH CH2 J9 0 CH
90 Me Me A1 COOH CH2 J10 0 CH
91 Me Me A1 COOH CH2 J11 0 CH
92 Me Me A1 COOH CH2 J12 0 CH
93 Me Me A1 COOH CH2 J13 0 CH
94 Me Me A1 COOH CH2 J14 0 CH
95 Me Me A1 COOH CH2 J15 0 CH
96 Me Me A1 COOH CH2 J16 0 CH
97 Me Me A1 COOH CH2 J17 0 CH
98 Me Me A1 COOH CH2 J18 0 CH
99 Me Me A1 COOH CH2 J19 0 CH
100 Me Me At COOH CH2 J20 0 CH
T a b e l a 5
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
101 Me Me A1 COOH CH2 J21 0 CH
102 Me Me A1 COOH CH2 J22 0 CH
103 Me Me A1 COOH CH2 J23 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7 8 9
104 Me Me A1 COOH CH2 J24 0 CH
105 Me Me A1 COOH CH2 J25 0 CH
106 Me Me A1 CCOH CH2 J26 0 CH
107 Me Me A1 COOH CH2 J27 0 CH
108 Me Me A1 COOH CH2 J28 0 CH
109 Me Me A1 COOH CH2 J29 0 CH
110 Me Me A1 COOH CH2 J30 0 CH
111 Me Me A1 COOH CH2 J31 0 CH
112 Me Me A1 COOH CH2 J32 0 CH
113. Me Me A1 COOH CH2 J33 0 CH
114 Me Me A1 COOH CH2 J34 0 CH
115 Me Me A1 COOH CH2 J35 0 CH
116 Me Me A1 COOH CH2 J36 0 CH
117 Me Me A1 COOH CH2 J37 0 CH
118 Me Me A1 COOH CH2 J38 0 CH
119 Me Me A1 COOH CH2 J39 0 CH
120 Me Me A1 COOH CH2 J40 0 CH
121 Me Me A1 COOH CH2 J41 0 CH
122 Me Me A1 COOH CH2 J42 0 CH
123 Me Me A1 COOH CH2 J43 0 CH
124 Me Me A1 COOH CH2 J44 0 CH
125 Me ME A1 COOH CH2 J45 0 CH
T a b e l a 6
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
126 Me Me A1 COOH CH2 J46 0 CH
127 Me Me A1 COOH CH2 147 0 CH
128 Me Me A1 COOH CH2 J48 0 CH
129 Me Me A1 COOH CH2 J49 0 CH
130 Me Me A1 COOH CH2 J50 0 CH
131 Me Me A1 COOH CH2 J51 0 CH
132 Me Me A1 COOH CH2 J52 0 CH
133 Me Me A1 COOH CH2 J53 0 CH
134 Me Me A1 COOH CH2 J54 0 CH
135 Me Me A1 COOH CH2 J55 0 CH
136 Me Me A1 COOH CH2 J56 0 CH
137 Me Me A1 COOH CH2 J57 0 CH
138 Me Me A1 COOH CH2 J58 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9
139 Me Me A1 COOH CH2 J59 0 CH
140 Me Me A1 COOH CH2 J60 0 CH
141 Me Me A1 COOH CH2 J61 0 CH
142 Me Me A1 COOH CH2 J62 0 CH
143 Me Me A1 COOH CH2 J63 0 CH
144 Me Me A1 COOH CH2 J64 0 CH
145 Me Me A1 COOH CH2 J65 0 CH
146 Me Me A1 COOH CH2 J66 0 CH
147 Me Me A1 COOH CH2 J67 0 CH
148 Me Me A1 COOH CH2 J68 0 CH
149 Me Me A1 COOH CH2 J69 0 CH
150 Me Me A1 COOH CH2 J70 0 CH
T a b e l a 7
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
151 Me Me A1 COOH CH2 J71 0 CH
152 Me Me A1 COOH CH2 J72 0 CH
153 Me Me A1 COOH CH2 J73 0 CH
154 Me Me A1 COOH CH2 J74 0 CH
155 Me Me A1 COOH CH2 J75 0 CH
156 Me Me A1 COOH CH2 J76 0 CH
157 Me Me A1 COOH CH2 J77 0 CH
158 Me Me A1 COOH CH2 J78 0 CH
159 Me Me A1 COOH CH2 J79 0 CH
160 Me Me A1 COOH CH2 J80 0 CH
161 Cl Cl A1 COOH CH2 J1 0 CH
162 Cl Cl A1 COOH CH2 J4 0 CH
163. Cl Cl A1 COOH CH2 J10 0 CH
164 Cl Cl A1 COOH CH2 J18 0 CH
165 Cl Cl A1 COOH CH2 J21 0 CH
166 Cl Cl A1 COOH CH2 J28 0 CH
167 Cl Cl A1 COOH CH2 J35 0 CH
168 Cl Cl A1 COOH CH2 J37 0 CH
169 Cl Cl A1 COOH CH2 J39 0 CH
170 Cl Cl A1 COOH CH2 J43 0 CH
171 Cl Cl A1 COOH CH2 J46 0 CH
172 Cl Cl A1 COOH CH2 J50 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7 8 9
173 Cl Cl A1 COOH CH2 J54 0 CH
174 Cl Cl A1 COOH CH2 J63 0 CH
175 Cl Cl A1 COOH CH2 J64 0 CH
T a b e l a 8
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
176 Cl Cl A1 COOH CH2 J65 0 CH
177 Cl Cl A1 COOH CH2 J66 0 CH
178 Cl Cl A1 COOH CH2 J67 0 CH
179 Cl Cl A1 COOH CH2 J71 0 CH
180 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
181 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J4 0 CH
182 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J10 0 CH
183 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J18 0 CH
184 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J21 0 CH
185 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J28 0 CH
186 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J35 0 CH
187 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J37 0 CH
188 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J39 0 CH
189 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J43 0 CH
190 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J46 0 CH
191 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J50 0 CH
192 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J54 0 CH
193 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J63 0 CH
194 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J64 0 CH
195 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J65 0 CH
196 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J66 0 CH
197 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J67 0 CH
198 -CH2CH2CH2- A1 COOH CH2 J71 0 CH
199 -OCH2O- A1 COOH CH2 J1 0 CH
200 -OCH2O- A1 COOH CH2 J4 0 CH
T a b e l a 9
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8
201 -OCH2O- A1 COOH CH2 J10 0 CH
202 -OCH2O- A1 COOH CH2 J18 0 CH
203 -OCH2O- A1 COOH CH2 J21 0 CH
204 -OCH2O- A1 COOH CH2 J28 0 CH
205 -OCH2O- A1 COOH CH2 J35 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 9
1 2 3 4 5 6 7 8
206 -OCH2O- A1 COOH CH2 J37 0 CH
207 -OCH2O- A1 COOH CH2 J39 0 CH
208 -OCH2O- A1 COOH CH2 J43 0 CH
209 -OCH2O- A1 COOH CH2 J46 0 CH
210 -OCH2O- A1 COOH CH2 J50 0 CH
211 -OCH2O- A1 COOH CH2 J54 0 CH
212 -OCH2O- A1 COOH CH2 J63 0 CH
213 -OCH2O- A1 COOH CH2 J64 0 CH
214 -OCH2O- A1 COOH CH2 J65 0 CH
215 -OCH2O- A1 COOH CH2 J66 0 CH
216 -OCH2O- A1 COOH CH2 J67 0 CH
217 -OCH2O- A1 COOH CH2 J71 0 CH
218 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
219 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J4 0 CH
220 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J10 0 CH
221 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J18 0 CH
222 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J35 0 CH
223 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J37 0 CH
224 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J39 0 CH
225 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J50 0 CH
T a b e l a 10
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
226 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J63 0 CH
227 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J64 0 CH
228 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J65 0 CH
229 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J67 0 CH
230 -OCH2CH2O- A1 COOH CH2 J71 0 CH
231 OMe OMe A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
232 OMe OMe A1 COOH CH2 J4 0 CH
233 OMe OMe A1 COOH CH2 J10 0 CH
234 OMe OMe A1 COOH CH2 J18 0 CH
235 OMe OMe A1 COOH CH2 J35 0 CH
236 OMe OMe A1 COOH CH2 J37 0 CH
237 OMe OMe A1 COOH CH2 J39 0 CH
238 OMe OMe A1 COOH CH2 J50 0 CH
239 OMe OMe A1 COOH CH2 J63 0 CH
240 OMe OMe A1 COOH CH2 J64 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9
241 OMe OMe A1 COOH CH2 J65 0 CH
242 OMe OMe A1 COOH CH2 J67 0 CH
243 OMe OMe A1 COOH CH2 J71 0 CH
244 F F A1 COOH CH2 J35 0 CH
245 F F A1 COOH CH2 J37 0 CH
246 F F A1 COOH CH2 J39 0 CH
247 F F A1 COOH CH2 J50 0 CH
248 F F A1 COOH CH2 J63 0 CH
249 F F A1 COOH CH2 J64 0 CH
250 F F A1 COOH CH2 J65 0 CH
T a b e l a 11
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
251 F F A1 COOH CH2 J67 0 CH
252 H H A1 COOH CH2 J35 0 N
253 H H A1 COOH CH2 J37 0 N
254 H H A1 COOH CH2 J39 0 N
255 H H A1 COOH CH2 J50 0 N
256 H H A1 COOH CH2 J63 0 N
257 H H A1 COOH CH2 J64 0 N
258 H H A1 COOH CH2 J65 0 N
259 H H A1 COOH CH2 J67 0 N
260 Me H A1 COOH CH2 J35 0 CH
261 Me H A1 COOH CH2 J37 0 CH
262 Me H A1 COOH CH2 J39 0 CH
263 Me H A1 COOH CH2 J50 0 CH
264 Me H A1 COOH CH2 J63 0 CH
265 Me H A1 COOH CH2 J64 0 CH
266 Me H A1 COOH CH2 J65 0 CH
267 Me H A1 COOH CH2 J67 0 CH
268 OMe H A1 COOH CH2 J35 0 CH
269 OMe H A1 COOH CH2 J37 0 CH
270 OMe H A1 COOH CH2 J39 0 CH
271 OMe H A1 COOH CH2 J50 0 CH
272 OMe H A1 COOH CH2 J63 0 CH
273 OMe H A1 COOH CH2 J64 0 CH
274 OMe H A1 COOH CH2 J65 0 CH
275 OMe H A1 COOH CH2 J67 0 CH
PL 203 730 B1
T a b e l a 12
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
276 OEt H A1 COOH CH2 J63 0 CH
277 OEt H A1 COOH CH2 J64 0 CH
278 OEt H A1 COOH CH2 J65 0 CH
279 CF3 H A1 COOH CH2 J63 0 CH
280 CF3 H A1 COOH CH2 J64 0 CH
281 CF3 H A1 COOH CH2 J65 0 CH
282 CN H A1 COOH CH2 J63 0 CH
283 CN H A1 COOH CH2 J64 0 CH
284 CN H A1 COOH CH2 J65 0 CH
285 Cl H A1 COOH CH2 J63 0 N
286 Cl H A1 COOH CH2 J64 0 N
287 Cl H A1 COOH CH2 J65 0 N
288 Me Me A2 COOH CH2 J35 0 CH
289 Me Me A2 COOH CH2 J37 0 CH
290 Me Me A2 COOH CH2 J39 0 CH
291 Me Me A2 COOH CH2 J63 0 CH
292 Me Me A2 COOH CH2 J64 0 CH
293 Me Me A2 COOH CH2 J65 0 CH
294 Me Me A2 COOH CH2CH2 J1 0 CH
295 Me Me A3 COOH CH2 J1 0 CH
296 Me Me A3 COOH CH2 J35 0 CH
297 Me Me A3 COOH CH2 J37 0 CH
298 Me Me A3 COOH CH2 J39 0 CH
299 Me Me A3 COOH CH2 J50 0 CH
300 Me Me A3 COOH CH2 J63 0 CH
T a b e l a 13
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
301 Me Me A3 COOK CH2 J64 0 CH
302 Me Me A3 COOH CH2 J65 0 CH
303 Me Me A3 COOH CH2 J67 0 CH
304 Me Me A3 COOH CH2CH2 J1 0 CH
305 Me Me A3 COOH CH2CH2 J63 0 CH
306 Me Me A4 COOH CH2 J1 0 CH
307 Me Me A4 COOH CH2 J35 0 CH
308 Me Me A4 COOH CH2 J37 0 CH
309 Me Me A4 COOH CH2 J39 0 CH
310 Me Me A4 COOH CH2 J50 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 13
1 2 3 4 5 6 7 8 9
311 Me Me A4 COOH CH2 J63 0 CH
312 Me Me A4 COOH CH2 J64 0 CH
313 Me Me A4 COOH CH2 J65 0 CH
314 Me Me A4 COOH CH2 J67 0 CH
315 Me Me A4 COOH CH2CH2 J1 0 CH
316 Me Me A4 COOH CH2CH2 J63 0 CH
317 H H A4 COOH CH2 J37 0 CH
318 H H A4 COOH CH2 J39 0 CH
319 H H A4 COOH CH2 J63 0 CH
320 H H A4 COOH CH2 J64 0 CH
321 H H A4 COOH CH2 J65 0 CH
322 Cl Cl A4 COOH CH2 J37 0 CH
323 Cl Cl A4 COOH CH2 J39 0 CH
324 Cl Cl A4 COOH CH2 J63 0 CH
325 Cl Cl A4 COOH CH2 J64 0 CH
T a b e l a 14
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
326 Cl Cl A4 COOH CH2 J65 0 CH
327 H H A4 COOH CH2 J37 0 N
328 H H A4 COOH CH2 J39 0 N
329 H H A4 COOH CH2 J63 0 N
330 H H A4 COOH CH2 J64 0 N
331 H H A4 COOH CH2 J65 0 N
332 Me Me A5 COOH CH2 J1 0 CH
333 Me Me A5 COOH CH2CH2 J1 0 CH
334 Me Me A6 COOH CH2 J1 0 CH
335 Me Me A6 COOH CH2CH2 J1 0 CH
336 Me Me A7 COOH CH2 J1 0 CH
337 Me Me A7 COOH CH2CH2 J1 0 CH
338 Me Me A8 COOH CH2 J1 0 CH
339 Me Me A8 COOH CH2CH2 J1 0 CH
340 Me Me A9 COOH CH2 J1 0 CH
341 Me Me A9 COOH CH2CH2 J1 0 CH
342 Me Me A10 COOH CH2 J1 0 CH
343 Me Me A10 COOH CH2CH2 J1 0 CH
344 Me Me A11 COOH CH2 J37 0 CH
345 Me Me A11 COOH CH2 J39 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 14
1 2 3 4 5 6 7 8 9
346 Me Me A11 COOH CH2 J50 0 CH
347 Me Me A11 COOH CH2 J63 0 CH
348 Me Me A11 COOH CH2 J64 0 CH
349 H H A11 COOH CH2 J37 0 CH
350 H H A11 COOH CH2 J39 0 CH
T a b e l a 15
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
351 H H A11 COOH CH2 J50 0 CH
352 H H A11 COOH CH2 J63 0 CH
353 H H A11 COOH CH2 J64 0 CH
354 H H A11 COOH CH2 J65 0 CH
355 Cl Cl A11 COOH CH2 J37 0 CH
356 Cl Cl A11 COOH CH2 J39 0 CH
357 Cl Cl A11 COOH CH2 J50 0 CH
358 Cl Cl A11 COOH CH2 J63 0 CH
359 Cl Cl A11 COOH CH2 J64 0 CH
360 Cl Cl A11 COOH CH2 J65 0 CH
361 H H A11 COOH CH2 J37 0 N
362 H H A11 COOH CH2 J39 0 N
363 H H A11 COOH CH2 J50 0 N
364 H H A11 COOH CH2 J63 0 N
365 H H A11 COOH CH2 J64 0 N
366 H H A11 COOH CH2 J65 0 N
367 Me Me A12 COOH CH2 J1 0 CH
368 Me Me A12 COOH CH2CH2 J1 0 CH
369 Me Me A13 COOH CH2 J1 0 CH
370 Me Me A13 COOH CH2CH2 J1 0 CH
371 Me Me A14 COOH CH2 J1 0 CH
372 Me Me A14 COOH CH2CH2 J1 0 CH
373 Me Me A15 COOH CH2 J1 0 CH
374 Me Me A15 COOH CH2CH2 J1 0 CH
375 Me Me A16 COOH CH2 J1 0 CH
T a b e l a 16
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
376 Me Me A16 COOH CH2CH2 J1 0 CH
377 Me Me A16 COOH CH2 J37 0 CH
378 Me Me A16 COOH CH2 J39 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 16
1 2 3 4 5 6 7 8 9
379 Me Me A16 COOH CH2 J50 0 CH
380 Me Me A16 COOH CH2 J63 0 CH
381 Me Me A16 COOH CH2 J64 0 CH
382 Me Me A16 COOH CH2 J65 0 CH
383 H H A116 COOH CH2 J37 0 CH
384 H H A16 COOH CH2 J39 0 CH
385 H H A16 COOH CH2 J50 0 CH
386 H H A16 COOH CH2 J63 0 CH
387 H H A16 COOH CH2 J64 0 CH
388 H H A16 COOH CH2 J65 0 CH
389 Me Me A17 COOH CH2 J1 0 CH
390 Me Me A17 COOH CH2CH2 J1 0 CH
391 Me Me A18 COOH CH2CH2 J1 0 CH
392 Me Me A18 COOH CH2 J37 0 CH
393 Me Me A18 COOH CH2 J39 0 CH
394 Me Me A18 COOH CH2 J50 0 CH
395 Me Me A18 COOH CH2 J63 0 CH
396 Me Me A18 COOH CH2 J64 0 CH
397 Me Me A18 COOH CH2 J65 0 CH
398 H H A18 COOH CH2 J37 0 CH
399 H H A18 COOH CH2 J39 0 CH
400 H H A18 COOH CH2 J50 0 CH
T a b e l a 17
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
401 H H A18 COOH CH2 J63 0 CH
402 H H A18 COOH CH2 J64 0 CH
403 H H A18 COOH CH2 J65 0 CH
404 Cl Cl A18 COOH CH2 J37 0 CH
405 Cl Cl A18 COOH CH2 J63 0 CH
406 Cl Cl A18 COOH CH2 J64 0 CH
407 Cl Cl A18 COOH CH2 J65 0 CH
408 H H A18 COOH CH2 J37 0 N
409 H H A18 COOH CH2 J39 0 N
410 H H A18 COOH CH2 J63 0 N
411 H H A18 COOH CH2 J64 0 N
412 H H A18 COOH CH2 J65 0 N
413 Me H A18 COOH CH2 J37 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 17
414 Me H A18 COOH CH2 J39 0 CH
415 Me H A18 COOH CH2 J63 0 CH
416 Me H A18 COOH CH2 J64 0 CH
417 Me H A18 COOH CH2 J65 0 CH
418 OMe H A18 COOH CH2 J37 0 CH
419 OMe H A18 COOH CH2 J39 0 CH
420 OMe H A18 COOH CH2 J63 0 CH
421 OMe H A18 COOH CH2 J64 0 CH
422 OMe H A18 COOH CH2 J65 0 CH
423 OEt H A18 COOH CH2 J63 0 CH
424 OEt H A18 COOH CH2 J64 0 CH
425 OEt H A18 COOH CH2 J65 0 CH
T a b e l a 18
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
426 CF3 H A18 COOH CH2 J63 0 CH
427 CF3 H A18 COOH CH2 J64 0 CH
428 CF3 H A18 COOH CH2 J65 0 CH
429 CN H A18 COOH CH2 J63 0 CH
430 CN H A18 COOH CH2 J64 0 CH
431 CN H A18 COOH CH2 J65 0 CH
432 F H A18 COOH CH2 J63 0 CH
433 F H A18 COOH CH2 J64 0 CH
434 F H A18 COOH CH2 J65 0 CH
435 Cl H A18 COOH CH2 J63 0 N
436 Cl H A18 COOH CH2 J64 0 N
437 Cl H A18 COOH CH2 J65 0 N
438 H H A18 COOH CH2 J37 0 N
439 Me Me Al 9 COOH CH2 J1 0 CH
440 Me Me A19 COOH CH2CH2 J1 0 CH
441 Me Me A19 COOH CH2 J37 0 CH
442 Me Me A19 COOH CH2 J39 0 CH
443 Me Me A19 COOH CH2 J50 0 CH
444 Me Me A19 COOH CH2 J63 0 CH
445 Me Me A19 COOH CH2 J64 0 CH
446 Me Me A19 COOH CH? J65 0 CH
447 H H A19 COOH CH2 J1 0 CH
448 H H A19 COOH CH2CH2 J1 0 CH
449 H H A19 COOH CH2 J37 0 CH
450 H H A19 COOH CH2 J39 0 CH
PL 203 730 B1
T a b e l a 19
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
451 H H A19 COOH CH2 J50 0 CH
452 H H A19 COOH CH2 J63 0 CH
453 H H A19 COOH CH2 J64 0 CH
454 H H A19 COOH CH2 J65 0 CH
455 Me Me A20 COOH CH2 J64 0 CH
456 Me Me A20 COOH CH2 J65 0 CH
457 Me Me A20 COOH CH2 J67 0 CH
458 Me Me A20 COOH CH2 J71 0 CH
459 H H A20 COOH CH2 J64 0 CH
460 H H A20 COOH CH2 J65 0 CH
461 H H A20 COOH CH2 J67 0 CH
462 H H A20 COOH CH2 J71 0 CH
463 Cl Cl A20 COOH CH2 J64 0 CH
464 Cl Cl A20 COOH CH2 J65 0 CH
465 Cl Cl A20 COOH CH2 J67 0 CH
466 Cl Cl A20 COOH CH2 J71 0 CH
467 H H A20 COOH CH2 J64 0 N
468 H H A20 COOH CH2 J65 0 N
469 H H A20 COOH CH2 J67 0 N
470 H H A20 COOH CH2 J71 0 N
471 Me H A20 COOH CH2 J64 0 CH
472 Me H A20 COOH CH2 J65 0 CH
473 Me H A20 COOH CH2 J67 0 CH
474 Me H A20 COOH CH2 J71 0 CH
475 OMe H A20 COOH CH2 J64 0 CH
T a b e l a 20
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
476 OMe H A20 COOH CH2 J65 0 CH
477 OMe H A20 COOH CH2 J67 0 CH
478 OMe H A20 COOH CH2 J71 0 CH
479 OEt H A20 COOH CH2 J64 0 CH
480 OEt H A20 COOH CH2 J65 0 CH
481 OEt H A20 COOH CH2 J67 0 CH
482 OEt H A20 COOH CH2 J71 0 CH
483 F H A20 COOH CH2 J64 0 CH
484 F H A20 COOH CH2 J65 0 CH
485 F H A20 COOH CH2 J67 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 20
1 2 3 4 5 6 7 8 9
486 F H A20 COOH CH2 J71 0 CH
487 CF3 H A20 COOH CH2 J64 0 CH
488 CF3 H A20 COOH CH2 J65 0 CH
489 CF3 H A20 COOH CH2 J67 0 CH
490 CF3 H A20 COOH CH2 J71 0 CH
491 CN H A20 COOH CH2 J64 0 CH
492 CN H A20 COOH CH2 J65 0 CH
493 CN H A20 COOH CH2 J67 0 CH
494 CN H A20 COOH CH2 J71 0 CH
495 Cl H A20 COOH CH2 J64 0 N
496 Cl H A20 COOH CH2 J65 0 N
497 Cl H A20 COOH CH2 J67 0 N
498 Cl H A20 COOH CH2 J71 0 N
499 H H A21 COOH CH2 J63 0 CH
500 H H A21 COOH CH2 J65 0 CH
T a b e l a 21
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
501 Me Me A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
502 Me Me A1 COOH CH2CH2 J37 0 CH
503 Me Me A1 COOH CH2CH2 J39 0 CH
504 Me Me A1 COOH CH2CH2 J50 0 CH
505 Me Me A1 COOH CH2CH2 J62 0 CH
506 Me Me A1 COOH CH2CH2 J63 0 CH
507 Me Me A1 COOH CH2CH2 J64 0 CH
508 Me Me A1 COOH CH2CH2 J65 0 CH
509 H H A1 COOH CH2CH2 J1 0 CH
510 H H A1 COOH CH2CH2 J37 0 CH
511 H H A1 COOH CH2CH2 J39 0 CH
512 H H A1 COOH CH2CH2 J50 0 CH
513 H H A1 COOH CH2CH2 J62 0 CH
514 H H A1 COOH CH2CH2 J63 0 CH
515 H H A1 COOH CH2CH2 J64 0 CH
516 H H A1 COOH CH2CH2 J65 0 CH
517 Me Me A4 COOH CH2CH2 J37 0 CH
518 Me Me A4 COOH CH2CH2 J39 0 CH
519 Me Me A4 COOH CH2CH2 J67 0 CH
520 Me Me A4 COOH CH2CH2 J64 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 21
1 2 3 4 5 6 7 8 9
521 Me Me A4 COOH CH2CH2. J65 0 CH
522 H H A4 COOH CH2CH2 J37 0 CH
523 H H A4 COOH CH2CH2 J39 0 CH
524 H H A4 COOH CH2CH2 J63 0 CH
525 H H A4 COOH CH2CH2 J64 0 CH
T a b e l a 22
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
526 H H A4 COOH CH2CH2 J65 0 CH
527 H H A11 COOH CH2CH2 J37 0 CH
528 H H A11 COOH CH2CH2 J39 0 CH
529 H H A11 COOH CH2CH2 J63 0 CH
530 H H A11 COOH CH2CH2 J64 0 CH
531 H H A11 COOH CH2CH2 J65 0 CH
532 H H A18 COOH CH2CH2 J37 0 CH
533 H H A18 COOH CH2CH2 J39 0 CH
534 H H A18 COOH CH2CH2 J63 0 CH
535 H H A18 COOH CH2CH2 J64 0 CH
536 H H A18 COOH CH2CH2 J65 0 CH
537 Me Me A20 COOH CH2CH2 J37 0 CH
538 Me Me A20 COOH CH2CH2 J39 0 CH
539 Me Me A20 COOH CH2CH2 J63 0 CH
540 Me Me A20 COOH CH2CH2 J64 0 CH
541 Me Me A20 COOH CH2CH2 J65 0 CH
542 H H A20 COOH CH2CH2 J37 0 CH
543 H H A20 COOH CH2CH2 J39 0 CH
544 H H A20 COOH CH2CH2 J63 0 CH
545 H H A20 COOH CH2CH2 J64 0 CH
546 H H A20 COOH CH2CH2 J65 0 CH
547 Me Me A1 COOH CO J1 0 CH
548 Me Me A1 COOH CO J63 0 CH
549 H H A1 COOH CO J1 0 CH
550 H H A1 COOH CO J63 0 CH
T a b e l a 23
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
551 Me Me A4 COOH CO J1 0 CH
552 Me Me A4 COOH CO J63 0 CH
553 H H A4 COOH CO J1 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 23
1 2 3 4 5 6 7 8 9
554 H H A4 COOH CO J63 0 CH
555 H H A11 COOH CO J1 0 CH
556 H H A11 COOH CO J63 0 CH
557 H H A18 COOH CO J1 0 CH
558 H H A18 COOH CO J63 0 CH
559 H H A20 COOH CO J1 0 CH
560 H H A20 COOH CO J63 0 CH
561 Me Me A1 COOH SO2 J1 0 CH
562 Me Me A1 COOH SO2 J63 0 CH
563 H H A1 COOH SO2 J1 0 CH
564 H H A1 COOH SO2 J63 0 CH
565 H H A4 COOH SO2 J1 0 CH
566 H H A4 COOH SO2 J63 0 CH
567 H H A11 COOH SO2 J1 0 CH
568 H H A11 COOH SO2 J63 0 CH
569 H H A18 COOH SO2 J1 0 CH
570 H H A18 COOH SO2 J63 0 CH
571 H H A20 COOH SO2 J1 0 CH
572 H H A20 COOH SO2 J63 0 CH
573 H H A1 COOH CH2CO J1 0 CH
574 H H A1 COOH CH2CO J2 0 CH
575 H H A1 COOH CH2CO J3 0 CH
T a b e l a 24
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
576 H H A1 COOH CH2CO J4 0 CH
577 H H A1 COOH CH2CO J5 0 CH
578 H H A1 COOH CH2CO J6 0 CH
579 H H A1 COOH CH2CO J7 0 CH
560 H H A1 COOH CH2CO J8 0 CH
581 H H A1 COOH CH2CO J9 0 CH
582 H H A1 COOH CH2CO J10 0 CH
583 H H A1 COOH CH2CO J11 0 CH
584 H H A1 COOH CH2CO J12 0 CH
585 H H A1 COOH CH2CO J13 0 CH
586 H H A1 COOH CH2CO J17 0 CH
587 H H A1 COOH CH2CO J18 0 CH
588 H H A1 COOH CH2CO J19 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 24
1 2 3 4 5 6 7 8 9
589 H H A1 COOH CH2CO J23 0 CH
590 H H A1 COOH CH2CO J24 0 CH
591 H H A1 COOH CH2CO J25 0 CH
592 H H A1 COOH CH2CO J36 0 CH
593 H H A1 COOH CH2CO J47 0 CH
594 H H A1 COOH CH2CO J57 0 CH
595 H H A1 COOH CH2CO J62 0 CH
596 Me Me A1 COOH CH2CO J1 0 CH
597 Me Me A1 COOH CH2CO J2 0 CH
598 Me Me A1 COOH CH2CO J3 0 CH
599 Me Me A1 COOH CH2CO J4 0 CH
600 Me Me A1 COOH CH2CO J5 0 CH
T a b e l a 25
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
601 Me Me A1 COOH CH2CO J6 0 CH
602 Me Me A1 COOH CH2CO J7 0 CH
603 Me Me A1 COOH CH2CO J8 0 CH
604 Me Me A1 COOH CH2CO J9 0 CH
605 Me Me A1 COOH CH2CO J10 0 CH
606 Me Me A1 COOH CH2CO J11 0 CH
607 Me Me A1 COOH CH2CO J12 0 CH
608 Me Me A1 COOH CH2CO J13 0 CH
609 Me Me A1 COOH CH2CO J17 0 CH
610 Me Me A1 COOH CH2CO J18 0 CH
611 Me Me A1 COOH CH2CO J19 0 CH
612 Me Me A1 COOH CH2CO J23 0 CH
613 Me Me A1 COOH CH2CO J24 0 CH
614 Me Me A1 COOH CH2CO J25 0 CH
615 Me Me A1 COOH CH2CO J36 0 CH
616 Me Me A1 COOH CH2CO J47 0 CH
617 Me Me A1 COOH CH2CO J57 0 CH
618 Me Me A1 COOH CH2CO J62 0 CH
619 H H A1 COOH CH2CONH J1 0 CH
620 H H A1 COOH CH2CONH J2 0 CH
621 H H A1 COOH CH2CONH J3 0 CH
622 H H A1 COOH CH2CONH J4 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
623 H H A1 COOH CH2CONH J5 0 CH
624 H H A1 COOH CH2CONH J6 0 CH
625 H H A1 COOH CH2CONH J7 0 CH
T a b e l a 26
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
626 H H A1 COOH CH2CONH J8 0 CH
627 H H A1 COOH CH2CONH J9 0 CH
628 H H A1 COOH CH2CONH J10 0 CH
629 H H A1 COOH CH2CONH J11 0 CH
630 H H A1 COOH CH2CONH J12 0 CH
631 H H A1 COOH CH2CONH J13 0 CH
632 H H A1 COOH CH2CONH J14 0 CH
633 H H A1 COOH CH2CONH J15 0 CH
634 H H A1 COOH CH2CONH J16 0 CH
635 H H A1 COOH CH2CONH J17 0 CH
636 H H A1 COOH CH2CONH J18 0 CH
637 H H A1 COOH CH2CONH J19 0 CH
638 H H A1 COOH CH2CONH J20 0 CH
639 H H A1 COOH CH2CONH J21 0 CH
640 H H A1 COOH CH2CONH J22 0 CH
641 H H A1 COOH CH2CONH J23 0 CH
642 H H A1 COOH CH2CONH J24 0 CH
643 H H A1 COOH CH2CONH J25 0 CH
644 H H A1 COOH CH2CONH J26 0 CH
645 H H A1 COOH CH2CONH J27 0 CH
646 H H A1 COOH CH2CONH J28 0 CH
647 H H A1 COOH CH2CONH J29 0 CH
648 H H A1 COOH CH2CONH J30 0 CH
649 H H A1 COOH CH2CONH J31 0 CH
650 H H A1 COOH CH2CONH J32 0 CH
T a b e l a 27
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
651 H H A1 COOH CH2CONH J33 0 CH
652 H H A1 COOH CH2CONH J34 0 CH
653 H H A1 COOH CH2CONH J35 0 CH
654 H H A1 COOH CH2CONH J37 0 CH
655 H H A1 COOH CH2CONH J39 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 27
1 2 3 4 5 6 7 8 9
656 H H A1 COOH CH2CONH J62 0 CH
657 H H A1 COOH CH2CONH J63 0 CH
658 Me Me A1 COOH CH2CONH J1 0 CH
659 Me Me A1 COOH CH2CONH J2 0 CH
660 Me Me A1 COOH CH2CONH J3 0 CH
661 Me Me A1 COOH CH2CONH J4 0 CH
662 Me Me A1 COOH CH2CONH J5 0 CH
663 Me Me A1 COOH CH2CONH J6 0 CH
664 Me Me A1 COOH CH2CONH J7 0 CH
665 Me Me A1 COOH CH2CONH J8 0 CH
666 Me Me A1 COOH CH2CONH J9 0 CH
667 Me Me A1 COOH CH2CONH J10 0 CH
668 Me Me A1 COOH CH2CONH J11 0 CH
669 Me Me A1 COOH CH2CONH J12 0 CH
670 Me Me A1 COOH CH2CONH J13 0 CH
671 Me Me A1 COOH CH2CONH J14 0 CH
672 Me Me A1 COOH CH2CONH J15 0 CH
673 Me Me A1 COOH CH2CONH J16 0 CH
674 Me Me A1 COOH CH2CONH J17 0 CH
675 Me Me A1 COOH CH2CONH J18 0 CH
T a b e l a 28
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
676 Me Me A1 COOH CH2CONH J19 0 CH
677 Me Me A1 COOH CH2CONH J20 G CH
678 Me Me A1 COOH CH2CONH J21 0 CH
679 Me Me A1 COOH CH2CONH J22 0 CH
680 Me Me A1 COOH CH2CONH J23 0 CH
681 Me Me A1 COOH CH2CONH J24 0 CH
682 Me Me A1 COOH CH2CONH J25 0 CH
683 Me Me A1 COOH CH2CONH J26 0 CH
684 Me Me A1 COOH CH2CONH J27 0 CH
685 Me Me A1 COOH CH2CONH J28 0 CH
686 Me Me A1 COOH CH2CONH J29 0 CH
687 Me Me A1 COOH CH2CONH J30 0 CH
688 Me Me A1 COOH CH2CONH J31 0 CH
689 Me Me A1 COOH CH2CONH J32 0 CH
690 Me Me A1 COOH CH2CONH J33 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 28
1 2 3 4 5 6 7 8 9
691 Me Me A1 COOH CH2CONH J34 0 CH
692 Me Me A1 COOH CH2CONH J35 0 CH
693 Me Me A1 COOH CH2CONH J37 0 CH
694 Me Me A1 COOH CH2CONH J39 0 CH
695 Me Me A1 COOH CH2CONH J62 0 CH
696 Me Me A1 COOH CH2CONH J63 0 CH
697 H H A1 COOH CH2CH2O J1 0 CH
698 H H A1 COOH CH2CH2O J2 0 CH
699 H H A1 COOH CH2CH2O J3 0 CH
700 H H A1 COOH CH2CH2O J4 0 CH
T a b e l a 29
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
701 H H A1 COOH CH2CH2O J5 0 CH
702 H H A1 COOH CH2CH2O J6 0 CH
703 H H A1 COOH CH2CH2O J7 0 CH
704 H H A1 COOH CH2CH2O J8 0 CH
705 H H A1 COOH CH2CH2O J9 0 CH
706 H H A1 COOH CH2CH2O J10 0 CH
707 H H A1 COOH CH2CH2O J11 0 CH
708 H H A1 COOH CH2CH2O J12 0 CH
709 H H A1 COOH CH2CH2O J13 0 CH
710 H H A1 COOH CH2CH2O J14 0 CH
711 H H A1 COOH CH2CH2O J15 0 CH
712 H H A1 COOH CH2CH2O J16 0 CH
713 H H A1 COOH CH2CH2O J17 0 CH
714 H H A1 COOH CH2CH2O J18 0 CH
715 H H A1 COOH CH2CH2O J19 0 CH
716 H H A1 COOH CH2CH2O J20 0 CH
717 H H A1 COOH CH2CH2O J21 0 CH
718 H H A1 COOH CH2CH2O J22 0 CH
719 H H A1 COOH CH2CH2O J23 0 CH
720 H H A1 COOH CH2CH2O J24 0 CH
721 H H A1 COOH CH2CH2O J25 0 CH
722 H H A1 COOH CH2CH2O J26 0 CH
723 H H A1 COOH CH2CH2O J27 0 CH
724 H H A1 COOH CH2CH2O J28 0 CH
725 H H A1 COOH CH2CH2O J29 0 CH
PL 203 730 B1
T a b e l a 30
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
726 H H A1 COOH CH2CH2O J30 0 CH
727 H H A1 COOH CH2CH2O J31 0 CH
728 H H A1 COOH CH2CH2O J32 0 CH
729 H H A1 COOH CH2CH2O J33 0 CH
730 H H A1 COOH CH2CH2O J34 0 CH
731 H H A1 COOH CH2CH2O J35 0 CH
732 H H A1 COOH CH2CH2O J37 0 CH
733 H H A1 COOH CH2CH2O J39 0 CH
734 H H A1 COOH CH2CH2O J62 0 CH
735 H H A1 COOH CH2CH2O J63 0 CH
736 Me Me A1 COOH CH2CH2O J1 0 CH
737 Me Me A1 COOH CH2CH2O J2 0 CH
738 Me Me A1 COOH CH2CH2O J3 0 CH
739 Me Me A1 COOH CH2CH2O J4 0 CH
740 Me Me A1 COOH CH2CH2O J5 0 CH
741 Me Me A1 COOH CH2CH2O J6 0 CH
742 Me Me A1 COOH CH2CH2O J7 0 CH
743 Me Me A1 COOH CH2CH2O J8 0 CH
744 Me Me A1 COOH CH2CH2O J9 0 CH
745 Me Me A1 COOH CH2CH2O J10 0 CH
746 Me Me A1 COOH CH2CH2O J11 0 CH
747 Me Me A1 COOH CH2CH2O J12 0 CH
748 Me Me A1 COOH CH2CH2O J13 0 CH
749 Me Me A1 COOH CH2CH2O J14 0 CH
750 Me Me A1 COOH CH2CH2O J15 0 CH
T a b e l a 31
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
751 Me Me A1 COOH CH2CH2O J15 0 CH
752 Me Me A1 COOH CH2CH2O J16 0 CH
753 Me Me A1 COOH CH2CH2O J17 0 CH
754 Me Me A1 COOH CH2CH2O J18 0 CH
755 Me Me A1 COOH CH2CH2O J19 0 CH
756 Me Me A1 COOH CH2CH2O J20 0 CH
757 Me Me A1 COOH CH2CH2O J21 0 CH
758 Me Me A1 COOH CH2CH2O J22 0 CH
759 Me Me A1 COOH CH2CH2O J23 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 31
1 2 3 4 5 6 7 8 9
760 Me Me A1 COOH CH2CH2O J24 0 CH
761 Me Me A1 COOH CH2CH2O J25 0 CH
762 Me Me A1 COOH CH2CH2O J26 0 CH
763 Me Me A1 COOH CH2CH2O J27 0 CH
764 Me Me A1 COOH CH2CH2O J28 0 CH
765 Me Me A1 COOH CH2CH2O J29 0 CH
766 Me Me A1 COOH CH2CH2O J30 0 CH
767 Me Me A1 COOH CH2CH2O J31 0 CH
768 Me Me A1 COOH CH2CH2O J32 0 CH
769 Me Me A1 COOH CH2CH2O J33 0 CH
770 Me Me A1 COOH CH2CH2O J34 0 CH
771 Me Me A1 COOH CH2CH2O J35 0 CH
772 Me Me A1 COOH CH2CH2O J37 0 CH
773 Me Me A1 COOH CH2CH2O J39 0 CH
774 Me Me A1 COOH CH2CH2O J62 0 CH
775 Me Me A1 COOH CH2CH2O J63 0 CH
T a b e l a 32
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
776 H H A1 COOH CH2S J1 0 CH
777 H H A1 COOH CH2S J2 0 CH
778 H H A1 COOH CH2S J3 0 CH
779 H H A1 COOH CH2S J4 0 CH
780 H H A1 COOH CH2S J8 0 CH
781 H H A1 COOH CH2S J9 0 CH
782 H H A1 COOH CH2S J10 0 CH
783 Me Me A1 COOH CH2S J1 0 CH
784 Me Me A1 COOH CH2S J2 0 CH
785 Me Me A1 COOH CH2S J3 0 CH
786 Me Me A1 COOH CH2S J4 0 CH
787 Me Me A1 COOH CH2S J8 0 CH
788 Me Me A1 COOH CH2S J9 0 CH
789 Me Me A1 COOH CH2S J10 0 CH
790 H H A1 COOH CH2SO2 J1 0 CH
791 H H A1 COOH CH2SO2 J2 0 CH
792 H H A1 COOH CH2SO2 J3 0 CH
793 H H A1 COOH CH2SO2 J4 0 CH
794 H H A1 COOH CH2SO2 J8 0 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 32
1 2 3 4 5 6 7 8 9
795 H H A1 COOH CH2SO2 J9 0 CH
796 H H A1 COOH CH2SO2 J10 0 CH
797 Me Me A1 COOH CH2SO2 J1 0 CH
798 Me Me A1 COOH CH2SO2 J2 0 CH
799 Me Me A1 COOH CH2SO2 J3 0 CH
800 Me Me A1 COOH CH2SO2 J4 0 CH
T a b e l a 33
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
801 Me Me A1 COOH CH2SO2 J8 0 CH
802 Me Me A1 COOH CH2SO2 J9 0 CH
803 Me Me A1 COOH CH2SO2 J10 0 CH
804 Me Me A1 COOH CH2 J81 0 CH
805 Me Me A1 COOH CH2 J82 0 CH
806 Me Me A1 COOH CH2 J83 0 CH
807 Me Me A1 COOH CH2 J84 0 CH
808 Me Me A1 COOH CH2 J85 0 CH
809 H H A1 COOH CH2 J81 0 CH
810 H H A1 COOH CH2 J82 0 CH
811 H H A1 COOH CH2 J83 0 CH
812 H H A1 COOH CH2 J84 0 CH
813 H H A1 COOH CH2 J85 0 CH
814 Me Me A1 COOH CH2CH2 J1 1 CH
815 Me Me A1 COOH CH2 J1 1 CH
816 Me Me A1 COOH CH2 J37 1 CH
817 Me Me A1 COOH CH2 J39 1 CH
818 Me Me A1 COOH CH2 J50 1 CH
819 Me Me A1 COOH CH2 J63 1 CH
820 Me Me A1 COOH CH2 J64 1 CH
821 Me Me A1 COOH CH2 J65 1 CH
822 H H A1 COOH CH2 J37 1 CH
823 H H A1 COOH CH2 J39 1 CH
824 H H A1 COOH CH2 J50 1 CH
825 H H A1 COOH CH2 J63 1 CH
T a b e l a 34
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
826 H H A1 COOH CH2 J64 1 CH
827 H H A1 COOH CH2 J65 1 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 34
1 2 3 4 5 6 7 8 9
828 Cl Cl A1 COOH CH2 J37 1 CH
829 Cl Cl A1 COOH CH2 J39 1 CH
830 Cl Cl A1 COOH CH2 J50 1 CH
831 Cl Cl A1 COOH CH2 J63 1 CH
832 Cl Cl A1 COOH CH2 J64 1 CH
833 Cl Cl A1 COOH CH2 J65 1 CH
834 H H A4 COOH CH2 J37 1 CH
835 H H A4 COOH CH2 J39 1 CH
836 H H A4 COOH CH2 J50 1 CH
837 H H A4 COOH CH2 J63 1 CH
838 H H A4 COOH CH2 J64 1 CH
839 H H A4 COOH CH2 J65 1 CH
840 H H A11 COOH CH2 J37 1 CH
841 H H A11 COOH CH2 J39 1 CH
842 H H A11 COOH CH2 J50 1 CH
843 H H A11 COOH CH2 J63 1 CH
844 H H A11 COOH CH2 J64 1 CH
845 H H A11 COOH CH2 J65 1 CH
846 H H A18 COOH CH2 J37 1 CH
847 H H A18 COOH CH2 J39 1 CH
848 H H A18 COOH CH2 J50 1 CH
849 H H A18 COOH CH2 J63 1 CH
850 H H A18 COOH CH2 J64 1 CH
T a b e l a 35
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
851 H H A18 COOH CH2 J65 1 CH
852 H H A20 COOH CH2 J37 1 CH
853 H H A20 COOH CH2 J39 1 CH
854 H H A20 COOH CH2 J50 1 CH
855 H H A20 COOH CH2 J63 1 CH
856 H H A20 COOH CH2 J64 1 CH
857 H H A20 COOH CH2 J65 1 CH
858 Me Me A1 COOH CH2CH2 J1 2 CH
859 Me Me A1 COOH CH2 J1 2 CH
860 Me Me A1 COOH CH2 J37 2 CH
861 Me Me A1 COOH CH2 J39 2 CH
862 Me Me A1 COOH CH2 J50 2 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 35
1 2 3 4 5 6 7 8 9
863 Me Me A1 COOH CH2 J63 2 CH
864 Me Me A1 COOH CH2 J64 2 CH
865 Me Me A1 COOH CH2 J65 2 CH
866 H H A1 COOH CH2 J37 2 CH
867 H H A1 COOH CH2 J39 2 CH
868 H H A1 COOH CH2 J50 2 CH
869 H H A1 COOH CH2 J63 2 CH
870 H H A1 COOH CH2 J64 2 CH
871 H H A1 COOH CH2 J65 2 CH
872 Cl Cl A1 COOH CH2 J37 2 CH
873 Cl Cl A1 COOH CH2 J39 2 CH
874 Cl Cl A1 COOH CH2 J50 2 CH
875 Cl Cl A1 COOH CH2 J63 2 CH
T a b e l a 36
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
876 Cl Cl A1 COOH CH2 J64 2 CH
877 Cl Cl A1 COOH CH2 J65 2 CH
878 H H A1 COOH CH2 J37 2 N
879 H H A1 COOH CH2 J39 2 N
880 H H A1 COOH CH2 J50 2 N
881 H H A1 COOH CH2 J63 2 N
882 H H A1 COOH CH2 J64 2 N
883 H H A1 COOH CH2 J65 2 N
884 Me H A1 COOH CH2 J37 2 CH
885 Me H A1 COOH CH2 J63 2 CH
886 Me H A1 COOH CH2 J64 2 CH
887 Me H A1 COOH CH2 J65 2 CH
888 H H A4 COOH CH2 J37 2 CH
889 H H A4 COOH CH2 J63 2 CH
890 H H A4 COOH CH2 J64 2 CH
891 H H A4 COOH CH2 J65 2 CH
892 Me Me A4 COOH CH2 J37 2 CH
893 Me Me A4 COOH CH2 J63 2 CH
894 Me Me A4 COOH CH2 J64 2 CH
895 Me Me A4 COOH CH2 J65 2 CH
896 Cl Cl A4 COOH CH2 J37 2 CH
897 Cl Cl A4 COOH CH2 J63 2 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 36
1 2 3 4 5 6 7 8 9
898 Cl Cl A4 COOH CH2 J64 2 CH
899 Cl Cl A4 COOH CH2 J65 2 CH
900 H H A4 COOH CH2 J37 2 N
T a b e l a 37
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
901 H H A4 COOH CH2 J63 2 N
902 H H A4 COOH CH2 J64 2 N
903 H H A4 COOH CH2 J65 2 N
904 H H A11 COOH CH2 J37 2 CH
905 H H A11 COOH CH2 J63 2 CH
906 H H A11 COOH CH2 J64 2 CH
907 H H A11 COOH CH2 J65 2 CH
908 Me Me A11 COOH CH2 J37 2 CH
909 Me Me A11 COOH CH2 J63 2 CH
910 Me Me A11 COOH CH2 J64 2 CH
911 Me Me A11 COOH CH2 J65 2 CH
912 Cl Cl A11 COOH CH2 J37 2 CH
913 Cl Cl A11 COOH CH2 J63 2 CH
914 Cl Cl A11 COOH CH2 J64 2 CH
915 Cl Cl A11 COOH CH2 J65 2 CH
916 H H A11 COOH CH2 J37 2 N
917 H H A11 COOH CH2 J63 2 N
918 H H A11 COOH CH2 J64 2 N
919 H H A11 COOH CH2 J65 2 N
920 Me Me A18 COOH CH2 J37 2 CH
921 Me Me A18 COOH CH2 J63 2 CH
922 Me Me A18 COOH CH2 J64 2 CH
923 Me Me A18 COOH CH2 J65 2 CH
924 H H A18 COOH CH2 J37 2 CH
925 H H A18 COOH CH2 J63 2 CH
T a b e l a 38
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
926 H H A18 COOH CH2 J64 2 CH
927 H H A18 COOH CH2 J65 2 CH
928 Cl Cl A18 COOH CH2 J37 2 CH
929 Cl Cl A18 COOH CH2 J63 2 CH
930 Cl Cl A18 COOH CH2 J64 2 CH
PL 203 730 B1 cd. tabeli 38
1 2 3 4 5 6 7 8 9
931 Cl Cl A18 COOH CH2 J65 2 CH
932 H H A18 COOH CH2 J37 2 N
933 H H A18 COOH CH2 J63 2 N
934 H H A18 COOH CH2 J64 2 N
935 H H A18 COOH CH2 J65 2 N
936 Me Me A20 COOH CH2 J37 2 CH
937 Me Me A20 COOH CH2 J63 2 CH
938 Me Me A20 COOH CH2 J64 2 CH
939 Me Me A20 COOH CH2 J65 2 CH
940 H H A20 COOH CH2 J37 2 CH
941 H H A20 COOH CH2 J63 2 CH
942 H H A20 COOH CH2 J64 2 CH
943 H H A20 COOH CH2 J65 2 CH
944 Cl Cl A20 COOH CH2 J37 2 CH
945 Cl Cl A20 COOH CH2 J63 2 CH
946 Cl Cl A20 COOH CH2 J64 2 CH
947 Cl Cl A20 COOH CH2 J65 2 CH
948 H H A20 COOH CH2 J37 2 N
949 H H A20 COOH CH2 J63 2 N
950 H H A20 COOH CH2 J64 2 N
T a b e l a 39
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
1 2 3 4 5 6 7 8 9
951 H H A20 COOH CH2 J65 2 N
952 Me Me A1 tetrazol CH2 J37 0 CH
953 Me Me A1 tetrazol CH2 J63 0 CH
954 Me Me A1 tetrazol CH2 J64 0 CH
955 Me Me A1 tetrazol CH2 J65 0 CH
956 H H A1 tetrazol CH2 J37 0 CH
957 H H A1 tetrazol CH2 J63 0 CH
958 H H A1 tetrazol CH2 J64 0 CH
959 H H A1 tetrazol CH2 J65 0 CH
960 Cl Cl A1 tetrazol CH2 J37 0 CH
961 Cl Cl A1 tetrazol CH2 J63 0 CH
962 Cl Cl A1 tetrazol CH2 J64 0 CH
963 Cl Cl A1 tetrazol CH2 J65 0 CH
964 H H A1 tetrazol CH2 J37 0 N
965 H H A1 tetrazol CH2 J63 0 N
PL 203 730 B1 cd. tabeli 39
1 2 3 4 5 6 7 8 9
966 H H A1 tetrazol CH2 J64 0 N
967 H H A1 tetrazol CH2 J65 0 N
968 H H A4 tetrazol CH2 J37 0 CH
969 H H A4 tetrazol CH2 J63 0 CH
970 H H A4 tetrazol CH2 J64 0 CH
971 H H A4 tetrazol CH2 J65 0 CH
972 H H A18 telrazol CH2 J37 0 CH
973 H H A18 tetrazol CH2 J63 0 CH
974 H H A18 tetrazol CH2 J64 0 CH
975 H H A18 tetrazol CH2 J65 0 CH
T a b e l a 40
Związek Nr R1 R2 SCH2-A E G J m X
976 Me Me A19 tetrazol CH2 J37 0 CH
977 Me Me A19 tetrazol CH2 J63 0 CH
978 Me Me A19 tetrazol CH2 J64 0 CH
979 Me Me A19 tetrazol CH2 J65 0 CH
980 H H A19 tetrazol CH2 J37 0 CH
981 H H A19 tetrazol CH2 J63 0 CH
982 H H A19 tetrazol CH2 J64 0 CH
983 H H A19 tetrazol CH2 J65 0 CH
984 Me Me A20 tetrazol CH2 J37 0 CH
985 Me Me A20 tetrazol CH2 J63 0 CH
986 Me Me A20 tetrazol CH2 J64 0 CH
987 Me Me A20 tetrazol CH2 J65 0 CH
988 H H A20 tetrazol CH2 J37 0 CH
989 H H A20 tetrazol CH2 J63 0 CH
990 H H A20 tetrazol CH2 J64 0 CH
991 H H A20 tetrazol CH2 J65 0 CH
Pochodną tiobenzimidazolu (1) według niniejszego wynalazku, w której E oznacza grupę COOH i m równa się 0 wytwarza się metodami syntetycznymi (A) lub (B) przedstawionymi poniżej:
PL 203 730 B1
Metoda syntezy (A)
gdzie Z oznacza chlorowiec, a znaczenia R1, R2, R3, A, G, J, i X zdefiniowano powyżej.
Tak więc, grupę nitrową pochodnej 2-nitroaniliny (a1) redukuje się otrzymując orto-fenylenodiaminę (a2). CS2 poddaje się reakcji z tą diaminą uzyskując związek (a3), który w reakcji z pochodną chlorowco estru (a4) daje (a5). Chlorowco pochodną (a6) poddaje się dalej reakcji z tym związkiem otrzymując (a7), który hydrolizuje się z wytworzeniem pochodnej benzimidazolowej (a8) według niniejszego wynalazku.
Redukcję grupy nitrowej prowadzi się w standardowych warunkach redukcji katalitycznej. Przykładowo, reakcję prowadzi się z gazowym wodorem w obecności takiego katalizatora jak Pd-C w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C. Alternatywnie, zastosować można metodę działania cynkiem lub cyną w kwaśnych warunkach, lub metodą wykorzystującą proszek cynkowy w warunkach obojętnych lub alkalicznych.
Reakcję pochodnej orto-fenylenodiaminy (a2) z CS2 prowadzi się np. metodą opisaną w J. Org. Chem. 19: 631-637, 1954, lub J. Med. Chem. 36: 1175-1187, 1993 (w roztworze EtOH).
Reakcję tiobenzimidazolu (a3) i chlorowco estru (a4) prowadzi się w warunkach typowego S-alkilowania, np. w obecności takiej zasady jak NaH, Et3N, NaOH, lub K2CO3 w temperaturze od 0°C do 200°C, mieszając reagenty.
Reakcję tiobenzimidazolu (a5) i chlorowco pochodnej (a6) prowadzi się w warunkach typowego N-alkilowania lub N-acylowania, np. w obecności takiej zasady jak NaH, Et3N, NaOH lub K2CO3 w temperaturze od 0°C do 200°C, mieszając reagenty.
Reakcję eliminacji grupy zabezpieczającej funkcję karboksylową R3, korzystnie prowadzi się metodą hydrolizy stosując alkalia takie jak wodorotlenek litu lub kwasy takie jak kwas trifluorooctowy.
PL 203 730 B1
Syntetyczna metoda (B)
Tak więc, grupę aminową w pochodnej 2-nitroaniliny (a1) zabezpiecza się grupą L otrzymując (b1). Chlorowco pochodną (a6) poddaje się dalej reakcji z tym związkiem otrzymując (b2), z którego L usuwa się otrzymując (b3). Grupę nitrową w (b3) redukuje się otrzymując pochodną orto-fenylenodiaminy (b4). CS2 poddaje się reakcji z tym związkiem otrzymując związek (b5), z którym pochodna chlorowco estru (a4) daje (a7), który hydrolizuje się otrzymując pochodną benzimidazolu według niniejszego wynalazku. Alternatywnie, możliwe jest również otrzymanie związku (b3) bezpośrednio poddając pochodną 2-nitroaniliny (a1) w formie niezabezpieczonej reakcji z chlorowco pochodną (a6) lub pochodną aldehydową (b6).
Jako grupę zabezpieczającą L wymienić można grupę trifluoroacetylową, grupę acetylową, grupę t-butoksykarbonylową, grupę benzylową, itp. Reakcję pochodnej 2-nitroaniliny (a1) i pochodnej aldehydowej (b6) prowadzi się w warunkach typowego reduktywnego aminowania stosując taki środek redukujący jak związek kompleksowy wodoru, np. LiAlH4, NaBH4, NaB3CN, NaBH(OAc)3, itd. lub diboran, w takim rozpuszczalniku jak etanol, metanol i dichlorometan w temperaturze od 0°C do 200°C. Inne reakcje przeprowadza się tak jak w metodzie syntezy (A).
Pochodną tiobenzimidazolu (1) według niniejszego wynalazku, w której E oznacza grupę COOH, m równa się 0, i G oznacza wiązanie amidowe wytwarza się wedł ug pokazanej poniż ej metody (C):
PL 203 730 B1
Metoda syntezy (C)
1 gdzie Q oznacza grupę metylenową, grupę fenylenową, itd., i Z oznacza atom chlorowca. R1, 2 3 3
R2, R3, A, J, i X mają znaczenia zdefiniowane powyżej z tym, że R3 oznacza grupę zabezpieczającą taką jak grupa etylowa, grupa metylowa itd. odporną na działanie kwasów.
Tak więc, ester tert-butylowy chlorowco pochodnej (c1) poddaje się reakcji ze związkiem tiobenzimidazolowym (a5) otrzymując związek (c2), który poddaje się hydrolizie w warunkach kwaśnych otrzymując (c3). Pochodną aminy (c4) poddaje się reakcji z tym związkiem otrzymując (c5), który poddaje się hydrolizie prowadzącej do pochodnej benzimidazolu według niniejszego wynalazku.
Reakcję kondensacji do amidu prowadzi się typową metodą stosując środek kondensujący. Jako stosowany środek kondensujący wymienić można DCC, DIPC, EDC=WSCI, WSCI · HCl, BOP, DPPA, itd., które można stosować pojedynczo lub w połączeniu z HONSu, HOBt, HOOBt, itd. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF, chloroform, t-butanol, itd. w temperaturze od 0°C do 200°C. Inne reakcje prowadzi się tak jak w metodzie syntezy (A).
Pochodną tiobenzimidazolu (1) według niniejszego wynalazku, w której E oznacza grupę COOH, m równa się 0, i G oznacza wią zanie eterowe wytwarza się według pokazanej poniż ej metody syntezy (D):
123 gdzie Z oznacza chlorowiec, R1, R2, R3, A, J, i X mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Tak więc, związek tiobenzimidazolowy (a5) poddaje się reakcji z, np. pochodną chlorowco alkoholu (d1) otrzymując związek (d2). Pochodną fenolu (d3) poddaje się reakcji z tym związkiem otrzymując eter (d4), który poddaje się hydrolizie otrzymując pochodną benzimidazolu (a8) według niniejszego wynalazku.
PL 203 730 B1
Eteryfikację przeprowadza się w reakcji Mitsunobu lub w reakcji pokrewnej stosując związek będący pochodną fosfiny taką jak trifenylofosfina i tributylofosfina i azo związek taki jak DEAD i TMAD w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N-metylomorfolina i THF w temperaturze od 0°C do 200°C. Inne reakcje prowadzi się tak jak w metodzie syntezy (A).
Pochodną tiobenzimidazolu (1) według niniejszego wynalazku, w której E oznacza tetrazol i m równa się 0 wytwarza się według pokazanej poniżej metody syntezy (E):
Metoda syntezy (E)
gdzie R1, R2, A, G, J, i X mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Nitryl (e1) poddaje się reakcji z różnymi „azi” związkami przekształcającymi go w tetrazol (e2).
Jako „azi” związek wymienić można azydek trialkilocyny taki jak azydek trimetylocyny, i kwas azotowodorowy lub jego sól amonową. Jeśli stosuje się organiczny azydek cyny to do reakcji bierze się jego 1-4 krotną ilość molową w stosunku do związku (e1). Jeśli stosuje się kwas azotowodorowy lub jego sól amonową to do reakcji bierze się 1-5 krotną ilość molową azydku sodu lub trzeciorzędowej aminy jak chlorku amonu i trietyloaminy w stosunku do związku (e1). Każdą z reakcji przeprowadza się w temperaturze od 0°C do 200°C w rozpuszczalniku takim jak toluen, benzen i DMF.
Pochodną tiobenzimidazolu (1) według niniejszego wynalazku, w której m równa się 1 lub 2 wytwarza się według pokazanej poniżej metody syntezy (F):
Metoda syntezy (F)
gdzie R1, R2, R3, A, G, J, i X mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
Tak więc, związek tiobenzimidazolowy (a7) poddaje się reakcji ze związkiem nadtlenkowym w odpowiednim ś rodowisku otrzymują c pochodną sulfotlenkow ą (f1) i/lub pochodną sulfonu (f2). Jako używany związek nadtlenkowy wymienić można kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas nadoctowy, nadtlenek wodoru itp., i jako stosowany rozpuszczalnik wymienić można chloroform, dichlorometan, itp. Odpowiedni stosunek związku (a7) do użytego związku nadtlenkowego wybrany jest, z szerokiego zakresu, lecz nie ograniczony do niego, i na ogół korzystnie wynosi on od 1, 2 do 5-krotnej molowej ilości. Każdą z reakcji prowadzi się na ogół w temperaturze od około 0 do 50°C, i korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, i reakcje są na ogół zakończone w cią gu okoł o 4-20 godzin.
PL 203 730 B1
Benzimidazolowe pochodne według niniejszego wynalazku można przekształcić, w miarę potrzeby, w medycznie dopuszczalne sole z nietoksycznym kationem. Jako takie sole wymienić można sole z jonem metalu alkalicznego jak Na+ i K+; z jonem metalu ziem alkalicznych jak Mg2+ i Ca2+; jonem metalu jak Al3+ i Zn2+; lub z organiczną zasadą taką jak amoniak, trietyloamina, etylenodiamina, propanodiamina, pirolidyna, piperydyna, piperadyna, pirydyna, lizyna, cholina, etanoloamina, N,N-dietyloetanoloamina, 4-hydroksypiperydyna, glukozoamina, i N-metyloglukamina. Spośród nich korzystnymi solami są sole Na+, Ca2+, sole z lizyną, choliną, N,N-dimetyloetanoloaminą i N-metyloglukaminą.
Pochodne benzimidazolu według niniejszego wynalazku hamują aktywność ludzkiej chimazy. Specyficznie, wartości IC50 dla nich nie przekraczają 1000, korzystnie są nie mniejsze niż 0,01 a niższe od 1000, i korzystniej nie mniejsze niż 0,05 i niższe od 500. Pochodne benzimidazolu według niniejszego wynalazku posiadające taką znakomitą aktywność inhibitorową względem ludzkiej chimazy można stosować jako klinicznie przydatne środki środki zapobiegawcze i/lub terapeutyczne przy różnych chorobach.
Pochodne benzimidazolu według niniejszego wynalazku można podawać jako kompozycje farmaceutyczne razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami drogą doustną lub pozajelitową po przygotowaniu różnych postaci dawkowania. Jako podawanie pozajelitowe wymienić można podawanie dożylne, podskórne, domięśniowe, przezskórne, doodbytnicze, donosowe i jako krople do oczu.
Postacie dawkowania wymienionych kompozycji farmaceutycznych są następujące. Np. w przypadku podawania doustnego wymienić można takie postacie dawkowania jak tabletki, pigułki, granulki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy i kapsułki.
Stosowane tutaj tabletki sporządza się (kształtuje) typową metodą z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika takiego jak rozczynnik, spoiwo i substancja dezintegrująca. Pigułki, granulki, i proszki można także przygotowywać typową metodą stosując rozczynnik itd. Roztwory, zawiesiny i syropy sporządza się typową metodą stosując estry gliceryny, alkohole, wodę, oleje roślinne, itp. Kapsułki, wykonane z żelatyny, sporządza się napełniając je granulkami, proszkiem i roztworem, itd.
Wśród preparatów do podawania pozajelitowego, te które stosuje się dożylnie, podskórnie i domięśniowo mogą być zastrzykiem. Do przygotowania zastrzyków pochodną kwasu benzoesowego rozpuszcza się w rozpuszczalnej w wodzie cieczy takiej jak sól fizjologiczna, lub w nierozpuszczalnej w wodzie cieczy zawierającej ester organiczny taki jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy i olej roś linny.
W przypadku podawania przezskórnego moż na stosować takie postacie dawkowania jak maście i kremy. Maście wytwarza się przez zmieszanie pochodnej kwasu benzoesowego z tłuszczem lub lipidem, wazeliną, itd., a kremy wytwarza się przez zmiesza nie pochodnej kwasu benzoesowego z emulgatorem.
W przypadku podawania doodbytniczego do przygotowania czopków moż na stosować kapsuł ki z mię kkiej ż elatyny.
W przypadku podawanie donosowego jako preparat można stosować kompozycje zawierające ciecz lub proszek. Jako podstawę dla ciekłych preparatów stosuje się wodę, solankę, bufor fosforanowy, bufor octanowy itd., ponadto mogą one zawierać środek powierzchniowo-czynny, antyutleniacz, stabilizator, środek konserwujący i środek zagęszczający. Jako podstawę dla preparatów proszkowych wymienić można łatwo rozpuszczalne w wodzie sole kwasu poliakrylowego; absorbowane w wodzie niższe alkilowe etery celulozy, glikol polietylenowy, poliwinylpirolidon, amylozę, pullulan, itd.; lub trudno rozpuszczalne w wodzie i korzystnie absorbowane w wodzie celulozy, skrobie, białka, gumy, poprzecznie sieciowane polimery winylowe, itd. Alternatywnie, można je kombinować. Ponadto, w przypadku preparatów proszkowych można dodawać antyutleniacz, barwnik, środek konserwujący, środek odkażający, środek korygujący smak leku, itd. dodano. Takie preparaty ciekłe i proszkowe podaje się stosując przykładowo urządzenie do rozpylania (sprajowania) itd.
Odnośnie podawania do oczu to stosować krople do oczu w wodzie lub niewodne krople do oczu. W przypadku wodnych kropli do oczu jako rozpuszczalnik stosuje się sterylną oczyszczoną wodę, fizjologiczną solankę itd. Gdy jako rozpuszczalnik stosuje się sterylną oczyszczoną wodę to aby sporządzić krople do oczu w zawiesinie w wodzie można dodać środek zawieszający taki jak środek powierzchniowo-czynny i polimeryczny zagęszczacz. Alternatywnie, aby przygotować krople do oczu w formie rozpuszczalnego roztworu dodać można środek rozpuszczający taki jak niejonowy środek powierzchniowo-czynny. W niewodnych kroplach do oczu wykorzystuje się niewodny, stosowany w zastrzykach, rozpuszczalnik i przygotowuje roztwór stanowiący krople do oczu.
PL 203 730 B1
W przypadku gdy podawanie do oczu przeprowadza się nie w postaci kropli, to wykorzystuje się takie postacie dawkowania jak maść do oczu, roztwór do przemywania, epipastyk i nakładany opatrunek.
W przypadku inhalacji do nosa lub doustnej stosuje się roztwór lub zawiesinę pochodnej benzimidazolu według niniejszego wynalazku w powszechnie używanych farmaceutycznych rozczynnikach np. jako spraj aerozolowy do inhalacji, itd. Alternatywnie, pochodną benzimidazolu według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w formie liofilizowanegoo proszku przy użyciu urządzenia do inhalacji umożliwiającego bezpośredni kontakt z płucami.
Do tak różnych preparatów dodaje się, w miarę potrzeby, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki takie jak środek izotoniczny, środek konserwujący, środek odkażający, środek zwilżający, środek buforujący, emulgator, środek dyspergujący, stabilizator, itd.
Sterylizację tych preparatów przeprowadza się mieszając je ze środkiem przeciwbakteryjnym, sącząc przez filtr zatrzymujący bakterie, ogrzewając, naświetlając, itd. Alternatywnie, można przygotować sterylne preparaty stałe i rozpuszczać je lub zawieszać w odpowiednim sterylnym roztworze bezpośrednio przed użyciem.
Dawki pochodnych benzimidazolu według niniejszego wynalazku wahają się w zależności od rodzaju chorób, sposobu podawania, stanu, wieku, płci, masa ciała itd. pacjenta, lecz na ogół są z zakresu od około 1 do 500 mg/dzień/pacjenta przy podawaniu doustnym, i korzystnie od 1 do 300 mg/dzień/pacjenta. W przypadku podawania pozajelitowego takiego jak podawanie dożylne, podskórne, domięśniowe, przezskórne, doodbytnicze, donosowe, do oczu i przez inhalację wynoszą one od około 0,1 do 100 mg/dzień/pacjenta, i korzystnie od 0,3 do 30 mg/dzień/pacjenta.
W przypadku gdy pochodne benzimidazolu wedł ug niniejszego wynalazku stosuje się jako środki zapobiegawcze podawać je można znanymi metodami w zależności od konkretnej sutuacji.
Jako choroby docelowe, dla których środkami zapobiegawczymi i/lub terapeutycznymi są związki według niniejszego wynalazku wymienić można, np. choroby narządów oddychania takie jak astma oskrzelowa; choroby zapalne/alergiczne takie jak alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry i pokrzywka; choroby narządów krążenia takie jak zmiany chorobowe stwardnienia naczyń, zwężenia wewnątrznaczyniowe, zaburzenia krążenia obwodowego, niewydolność nerek i niewydolność serca; choroby metabolizmu kości/chrząstki takie jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zostanie wyjaśniony bardziej szczegółowo w Przykładach Wytwarzania, Przykładach Roboczych i Przykładach - Testach. Należy jednak zaznaczyć, że przykłady te nie ograniczają w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d odnośnikowy 1
Wytwarzanie 5,6-dimetylobenzimidazolo-2-tiolu
Do 5,6-dimetylo-orto-fenylenodiaminy (4,5 g, 33 mmole) w pirydynie (40 ml) dodano dwusiarczek węgla (40 ml, 0,66 mola). Uzyskany roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia mieszając przez 18 godzin, po czym dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem magnezu, ekstrakt zatężono, i produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C przez 6 godzin otrzymując tytułowy związek (4,1 g, wydajność 70%).
P r z y k ł a d odnośnikowy 2
Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego
Do otrzymanego 5,6-dimetylobenzimidazolo-2-tiolu (89 mg, 0,50 mmola) w dimetyloformamidzie (2 ml) dodano trietyloaminę (84 μ!, 0,6 mmola) i ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzoesowego (137 mg, 0,6 mmola). Po mieszaniu uzyskanego roztworu w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny, dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem magnezu, ekstrakt zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1) otrzymując tytułowy związek (146 mg, wydajność 90%). Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą
LC-MS. Obliczono M = 326,11, wyznaczono (M+H)+ = 327,2.
P r z y k ł a d odnośnikowy 3
W sposób podobny do podanego w przykład odnośnikowym 2, zsyntetyzowano następujące związki. Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
Ester etylowy kwasu 3-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)pirydyno-2-karboksylowego. Obliczono M = 341,12, znaleziono (M+H)+ = 342,2
PL 203 730 B1
Ester metylowy kwasu 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)furano-3-karboksylowego. Obliczono M = 316,09, znaleziono (M+H)+ = 317,2
Ester metylowy kwasu 3-((5,6-dimetylobenimidazol-2-ilotio)metylo)tiofeno-2-karboksylowego. Obliczono M = 332,07, znaleziono (M+H)+ = 333,2
Ester metylowy kwasu 2-(benzimidazol-2-ilotiometylo)benzoesowego. Obliczono M = 298,08, znaleziono (M+H)+ = 299,2
Ester etylowy kwasu 3-(benzimidazol-2-ilotiometylo)pirydyno-2-karboksylowego. Obliczono M = 313,09, znaleziono (M+H)+ = 314,2
Ester metylowy kwasu 3-(benzimidazol-2-ilotiometylo)tiofeno-2-karboksylowego. Obliczono M = 304,03, znaleziono (M+H)+ = 305,2
Ester metylowy kwasu 2-(benzimidazol-2-ilotiometylo)furano-3-karboksylowego. Obliczono M = 288,06, znaleziono (M+H)+ = 289,2
Ester metylowy kwasu 4-benzimidazol-2-ilotio)butanowego. Obliczono M = 264,09, znaleziono (M+H)+ = 265,2
Ester metylowy kwasu 2-((5,6-dichlorobenzimidazol-2-ilotio)metylo)-5-chlorobenzoesowego. Obliczono M = 399,96, znaleziono (M+H)+ = 401,2
Ester metylowy kwasu 2-(benzimidazol-2-ilotiometylo)-5-chlorobenzoesowego. Obliczono M = 332,04, znaleziono (M+H)+ = 333,2
Ester etylowy kwasu 4-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)butanowego. Obliczono M = 292,12, znaleziono (M+H)+ = 293,40
Ester metylowy kwasu 2-((5,6-dichlorobenzimidazol-2-ilotio)metylo)-benzoesowego. Obliczono M = 366,00, znaleziono (M+H)+ = 367,0
Ester metylowy kwasu 2-((5,6-dichlorobenzimidazol-2-ilotio)metylo)pirydyno-3-karboksylowego. Obliczono M = 366,99, znaleziono (M+H)+ = 368,0
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku nr 143
Wodorek sodu (11 mg, 0,306 mmola) i 2 ml tetrahydrofuran umieszczono w uprzednio wysuszonym naczyniu reakcyjnym. Do mieszaniny dodano ester metylowy kwasu 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (50 mg, 0,153 mmola) i 1-chlorometylonaftalen (69 μ!, 0,459 mmola), i całość mieszano następnie w temperaturze 60°C przez 45 minut. Dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu, ekstrakt zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(1-naftylometylo)-benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (wydajność 32%).
Do estru metylowego kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(1-naftylometylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (23 mg, 0,08 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) i metanolu (0,5 ml) dodano 4N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,25 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin dodano 6N kwas solny aby przerwać reakcję, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu przemyto nasyconą solanką, i następnie osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (24 mg, wydajność ilościowa).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 452,16, znaleziono (M+H)+ = 453,2.
P r z y k ł a d 2
W sposób podobny do podanego w przykładzie roboczym 1 zsyntetyzowano związki z tabel 41 do 45 wychodząc ze związków z przykładów odnośnikowych 2 lub 3 i różnych chlorowco pochodnych. Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
T a b e l a 41
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Odzysk (całkowity) %
1 2 3 4
390 406,14 407,2 29
391 422,11 423,2 16
315 417,15 418,2 32
376 406,14 407,2 25
PL 203 730 B1 cd. tabeli 41
1 2 3 4
333 417,15 418,2 6
82 416,16 417,2 12
83 416,16 417,2 9
84 416,16 417,2 33
97 432,15 433,2 18
98 432,15 433,2 26
99 432,15 433,2 8
94 470,13 471,2 14
95 470,13 471,2 10
96 470,13 471,2 13
100 486,12 487,2 26
101 486,12 487,2 8
85 420,13 421,2 9
86 420,13 421,0 12
87 420,13 421,2 44
88 436,10 437,2 42
89 436,10 437,2 40
90 436,10 437,2 28
91 480,07 481,0 12
103 427,14 428,2 12
104 427,14 428,2 6
105 427,14 428,2 11
784 434,11 435,2 36
T a b e l a 42
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Odzysk % (całkowity)
1 2 3 4
787 468,07 469,2 31
112 418,14 419,2 40
141 480,12 481,0 72
138 494,17 495,2 34
135 446,13 447,2 19
137 478,17 479,2 6
143 452,16 453,2 35
142 452,16 453,0 30
139 428,16 429,4 22
140 458,20 459,2 5
63 424,12 425,2 25
PL 203 730 B1 cd. tabeli 42
1 2 3 4
311 453,15 454,5 21
115 430,17 431,5 68
116 430,17 431,5 52
117 430,17 431,5 41
118 430,17 431,5 56
125 462,16 463,0 59
126 462,16 463,0 25
128 492,17 493,0 27
134 446,13 447,0 34
108 446,17 447,0 75
107 446,17 447,0 57
119 470,06 471,0 36
120 470,06 471,0 57
121 470,06 471,0 60
122 470,06 471,0 37
123 430,17 431,3 57
T a b e l a 43
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Odzysk (całkowity) %
1 2 3 4
124 462,16 463,3 67
127 462,16 463,3 62
129 446,17 447,3 47
130 446,17 447,3 40
319 425,12 426,3 30
506 466,17 467,2 16
505 466,17 467,0 14
93 480,07 481,0 45
136 478,17 479,2 60
37 402,14 403,4 25
39 442,03 443,0 51
317 403,14 404,0 56
318 443,03 444,0 46
380 442,14 443,2 51
377 420,15 421,2 34
378 460,04 461,0 30
386 414,10 415,2 37
383 392,12 393,2 30
384 432,01 433,0 29
PL 203 730 B1 cd. tabeli 43
1 2 3 4
395 458,11 459,2 23
392 436,13 437,2 15
393 476,02 477,0 15
401 430,08 431,2 50
398 408,10 409,2 20
399 447,99 449,0 7
T a b e l a 44
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Odzysk (całkowity) %
544 476,18 377,2 62
50 418,14 419,2 42
459 382,08 383,2 65
402 436,04 437,2 50
1 388,12 389,0 38
161 456,05 457,0 54
81 402,14 403,3 57
154 444,13 445,0 32
160 408,10 409,0 72
159 421,15 422,2 84
148 482,17 483,5 64
149 453,15 454,5 71
155 459,11 460,0 64
150 453,15 454,2 36
151 487,11 488,1 62
153 460,10 461,0 69
152 454,15 455,0 62
64 430,08 431,2 85
455 410,11 411,2 17
596 430,14 431,2 56
539 418,17 419,2 20
349 436,10 437,1 50
352 458,09 459,2 74
168 470,06 471,1 57
355 504,02 505,0 26
174 492,05 493,0 89
358 526,01 527,1 38
PL 203 730 B1
T a b e l a 45
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Odzysk (całkowity) %
324 493,04 494,2 32
320 431,08 432,1 15
147 466,17 467,2 72
616 490,16 491,2 22
805 382,17 363,2 52
804 368,16 369,2 56
66 438,14 440,2 54
592 430,14 432,3 5
811 380,16 362,2 72
582 436,06 437,1 59
580 436,06 437,1 59
584 480,03 483,1 37
583 480,03 483,0 52
578 420,09 421,2 30
574 416,12 417,2 39
595 452,12 453,2 22
594 478,14 479,1 23
588 432,11 433,1 65
587 432,11 433,2 48
586 432,11 433,1 50
590 427,10 428,2 24
589 427,10 428,3 17
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku nr 547
Trietyloaminę (276 μ!, 1,98 mmola) i ester t-butylowy kwasu 2-(bromoetylo)benzoesowego (538 mg, 1,99 mmola) dodano do 5,6-dimetylobenzimidazolo-2-tiolu (236 mg, 1,32 mmola) w 2 ml dimetyloformamidu, i całość następnie mieszano w temperaurze 80°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu, ekstrakt zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1) otrzymując ester t-butylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (288 mg, wydajność 59%).
Ester t-butylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (30 mg, 0,082 mmola) rozpuszczono w 3 ml chloroformu, i do roztworu kolejno dodano trietyloaminę (17 μ( 0,123 mmola) i chlorek benzoilu (14 0,123 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu, ekstrakt zatężono otrzymując ester t-butylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(fenylokarbonylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (38 mg, wydajność ilościowa).
Ester t-butylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(fenylokarbonylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego rozpuszczono w 1 ml dichlorometanu, do roztworu dodane kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i suszono przez noc otrzymując tytułowy związek (33 mg, wydajność ilościowa).
PL 203 730 B1
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 416,12, znaleziono (M+H)+ = 417,0.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku nr 561
Tytułowy związku otrzymano w podobny sposób do podanego w przykładzie roboczym 3.
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 452,09, znaleziono (M+H)+ = 453,2.
P r z y k ł a d odnośnikowy 4
Wytwarzanie 3-(naftylometylo)imidazolo(5,4-b)pirydyno-2-tiolu
Do 2-amino-3-nitropirydyny (1680 mg, 12 mmoli) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano wodorek sodu (75 mg, 0,55 mmola) i 1-chlorometylonaftalen (74 μ!, 0,55 mmola). Po mieszaniu otrzymanego roztworu w temperaturze 80°C przez 17 godzin, dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano eterem etylowym. Po osuszeniu fazy w eterze etylowym bezwodnym siarczanem magnezu, ekstrakt zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1) otrzymując naftylometylo(3-nitro(2-pirydylo))aminę (903 mg, wydajność 27%).
Do naftylometylo(3-nitro(2-pirydylo))aminy (900 mg, 3,2 mmola) w etanolu (40 ml) dodano 90,0 mg 10% Pd-C. Po mieszaniu uzyskanego roztworu w atmosferze wodoru w temperaturze 50°C przez 8 godzin, całość przesączono przez celit w celu usunięcia Pd-C. Uzyskany roztwór zatężono otrzymując (3-amino(2-pirydylo))naftylometyloaminę (860 mg, wydajność 99%). Do otrzymanej(3-amino(2-pirydylo))naftylometyloaminy (860 mg, 3,2 mmola) w etanolu (20 ml) dodano dwusiarczek węgla (6,1 ml, 102 mmole). Po ogrzewaniu uzyskanego roztworu do temperatury wrzenia z mieszaniem przez 12 godzin, mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Wytrącony osad odsączono, i przemyto trzy razy etanolem (5 ml). Osad wysuszono w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 5 godzin otrzymując tytułowy związek (555 mg, wydajność 56%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 291,08, znaleziono (M+H)+ = 292,3.
P r z y k ł a d odnośnikowy 5
Wytwarzanie 3-((2,5-dimetylofenylo)metylo)imidazolo(5,4-b)pirydyno-2-tiolu
Tytułowy związek zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odnośnikowy 4.
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 269,01, znaleziono (M+H)+ = 270,2.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku nr 256
Biorąc do reakcji 3-(naftylometylo)imidazolo(5,4-b)pirydyno-2-tiol (30 mg, 0,1 mmola) otrzymany w przykładzie odnośnikowym 4 i postępując w sposób podobny do podanego w przykładzie odnośnikowym 2 otrzymano ester metylowy kwasu 2-((3-(naftylometylo)imidazolo(5,4-b)pirydyno-2-ylotio)metylo)benzoesowego (30 mg, wydajność 70%).
Tak otrzymany ester metylowy kwasu 2-((3-(naftylometylo)imidazolo(5,4-b)pirydyno-2-ylotio)metylo)benzoesowego (30 mg, 0,068 mmola) poddano hydrolizie w sposób podobny do podanego w przykładzie 1 otrzymując tytułowy związek (18,3 mg, wydajność 66%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 425,12, znaleziono (M+H)+ = 426,1.
P r z y k ł a d 6
Związki z tabeli 46 zsyntetyzowano biorąc do reakcji związki otrzymane w przykładach odnośnikowych 4 i 5 i różne pochodne chlorowco estrów postępując w sposób podobny do podanego w przykładzie 5.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
T a b e l a 46
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
253 403,14 407,2 67
327 404,13 423,2 46
329 426,12 418,2 58
361 437,10 438,0 52
364 459,08 460,0 66
PL 203 730 B1
T a b e l a 47
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
321 428,13 429,2 27
354 461,10 462,2 20
460 379,14 380,2 19
T a b e l a 48
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
52 493,15 494,2 12
53 493,15 494,2 11
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związku nr 264
4-Metylo-2-nitroanilinę (913 mg, 6 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (18 ml), do roztworu dodano bezwodny kwas trifluorooctowy (1,00 ml, 7,2 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono otrzymując 4-metylo-2-nitro trifluoroacetanilid (1,396 g, wydajność 94%).
4-Metylo-2-nitrotrifluoroacetanilid (1,396 g, 5,63 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (14 ml), i następnie kolejno dodano w temperaturze pokojowej węglan potasu (940 mg, 6,80 mmola) i 1-chlorometylonaftalen (1,15 g, 6,51 mmola) po czym całość ogrzano do temperatury 100°C. Po 1 godzinie i 40 minutach dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu (7,5 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Po 15 minutach całość ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę (180 ml) i trzymano w temperaturze 4°C przez noc. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono otrzymując ((1-naftylo)metylo) (4-metylo-2-nitrofenylo)aminę (1,587 g, wydajność 96%).
Do (1-naftylo)metylo) (4-metylo-2-nitrofenylo)aminy (1,0021 g, 3,43 mmola) dodano etanol (5 ml)
1,4-dioksan (5 ml), a nastę pnie 2,058 M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 ml), i cał o ść ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną na łaźni olejowej. Po 15 minutach łaźnię olejową usunięto i wrzucono porcjami sproszkowany cynk (897 mg, 13,72 mmola). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną ponownie na łaźni olejowej przez 2 godziny. Po godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, i pozostał ość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), i przemyto dwukrotnie nasyconą solanką (25 ml). Po wysuszeniu siarczanem magnezu, ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono otrzymując brunatny olej ((1-naftylo)metylo)(2-amino-4-metylofenylo)aminy (943, 1 mg).
Z kolei, ((1-naftylo)metylo)(2-amino-4-metylofenylo)aminę (943,1 mg, 3,59 mmola) rozpuszczono w etanolu (6,4 ml) i do roztworu dodano dwusiarczek węgla (7 ml, 116 mmoli) i następnie całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 10 godzinach mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Etanol (2 ml) dodano do pozostałości i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie mieszano w lodzie przez 30 minut. Uzyskane kryształy przesączono i wysuszono otrzymując 1-((1-naftylo)metylo)-6-metylobenzimidazolo-2-tiol (459,1 mg, wydajność dwóch etapów 44%).
1-((1-naftylo)metylo)-6-metylobenzimidazolo-2-tiol (431,1 mg, 1,42 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (12 ml), do roztworu dodano trietyloaminę (0,296 ml, 2,12 mmola) i ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzoesowego (390,1 mg, 1,70 mmola) i ogrzewano w temperaturze 80°C. Po 5 godzinach i 50 minutach dodano trietyloaminę (0,296 ml, 2,12 mmola) i ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzoesowego (325 mg, 1,42 mmola) i całość ogrzewano przez 1 godzinę i 10 minut. Następnie całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i rozpuszczono w octanie etylu (80 ml), przemyto dwukrotnie wodą (30 ml), i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano w układzie octan etylu-heksan otrzymując 410 mg. Przesącz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 6:1) odzyskując 87 mg takiej samej frakcji jako kryształy, co daje razem 497 mg estru metylowego kwasu 2-((1-((1-naftylo)metylo)-6-metylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (wydajność 78%). Ester metylowy kwasu 2-((1-((1-naftylo)metylo)-6-metylo-benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoeso48
PL 203 730 B1 wego (497 mg, 1,098 mmola) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i tetrahydrofuranie (10 ml), do roztworu dodano 4N wodny roztwór wodorotlenku litu (6,86 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i 30 minut, dodano nasycony wodny roztwór kwasu cytrynowego (10 ml) aby przerwać reakcję, i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu zmniejszenia objętości rozpuszczalnika do około 1/3; pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (80 ml) i przemyto pięciokrotnie wodą (20 ml). Po zatężeniu warstwy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano acetonitryl (10 ml), całość ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymane kryształy odsączono i wysuszono uzyskując tytułowy związek (439,1 mg, wydajność 91%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 438,14, znaleziono (M+H)+ = 439,3.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie związku nr 272
Tytułowy związek otrzymano metodą podobną do podanej w przykładzie roboczym 7.
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 454,14, znaleziono (M+H)+ = 455,3.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie związku nr 65
2-nitroanilinę (829 mg, 6 mmoli) i 1-metyloindolokarboaldehyd (1242 mg, 7,8 mmola) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, i od roztworu kolejno dodano kwas octowy (200 μί) i NaBH(OAc)3 (5087 mg, 24 mmole); całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu, suszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Po oczyszczaniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 95:5) otrzymano ((1-metyloindol-3-ilo)metylo)(2-nitrofenylo)aminę (264 mg, wydajność 18%).
((1-Metyloindol-3-ilo)metylo)(2-aminofenylo)aminę (264 mg, 0,939 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i do roztworu dodano Pd-C (50 mg, 10% Pd, 0,047 mmola); całość mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji Pd-C odsączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując ((1-metyloindol-3-ilo)metylo) (2-aminofenylo)aminę (212 mg, wydajność 90%).
((1-Metyloindol-3-ilo)metylo)(2-aminofenylo)aminę (212 mg, 0,845 mmola) rozpuszczono w pirydynie (1 ml) i dodano dwusiarczek węgla (1 ml, 16,9 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 2:1) otrzymując ((1-metyloindol-3-ilo)metylo)benzimidazolo-2-tiol (96 mg, wydajność 39%).
Wodorek sodu (12 mg, 0,342 mmola) i dimetyloformamid (2 ml) umieszczono w uprzednio wysuszonym naczyniu reakcyjnym. Do mieszaniny dodano ((1-metyloindol-3-ilo)metylo)benzimidazolo-2-tiol (50 mg, 0,171 mmola) i ester metylowy kwasu 2-bromometylobenzoesowego (59 mg, 0,257 mmola), i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 2:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((1-((1-metyloindol-3-ilo)metylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (54 mg, wydajność 74%).
Do estru metylowego kwasu 2-((1-((1-metyloindol-3-ilo)metylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (54 mg, 0,122 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) i metanol (1 ml) dodano 4N wodny roztwór wodorotlenku litu (0,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc dodano 6N kwas solny aby przerwać reakcję, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu fazy octanu etylu nasyconą solanką ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (48 mg, wydajność 92%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 427,14, znaleziono (M+H)+ = 428,2.
P r z y k ł a d 10
Związki z powyżej tabeli 47 zsyntetyzowano stosując różne pochodne chlorowco estrów w sposób podobny do podanego w przykładzie roboczym 9. Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
PL 203 730 B1
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie związku nr 51
Wodorek sodu (104 mg, 2,86 mmola) i tetrahydrofuran (16 ml) umieszczono w uprzednio wysuszonym naczyniu reakcyjnym. Do mieszaniny dodano ester metylowy kwasu 2-(benzimidazol-2-ilotiometylo)benzoesowego (428 mg, 1,43 mmola) i ester t-butylowy kwasu 2-(bromometylo)benzoesowego (466 mg, 3,46 mmola), i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 50 minut. Dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((1-((2-((t-butylo)oksykarbonylo)fenylo)metylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (495 mg, wydajność 71%).
Do estru metylowego kwasu 2-((1-((2-((t-butylo)oksykarbonylo)fenylo)metylo)benzimidazol-2-lotio)metylo)benzoesowego lotio)metylo)benzoesowego (248 mg, 0,51 mmola) dodano 4N roztwór chlorowodoru w dioksanie (1,28 ml, 5,1 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 2-((2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)metylo)benzoesowy (220 mg, wydajność ilościowa).
Kwas 2-((2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)metylo)benzoesowy (180 mg, 0,42 mmola) rozpuszczono w chloroformie (6 ml); do roztworu kolejno dodano HOBT (68 mg, 0,504 mmola), anilinę (46 gl, 0,504 mmola), t-butanol (1,2 ml) i EDCI (97 mg, 0,504 mmola) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, a następnie przeprowadzono ekstrakcję dichlorometanem. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:2) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((1-((2-(N-fenylokarbamoilo)fenylo)mety lotio)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (86 mg, wydajność 40%).
To tak otrzymanego estru metylowego kwasu 2-((1-((2-(N-fenylokarbamoilo)fenylo)metylotio)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (86 mg, 0,169 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) i metanolu (1 ml) dodano 4N wodny roztwór wodorotlenku litu (0,5 ml) i całość mieszano w temperaturze 60°C przez około 2 godziny. Dodano 6N wodny roztwór kwasu solnego aby przerwać reakcję, po czym ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu fazy octanu etylu nasyconą solanką ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (83 mg, wydajność ilościowa).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 493,15, znaleziono (M+H)+ = 494,2.
P r z y k ł a d 12
Związki pokazane powyżej w tabeli 48 otrzymano biorąc do reakcji różne pochodne estru kwasu benzoesowego i stosując metodę podobną do podanej w przykładzie roboczym 11.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie związku nr 619
Wodorek sodu (400 mg, 10,0 mmola) i dimetyloformamid (30 ml) umieszczono w uprzednio wysuszonym naczyniu reakcyjnym. Do mieszaniny dodano ester metylowy kwasu 2-(benzimidazol-2-ilotiometylo)benzoesowego (1500 mg, 5,0 mmoli) i bromooctan t-butylu (1463 mg, 7,5 mmola), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano eterem. Po wysuszeniu fazy eterowej bezwodnym siarczanem sodu ekstrakt zatężono, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 5:1) otrzymując ester t-butylowy kwasu 2-(2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)octowego (1298 mg, wydajność 63%).
Do estru t-butylowego kwasu 2-(2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)octowego (1290 mg, 3,13 mmola) dodano kwas trifluorooctowy (15 ml) i roztwór mieszano temperaturze pokojowej przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 2-(2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)octowy (715 mg, wydajność 64%).
Kwas 2-(2-((2-(metoksykarbonylo)fenylo)metylotio)benzimidazolilo)octowy (35 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml), do roztworu dodano anilinę (11,2 mg, 0,12 mmola) i EDCI (23 mg, 0,12 mmola), i następnie mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano
PL 203 730 B1 wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu ekstraktu bezwodnym siarczanem sodu, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:2) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((1-((N-fenylokarbamoilo)metylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (27,5 mg, wydajność 64%).
Tak otrzymany ester metylowy kwasu 2-((1-((N-fenylokarbamoilo)metylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (20 mg, 0,046 mmola) poddano hydrolizie według przykładu roboczego 1 otrzymując tytułowy związek (6,9 mg, wydajność 36%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 417,11, znaleziono (M+H)+ = 418,0.
P r z y k ł a d 14
Związki przedstawione powyżej w tabeli 49 otrzymano biorąc do reakcji różne pochodne aniliny stosując podobną metodę do podanej w przykładzie 13.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
T a b e l a 49
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
622 431,13 432,3 5
621 431,13 432,3 5
620 431,13 432,3 21
637 447,13 448,2 13
636 117,13 448,1 23
635 447,13 448,3 44
642 442,11 443,2 27
657 467,13 488,1 19
T a b e l a 50
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
765 457,15 458,2 5
767 457,15 458,2 32
T a b e l a 51
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
866 434,13 435,2 76
869 456,11 457,3 83
904 468,09 469,1 52
937 436,15 437,2 61
T a b e l a 52
Związek Nr Obliczono M Znaleziono (M+H)+ Wydajność (całkowita) %
953 476,18 477,2 36
985 428,18 429,2 67
977 400,15 401,4 2
P r z y k ł a d odnośnikowy 6
Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-((1-(2-hydroksyetylo)-5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego
Do estru metylowego kwasu 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (326 mg, 1 mmol) otrzymanego w przykładzie odnośnikowym 2 w dimetyloformamidzie dodano węglan
PL 203 730 B1 potasu (207 mg, 1,5 mmola) i 2-bromoetanol (150 mg, 1,2 mmola) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahowano eterem i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej (flash) chromatografii kolumnowej (heksan:octan etylu = 4:1) otrzymując tytułowy związek (248 mg, wydajność 67%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 370,14, znaleziono (M+H)+ = 371,2.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie związku nr 736
Do estru metylowego kwasu 2-((1-(2-hydroksyetylo)-5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (45 mg, 0,23 mmola) w N-metylomorfolinie (3 ml) dodano Pph3 (62 mg, 0,24 mmola) i DEAD (10,6 ml, 40% w toluenie, 0,24 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej.
Po 10 minutach dodano fenol (11,3 mg, 0,12 mmola; i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (heksan:octan etylu = 1:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(2-fenoksyetylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (44 mg, wydajność 81%).
Postępując podobnie do metody z przykładu 1 przeprowadzono hydrolizę estru metylowego kwasu 2-((5,6-dimetylo-1-(2-fenoksyetylo)benzimidazol-2-ilotio)metylo)benzoesowego (35 mg, 0,078 mmola) otrzymując tytułowy związek (31 mg, wydajność 94%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 432,15, znaleziono (M+H)+ = 433,2.
P r z y k ł a d 16
Biorąc do reakcji różne pochodne fenoli i postępując podobnie do metody z przykładu 15 otrzymano związki podane w powyżej tabeli 50.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie związku nr 825
Do roztworu estru (33 mg, 0,075 mmola) związku Nr 68 otrzymanego w przykładzie 2 w dichlorometanie dodano oziębiając w lodzie 50 do 60% kwas m-chloronadbenzoesowy (26 mg, 0,083 mmola). Po mieszaniu w lodzie uzyskanego roztworu przez 2 godziny dolano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i otrzymany roztwór ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu fazy chloroformowej wodą ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (heksan:octan etylu = 1:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-(((5,6-dimetylo-1-(1-naftylometylo)benzimidazol-2-ilo)sulfinylo)metylo)benzoesowego (7,1 mg, wydajność 21%).
Związek ten poddano hydrolizie w sposób podobny do podanego w przykładzie 1 otrzymując tytułowy związek (5,2 mg, wydajność 76%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
Obliczono M = 440,12, znaleziono (M+H)+ = 441,3.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie związku nr 869
Do estru związku Nr 37 otrzymanego w przykładzie 2 (39 mg, 0,094 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano oziębiając w lodzie 50 do 60% kwas m-chloronadbenzoesowy (64 mg, 0,374 mmola). Po mieszaniu w lodzie uzyskanego roztworu przez 4 godziny dolano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i otrzymany roztwór ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu fazy chloroformowej wodą ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej („flash”) chromatografii (heksan:octan etylu = 5:1) otrzymując ester metylowy kwasu 2-(((1-((2,5-dimetylofenylo)metylo)benzimidazol-2-ilo)sulfonylo)metylo)benzoesowego (37 mg, wydajność 87%).
Ester metylowy kwasu 2-(((1-((2,5-dimetylofenylo)metylo)benzimidazol-2-ilo)sulfonylo)metylo)benzoesowego poddano hydrolizie w sposób podobny do podanego w przykładzie 1 otrzymując tytułowy związek (53 mg, wydajność 87%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 434,13, wyznaczono (M+H)+ = 435,2.
P r z y k ł a d 19
Postępując podobnie do sposobu podanego w przykładzie 18 i biorąc do reakcji estry związków otrzymanych w przykładzie roboczym 2 zsyntetyzowano związki przedstawione powyżej w tabeli 51.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
PL 203 730 B1
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie związku nr 952
Do 5,6-dimetylobenzimidazolo-2-tiolu (713 mg, 4 mmole) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano trietyloaminę (836 gl, 6 mmoli) i 2-bromometylobenzonitryl (1176 mg, 6 mmoli). Po wymieszaniu w temperaturze 80°C przez noc do mieszaniny dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu, ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:2) otrzymując 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzenokarbonitryl (1159 mg, wydajność 99%).
Wodorek sodu (178 mg, 4,90 mmola) i tetrahydrofuran (30 ml) umieszczono w uprzednio wysuszonym naczyniu reakcyjnym. Do mieszaniny dodano 2-((5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzenokarbonitryl (719 mg, 2,45 mmola) i chlorek 2,5-dichlorobenzylu (543 gl, 4,90 mmola), i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 40 minut. Dodano wodę, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu fazy octanu etylu bezwodnym siarczanem sodu, ekstrakt zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1) otrzymując 2-((1-((2,5-dimetylofenylo)metylo)-5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzenokarbonitryl (370 mg, wydajność 37%).
2-((1-((2,5-Dimetylofenylo)metylo)-5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilotio)metylo)benzenokarbonitryl (165 mg, 0,401 mmola) rozpuszczono w toluenie (3 ml), do roztworu dodano Me3SnN3 (124 mg, 0,602 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez noc. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan:metanol = 19:1) otrzymując tytułowy związek (75 mg, wydajność 41%).
Budowę związku potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS. Obliczono M = 454,19, znaleziono (M+H)+ = 455,2.
P r z y k ł a d 21
Związki przedstawione w powyższej tabeli 52 otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 20.
Budowę związków potwierdzono poprzez wyznaczenie masy cząsteczkowej metodą LC-MS.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie rekombinacyjnej chimazy ludzkich komórek tucznych
Rekombinacyjny pro-typ chimazy ludzkich komórek tucznych wytworzono zgodnie ze sposobem podanym przez Urada i in. (Journal of Biological Chemistry 266: 17173, 1991). Tak więc, supernatant hodowli komórki owada (Tn5) zaifekowany rekombinantem baculowirusa zawierającego cDNA kodujący chimazę ludzkich komórek tucznych oczyszczono na heparyno-Sepharozie firmy Pharmacia. Po jego dalszym zaktywowaniu sposobem podanym przez Murakami i in. (Journal of Biological Chemistry 270: 2218, 1995) oczyszczono go na heparyno-Sepharozie otrzymując aktywowaną chimazę ludzkich komórok tucznych.
P r z y k ł a d 23
Wyznaczanie aktywności hamowania rekombinacyjnej chimazy ludzkich komórek tucznych
Do roztworu związku według niniejszego wynalazku w DMSO (2 gl) dodano 50 gl buforu A (0,5-3,0 M NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) zawierającego 1-5 ng aktywowanej chimazy ludzkich komórek tucznych otrzymanej w przykładzie roboczym 22; do otrzymanego roztworu dodano 50 gl buforu A zawierającego, jako substrat, 0,5 mM sukcynylo-alanylo-histydylo-prolilo-fenyloalanylo-para-nitroanilidu (Bacchem) i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Aby wyznaczyć aktywność blokowania (inhibicji) mierzono zmiany absorpcji przy długości fali 405.
W razultacie dla związków Nr 63, 64, 65, 143, 174, 256, 264, 272, 311, 354, 319, 349, 358, 395, 401, i 402 zaobserwowano wartości IC50 = nie mniejsze niż 1 nM i niższe od 10 nM, a dla związków Nr 37, 50, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 147, 168, 256, 320, 321, 324, 352, 355, 364, 380, 392, 398, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866, i 869 wartości IC50 były nie mniejsze niż 10 nM i nie wyższe niż 100 nM.
Jak opisano powyżej pochodne tiobenzimidazolu według niniejszego wynalazku wykazują silną aktywność blokowania chimazy. Tak więc, ustalono, że pochodne tiobenzimidazolu według niniejszego wynalazku są klinicznie przydatnymi substancjami blokującymi aktywność ludzkiej chimazy i mogą być zastosowae do zapobiegania i/lub leczenia różnych chorób, w których uczestniczy ludzka chimaza.
PL 203 730 B1
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie tabletek
Przygotowano tabletki zawierające następujące składniki (ilości na tabletkę):
Związek (Nr 37) 50 mg
Laktoza 230 mg
Skrobia ziemniaczana 80 mg
Poliwinylopirolidon 11 mg
Stearynian magnezu 5 mg
Zmieszano związek niniejszego wynalazku (związek z przykładu roboczego 2), laktozę i skrobię ziemniaczaną i mieszaninę równomiernie nasączono 20% poliwinylpirolidonem w etanolu. Mieszaninę przesączono przez sito o rozmiarze 20 nm, wysuszono w temperaturze 45°C i przesączono ponownie poprzez sito o rozmiarze 15 nm. Tak otrzymane granulki zmieszano ze stearynianem magnezu i sprasowano w tabletki.
Pochodne tiobenzimidazolu według niniejszego wynalazku i ich medycznie dopuszczalne sole wykazują silną aktywność hamowania ludzkiej chimazy. Tak więc, wymienione pochodne tiobenzimidazolu i ich medycznie dopuszczalne sole można zastosować, jako inhibitory ludzkie chimazy, a więc jako klinicznie przydatne środki zapobiegawcze i/lub terapeutyczne w chorobach zapalnych, chorobach alergicznych, chorobach narządów oddychania, chorobach narządów krążenia lub chorobach metabolizmu kości/chrząstki.

Claims (6)

1. Pochodna tiobenzimidazolu o ogólnym wzorze (1) w którym R1 i R2, jednocześnie lub niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru, chloru, grupę cyjanową, grupę metylową lub metoksylową;
A oznacza wiązanie pojedyncze, niepodstawioną grupę etylenową, grupę fenylenową, grupę pirydylenową, furanylenową lub tiofenylenową,
E oznacza grupę COOH;
G oznacza grupę metylenową lub etylenową; m oznacza liczbę całkowitą 0;
gdy m równa się 0 i A oznacza grupę etylenową, wówczas J oznacza niepodstawioną grupę benzotienylową, grupę benzotienylową podstawioną grupami metylowymi lub atomami chloru; lub grupę indolową podstawioną grupami metylowymi, atomami fluoru lub chloru;
gdy m równa się 0 i A oznacza niepodstawioną grupę fenylenową, podstawioną atomami chloru lub niepodstawioną grupę pirydylenową, furanylenową, lub tiofenylenową, wówczas J oznacza grupę fenylenową podstawioną grupami metylowymi, etylowymi, metoksylowymi lub atomami chloru, grupę naftylową niepodstawioną lub podstawioną grupami metylowymi, niepodstawioną grupę benzotienylową lub grupę N-metyloindolową; lub gdy m równa się 0 i A oznacza wiązanie pojedyncze, wówczas J oznacza grupę naftylenową lub grupę benzotienylową podstawioną grupą metylową; i
X oznacza CH;
lub farmaceutycznie dopuszczalna jej sól.
2. Pochodna tiobenzimidazolu według zastrz. 1, dla której we wzorze (1), A oznacza grupę etylenową, niepodstawioną fenylową, podstawioną atomami chloru lub niepodstawioną grupę pirydylenową, furanylową lub tiofenylenową.
PL 203 730 B1
3. Pochodna tiobenzimidazolu według zastrz. 1 albo 2, dla której we wzorze (1), m równa się 0, A oznacza grupę etylenową.
4. Pochodna tiobenzimidazolu według zastrz. 1, dla której we wzorze (1) R1 i R2 jednocześnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę metylową lub grupę metoksylową; lub R1 i R2, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę cyjanową, grupę metylową lub grupę metoksylową;
A oznacza grupę etylenową;
E oznacza COOH;
G oznacza -CH2- lub -CH2-CH2-; m oznacza 0;
J oznacza niepodstawioną grupę benzotienylową, grupę benzotienylową podstawioną grupami metylowymi lub atomami chloru lub grupę indolową podstawioną grupami metylowymi, atomami fluoru lub chloru, X oznacza CH, lub farmaceutycznie dopuszczalna jej sól.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną tiobenzimidazolu jak określono w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
6. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 5, do zastosowania jako środek zapobiegający i/lub czynnik terapeutyczny do leczenia chorób korzystnie choroby zapalnej, choroby alergicznej, choroby narządów oddychania lub choroby narządów krążenia lub choroby metabolizmu kości/chrząstki.
PL345540A 1998-07-15 1999-07-14 Pochodna tiobenzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL203730B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20025098 1998-07-15
PCT/JP1999/003799 WO2000003997A1 (en) 1998-07-15 1999-07-14 Thiobenzimidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345540A1 PL345540A1 (en) 2001-12-17
PL203730B1 true PL203730B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=16421274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345540A PL203730B1 (pl) 1998-07-15 1999-07-14 Pochodna tiobenzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7268145B2 (pl)
EP (1) EP1097926A4 (pl)
JP (1) JP3923255B2 (pl)
KR (1) KR100903531B1 (pl)
CN (1) CN1187337C (pl)
AU (1) AU758789B2 (pl)
BG (1) BG65514B1 (pl)
BR (1) BR9912098A (pl)
CA (1) CA2336909C (pl)
EE (1) EE04904B1 (pl)
HR (1) HRP20010030A2 (pl)
HU (1) HUP0103256A3 (pl)
ID (1) ID26899A (pl)
IL (1) IL140862A (pl)
IS (1) IS5807A (pl)
NO (1) NO318957B1 (pl)
NZ (1) NZ509207A (pl)
PL (1) PL203730B1 (pl)
RU (1) RU2237663C2 (pl)
SK (1) SK212001A3 (pl)
TR (1) TR200100047T2 (pl)
WO (1) WO2000003997A1 (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040010004A1 (en) 2000-01-17 2004-01-15 Naoki Tsuchiya Benzimidazole derivatives
AU758789B2 (en) 1998-07-15 2003-03-27 Teijin Limited Thiobenzimidazole derivatives
JP2007119478A (ja) * 1998-07-15 2007-05-17 Teijin Ltd チオベンズイミダゾール誘導体
CN100415723C (zh) * 2000-01-17 2008-09-03 帝人株式会社 苯并咪唑衍生物
WO2001053272A1 (en) * 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Human chymase inhibitors
EP1192950B1 (en) 2000-02-22 2006-07-26 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Therapeutic drugs for dermatitis exhibiting a biphasic skin reaction containing chymase inhibitors as the active ingredient
CA2406913C (en) * 2001-02-22 2011-04-19 Teijin Limited Benzo[b]thiophene derivatives and processes for preparing the same
JP4759500B2 (ja) * 2001-02-22 2011-08-31 帝人株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
AU2003281039A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Imidazole derivative
CL2004001034A1 (es) * 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
US20070032466A1 (en) * 2003-08-22 2007-02-08 Teijin Pharma Limited Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient
JP5063348B2 (ja) * 2004-08-26 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−スルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸誘導体
RU2267487C1 (ru) * 2004-10-19 2006-01-10 Закрытое акционерное общество "Деско" (ЗАО "Деско") Средство для стимуляции процесса обучения, восстановления памяти и эмоционального статуса
US20080015240A1 (en) * 2004-11-12 2008-01-17 Mitsuru Teramoto Acid Salt of Benzimidazole Derivative and Crystal Thereof
UA95788C2 (en) * 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
JP4339371B2 (ja) * 2007-03-22 2009-10-07 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント 情報処理装置および情報処理方法
TW200916098A (en) * 2007-06-14 2009-04-16 Teijin Pharma Ltd Agent for lowering uric acid level
WO2009133964A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 国立大学法人九州大学 酸化ストレス抑制剤
CN102361857B (zh) 2008-09-26 2015-09-16 默沙东公司 可用作抗糖尿病剂的环状苯并咪唑衍生物
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014031517A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
RU2015109706A (ru) 2012-08-22 2016-10-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые производные азабензимидазол гексагидрофуро[3, 2-в]фурана
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
WO2014031465A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9527839B2 (en) 2012-08-22 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydropyran derivatives
WO2014031468A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
KR101435496B1 (ko) * 2012-10-22 2014-08-28 한국과학기술연구원 미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2747973T3 (es) 2013-11-15 2020-03-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos tricíclicos antidiabéticos
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
CA3189027A1 (en) 2020-07-11 2022-01-20 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5617073B2 (pl) * 1971-10-28 1981-04-20
DE2648411C2 (de) * 1976-10-26 1984-05-17 Mtu Motoren- Und Turbinen-Union Friedrichshafen Gmbh, 7990 Friedrichshafen Mehrzylindrige Dieselbrennkraftmaschine
FR2430950A1 (fr) 1978-07-10 1980-02-08 Delalande Sa Nouveaux derives heterocycliques de la benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4312308A (en) * 1980-02-21 1982-01-26 Slattery Gordon C Compression relief system for internal combustion engine
JPS62212386A (ja) 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0251536A1 (en) 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
US4839365A (en) 1987-05-19 1989-06-13 Shinogi & Co., Ltd. Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers
AT389107B (de) 1987-12-03 1989-10-25 Fisons Plc Neue benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPH01265089A (ja) 1988-04-15 1989-10-23 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１−（イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5128339A (en) 1990-11-01 1992-07-07 Sterling Winthrop Inc. Proteolytic enzyme inhibition method
GB8911453D0 (en) 1989-05-18 1989-07-05 Minnesota Mining & Mfg Speed and contrast promoted silver halide rhodium doped emulsions
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5128359A (en) 1990-02-16 1992-07-07 Laboratoires Upsa Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
FR2658511B1 (fr) * 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5374615A (en) 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
CA2061159A1 (en) 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5128327A (en) 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
TW300219B (pl) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
JPH05112559A (ja) 1991-10-18 1993-05-07 Morishita Roussel Kk ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
EP0577023A3 (en) 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
JPH0820584A (ja) 1994-07-04 1996-01-23 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体及びその用途
EP0721944B1 (en) 1994-07-29 2001-01-17 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
JPH08208654A (ja) 1994-11-24 1996-08-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd キマーゼ活性を阻害し、かつ一酸化窒素生成を抑制する新規トリアジン誘導体
US5948785A (en) 1995-04-27 1999-09-07 The Green Cross Corporation Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
WO1997003970A1 (fr) 1995-07-17 1997-02-06 Fuji Photo Film Co., Ltd. Composes de benzimidazole
JP3537231B2 (ja) 1995-07-24 2004-06-14 第一サントリーファーマ株式会社 ヒダントイン誘導体およびその用途
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Limited, Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
EP0922028A1 (en) 1996-08-26 1999-06-16 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
EP0940400A4 (en) 1996-10-25 2002-10-02 Mitsubishi Pharma Corp HETEROCYCLIC AMID COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL APPLICATION
WO1999026932A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
AU3538899A (en) 1998-04-30 1999-11-23 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Condensed imidazole derivative and therapeutic agent for liver disease
AU758789B2 (en) 1998-07-15 2003-03-27 Teijin Limited Thiobenzimidazole derivatives
EE04592B1 (et) 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt

Also Published As

Publication number Publication date
CA2336909C (en) 2009-10-20
EP1097926A4 (en) 2004-06-30
US7268145B2 (en) 2007-09-11
NO20010193L (no) 2001-01-12
IL140862A0 (en) 2002-02-10
US20060040976A1 (en) 2006-02-23
AU758789B2 (en) 2003-03-27
BG105149A (en) 2001-08-31
BR9912098A (pt) 2001-09-25
IL140862A (en) 2005-05-17
CN1187337C (zh) 2005-02-02
NZ509207A (en) 2003-01-31
CA2336909A1 (en) 2000-01-27
ID26899A (id) 2001-02-15
KR20010079527A (ko) 2001-08-22
BG65514B1 (bg) 2008-10-31
RU2237663C2 (ru) 2004-10-10
HUP0103256A3 (en) 2002-05-28
HRP20010030A2 (en) 2001-12-31
PL345540A1 (en) 2001-12-17
NO318957B1 (no) 2005-05-30
KR100903531B1 (ko) 2009-06-23
TR200100047T2 (tr) 2001-10-22
SK212001A3 (en) 2001-11-06
WO2000003997A1 (en) 2000-01-27
HUP0103256A2 (hu) 2002-04-29
NO20010193D0 (no) 2001-01-12
EE04904B1 (et) 2007-10-15
CN1316998A (zh) 2001-10-10
IS5807A (is) 2001-01-12
US20070275995A1 (en) 2007-11-29
EE200100022A (et) 2002-06-17
AU4651999A (en) 2000-02-07
JP3923255B2 (ja) 2007-05-30
EP1097926A1 (en) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203730B1 (pl) Pochodna tiobenzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
JPWO2000003997A1 (ja) チオベンズイミダゾール誘導体
AU783839B2 (en) Human chymase inhibitors
RU2263674C2 (ru) Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе
US20050267148A1 (en) Benzimidazole derivative
US7176320B2 (en) Benzimidazole derivative
JP2001199968A (ja) アミノベンズイミダゾール誘導体
HK1037364A (en) Thiobenzimidazole derivatives
JP2001199983A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CZ2001153A3 (cs) Thiobenzimidazolové deriváty
MXPA01000011A (en) Thiobenzimidazole derivatives
JP2007119478A (ja) チオベンズイミダゾール誘導体
AU2007234538B2 (en) Benzimidazole derivatives
JPWO2001053272A1 (ja) ヒトキマーゼ活性阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110714