ES2310173T3 - Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5. - Google Patents

Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5. Download PDF

Info

Publication number
ES2310173T3
ES2310173T3 ES00962967T ES00962967T ES2310173T3 ES 2310173 T3 ES2310173 T3 ES 2310173T3 ES 00962967 T ES00962967 T ES 00962967T ES 00962967 T ES00962967 T ES 00962967T ES 2310173 T3 ES2310173 T3 ES 2310173T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
ccr5
salt
compound according
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00962967T
Other languages
English (en)
Inventor
Shinichi Imamura
Shohei Hashiguchi
Taeko Hattori
Osamu Nishimura
Naoyuki Kanzaki
Masanori Baba
Yoshihiro Sugihara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tobira Therapeutics Inc
Original Assignee
Tobira Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26554466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2310173(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tobira Therapeutics Inc filed Critical Tobira Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2310173T3 publication Critical patent/ES2310173T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4metilfenil)pipieridina-4-carboxamida o una de sus sales.

Description

Compuesto de amina cíclica como antagonista de CCR5.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de amina cíclicos, que son útiles para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), a su producción y uso, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la técnica
Se han desarrollado inhibidores de la proteasa del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) para el tratamiento del SIDA, y el uso de los inhibidores de proteasa combinados con dos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH convencionales ha proporcionado un mayor avance en el tratamiento del SIDA. Sin embargo, estos fármacos y su uso combinado no son suficientes para erradicar el SIDA, y por lo tanto, se requieren nuevos fármacos anti-SIDA que tengan actividades y mecanismos diferentes.
CD4 es un receptor conocido por el cual el VIH invade una célula diana. Recientemente, se ha descubierto CCR5 como un segundo receptor del VIH macrófago-trópico. CCR5 es un receptor de quimioquinas acoplado a proteína G que tiene siete dominios transmembrana. Se cree que este receptor de quimioquinas tiene una función esencial en el establecimiento y propagación de la infección por VIH. De hecho se ha descrito que una persona que es resistente a la infección por VIH a pesar de varias exposiciones retiene mutación de deleción homo del gen de CCR5. Por lo tanto, se espera que un antagonista de CCR5 sea un nuevo fármaco anti-VIH.
Como antagonistas de receptores de quimioquinas, se conocen derivados de urea aromáticos (J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098), derivados de benzodiacepina (publicación de Patente Japonesa no examinada nº 9-249570), derivados de cyclam (Nat. Med., 1998, 4, 72-77), derivados de espiropiperidina (documentos WO98/25604, 25605), derivados de acridina (documento WO98/30218), derivados de xanteno (documento WO98/04554), derivados de haloperidol (J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687-15692, documentos WO98/24325, 02151), compuestos de tipo benzazocina (publicación de Patente Japonesa no examinada nº 9-25572), derivados de bencimidazol (documento WO98/06703), derivados de piperazina y diazepina (documento WO97/44329), derivados de piperidina disustituidos en 3 (publicación de Patente Japonesa no examinada nº 9-249566), derivados de piperidina sustituidos en 4 (documento WO99/04794), derivados de pirrolidina sustituida (documentos WO99/09984, WO99/38514), 3-(4-piperidinil)indoles sustituidos (documento WO99/17773), etc. Sin embargo, hasta ahora no se ha descrito que se haya desarrollado un antagonista de CCR5 como un agente terapéutico del SIDA.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la invención
Con el fin de investigar un fármaco anti-SIDA que tenga actividad antagonista de CCR5, es necesario clonar el gen de CCR5 de una biblioteca de ADNc derivada de tejido humano, para ligar dicho gen con un vector para la expresión en células animales, para introducir dicho gen en células animales y obtener células que expresen CCR5. Además, usando este transformante, es necesario seleccionar un compuesto que inhiba fuertemente la unión de la quimioquina CC RANTES, ligando natural, a CCR5 (que antagonice fuertemente CCR5). Sin embargo, hasta ahora no se ha descrito un compuesto de bajo peso molecular que tenga actividad antagonista de CCR5.
Los autores de la presente invención hicieron estudios exhaustivos de los compuestos que tenían actividad antagonista de CCR5, y como resultado, encontraron que un compuesto mostrado por la fórmula (I) o una de sus sales, tienen inesperadamente una potente actividad antagonista de CCR5 e inhibición de la infección por VIH a las células mononucleares periféricas humanas (en especial, SIDA), y también que el compuesto tiene una capacidad de absorción superior cuando se administra por vía oral. La presente invención se llevó a cabo basándose en el descubrimiento.
Más específicamente, la presente invención se refiere a:
(1) Un compuesto de fórmula (I) que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida o una de sus sales.
(2) El compuesto según el (1) anterior que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida.
(3) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el (1) anterior.
(4) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según el (2) anterior.
(5) La composición farmacéutica según el (3) anterior que es para la prevención del avance del SIDA.
(6) La composición farmacéutica según el (4) anterior que es para prevenir el avance del SIDA.
(7) La composición farmacéutica según el (5) anterior, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
(8) La composición farmacéutica según el (6) anterior, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
(9) Uso de un compuesto según el (1) anterior, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se puede prevenir o tratar por el antagonismo de un receptor de quimioquinas.
(10) Uso de un compuesto según el (1) anterior, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se puede prevenir o tratar por antagonismo de CCR5.
(11) Uso de un compuesto según el (1) anterior, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
(12) Uso de de un compuesto según el (1) anterior combinado con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
(13) Uso de un compuesto según el (1) anterior, para fabricar un medicamento para usar en un método para antagonizar CCR5, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz del medicamento.
Los ejemplos de la sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluyen una sal de adición de ácido tal como una sal de un ácido inorgánico (p. ej., sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, etc.), una sal de un ácido orgánico (p. ej., sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido succínico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido propiónico, sal de ácido cítrico, sal de ácido tartárico, sal de ácido láctico, sal de ácido oxálico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico, etc.), una sal con una base (p. ej., una sal de metal alcalino tal como sal de potasio, sal de sodio, sal de litio, etc., una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio, una sal con una base orgánica tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencildimetilamina, sal de N,N-dimetilanilina, sal de piridina, sal de quinolina, etc.).
El compuesto representado por la fórmula (I) o su sal también pueden estar hidratados. En lo sucesivo, el compuesto de fórmula (I), su sal y su hidrato se denominan compuesto (I).
El compuesto (I) se puede preparar, por ejemplo, por el método del Ejemplo 1.
El compuesto (I) de la presente invención se puede usar combinado con otro fármaco para el tratamiento o prevención de la enfermedad infecciosa por VIH (en particular, una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del SIDA). En este caso, estos fármacos se pueden formular mezclando individual o simultáneamente con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o similares, que se pueden administrar por vía oral o no oral en forma de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedad infecciosa por VIH. En el caso de formular estos componentes efectivos de forma individual, aunque los agentes formulados individualmente se pueden administrar en forma de mezcla preparada usando, p. ej. un diluyente cuando se administra, los agentes formulados individualmente también se pueden administrar por separado o simultáneamente o en intervalos de tiempo a un mismo sujeto. La composición farmacéutica de la presente invención también incluye un kit para administrar los componentes efectivos formulados individualmente en forma de mezcla preparada usando p. ej. un diluyente cuando se administran (p. ej., un kit para inyección que comprende dos o más ampollas que comprende cada una un componente en polvo y un diluyente para mezclar y disolver dos o más componentes cuando se administran, etc.), un kit para administrar los agentes formulados de forma individual simultáneamente o en intervalos de tiempo a un mismo individuo (p. ej., un kit para comprimidos que se van a administrar simultáneamente o en intervalos de tiempo, que se caracteriza por tener dos o más comprimidos que comprende cada uno un agente y puestos dichos comprimidos en una bolsa o bolsas separadas y, si es necesario, una columna para describir el momento de administración de cada agente, etc.).
El ejemplo de otro agente farmacéutico para el tratamiento o prevención de enfermedad infecciosa por VIH para usar combinado con el compuesto (I) de la presente invención incluye un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico tal como zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina tidoxil, etc.; inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósidico (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delaviridina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, etc.; inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfidinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc.; etc.
Como el inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico se prefieren zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, etc.; como el inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico se prefieren nevirapina, declaviridina, etc.; y como el inhibidor de proteasa, se prefieren saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, etc.
El compuesto (I) de la presente invención se puede usar combinado, por ejemplo, con antagonista de CXCR4 (CXCR4 es un segundo receptor de célula T-VIH-1 trópico) tal como AMD-3100, etc., anticuerpo contra antígeno de superficie de VIH-1, vacuna de VIH-1, etc., además del inhibidor de proteasa mencionado antes, inhibidor de transcriptasa inversa, etc.
El compuesto (I) de la presente invención tiene una potente actividad antagonista de CCR (en particular, una potente actividad antagonista de CCR5) y por lo tanto se puede usar para el tratamiento o prevención de diferentes enfermedades infecciosas por VIH, por ejemplo, el SIDA en seres humanos. El compuesto (I) de la presente invención tiene toxicidad baja y se usa con seguridad como antagonista de CCR5 para tratar o prevenir el SIDA y también para prevenir el avance del SIDA.
La dosis diaria del compuesto (I) varía dependiendo de la afección y el peso corporal de un paciente, la vía de administración, etc. La dosis diaria típica por paciente adulto (peso corporal: 50 kg) para administración oral es aproximadamente de 5 a 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 10 a 500 mg, más preferiblemente aproximadamente de 10 a 300 mg, y en particular aproximadamente de 15 a 150 mg, como principio activo [el compuesto (I)] y el compuesto (I) se administra una o 2 a 3 veces al día.
Cuando el compuesto (I) se usa combinado con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un inhibidor de proteasa, la dosis del inhibidor de transcriptasa inversa o del inhibidor de proteasa está en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 1/200 a 1/2 o más de la dosis habitual a aproximadamente 2 a 3 veces o menos de la dosis habitual. En el caso de que se usen combinados dos o más fármacos, cada dosis de los fármacos se ajusta de forma adecuada si un fármaco afecta al metabolismo del otro fármaco, aunque la dosis de cada uno de los fármacos cuando se usan combinados en general es la misma que la dosis cuando se usan solos.
La dosis diaria típica del inhibidor de transcriptasa inversa y el inhibidor de proteasa es la siguiente:
Zidovudina:
100 mg
Didanosina:
125 a 200 mg
Zalcitabina:
0,75 mg
Lamivudina:
150 mg
Estavudina:
30 a 40 mg
Saquinavir:
600 mg
Ritonavir:
600 mg
Indinavir:
800 mg
Nelfinavir:
750 mg
En el caso del uso de la combinación del compuesto (I) con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un inhibidor de proteasa, a continuación se muestran las realizaciones preferidas.
(1) Se administra un fármaco que contiene aproximadamente de 10 a 300 mg del compuesto (I) y un fármaco que contiene aproximadamente de 50 a 200 mg de zidovudina a un paciente adulto (peso corporal: 50 kg). Cada uno de los fármacos se puede administrar a un mismo paciente simultáneamente o en intervalos de tiempo de 12 horas o menos.
(2) Se administra un fármaco que contiene aproximadamente de 10 a 300 mg del compuesto (I) y un fármaco que contiene aproximadamente de 300 a 1200 mg de saquinavir a un paciente adulto (peso corporal: 50 kg). Cada uno de los fármacos se puede administrar a un mismo paciente simultáneamente o en intervalos de tiempo de 12 horas o menos.
La N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-halógenopropil)-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxamida, la N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(3-halógenopropil)-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxamida y una de sus sales, son útiles como compuestos intermedios para producir el compuesto de la presente invención.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describe en lo sucesivo con más detalle mediante los siguientes Ejemplo, Ejemplo de Referencia, Ejemplo de Ensayo y Ejemplo de Formulación, que son simples ejemplos de la presente invención y no se pretende que limiten la invención.
La siguiente manipulación genética se lleva a cabo de acuerdo con métodos descritos en libros de texto (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) o el protocolo que acompaña a los reactivos.
En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, se usó gel de sílice 60 (Merck, nº de malla 70 a 230 o 230 a 400) o alúmina (ICN, básica, actividad III) como empaquetamiento para la cromatografía en columna. El punto de fusión se midió usando un aparato Yanaco MP-J3.
Los espectros de RMN ^{1}H se midieron usando tetrametilsilano (CDCl_{3}, DMSO-d_{6}, CD_{3}OD) o ácido (3-trimetilsilil)propiónico, sal de sodio, 2,2,3,3-d_{4}(D_{2}O) como patrón interno, con un espectrómetro Gemini 200 (Varian, 200 MHz). Los espectros de masas (APCI-MS) se midieron usando PlatformII (Micromass).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1-1
3-Cloro-N-(3-cloropropil)-4-metilanilina
Una mezcla de 3-cloro-4-metilanilina (7,79 g, 55 mmol), 1-cloro-3-yodopropano (5,91 ml, 55 mmol), carbonato de cesio (35,84 g, 110 mmol) y DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió agua (75 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con hexano (60 ml, 30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El concentrado se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice 200 g, hexano/acetato de etilo = 1/10 a 19/1), y las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (7,30 g, 33 mmol, rendimiento 61%) en forma de una sustancia aceitosa marrón
pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,05 (2H, quint., J=6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,64 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1-2
1-Acetil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(3-cloropropil)-4-piperidinacarboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-1 (6,54 g, 30 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml), y enfriando con hielo se añadió a la solución trietilamina (10,0 ml, 72 mmol) y cloruro de 1-acetil-4-piperidinacarbonilo (11,38 g, 60 mmol), sucesivamente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas.
Se añadió, enfriando con hielo, una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (150 ml), y la capa orgánica se destiló a presión reducida.
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (30 ml x 3), ácido clorhídrico 1 N (30 ml x 3), solución saturada de cloruro sódico (30 ml), sucesivamente, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida.
El concentrado se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice 150 g, acetato de etilo/metanol = 1/0 a 95/5, y la fracción deseada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (10,41 g, 28 mmol, rendimiento 94%) en forma de una sustancia aceitosa marrón pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,5-2,1 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,25-2,5 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,75-2,95 (1H, m), 3,53 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), 3,77 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,51 (1H, d ancho, 12,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,2, 7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2-1
4-(4-Metoxicarbonilbencil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(bromometil)benzoato de metilo (25 g, 109 mmol) y fosfito de trietilo (24,3 ml, 142 mmol) se agitó a 150ºC durante 24 h. La mezcla resultante se purificó por destilación (165-172ºC, 1 mm de Hg) para obtener el 4-(metoxicarbonil)bencilfosfonato de dietilo (21,5 g, 69%).
A una mezcla de 4-(metoxicarbonil)bencilfosfonato de dietilo (20,5 g, 71,5 mmol), 15-corona-5 (1,4 ml, 7,1 mmol) y THF (120 ml) se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 2,9 g, 71,5 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Se añadió gota a gotas una solución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (11,9 g, 59,6 mmol) en THF (45 ml) a la mezcla resultante a lo largo de un periodo de 10 min, a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla resultante se vertió en hielo-agua (200 ml), y el conjunto se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% (100 ml) y solución saturada de cloruro sódico (100 ml) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 200 g, acetato de etilo/hexano =
1/10) seguido de recristalización en hexano para dar el 4-(4-metoxicarbonilbenciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,9 g, 35%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
Una mezcla de 4-(4-metoxicarbonilbenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6 g, 18 mmol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (50% húmedo, 1 g) durante 5 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 90 g, acetato de etilo/hexano = 1/10) para obtener el compuesto del título (6,1 g, 100%) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,55-1,77 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,57-2,69 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04-4,18 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J=8 Hz).
Ejemplo de Referencia 2-2
Ácido 4-{[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]metil}benzoico
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2-1 (3 g, 9 mmol), etanol (30 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (14 ml) se agitó a 80ºC durante 5 h y la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía el columna ultrarrápida (gel de sílice 100 g, acetato de etilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (2,9 g, 99%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,26 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57-1,77 (3H, m), 1,26-2,70 (2H, m), 2,61 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,05-4,11 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 2-3
4-[4-(Aminocarbonil)bencil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (3,6 g, 27 mmol), cloruro amónico (1 g, 35,1 mmol), trietilamina (4,9 ml, 35,1 mmol) e hidrocloruro de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (6,7 g, 35,1 mmol) a una solución del compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2-2 (8,6 g, 22,7 mmol) en DMF (160 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El conjunto se concentró a vacío. Se añadió agua (200 ml) al residuo y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml), solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% (200 ml) y solución saturada de cloruro sódico (100 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 200 g, acetato de etilo/hexano = 1/1 a 3/1) seguido de recristalización en hexano para dar el compuesto del título (8,1 g, 94%) en forma de un polvo incoloro cristalino.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,56-1,76 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=2,0 Hz), 2,57-2,69 (2H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 5,50-6,20 (2H, ancho), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 2-4
Hidrocloruro de 4-(4-piperidinilmetil)benzamida
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (120 ml) a una solución del compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2-3 (8,1 g, 25,4 mmol) en metanol (120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se concentró a vacío. El residuo se hizo cristalizar en isopropanol-acetato de etilo (1/1, 20 ml) para dar el compuesto del título (5,97 g, 73%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,56 (2H, m), 1,82-2,01 (3H, m), 2,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,88-3,01 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz)
Ejemplo 1
1-Acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidinil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenilpiperidina-4-carboxamida
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2-4 (280 mg, 1,1 mmol), el compuesto del título del Ejemplo de Referencia 1-2 (371 mg, 1 mmol), yoduro potásico (183 mg, 1,1 mmol), carbonato potásico (415 mg, 3 mmol), acetonitrilo (3 ml) y DMF (3 ml) se agitó a 80ºC durante 20 h. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y el conjunto se lavó con agua (20 ml x 2), solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (20 ml x 2), agua (20 ml) y solución saturada de cloruro sódico (20 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 20 g, acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 8/1 a 3/2) seguido de cristalización en éter dietílico para dar el compuesto del título (252 mg, 46%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,18-1,45 (2H, m), 1,56-1,87 (11H, m), 2,04 (3H, s), 2,23-2,40 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,57 (2H, d, J=6,2 Hz), 2,80-2,90 (3H, m), 3,60-3,79 (3H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 5,40-6,20 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz)
Ejemplo de Ensayo
(1) Clonación del receptor de quimioquina CCR5 humano
La clonación del gen de CCR5 se llevó a cabo por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) a partir de ADNc de bazo humano. La PCR se llevó a cabo usando 0,5 ng de ADNc de bazo (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) como molde en el DNA Termal Cycler 480 (Perkin-Elmer) (condiciones de reacción: 30 ciclos de 95ºC durante 1 minuto, 60ºC durante 1 minuto, y 75ºC durante 5 minutos) por adición del grupo de cebadores, 5'-CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA-3' (25 pmol) y 5'-TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC-3' (25 pmol), que se diseñaron respecto a la secuencia de nucleótidos del gen de CCR5 descrita por Samson et al. (Biochemistry, 35(11), 3362-3367 (1996)) y usando Taq TaKaRa Ex (Takara Shuzo). El producto resultante de la PCR se sometió a electroforesis en gel de agarosa para recoger aproximadamente un fragmento de ADN de 1,0 kb, que se sometió al kit de Original TA Cloning (Funakoshi) para llevar a cabo la clonación del gen de CCR5.
(2) Preparación de plásmido para la expresión de CCR5 humano
El plásmido obtenido antes en (1) se hizo digerir con las enzimas de restricción XbaI (Takara Shuzo) y BamHI (Takara Shuzo) y se sometió a electroforesis en gel de azarosa para recoger un fragmento de ADN de aproximadamente 1,0 kb. El fragmento de ADN se mezcló con plásmido pcDNA3.1 (Funakoshi) para la expresión en células animales, haciéndose digerir dicho plásmido con XbaI y BamHI, y se ligaron con el kit de DNA Ligation Ver. 2 (Takara Shuzo). El plásmido resultante se sometió a transformación de la célula competente de E. coli JM109 (Takara Shuzo) para obtener el plásmido pcKR5.
(3) Introducción del plásmido para la expresión de CCR5 humano en células CHO-K1 y expresión de dicho plásmido en células CHO-K1
Se hicieron crecer células CHO-K1 en un matraz de 750 ml de cultivo tisular (Becton Dickinson) usando medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) que contenía suero ternero fetal al 10% (Life Tech Oriental) y se extrajeron con tripsina 0,5 g/l-EDTA 0,2 g/l (Life Tech Oriental). Las células se lavaron con PBS (Life Tech Oriental), se centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos) y se suspendieron en PBS. Usando Gene Pulser (Bio-Rad Laboratorios), se introdujo el ADN en las células en las condiciones mostradas a continuación. Es decir, en la cubeta de 0,4 cm de hueco se añadieron 8x10^{6} células y 10 \mug de plásmido pCKR5 para la expresión de CCR5 humano, y la electroporación se llevó a cabo a 0,25 kV de voltaje y 950 \mug de capacitancia. Las células se transfirieron a medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) que contenía suero ternero fetal al 10%, y se cultivaron durante 24 horas. Las células se extrajeron otra vez y se centrifugaron, y se suspendieron en medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) que contenía suero ternero fetal al 10% y geneticina 500 \mug/ml (Life Tech Oriental). La suspensión se diluyó para dar 10^{4} células/ml de suspensión, que se inoculó en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson) para dar células resistentes a la geneticina. Las células resistentes a la geneticina resultantes se cultivaron en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson), y se seleccionaron las células que expresaban CCR5 de las células resistentes a la geneticina. Es decir, se llevó a cabo la reacción de ligación en tampón de ensayo (medio de Ham F12 que contenía BSA al 0,5% y HEPES 20 mM (Wako Pure Chemical, pH 7,2) al que se le añadió [^{125}I]-RANTES 200 pM (Amersham) como ligando, a temperatura ambiente durante 40 minutos, y el tampón se lavó con PBS frío. Al tampón se le añadieron 50 \mul/pocillo de NaOH 1 M, y se agitó la mezcla. La radiac-
tividad se determinó con contador \gamma para seleccionar las células CHO/CCR5 que se unían específicamente al ligando.
(4) Evaluación de los compuestos de ensayo basándose en la actividad antagonista de CCR5
Las células CHO/CCR5 se inocularon en microplaca de 96 pocillos (5x10^{4} células/pocillo) y se cultivaron durante 24 horas. El medio se separó mediante succión, y se añadió a cada pocillo tampón de ensayo que contenía compuesto de ensayo (1 \mul) y después [^{125}I]-RANTES 100 pM (Amersham) como ligando. El ensayo de ligación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos, y el tampón de ensayo se separó mediante succión. Cada pocillo se lavó dos veces con PBS frío, y se añadieron 200 \mul de Microscint-20 (Packard Instrument, Inc.) a cada pocillo. La radiactividad se determinó con el contador Top-Count Micro Scintillation (Packard Instrument, Inc.).
Tasa de inhibición del compuesto de ensayo (a cuyo número se hace referencia en los siguientes Ejemplos) de la unión a CCR5, de acuerdo con el método descrito antes.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
1
(5) Efecto inhibidor de la infección por VIH-1 en células MAGI-CCR5
El plásmido al que se ligó el gen de \beta-galactosidasa secuencia abajo de LTR de VIH-1 se introdujo en células HeLa CD4 positivas, a las que además se introdujo CCR5 humano para obtener el transformante MAGI-CCR5. Usando dicho transformante MAGI-CCR5, se calculó el grado de infección por VIH-1 a partir de la actividad de la \beta-galactosidasa (color azul debido a la descomposición del 5-bromo-4-cloro-3-indolil-\beta-D-galactopiranósido). Específicamente, las células MAGI-CCR5 se suspendieron en medio DMEM que contenía suero al 10%, para preparar una suspensión de 5x10^{4} células/ml. En cada pocillo de la placa de 96 pocillos se inocularon 200 \muM de suspensión, y las células se cultivaron a 37ºC durante una noche. El medio se separó mediante succión, y se añadió al residuo 100 \muM del medio anterior que contenía 0,064 \muM del compuesto de ensayo y 100 \muM del medio anterior que contenía 300 UFC de células Ba-L de VIH-1. La concentración final del compuesto de ensayo era 0,032 \muM. Las células se cultivaron a 37ºC durante 2 días. El medio se separó mediante succión. Se añadieron al residuo 200 \muM de fijador de células (PBS que contenía formaldehído al 1% y glutaraldehído al 0,2%), y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos y se lavó dos veces con PBS. A la mezcla se añadieron 100 \mul de solución de tinción (PBS que contenía ferrocianuro potásico 4 \muM, ferricianuro potásico 4 \muM, MgCl_{2} 2 \muM y X-gal 0,4 mg/ml) y la mezcla se dejó reposar a 37ºC durante 50 minutos y se lavó dos veces con PBS. El número de células azules se contó con microscopio y se definió como el número de células infectadas por VIH-1. De acuerdo con este método, se determinó la tasa de inhibición de la infección por VIH-1 y se encontró el los compuestos 468 y 469 mostraban respectivamente 97% y 96% de inhibición de la infección por el VIH-1.
La composición farmacéutica para antagonizar CCR5 (p. ej. un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad infecciosa por VIH-1, un medicamento para el tratamiento o la prevención del SIDA, etc.) que comprende el compuesto (I) de la presente invención como principio activo, se puede preparar, por ejemplo, por las siguientes recetas:
Preparaciones 1. Cápsula
100
Se mezclan (1), (2), (3) y 1/2 de (4) y después se granulan. A los gránulos se les añade el resto de (4), y el conjunto se carga en una cápsula de gelatina.
2. Comprimido
101
Se mezclan (1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de (5) y después se granulan. A los gránulos se les añade el resto de (4) y (5), y después se somete la mezcla a moldeo por compresión.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de fórmula (I) o su sal, de la presente invención tiene una potente actividad antagonista de CCR5 y se puede usar ventajosamente para el tratamiento o la prevención de enfermedad infecciosa por diferentes VIH en seres humanos (p. ej. SIDA).

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida o una de sus sales.
2. El compuesto según la reivindicación 1, que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 2.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, que es para prevenir el avance del SIDA.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que es para prevenir el avance del SIDA.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se puede prevenir o tratar por el antagonismo de un receptor de quimioquina.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se puede prevenir o tratar por antagonismo de CCR5.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
12. Uso de de un compuesto según la reivindicación 1, combinado con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para usar en un método para antagonizar CCR5, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz del medicamento.
ES00962967T 1999-10-01 2000-09-29 Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5. Expired - Lifetime ES2310173T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11-282088 1999-10-01
JP28208899 1999-10-01
JP2000046749 2000-02-18
JP2000-46749 2000-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2310173T3 true ES2310173T3 (es) 2009-01-01

Family

ID=26554466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00962967T Expired - Lifetime ES2310173T3 (es) 1999-10-01 2000-09-29 Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6562978B1 (es)
EP (2) EP1220842B1 (es)
JP (2) JP3814136B2 (es)
KR (1) KR20020060190A (es)
CN (1) CN1390201A (es)
AR (1) AR025884A1 (es)
AT (1) ATE400555T1 (es)
AU (1) AU7448700A (es)
BR (1) BRPI0014428B8 (es)
CA (2) CA2385938C (es)
CO (1) CO5380013A1 (es)
CY (1) CY1108403T1 (es)
DE (1) DE60039446D1 (es)
DK (1) DK1220842T3 (es)
ES (1) ES2310173T3 (es)
HU (1) HUP0300138A3 (es)
NO (1) NO20021450L (es)
PE (1) PE20010628A1 (es)
PL (1) PL203984B1 (es)
PT (1) PT1220842E (es)
WO (1) WO2001025200A1 (es)
ZA (1) ZA200202593B (es)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2002026714A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spiro compounds
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2432527A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
US6833457B1 (en) * 2001-01-18 2004-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparation of benzylpiperidine compounds
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002088089A1 (en) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
EP1498138A1 (en) * 2002-04-19 2005-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives for hiv infection
US20050245537A1 (en) * 2002-04-24 2005-11-03 Noboru Tsuchimori Use of compounds having ccr antagonism
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
WO2004026833A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited 環状アミン化合物、その製造法および用途
EP1553098A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient
AU2003290323A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
EP1708703A4 (en) 2003-12-11 2008-04-09 Anormed Inc CHEMOKIN RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
SE0403084D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Chemical process
NZ556017A (en) * 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
US7906645B2 (en) 2004-12-24 2011-03-15 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2006130426A2 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Kemia, Inc. Modulators of ccr-5 activity
BRPI0708337A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc pipirazinas terapêutica como inibidores pde4
AU2013200480B2 (en) * 2006-02-28 2016-06-09 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
NZ570847A (en) 2006-02-28 2011-10-28 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic compounds
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
WO2008073450A2 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Georgetown University Benzamide compounds
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
KR101669432B1 (ko) 2007-08-27 2016-10-26 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디. 치료적 이속사졸 화합물
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
JP2010540629A (ja) 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
US8772297B2 (en) * 2010-02-17 2014-07-08 Kyoto University TGF-β signal transduction inhibitor
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
CN101921224B (zh) * 2010-05-21 2012-01-18 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 1-（3-氨基丙基）哌嗪-4-氨基酰胺类化合物及其制备方法与应用
KR200453948Y1 (ko) * 2011-02-28 2011-06-09 최문희 파마로드
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103130709B (zh) * 2011-11-22 2017-04-12 常州亚邦制药有限公司 具有抗hiv活性的3‑氨基丙酸哌啶酰胺类化合物，合成方法及用途
BR112014015197A8 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novira Therapeutics Inc agentes antivirais de hepatite b
KR102271574B1 (ko) 2012-08-28 2021-07-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
DK2997019T3 (en) 2013-05-17 2018-12-03 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLTHIOPHENAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATING HEPATITIS B
TWI733288B (zh) 2013-05-17 2021-07-11 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
HRP20180791T1 (hr) 2013-07-25 2018-09-07 Janssen Sciences Ireland Uc Glioksamid supstituirani derivati pirolamida i njihova uporaba kao lijekova za liječenje hepatitisa b
CA2923712C (en) * 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2936947A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
TW201620893A (zh) 2014-02-06 2016-06-16 健生科學愛爾蘭無限公司 磺醯胺基吡咯醯胺衍生物及其用作治療ｂ型肝炎之醫藥品的用途
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
IL283725B2 (en) 2017-06-20 2024-04-01 Imbria Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
MX2020009531A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Regimen posologico del modulador del ensamblaje de la capside.
WO2020028482A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecules that sensitize hiv-1 infected cells to antibody dependent cellular cytotoxicity
EP3866794B1 (en) 2018-10-17 2024-12-04 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating rheumatic diseases using trimetazidine-based compounds
WO2020169784A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
AR119732A1 (es) 2019-05-06 2022-01-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
EP3976101A4 (en) 2019-05-31 2023-06-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. FIBROSIS TREATMENT METHODS USING COMPOUNDS THAT PROMOTE GLUCOSE OXIDATION
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
CN114478585A (zh) * 2020-10-26 2022-05-13 上海青煜医药科技有限公司 含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用
WO2022223007A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 抗病毒多肽化合物
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine
WO2023107547A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
AU2023296161A1 (en) * 2022-06-13 2025-01-02 Alivexis, Inc. Azacycloalkyl carbonyl cyclic amine compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
JPH0680054B2 (ja) * 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
EP0693070B1 (en) * 1993-04-05 2002-07-24 Pharmaceutical Discovery Corporation PYRIDO[2,3-b](1,4)BENZODIAZEPINONES AS M2 RECEPTOR LIGAND FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
US6833457B1 (en) * 2001-01-18 2004-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparation of benzylpiperidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL356034A1 (en) 2004-06-14
PL203984B1 (pl) 2009-11-30
CA2385938A1 (en) 2001-04-12
EP1220842A1 (en) 2002-07-10
CA2608807A1 (en) 2001-04-12
ZA200202593B (en) 2003-04-03
US20030114443A1 (en) 2003-06-19
DK1220842T3 (da) 2008-11-10
BRPI0014428B1 (pt) 2016-08-02
EP1886994A1 (en) 2008-02-13
US7348324B2 (en) 2008-03-25
WO2001025200A1 (en) 2001-04-12
JP2003048880A (ja) 2003-02-21
PT1220842E (pt) 2008-10-17
BRPI0014428B8 (pt) 2021-05-25
HK1046905A1 (en) 2003-01-30
PE20010628A1 (es) 2001-06-18
BR0014428A (pt) 2002-06-11
ATE400555T1 (de) 2008-07-15
AR025884A1 (es) 2002-12-18
DE60039446D1 (de) 2008-08-21
JP3814136B2 (ja) 2006-08-23
US6562978B1 (en) 2003-05-13
HUP0300138A3 (en) 2003-06-30
HUP0300138A2 (en) 2003-05-28
EP1220842B1 (en) 2008-07-09
CN1390201A (zh) 2003-01-08
CY1108403T1 (el) 2014-02-12
CO5380013A1 (es) 2004-03-31
JP2001302633A (ja) 2001-10-31
NO20021450L (no) 2002-06-03
CA2385938C (en) 2010-02-16
NO20021450D0 (no) 2002-03-22
AU7448700A (en) 2001-05-10
KR20020060190A (ko) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2310173T3 (es) Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5.
TWI829664B (zh) 苯甲醯胺化合物
ES2298627T3 (es) Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5.
ES2223172T3 (es) Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.
ES2883285T3 (es) Antagonistas de tlr7/8 y sus usos
ES2965044T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y sus usos
CA2350073C (en) Ccr5 modulators
ES2311755T3 (es) Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs.
ES2550152T3 (es) Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
US6376536B1 (en) Quaternary ammonium salts and their use
ES2227287T3 (es) Compuestos quimicos.
ES2416304T3 (es) Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
ES3048462T3 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU4500900A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
ES2312856T3 (es) Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
EA030188B1 (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
US6787650B1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
ES2248281T3 (es) Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
ES2223183T3 (es) Combinaciones antivirales de lamivudina y adefovir.
HK1046905B (en) Cyclic amine compound as ccr5 antagonist
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
JP2001172260A (ja) ウレア化合物、その製造法および用途
JP2002138080A (ja) ピペリジン化合物、その製造法および用途