PL203984B1 - Cykliczny związek aminowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastowanie tego związku do wytwarzania leku - Google Patents

Cykliczny związek aminowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastowanie tego związku do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL203984B1
PL203984B1 PL356034A PL35603400A PL203984B1 PL 203984 B1 PL203984 B1 PL 203984B1 PL 356034 A PL356034 A PL 356034A PL 35603400 A PL35603400 A PL 35603400A PL 203984 B1 PL203984 B1 PL 203984B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propyl
acetyl
piperidine
chloro
substituted
Prior art date
Application number
PL356034A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356034A1 (pl
Inventor
Shinichi Imamura
Shohei Hashiguchi
Taeko Hattori
Osamu Nishimura
Naoyuki Kanzaki
Masanori Baba
Yoshihiro Sugihara
Original Assignee
Tobira Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26554466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL203984(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tobira Therapeutics filed Critical Tobira Therapeutics
Publication of PL356034A1 publication Critical patent/PL356034A1/pl
Publication of PL203984B1 publication Critical patent/PL203984B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest cykliczny związek aminowy, który jest przydatny do leczenia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), zawierające go kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tego związku do wytwarzania leku.
Opracowanie inhibitorów proteazy HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) do leczenia AIDS i zastosowanie inhibitorów proteazy w kombinacji z dwoma konwencjonalnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV spowodowało dalszy postęp w leczeniu AIDS. Jednakże, te leki i ich kombinowane stosowanie nie jest dostateczne do usunięcia AIDS, i konieczne są nowe leki przeciw AIDS wykazujące inne aktywności i mechanizmy.
CD4 jest znanym receptorem, od którego HIV atakuje docelową komórkę. Ostatnio odkryto CCR5 jako drugi receptor makrofago-tropicznego HIV. CCR5 jest sprzężonym z białkiem G receptorem chemokiny mającym 7 domen transmembranowych. Ten receptor chemokiny odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w ustalaniu i rozszerzaniu infekcji HIV. Istotnie opisano, że osoba odporna na infekcję HIV pomimo kilku narażeń zachowuje mutację homodelecji genu CCR5. Tak więc, antagonista CCR5 powinien być nowym lekiem przeciw HIV.
Jako antagonistów receptora chemokiny, poznano aromatyczne pochodne mocznika (J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098), pochodne benzodiazepiny (publikacja japońskiego jeszcze nie zbadanego zgłoszenia patentowego nr 9-249570), pochodne cyklamu (Nat. Med., 1998,4, 72-77), pochodne spiro piperydyny (WO 98/25604, 25605), pochodne akrydyny (WO 98/30218), pochodne ksantenu (WO 98/04554), pochodne haloperidolu (J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687-15692, WO 98/24325, 02151), związek typu benzazocyny (publikacja japońskiego jeszcze nie zbadanego zgłoszenia patentowego nr 9-25572), pochodne benzimidazolu (WO 98/06703), pochodne piperazyny i diazepiny (WO 97/44329), 3-di-podstawione pochodne piperydyny (publikacja japońskiego jeszcze nie zbadanego zgłoszenia patentowego nr 9-249566), 4-podstawione pochodne piperydyny (WO 99/04794), podstawione pochodne pirolidyny (WO 99/09984, WO 99/38514), itp. Jednakże, jak dotąd, nie opisywano, że opracowano antagonisty CCR5 jako środka leczniczego na AIDS.
W celu zbadania leku przeciw AIDS mają cego aktywność antagonistyczną CCR5, należy sklonować gen CCR5 z biblioteki cDNA ludzkiej tkanki, przyłączyć gen do wektora ekspresji w komórce zwierzęcej, wprowadzić gen do komórek zwierzęcia i otrzymać komórki z ekspresją CCR5. Ponadto, stosując taki transformant, należy wyselekcjonować związek, który silnie hamuje wiązanie chemokiny CC RANTES, naturalnego ligandu CCR5 (który silnie antagonizuje CCR5). Jednakże, jak dotąd nie opisano małocząsteczkowego związku mającego aktywność antagonistyczną CCR5.
Wynalazcy dokonali dokładnych badań związków mających aktywność antagonistyczną CCR5 i w wyniku tego znaleźli związek i jego sól nieoczekiwanie wykazujący silną aktywność antagonistyczną CCR5 i inhibicję infekcji HIV do ludzkich obwodowych monojądrowych komórek (zwłaszcza AIDS), a również ustalili, ż e związek ten ma doskonałe właściwości absorpcyjne przy podawaniu doustnym. Związek według wynalazku to cykliczny związek aminowy będący 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidem lub jego solą.
Związek według wynalazku może mieć konfigurację R lub konfigurację S na asymetrycznych atomach węgla.
Przykłady soli związku według wynalazku obejmują sól addycyjną kwasu taką jak sól kwasu nieorganicznego (np., sól kwasu chlorowodorowego, sól kwasu siarkowego, sól kwasu bromowodorowego, sól kwasu fosforowego, itp.), sól kwasu organicznego (np., sól kwasu octowego, sól kwasu trifluorooctowego, sól kwasu bursztynowego, sól kwasu maleinowego, sól kwasu fumarowego, sól kwasu propionowego, sól kwasu cytrynowego, sól kwasu winowego, sól kwasu mlekowego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu metanosulfonowego, sól kwasu p-toluenosulfonowego, itp.), itp., sól z zasadą (np. sól metalu alkalicznego, taka jak sól potasowa, sól sodowa, sól litowa, itp., sól metalu ziem alkalicznych taka jak sól wapnia, sól magnezu, itp., sól amonowa, sól z zasadą organiczną, taka jak sól trimetyloaminy, sól trietyloaminy, sól t-butylodimetyloaminy, sól dibenzylometyloaminy, sól benzylodimetyloaminy salt, sól N,N-dimetyloaniliny, sól pirydyny, sól chinoliny, itp.).
Korzystnymi związkami według wynalazku są sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu lub 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
PL 203 984 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid lub jego sól.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są te które zawierają sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu lub 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid lub jego sól, do zastosowania w leczeniu infekcji HIV.
Korzystnie kompozycja ta dodatkowo zawiera inhibitor proteazy wybrany z grupy obejmującej saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir lub nelfinavir i/lub inhibitor odwrotnej transkryptazy wybrany z grupy obejmującej zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, abacavir, nevirapine, delavirdine lub efavirenz.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna bez lub z dodatkowymi inhibitorami zawiera sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu lub 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podanego wyżej związku lub jego soli do wytwarzania leku do leczenia choroby, której można zapobiegać lub którą można leczyć przez antagonizowanie CCR5, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podanego wyżej związku lub jego soli w kombinacji z inhibitorem proteazy wybranym z grupy obejmującej saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir lub nelfinavir i/lub inhibitorem odwrotnej transkryptazy wybranym z grupy obejmującej zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, abacavir, nevirapine, delavirdine lub efavirenz, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV.
Przykłady innych farmaceutycznych środków do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV do stosowania w kombinacji ze związkiem według wynalazku nie wymienione powyżej obejmują: nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, taki jak adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine tidoxil, itp.; nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (obejmujący środek mający przeciwutleniającą aktywność, taki jak immunocal, oltipraz, itp.) taki jak loviride, immunocal, oltipraz, itp.; inhibitory proteazy takie jak palinavir, lasinavir, itp.; itp.
Leki zawierające związek według wynalazku w kombinacji z innymi lekami do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV (w szczególności, kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania AIDS) można komponować mieszając osobno lub równocześnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami, środkami wiążącymi, rozcieńczalnikami lub tym podobnymi, które można podawać doustnie lub niedoustnie jako kompozycję farmaceutyczną do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV. W przypadku komponowania tych skutecznych komponentów osobno, podczas gdy osobno komponowane środki można podawać w postaci ich mieszaniny wytworzonej z użyciem np. rozcieńczalnika przy podawaniu, osobno komponowane środki można także podawać oddzielnie lub równocześnie, lub w przesunięciem czasowym, temu samemu pacjentowi. Zestaw do podawania indywidualnie komponowanych skutecznych składników w postaci ich mieszaniny wytworzonej np. stosując rozcieńczalnik przy podawaniu (np. zestaw do wstrzykiwania, który obejmuje dwie lub więcej ampułek, każda zawierająca sproszkowany składnik i rozcieńczalnik do mieszania i rozpuszczania dwu lub większej liczby składników przy podawaniu, itp.), zestaw do podawania osobno komponowanych środków równocześnie lub w odstępach czasowych jednemu i temu samemu pacjentowi (np. zestaw tabletek do podawania równocześnie lub w odstępach czasowych, który zawiera dwie lub większą liczbę tabletek, każda zawierająca środek i tabletki są wprowadzone w jedną lub oddzielne torebki i, jeśli to konieczne, kolumnę do opisania czasu podawania każdego środka, itp.), itp. są również obejmowane kompozycją farmaceutyczną według wynalazku.
Związek według wynalazku można stosować w kombinacji z, np., antagonistą CXCR4 (CXCR4 jest drugim receptorem tropicznym komórki T HIV-1) takim jak AMD-3100, itp., przeciwciałem przeciwko powierzchniowemu antygenowi HIV-1, szczepionką na HIV-1, itp., poza powyżej wspomnianym inhibitorem proteazy, inhibitorem odwrotnej transkryptazy, itp.
Związek według wynalazku ma silną aktywność antagonistyczną CCR (w szczególności, silną aktywność antagonistyczną CCR5), a więc można go stosować do leczenia lub zapobiegania różnym
PL 203 984 B1 chorobom zakaźnym HIV, np., AIDS u człowieka. Związek według wynalazku ma niską toksyczność i można go bezpiecznie stosować jako antagonista CCR5 do leczenia lub zapobiegania AIDS i również do zapobiegania postępom AIDS.
Dawka dzienna związku waha się w zależności od stanu i masy ciała pacjenta, drogi podawania, itp. Typowa dzienna dawka na dorosłego pacjenta (masa ciała: 50 kg) do doustnego podawania wynosi około 5 do 1000 mg, korzystnie około 10 do 600 mg, korzystniej około 10 do 300 mg, a w szczególnoś ci okoł o 15 do 150 mg, skł adnika czynnego kompozycji albo samego zwią zku, podawana 1 lub 2 do 3 razy dziennie.
Gdy związek stosuje się w kombinacji z inhibitorem odwrotnej transkryptazy i/lub inhibitorem proteazy, dawka inhibitora odwrotnej transkryptazy lub inhibitora proteazy waha się, np., od około 1/200 do 1/2 lub więcej zwykłej dawki do około 2 do 3 razy lub mniej zwykłej dawki. W przypadku, gdy dwa lub więcej leków stosuje się w kombinacji, każda dawka leków jest odpowiednio zmieniona, jeśli jeden lek wpływa na metabolizm drugiego leku, podczas gdy każda dawka leków, gdy się je stosuje w kombinacji jest ogólnie taka sama jak dawka gdy się je stosuje same.
Typowa dzienna dawka inhibitora odwrotnej transkryptazy i inhibitora proteazy jest następująca:
zidovudine : 100 mg didanosine : 125 do 200 mg zalcitabine : 0,75 mg lamivudine : 150 mg stavudine : 30 do 40 mg saquinavir : 600 mg ritonavi : 600 mg indinavir : 800 mg nelfinavir : 750 mg
W przypadku kombinowanego zastosowania związku z inhibitorem odwrotnej transkryptazy i/lub inhibitorem proteazy korzystne odmiany pokazano poniżej.
1) Lek zawierający około 10 do 300 mg związku i lek zawierający około 50 do 200 mg zidovudine podaje się dorosłemu pacjentowi (masa ciała: 50 kg). Każdy z leków można podawać pacjentowi równocześnie lub w odstępach czasowych 12 godzin lub mniej.
2) Lek zawierający około 10 do 300 mg związku i lek zawierający około 300 do 1200 mg saquinaviru podaje się dorosłemu pacjentowi (masa ciała: 50 kg). Każdy lek można podawać pacjentowi równocześnie lub w odstępach czasowych 12 godzin lub mniej.
Wynalazek opisano dalej bardziej szczegółowo przy pomocy następującego przykładu, przykładów odniesienia, przykładu testowego i przykładu preparatu.
Poniższe manipulacje genowe prowadzi się zgodnie ze sposobami opisanymi w podręczniku (Maniatis i in., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) lub protokole dołączonym do reagentów.
W poniższych przykładach odniesienia i przykładzie, żel krzemionkowy 60 (Merck, 70 do 230 lub 230 do 400 mesh) lub tlenek glinu (ICN, zasadowy, aktywność III) użyto jako wypełnienia do kolumnowej chromatografii. Temperaturę topnienia zmierzono stosując Yanaco MP-J3.
Widma 1H NMR mierzono stosując tetrametylosilan (CDCI3, DMSO-d6, CD3OD) lub kwas 3-(trimetylosililo)propionowy, sól sodowa-2,2,3,3-d4 (D2O) jako wewnętrzny wzorzec w spektrometrze Gemini 200 (Varian, 200 MHz). Widmo masowe (APCI-MS) zmierzono stosując PlatformII (Micromass).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1-1
3-chloro-N-(3-chloropropylo)-4-metyloanilina
Mieszaninę 3-chloro-4-metyloaniliny (7,79 g, 55 mmol), 1-chloro-3-jodopropanu (5,91 ml, 55 mmol), węglanu cezu (35,84 g, 110 mmol) i DMF (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Do mieszaniny dodano wodę (75 ml), i mieszaninę ekstrahowano heksanem (60 ml, 30 ml x2). Warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat poddano kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 200 g, heksan/octan etylu=1/0 do 19/1), i żądaną frakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem wytwarzając tytułowy związek (7,30 g, 33 mmol, wydajność 61%) jako bladobrunatną oleistą substancję.
1H NMR (CDCI3) δ 2,05 (2H, kwintet, J=6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,64 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,4,8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,3 Hz)
PL 203 984 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1-2
1-acetylo-N-(3-chloro-4-metylofenylo)-N-(3-chloropropylo)-4-piperydynokarboksamid
Związek otrzymany w przykładzie odniesienia 1-1 (6,54 g, 30 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml), i z chłodzeniem lodem, do roztworu dodano trietyloaminę (10,0 ml, 72 mmol) i chlorek 1-acetylo-4-piperydynokarbonylu (11,38 g, 60 mmol), kolejno. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny.
Z chł odzeniem lodem, dodano nasycony roztwór wodny wodorowę glanu sodu (150 ml), i warstwę organiczną oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (100 ml, 50 ml x2). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (30 ml x3), 1N kwasem chlorowodorowym (30 ml x3), nasyconym roztworem chlorku sodu (30 ml), kolejno, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem.
Koncentrat poddano kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 150 g, octan etylu/metanol=1/0 do 95/5), i żądaną frakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem wytwarzając tytułowy związek (10,41 g, 28 mmol, wydajność 94%) jako bladobrunatną oleistą substancję.
1H NMR (CDCI3) δ 1,5-2,1 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,25-2,5 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,75-2,95 (1H, m), 3,53 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), 3,77 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,51 (1H, brd, 12,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,2, 7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,7 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2-1
4-(4-metoksykarbonylobenzylo)piperydyno-1-karboksylan t-butylu
Mieszaninę 4-(bromometylo)benzoesanu metylu (25 g, 109 mmol) i fosforynu trietylu (24,3 ml, 142 mmol) mieszano w temperaturze 150°C przez 24 godziny. Powstałą mieszaninę oczyszczono przez destylację (165-172°C, 1 mmHg) wytwarzając 4-(metoksykarbonylo)benzylofosfonian dietylu (21,5 g, 69%). Do mieszaniny 4-(metoksykarbonylo)benzylofosfonianu dietylu (20,5 g, 71,5 mmol), 15-korono-5 (1,4 ml, 7,1 mmol) i THF (120 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju, 2,9 g, 71,5 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Roztwór 4-okso-1-piperydynokarboksylanu t-butylu (11,9 g, 59,6 mmol) w THF (45 ml) dodano kroplami do powstałej mieszaniny w czasie 10 min w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Powstałą mieszaninę wylano do lodu z wodą (200 ml) i całość ekstrahowano octanem etylu (100 ml x2). Ekstrakty przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml) kolejno. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy 200 g, octan etylu/heksan=1/10) a następnie rekrystalizacji z heksanu wytwarzając 4-(4-metoksykarbonylobenzylideno)piperydyno-1-karboksylan t-butylu (6,9 g, 35%) jako bezbarwny krystaliczny proszek. Mieszaninę 4-(4-metoksykarbonylobenzylideno)piperydyno-1-karboksylanu t-butylu (6 g, 18 mmol) w metanolu (150 ml) uwodorniano nad 10% palladem na węglu (wilgotność 50%, 1 g) przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy 90 g, octan etylu/heksan=1/10) wytwarzając tytułowy związek (6,1 g, 100%) jako bladożółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 1, 05-1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,55-1,77 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,57-2,69 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04-4,18 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (2H, d, = 8,0 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2-2
Kwas 4-{[1-(t-butoksykarbonylo)-4-piperydynylo]metylo}benzoesowy
Mieszaninę tytułowego związku z przykładu odniesienia 2-1 (3 g, 9 mmol), etanolu (30 ml) i 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (14 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin i powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy 100 g, octan etylu/metanol=10/1) wytwarzając tytułowy związek (2,9 g, 99%) jako bezbarwny krystaliczny proszek.
1H NMR (CDCI3) δ 1,08-1,26 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57-1,77 (3H, m), 1,26-2,70 (2H, m), 2,61 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,05-4,11 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,0 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2-3
4-[4-(aminokarbonylo)benzylo]-1-piperydynokarboksylan t-butylu
1-hydroksy-1H-benzotriazol (3,6 g, 27 mmol), chlorek amonu (1,9 g, 35,1 mmol), trietyloaminę (4,9 ml, 35,1 ml) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (6,7 g, 35,1 mmol) dodano do roztworu tytułowego związku z przykładu odniesienia 2-2 (8,6 g, 22,7 mmol) w DMF (160 ml)
PL 203 984 B1 w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (200 ml) i tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (200 ml x2). Ekstrakty przemyto 0,5 N kwasem chlorowodorowym (200 ml), 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml) kolejno. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 200 g, octan etylu/heksan=1/1 do 3/1) a następnie rekrystalizacji z heksanu wytwarzając tytułowy związek (8,1 g, 94%) jako bezbarwny krystaliczny proszek.
1H NMR (CDCl3) δ 1,05-1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,56-1,76 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=2,0 Hz), 2,57-2,69 (2H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 5,50-6,20 (2H, br), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2-4
Chlorowodorek 4-(4-piperydynylometylo)benzamidu
Roztwór 4N chlorowodoru w octanie etylu (120 ml) dodano do roztworu tytułowego związku z przykł adu odniesienia 2-3 (8,1 g, 25,4 mmol) w metanolu (120 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Powstały roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu-octanu etylu (1/1,20 ml) wytwarzając tytułowy związek (5,97 g, 73%) jako bezbarwny krystaliczny proszek.
1H NMR (CD3OD) δ 1,25-1,56 (2H, m), 1,82-2,01 (3H, m), 2,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,88-3,01 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d
1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid
Mieszaninę tytułowego związku z przykładu odniesienia 2-4 (280 mg, 1,1 mmol), tytułowy związek z przykładu odniesienia 1-2 (371 mg, 1 mmol), jodku potasu (183 mg, 1,1 mmol), węglanu potasu (415 mg, 3 mmol), acetonitrylu (3 ml) i DMF (3 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Powstałą mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i całość przemyto wodą (20 ml x2), 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (20 ml x2), wodą (20 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (20 ml) kolejno. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy 20 g, octan etylu do octan etylu/metanol=8/1 do 3/2) a następnie krystalizacja z eteru dietylowego wytwarzając tytułowy związek (252 mg, 46%) jako bezbarwny krystaliczny proszek.
1H NMR (CDCI3) δ 1,18-1,45 (2H, m), 1,56-1,87 (11H, m), 2,04 (3H, s), 2,23-2,40 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,57 (2H, d, J=6,2 Hz), 2,80-2,90 (3H, m), 3,60-3,79 (3H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 5,40-6,20 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz)
P r z y k ł a d t e s t o w y (1) Klonowanie ludzkiego receptora chemokiny CCR5
Klonowanie genu CCR5 prowadzono metodą PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) z cDNA ludzkiej śledziony. Stosując 0,5 ng cDNA śledziony (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) jako wzorzec, PCR przeprowadzono w DNA Thermal Cycler 480 (Perkin-Elmer) (warunki reakcji: 30 cykli 95°C przez 1 minutę, 60°C przez 1 minutę i 75°C przez 5 minut) dodając zestaw starterów,
5'-CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA-3' (25 pmol) i
5'-TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC-3' (25 pmol), które zaprojektowano w odniesieniu do sekwencji nukleotydowej genu CCR5 opisanej przez Samsona i in. (Biochemistry, 35 (11), 3362-3367 (1996)) i stosując TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo). Powstały produkt PCR poddano elektroforezie na żelu agarozowym otrzymując fragment DNA około 1,0 kb, który poddano działaniu Original TA Cloning Kit (Funakoshi) dla przeprowadzenia klonowania genu CCR5.
(2) Wytwarzanie plazmidu do ekspresji ludzkiego CCR5
Plazmid otrzymany w powyższym (1) trawiono enzymami restrykcyjnymi Xbal (Takara Shuzo) i BamHI (Takara Shuzo) i poddano elektroforezie na ż elu agarozowym otrzymując fragment DNA około 1,0 kb. Fragment DNA mieszano z plazmidem pcDNA3.1 (Funakoshi) dla ekspresji w komórkach zwierzęcych, przy czym plazmid trawiono Xbal i BamHI i łączono przy pomocy DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo). Powstałym plazmidem transformowano kompetentną komórkę E. coli JM109 (Takara Shuzo) wytwarzając plazmid pCKR5.
PL 203 984 B1 (3) Wprowadzanie plazmidu dla ekspresji ludzkiego CCR5 do komórki CHO-K1 i ekspresja plazmidu w komórce CHO-K1
Komórki CHO-K1 hodowano w 750 ml kolbie do kultur tkankowych (Becton Dickinson) stosując pożywkę Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) zawierającą 10% płodową surowicę wołową (Life Tech Oriental) i potraktowano 0,5 g/l trypsyny-0,2 g/l EDTA (Life Tech Oriental). Komórki przemyto PBS (Life Tech Oriental), odwirowano (1000 obrotów na minutę, 5 minut) i zawieszono w PBS. Stosując
Gene Pulser (Bio-Rad Laboratories), wprowadzono DNA do komórek w warunkach pokazanych poniżej. To znaczy, do kuwety z przerwą 0,4 cm dodano 8x106 komórek i 10 μg plazmidu pCKR5 do ekspresji ludzkiego CCR5 i elektroporacji prowadzono pod napięciem 0,25 kV i przy 960 μg pojemności. Komórki przeniesiono do pożywki Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) zawierającej 10% płodową surowicę wołową i hodowano przez 24 godziny. Komórki ponownie pobrano i odwirowano, i zawieszono w pożywce Ham F12 medium (Nihon Pharmaceutical) zawierającej 10% płodową surowicę wołową i 500 g/ml genetycyny (Life Tech Oriental). Zawiesinę rozcieńczono otrzymując 104 komórek/ml zawiesiny, i wprowadzono na 96-dołkową płytkę (Becton Dickinson) do opornych na genetycynę komórek. Powstałe oporne na genetycynę komórki hodowano na 96-dołkowej płytce (Becton Dickinson) i komórki z ekspresją CCR5 wybrano spośród opornych na genetycynę komórek. To jest, w buforze testu (pożywka Ham F12 zawierająca 0,5% BSA i 20 mM HEPES (Wako Pure Chemical, pH 7,2), do którego dodano 200 pM [125I]-RANTES (Amersham) jako ligand, reakcję wiązania prowadzono w temperaturze pokojowej przez 40 minut i bufor przemyto ochłodzonym PBS. Do buforu dodano 50 μl/dołek 1M NaOH i mieszaninę mieszano. Radioaktywność określono licznikiem γ wybierając komórki CHO/CCR5, które specyficznie wiążą ligand.
(4) Ocena testowanych związków w oparciu o aktywność antagonistyczną CCR5
CHO/CCR5 wprowadzono na 96-dołkową mikropłytkę (5x104 komórek/dołek) i hodowano przez 24 godziny. Pożywkę usunięto przez odessanie i do każdego dołka dodano bufor testu zawierający testowany związek (1 μθ, a następnie 100 pM [125I]- RANTES (Amersham) jako ligand. Test wiązania prowadzono w temperaturze pokojowej przez 40 minut i bufor testu usunięto przez odessanie. Każdy dołek przemyto dwukrotnie ochłodzonym PBS i 200 μl Microscint-20 (Packard Instrument, Inc.) dodano do każdego dołka. Radioaktywność określano licznikiem scyntylacji Top-Count Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc.).
Zgodnie ze sposobem opisanym powyżej ustalono szybkość inhibicji (%) przy 1,0 μM testowanych związków dla wiązania CCR5 i wyniki przedstawiono poniżej (Tablica 1). Związek według wynalazku to związek wymieniony jako pierwszy. Pozostałe związki są podane jako porównawcze.
T a b l i c a 1
Szybkość inhibicji (%) przy 1,0 pM
Nazwa związku Szybkość inhibicji (%)
1 2
1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylo- fenylo)piperydyno-4-karboksamid 97
1-acetylo-N-[3-(4-benzylo-1-piperydynylo)propylo]-N-fenylo-4-piperydynokarboksamid 98
N-[3-(4-benzylo-1-piperydynylo)propylo]-N'-[1-(metylosulfonylo)-4-piperydynylo]-N- -fenylomocznik 97
1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-4-pipe- rydynokarboksamid 87
N-[3-(4-benzylo-1-piperydynylo)propylo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(N,N-dimetylokar- bamoilo)-4-piperydynokarboksamid 99
Trifluorooctan 1-acetylo-N-[3-(4-benzylo-1-piperydynylo)propylo]-N-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynokarboksamidu 98
Trifluorooctan 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-[3-(4-piperonylo-1-piperazynylo)propylo]-4-piperydynokarboksamidu 96
Trifluorooctan 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-[3-[4-(2-pirazynylotio)-1-piperydynylo]propylo]-4-piperydynokarboksamidu 90
PL 203 984 B1 cd
1 2
Trifluorooctan 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-[3-[4-(1H-benzotriazol-1-iloksy)-1-piperydynylo]propylo]-4-piperydynokarboksamidu 99
Trifluorooctan N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-1-(izopropylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamidu 92
Trifluorooctan N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-1-oksamoilo-4-piperydynokarboksamidu 98
Trifluorooctan 1-[4-(acetyloamino)benzoilo]-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-4-piperydynokarboksamidu 97
Bis-trifluorooctan 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-(3-[4-(2-tiazolilometylo)-1-piperydynylo]propylo}-4-piperydynokarboksamidu 82
1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorofenylosulfonylo)-1-piperydynylo]- propylo}-4-piperydynokarboksamid 100
N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorofenylosulfonylo)-1-piperydynylo]propylo}-1- -(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 100
1-acetylo-N-{3-[4-(4-cyjanoanilino)-1-piperydynylo]propylo}-N-(3,4-dichlorofenylo)-4- -piperydynokarboksamid 90
1-acetylo-N-(3-{4-[acetylo-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)anilino]-1-piperydynylo}- -propylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-4-piperydynokarboksamid 92
1-acetylo-N-{3-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilosulfanylo)-1-piperydynylo]propylo}-N-(3,4- -dichlorofenylo)-4-piperydynokarboksamid 97
1-acetylo-N-(3-{4-[4-(aminosulfonylo)benzylo]-1-piperydynylo}propylo)-N-(3,4-dichlo- rofenylo)-4-piperydynokarboksamid 99
N-(3-{4-[4-(aminosulfonylo)benzylo]-1-piperydynylo}propylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-1- -(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 100
1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-(3-[4-(4-metoksybenzylo)-1-piperydynylo]propylo}- -4-piperydynokarboksamid 94
N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-metoksybenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-1-(metylo- sulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 96
N-{3-[4-(1H-benzimidazol-1-ilometylo)-1-piperydynylo] propylo}N-(3,4-dichlorofenylo)-1-metylosulfonylo-4-piperydynokarboksamid 98
Bis-trifluorooctan 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-(3-{4-[(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)metylo]-1-piperazynylo}propylo)-4-piperydynokarboksamidu 96
1-acetylo-N-{3-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)-1-piperydynylo]propylo}-N-(3-chloro- fenylo)-4-piperydynokarboksamid 83
1-acetylo-N-[3-(4-benzylo-4-cyjano-1-piperydynylo)propylo]-N-(3-chlorofenylo)-4-pipe- rydynokarboksamid 84
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-{3-[4-(4-morfolinobenzylo)-1-piperydyny- lo]propylo}-4-piperydynokarboksamid 97
1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-(3-(4-[4-(1H-tetrazol-1-ilo)benzylo]-1-piperydyny- lo}propylo)-4-piperydynokarboksamid 100
1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-[3-(4-{4[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1-pipe- rydynylo)propylo]-4-piperydynokarboksamid 99
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-(3-{4-[4-(1H-tetrazol-1-ilo)benzylo]-1-pi- perydynylo}propylo)-4-piperydynokarboksamid 92
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-[3-(4-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}- -1-piperydynylo)propylo]-4-piperydynokarboksamid 97
PL 203 984 B1 cd. tablicy 1
1 2
1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-morfolinobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}- -4-piperydynokarboksamid 100
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-[3-(4-{[4-(metylosulfonylo)fenylo]- sulfonylo}-1-piperydynylo)propylo]-4-piperydynokarboksamid 100
N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(etylo-{[4-(metylosulfonylo)fenylo]sulfonylo}amino)-1- -piperydynylo]propylo}-1-(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 98
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-(3-{4-[4-(4-morfolinylosulfonylo)benzylo]- -1-piperydynylo}propylo)-4-piperydynokarboksamid 100
N-(3-{4-[4-(aminokarbonylo)benzylo]-1-piperydynylo}propylo)-N-(3,4-dichlorofenylo)-1- -(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 95
N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-{[(5-metylo-3-izoksazolilo)amino]sulfonylo}benzylo)-1- -piperydynylo]propylo}-1-(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 97
N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-(3-{4-[4-(metylosulfonylo)fenoksy]-1- -piperydynylo}propylo)-4-piperydynokarboksamid 92
N-(3,4-dichlorofenylo)-N-(3-{4-[4-(izopropylosulfonylo)benzylo]-1-piperydynylo}- propylo)-1-(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 100
Chlorowodorek N-(3-chlorofenylo)-N-(3-{4-[4-(etylosulfonylo)benzylo]-1-piperydynylo}propylo)-1-(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamidu 99
Chlorowodorek N-(3,4-dichlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-N-(3-{4-[4-(metylosulfonylo)benzylo]-1-piperydynylo}propylo)-4-piperydynokarboksamidu 98
N-(3-{4-[4-(aminokarbonylo)benzylo]-1-piperydynylo)propylo)-N-(3-chloro-4-metylofe- nylo)-1-(metylosulfonylo)-4-piperydynokarboksamid 99
(5) Wpływ hamujący na infekcję HIV-1 komórki MAGI-CCR5
Plazmid, w którym gen β-galaktozydazy wprowadzono w dół od LTR HIV-1 wprowadzono do CD4-pozytywnej komórki HeLa, do której wprowadzono następnie ludzki CCR5, otrzymując transformowane MAGI-CCR5. Stosując ten transformant MAGI-CCR5, stopień infekcji HIV-1 obliczono z aktywności β-galaktozydazy (niebieski kolor wskutek rozkładu 5-bromo-4-chloro-3-indolilo-D-galaktopiranozydu). Konkretnie, komórki MAGI-CCR5 zawieszono w pożywce DMEM zawierającej 10% surowicy dla uzyskania 5x104 komórek/ml zawiesiny. Do każdego dołka 96-dołkowej płytki wprowadzono 200 μM zawiesiny i komórki hodowano w temperaturze 37°C przez noc. Pożywkę usunięto przez odessanie i do pozostałości dodano 100 μM powyższej pożywki zawierającej 0,064 μM testowanego związku i 100 μM powyższej pożywki zawierającej 300 PFU komórek HIV-1 Ba-L. Końcowe stężenie testowanego związku wynosiło 0,032 μM. Komórki hodowano w temperaturze 37°C przez 2 dni. Pożywkę usunięto przez odessanie. Do pozostałości dodano 200 μM utrwalacza do komórek (PBS zawierający 1% formaldehydu i 0,2% glutaraldehydu) i mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 5 minut i przemyto dwukrotnie PBS. Do mieszaniny dodano 100 μl roztworu barwiącego (PBS zawierający 4 μM żelazocyjanku potasu, 4 μM żelazicyjanku potasu, 2 μM MgCl2 i 0,4 mg/ml X-gal) i mieszaninę odstawiono w temperaturze 37°C na 50 minut i przemyto dwukrotnie PBS. Liczbę niebieskich komórek zliczono pod mikroskopem i zdefiniowano jako liczbę komórek zainfekowanych HIV-1. Zgodnie z tym sposobem określono szybkość inhibicji infekcji HIV-1 i stwierdzono, że związki: chlorowodorek 1-acetylo-N-(3,4-dichlorofenylo)-N-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-1-piperydynylo]propylo}-4-piperydynokarboksamidu i chlorowodorek 1-acetylo-N-(3-chlorofenylo)-N-[3-[4-(2-benztiazolilotio)-1-piperydynylo]propylo]-4-piperydynokarboksamidu, odpowiednio wykazują 97% i 96% inhibicji infekcji HIV-1.
Kompozycję farmaceutyczną do antagonizowania CCR5 (np. lek do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV, lek do leczenia lub zapobiegania AIDS, itp.) zawierająca związek według wynalazku, jako składnik czynny, można wytwarzać, np., w następującym składzie:
Preparaty
1. Kapsułka (1) Związek według wynalazku 40 mg (2) Laktoza 70 mg
PL 203 984 B1 (3) Drobnokrystaliczna celuloza 9 mg (4) Stearynian magnezu 1 mg kapsułka 120 mg (1), (2), (3) i 1/2 (4) miesza się i następnie granuluje. Do granulek dodaje się resztę (4) i całość wprowadza do żelatynowej kapsułki.
2. Tabletka (1) Związek według wynalazku 40 mg (2) Laktoza 58 mg (3) Skrobia kukurydziana 18 mg (4) Drobnokrystaliczna celuloza 3,5 mg (5) Stearynian magnezu 0,5 mg tabletka 120 mg (1), (2), (3), 2/3 (4) i 1/2 (5) miesza się i następnie granuluje. Do granulek dodaje się resztę (4) i (5), a nastę pnie poddaje mieszaninę formowaniu przez sprasowanie.
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

1. Cykliczny związek aminowy bę d ą cy 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidem lub jego solą.
2. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, którym jest sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ż e zawiera 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid lub jego sól.
5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e zawiera sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu.
6. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug zastrz. 4, znamienna tym, ż e zawiera 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid lub jego sól, do zastosowania w leczeniu infekcji HIV.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierają ca 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydyno]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid lub jego sól, oraz inhibitor proteazy wybrany z grupy obejmującej saquinavir, ritonavir, indinavfr, amprenavir lub nelfinavir i/lub inhibitor odwrotnej transkryptazy wybrany z grupy obejmującej zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, abacavir, nevirapine, delavirdine lub efavirenz, do zastosowania w leczeniu infekcji HIV.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, albo 8, znamienna tym, że zawiera sól kwasu chlorowodorowego 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, albo 8, znamienna tym, że zawiera 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamid.
11. Zastosowanie 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu lub jego soli do wytwarzania leku do leczenia choroby, której można zapobiegać lub którą można leczyć przez antagonizowanie receptora 5 chemokiny CC (CCR5).
12. Zastosowanie według zastrz. 11, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV.
13. Zastosowanie 1-acetylo-N-{3-[4-(4-karbamoilobenzylo)-1-piperydylo]propylo}-N-(3-chloro-4-metylofenylo)piperydyno-4-karboksamidu lub jego soli w kombinacji z inhibitorem proteazy wybranym z grupy obejmującej saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir lub nelfinavir i/lub inhibitorem odwrotnej transkryptazy wybranym z grupy obejmującej zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, stavudine, abacavir, nevirapine, delavirdine lub efavirenz, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie zakaźnej HIV.
PL356034A 1999-10-01 2000-09-29 Cykliczny związek aminowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastowanie tego związku do wytwarzania leku PL203984B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28208899 1999-10-01
JP2000046749 2000-02-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356034A1 PL356034A1 (pl) 2004-06-14
PL203984B1 true PL203984B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=26554466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356034A PL203984B1 (pl) 1999-10-01 2000-09-29 Cykliczny związek aminowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastowanie tego związku do wytwarzania leku

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6562978B1 (pl)
EP (2) EP1220842B1 (pl)
JP (2) JP3814136B2 (pl)
KR (1) KR20020060190A (pl)
CN (1) CN1390201A (pl)
AR (1) AR025884A1 (pl)
AT (1) ATE400555T1 (pl)
AU (1) AU7448700A (pl)
BR (1) BRPI0014428B8 (pl)
CA (2) CA2608807A1 (pl)
CO (1) CO5380013A1 (pl)
CY (1) CY1108403T1 (pl)
DE (1) DE60039446D1 (pl)
DK (1) DK1220842T3 (pl)
ES (1) ES2310173T3 (pl)
HU (1) HUP0300138A3 (pl)
NO (1) NO20021450L (pl)
PE (1) PE20010628A1 (pl)
PL (1) PL203984B1 (pl)
PT (1) PT1220842E (pl)
WO (1) WO2001025200A1 (pl)
ZA (1) ZA200202593B (pl)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001288110A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Spiro compounds
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2432527A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
KR20030069218A (ko) * 2001-01-18 2003-08-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤질피페리딘 화합물의 제조 방법
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002088089A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
US20050154016A1 (en) * 2002-04-19 2005-07-14 Katsunori Takashima Preventives for hiv infection
CA2483253A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AU2003266528A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
EP1553098A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient
AU2003290323A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2005059107A2 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
SE0403084D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2006067531A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
BRPI0519288A2 (pt) 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
WO2006130426A2 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Kemia, Inc. Modulators of ccr-5 activity
AU2013200480B2 (en) * 2006-02-28 2016-06-09 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
JP5503874B2 (ja) 2006-02-28 2014-05-28 ダート ニューロサイエンス （ケイマン） エルティーディー 治療化合物
BRPI0708337A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc pipirazinas terapêutica como inibidores pde4
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
WO2008073450A2 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Georgetown University Benzamide compounds
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
ES2663517T3 (es) 2007-08-27 2018-04-13 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compuestos terapéuticos de isoxazol
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009045382A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
US8772297B2 (en) * 2010-02-17 2014-07-08 Kyoto University TGF-β signal transduction inhibitor
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
MX2012011415A (es) 2010-04-02 2013-02-26 Phivco 1 Llc Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico.
CN101921224B (zh) * 2010-05-21 2012-01-18 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 1-（3-氨基丙基）哌嗪-4-氨基酰胺类化合物及其制备方法与应用
KR200453948Y1 (ko) * 2011-02-28 2011-06-09 최문희 파마로드
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103130709B (zh) * 2011-11-22 2017-04-12 常州亚邦制药有限公司 具有抗hiv活性的3‑氨基丙酸哌啶酰胺类化合物，合成方法及用途
KR101939710B1 (ko) 2011-12-21 2019-01-17 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3583B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
HRP20181863T1 (hr) 2013-05-17 2018-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova uporaba kao lijekova za liječenje hepatitisa b
NO3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-07-21
MX368158B (es) * 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
DK3102572T3 (en) 2014-02-06 2019-02-04 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233077B1 (en) 2014-12-19 2026-05-06 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
WO2018236745A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Carnot, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE EFFICACY OF CARDIAC METABOLISM
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
US12286401B2 (en) 2018-07-31 2025-04-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecules that sensitize HIV-1 infected cells to antibody dependent cellular cytotoxicity
EP4497474A3 (en) 2018-10-17 2025-04-23 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating rheumatic diseases using trimetazidine-based compounds
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3976101A4 (en) 2019-05-31 2023-06-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. FIBROSIS TREATMENT METHODS USING COMPOUNDS THAT PROMOTE GLUCOSE OXIDATION
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
CN114478585A (zh) * 2020-10-26 2022-05-13 上海青煜医药科技有限公司 含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用
WO2022223007A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 抗病毒多肽化合物
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine
WO2023107547A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
IL317570A (en) * 2022-06-13 2025-02-01 Alivexis Inc Azacycloalkylcarbonyl cyclic amines and their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JP3638950B2 (ja) * 1993-04-05 2005-04-13 マンカインド コーポレイション 神経障害の治療用ｍ▲下２▼レセプターリガンド
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
KR20030069218A (ko) * 2001-01-18 2003-08-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤질피페리딘 화합물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU7448700A (en) 2001-05-10
CA2608807A1 (en) 2001-04-12
NO20021450D0 (no) 2002-03-22
DE60039446D1 (de) 2008-08-21
EP1220842A1 (en) 2002-07-10
US20030114443A1 (en) 2003-06-19
CA2385938C (en) 2010-02-16
EP1886994A1 (en) 2008-02-13
NO20021450L (no) 2002-06-03
PT1220842E (pt) 2008-10-17
HUP0300138A2 (en) 2003-05-28
CN1390201A (zh) 2003-01-08
PL356034A1 (pl) 2004-06-14
PE20010628A1 (es) 2001-06-18
BRPI0014428B8 (pt) 2021-05-25
ATE400555T1 (de) 2008-07-15
ZA200202593B (en) 2003-04-03
KR20020060190A (ko) 2002-07-16
US6562978B1 (en) 2003-05-13
CA2385938A1 (en) 2001-04-12
BRPI0014428B1 (pt) 2016-08-02
DK1220842T3 (da) 2008-11-10
JP2003048880A (ja) 2003-02-21
AR025884A1 (es) 2002-12-18
CO5380013A1 (es) 2004-03-31
JP3814136B2 (ja) 2006-08-23
ES2310173T3 (es) 2009-01-01
EP1220842B1 (en) 2008-07-09
WO2001025200A1 (en) 2001-04-12
JP2001302633A (ja) 2001-10-31
US7348324B2 (en) 2008-03-25
BR0014428A (pt) 2002-06-11
HK1046905A1 (en) 2003-01-30
CY1108403T1 (el) 2014-02-12
HUP0300138A3 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1220842B1 (en) Cyclic amine compound as ccr5 antagonist
EP2200610B1 (en) Co-administration of pimavanserin with other agents
EP1175401B1 (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
CN105579451B (zh) 作为NIK抑制剂的新型1‑(4‑嘧啶基)‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶衍生物
TW200819451A (en) Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
UA123735C2 (uk) Похідні піразолу як інгібітори калікреїну
UA72750C2 (en) Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition
TW201117811A (en) Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
TW200821311A (en) Heterocyclic antiviral compounds
US20230013419A1 (en) Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-n-{(1r)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide
TW200815378A (en) Chemical compound
CN100516040C (zh) 具有2,6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
JP2008031180A (ja) ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
US6787650B1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
US20080221105A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
US20040106622A1 (en) Aryl-substituted alicylic compound and medical composition comprising the same
US20030171370A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
US20090197916A1 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
JP4589728B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
HK1046905B (en) Cyclic amine compound as ccr5 antagonist
JP2001172260A (ja) ウレア化合物、その製造法および用途
JP2002138080A (ja) ピペリジン化合物、その製造法および用途
JPWO2001025199A1 (ja) ウレア化合物、その製造法および用途