PL204305B1 - Sposób wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika, związki stosowane w sposobie, radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika i nabój do zestawu radiofarmaceutycznego - Google Patents
Sposób wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika, związki stosowane w sposobie, radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika i nabój do zestawu radiofarmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL204305B1 PL204305B1 PL367772A PL36777202A PL204305B1 PL 204305 B1 PL204305 B1 PL 204305B1 PL 367772 A PL367772 A PL 367772A PL 36777202 A PL36777202 A PL 36777202A PL 204305 B1 PL204305 B1 PL 204305B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- precursor
- labeled
- indicator
- excess
- Prior art date
Links
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title claims description 11
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 title description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 50
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 50
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 48
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 10
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[2-fluoroethyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=CC(N(CCF)C)=CC=C21 IAVCEBMLYVGBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 7
- SADYZCLIQXZTBE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2-fluoroethyl)-1-(methylamino)naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound FCCC1=CC=C2C(NC)=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=C1 SADYZCLIQXZTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- -1 (bromomethyl) phenoxymethyl Chemical group 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PAXWQORCRCBOCU-LURJTMIESA-N 6-fluoro-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(O)=C(O)C=C1F PAXWQORCRCBOCU-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVSWDMJYIDBTMV-UQPQVDFHSA-N (2r,4ar,6s,7r,8r,8as)-6-methoxy-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2OC[C@H]3O[C@@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]3O2)O)OC)=CC=CC=C1 VVSWDMJYIDBTMV-UQPQVDFHSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQRQNIXMRZLUOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutane-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(O)(=O)=O ZQRQNIXMRZLUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIEBWRRHAYNQAU-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-1,2,7-oxadithiepane 2,2,7,7-tetraoxide Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1(F)F HIEBWRRHAYNQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 2
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical compound N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 2
- HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N hexacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HMSWAIKSFDFLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSSQMISUDUUZCC-DWSYCVKZSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-fluoranylbenzoate Chemical compound C1=CC([18F])=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LSSQMISUDUUZCC-DWSYCVKZSA-N 0.000 description 1
- JUUYEZOOXWYLIZ-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodo-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound IC1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JUUYEZOOXWYLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILAKKYYZPDQBE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluoro-1,4-diiodobutane Chemical compound FC(F)(I)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I JILAKKYYZPDQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQKRFHUQIIFJB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutane-1,4-disulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O YTQKRFHUQIIFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPWDCHUQSJIRB-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LAPWDCHUQSJIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 2-Deoxy-2(F-18)fluoro-2-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([18F])C=O AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 0.000 description 1
- SADYZCLIQXZTBE-AWDFDDCISA-N 2-[1-[6-(2-(18F)fluoranylethyl)-1-(methylamino)naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound C(#N)C(=C(C)C1=C(C2=CC=C(C=C2C=C1)CC[18F])NC)C#N SADYZCLIQXZTBE-AWDFDDCISA-N 0.000 description 1
- GRAODPNLFYHLCD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2-hydroxyethyl)-1-(methylamino)naphthalen-2-yl]ethylidene]propanedinitrile Chemical compound OCCC1=CC=C2C(NC)=C(C(C)=C(C#N)C#N)C=CC2=C1 GRAODPNLFYHLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical group NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KOWNLBVWKTXJRF-ZETCQYMHSA-N 5-[[(2s)-azetidin-2-yl]methoxy]-2-fluoropyridine Chemical class C1=NC(F)=CC=C1OC[C@H]1NCC1 KOWNLBVWKTXJRF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- VZHRPLJULARYDO-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-disulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCCCS(Cl)(=O)=O VZHRPLJULARYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NRTWAYUFBZWQHG-UHFFFAOYSA-L dipotassium;1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutane-1,4-disulfonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S([O-])(=O)=O NRTWAYUFBZWQHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-JZRMKITLSA-N fluoranylbenzene Chemical compound [18F]C1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-JZRMKITLSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- BAFRDXKXMYNVCT-UHFFFAOYSA-N iodobenzene;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound IC1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C(F)(F)F BAFRDXKXMYNVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- UQUYNGRHPOJDLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C UQUYNGRHPOJDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
- C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych sposobów wytwarzania radioznakowanych wskaźników, w szczególnoś ci wytwarzania 18F-znakowanych związków, które mogą być odpowiednie do zastosowania jako radiowskaźniki w Emisyjnej Tomografii Pozytronowej (PET). Niniejszy wynalazek obejmuje również zestawy radiofarmaceutyczne wykorzystujące te nowe sposoby.
Preferowany radioizotop do użytku w PET, 18F, ma względnie krótki okres półtrwania wynoszący 110 minut. 18F-znakowane wskaźniki do użytku w PET winny być zatem syntetyzowane i oczyszczane tak szybko jak to tylko możliwe, najlepiej w ciągu godziny przed klinicznym zastosowaniem. Standardowe metody syntezy dla wprowadzenia fluoru-18 są względnie powolne i wymagają poreakcyjnego etapu oczyszczania (na przykład za pomocą HPLC), co oznacza, że trudno otrzymać z dobrą wydajnością 18F-znakowany wskaźnik do użytku klinicznego. Istnieje również potrzeba automatyzacji by chronić operatora od wystawienia na działanie promieniowania. Wiele sposobów radiofluorowania to skomplikowane procedury i istnieje potrzeba ich uproszczenia oraz ułatwienia ich automatyzacji.
Publikacja S.A. Toorongnian at. al.: “Routine production of 2-deoksy-2-[18F]fluoro-D-glucose by direct nucleophilic exchange on a quaternary 4-aminopyridinium resin”, International Journal Of Radiation Applications And Instrumentation Part B: Nuclear Medicine And Biology, Elsevier Science Publishers, New York, NY, US (1990), Vol. 17, no. 3, pages 273-279. Publikacja ta ujawnia 18F- związany na żywicy (na stałym nośniku) i jego zastosowanie do wytwarzania [18F]FDG. W publikacji przedstawiono sposób unieruchamiania [18F]fluorku przez zwykłe połączenie jonowe tak, że wskaźnik18 prekursor, grupa opuszczająca i [18F]fluorowany wskaźnik po reakcji znajdują się w fazie roztworu. W przeciwień stwie do tego rozwią zania obecny wynalazek przedstawia sposób syntezy [18F]fluorowanych wskaźników, gdzie unieruchomienie wskaźnika-prekursora na stałym nośniku zachodzi poprzez wiązanie kowalencyjne. W trakcie reakcji fluorowania [18F]fluorowany wskaźnik uwalniany jest do roztworu i może być łatwo oddzielony od fazy stałej, natomiast nieprzereagowany prekursor pozostaje kowalencyjnie związany na stałym nośniku i może być odszczepiony poprzez specyficzne względem miejsca reakcje chemiczne. Oznacza to, że obecny sposób pozwala na otrzymanie czystszego [18F]znakowanego wskaźnika, zawierającego mniej organicznych produktów ubocznych.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika, charakteryzujący się tym, że obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (I)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - X - WSKAŹNIK PREKURSOR (I) w którym X oznacza grupę sprzyjającą substytucji nukleofilowej na określonych centrach przyłączonego WSKAŹNIKA PREKURSORA, z 18F-, wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (II) 18F-WSKAŹNIK (II)
Sposób korzystnie obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (la) STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - SO2-O-WSKAŹNIK PREKURSOR (la) z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (II) 18F-WSKAŹNIK (II) po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (II) w postaci wodnego roztworu.
W sposobie korzystnie otrzymywanie 2-18F-fluoro-2-deoksy-D-glukozy (18F-FDG) obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ib)
PL 204 305 B1 w którym P1b, P2b, P3b oraz P4b oznaczają każ dy niezależnie atom wodoru lub grupę chronią cą; z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIb)
w którym P1b, P2b, P3b oraz P4b oznaczają każ dy niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ilb) w postaci wodnego roztworu.
W sposobie korzystnie wytwarzanie wodnego roztworu 3'-deoksy-3'-18F-fluorotymidyny (18F-FLT) obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ic):
w którym P1c oraz P2c oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIc)
w którym P1c oraz P2c oznaczają każdy niezależnie atom wodoru lub grupą zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ilc) w postaci wodnego roztworu.
Korzystnie w sposobie wytwarzanie 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-fluoroetylo)-(metylamino)naftalenu (FDDNP), obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ih):
PL 204 305 B1 z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIh)
po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iii) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIh) w postaci wodnego roztworu.
Korzystnie w sposobie wytwarzanie 18F-znakowanego wskaźnika obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Id)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - I+ - WSKAŹNIK PREKURSOR (Id) YY- oznacza anion, najkorzystniej anion trifluorometylosulfonianowy (triflatowy), z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IId) 18F-WSKAŹNIK (IId) po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (lId) w postaci wodnego roztworu.
W sposobie korzystnie wytwarzanie 6-L-18F-fluorodopy (18F-FDOPA) obejmuje obróbkę zwią zanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ie):
w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą a Y- jest anionem, najkorzystniej trifluorometylosulfonowym (triflatem), z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIe)
PL 204 305 B1 w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ile) w postaci wodnego roztworu. Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że wytwarza się 18F-znakowany wskaźnik opisany wzorem (II), do użytku w PET.
Przedmiotem wynalazku jest także związek opisany wzorem (Ib)
w którym P1b, P2b, P3b, oraz P4b oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą. Przedmiotem wynalazku jest również związek opisany wzorem (Ic):
1c 2c w którym P1c oraz P2c oznaczają , każ dy niezależ nie, atom wodoru lub grupę zabezpieczają c ą . Wynalazek również obejmuje związek opisany wzorem (Ih):
Przedmiotem wynalazku jest także związek opisany wzorem (Ie):
PL 204 305 B1 w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają , każ dy niezależ nie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą a Y- jest anionem takim jak triflat.
Przedmiotem wynalazku jest również radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika do zastosowania w PET, który obejmuje:
(v) naczynie zawierające związek opisany wzorem (I) lub (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), lub (Ih), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7 ; oraz;
(ii) środki wymywania naczynia ze źródłem 18F-;
(vi) nabój jonowymienny do usuwania nadmiaru 18F-, oraz ewentualnie (vii) nabój do deprotekcji w fazie stałej powstałego produktu opisanego wzorem (II) lub (Ilb), (lIc), (lId), (IIe) lub (IIh), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7.
Przedmiotem wynalazku jest także nabój do zestawu radiofarmaceutycznego do wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika do zastosowania w PET, charakteryzujący się tym, że obejmuje:
(i) naczynie zawierające związek opisany wzorem (I) lub (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), lub (Ih), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7; oraz (ii) środki do wymywania naczynia ze źródłem 18F-.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc sposoby wytwarzania 18F-znakowanych wskaźników w fazie stałej w sposób szybki i o wysokiej promieniotwórczej aktywności, właściwej unikając przy tym czasochłonnych etapów oczyszczania, w ten sposób, że otrzymany 18F-znakowany wskaźnik jest gotowy do użytku w PET. Sposoby prowadzone w fazie stałej pozwalają również na automatyzację procesu, co jest zaletą ułatwiającą produkcję i zwiększającą wydajność. Niniejszy wynalazek obejmuje również zestawy radiofarmaceutyczne, w których stosowane są takie sposoby, dostarczając tym samym radiofarmaceucie bądź personelowi medycznemu dogodne środki do przygotowania 18F-znakowanego wskaźnika.
W ogólnym ujęciu, niniejszy wynalazek dostarcza sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika, który obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (I)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - X - WSKAŹNIK PREKURSOR (I) z 18F, z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (II) 18F - WSKAŹNIK (II)
Gdy 18F-znakowany wskaźnik o wzorze (II) jest usuwany z fazy stałej do roztworu, nieprzereagowany prekursor pozostaje związany na żywicy i może być oddzielony przez prostą filtrację, co zapobiega potrzebie przeprowadzania skomplikowanego oczyszczania, na przykład za pomocą HPLC. 18F-znakowany wskaźnik opisany wzorem (II) może być oczyszczony poprzez usunięcie nadmiaru F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej i/lub poprzez usunięcie organicznego rozpuszczalnika. Otrzymany 18F-znakowany wskaźnik opisany wzorem (II) może być następnie doprowadzony do postaci wodnego roztworu gotowego do klinicznego zastosowania.
Przykłady wskaźników, które mogą być 18F-znakowane w sposób opisany w niniejszym wynalazku obejmują 2-fluoro-2-deoksy-D-glukozę (FDG), 6-fluoro-L-DOPA (FDOPA), 3'-deoksy-3'-fluorotymidynę (FLT), 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-fluoroetylo)-metyloaminonaftalen (FDDNP), 2-, 5i 6-fluoro-(2(S)-(azetynylometoksy)-pirydynę , N-sukcynoimidylo-4-[18F]fluorobenzoesan ([18F]-SFB) i peptydy. W korzystnych aspektach niniejszego wynalazku wytwarzany wskaź nik jest wybrany spośród FDG, FDOPA, FLT, oraz FDDNP, a najkorzystniej, gdy jest nim FDG lub FDOPA.
W związkach opisanych wzorem (I), X jest grupą inicjującą nukleofilową substytucję w specyficznym położeniu na przyłączanym WSKAŹNIKU. Przykładowe X obejmują grupę -SO2O- jak opisano we wzorze (la) poniżej, jon I+ jak opisano we wzorze (Id) poniżej, grupę lub -N(C1-6alkilo)2+- jak opisano we wzorze (If) poniżej.
W dalszym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika, który obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (la):
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK- SO2O- WSKAŹNIK PREKURSOR (la) z 18F-, prowadzącą do wytwarzania znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (II):
18F-WSKAŹNIK (II) po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub
PL 204 305 B1 (ii) usuwanie wszelkich grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (II) w postaci wodnego roztworu.
W związku opisanym wzorem (la), WSKAŹNIKIEM PREKURSOREM jest odpowiednio FDG, FLT, FDDNP lub prekursor któregoś z wymienionych, z jedną lub więcej niż jedną, zabezpieczoną grupą funkcyjną, lub aktywowany prekursor FDOPA. Najkorzystniej, gdy WSKAŹNIKIEM PREKURSOREM we wzorze (la) jest FDG lub jego prekursor.
Jak pokazano na Schemacie 1, związek opisany wzorem (la) może być odpowiednio przygotowany z dostępnej na rynku żywicy zawierającej grupy funkcyjne kwasu sulfonowego, takiej jak Merrifield Resin, Novasyn® TG Bromo Resin, (bromometylo)fenoksymetylowy polistyren, albo Wang Resin, która może być poddana reakcji z czynnikiem chlorującym do otrzymania odpowiedniej żywicy chlorku sulfonylu. Może to być przeprowadzone przez potraktowanie żywicy na przykład pentachlorkiem fosforu, trichlorkiem fosforu, chlorkiem oksalilu lub chlorkiem tionylu, w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, lub acetonitryl, i ogrzewanie w podwyższonej temperaturze przez określony czas. Nadmiar reagentów może być usuwany z żywicy poprzez przemywanie kolejnymi porcjami obojętnego rozpuszczalnika. Żywica chlorku sulfonylu może być następnie poddana reakcji z alkoholową pochodną wskaźnika do wytworzenia związanego z żywicą prekursora opisanego wzorem (la). Może to być przeprowadzone przez potraktowanie żywicy roztworem alkoholu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan, acetonitryl lub tetrahydrofuran, zawierającym nie-nukleofilową rozpuszczalną zasadę, taką jak wodorek sodu lub trialkiloamina, na przykład trimetyloamina czy diizopropyloetyloamina. Reakcja może być przeprowadzana w temperaturze pomiędzy 10 do 80°C, optymalnie w temperaturze otoczenia w okresie od około 1 do 24 godzin. Nadmiar alkoholu i zasady można usunąć ze STAŁEGO PODŁOŻA przez wymywanie kolejnymi porcjami obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, dichlorometan, czy tetrahydrofuran.
Schemat 1
W zwią zkach opisanych wzorami (I) oraz (la) i w nastę pują cych bardziej specyficznych aspektach wynalazku „STAŁYM PODŁOŻEM” może być jakiekolwiek STAŁE PODŁOŻE w fazie stałej, które jest nierozpuszczalne w żadnym z rozpuszczalników używanych w procesie, z którym może być kowalencyjnie związany ŁĄCZNIK i/lub WSKAŹNIK PREKURSOR. Przykłady odpowiednich STAŁYCH PODŁOŻY obejmują polimery takie jak polistyren (który może być blokowo szczepiony, na przykład z glikolem polietylenowym), poliakryloamid, lub polipropylen albo szkło bądź silikon powleczone takim polimerem. STAŁE PODŁOŻE może być w postaci małych nieciągłych cząstek takich jak małe granulki czy igiełki, lub w postaci powłoki na wewnętrznej powierzchni naboju lub wyrobionego w skali mikro naczynia.
W związkach opisanych wzorami (I) oraz (la) i w następujących bardziej szczegółowych aspektach niniejszego wynalazku, „ŁĄCZNIKIEM” może być jakakolwiek odpowiednia grupa organiczna, która służy umieszczeniu centra aktywnego w odpowiedniej odległości od struktury STAŁEGO PODŁOŻA tak, by zmaksymalizować jego reaktywność. Odpowiednio, ŁĄCZNIK zawiera od zera do czterech grup arylowych (korzystnie fenylowych) i/lub C1-6 alkilowych lub C1-6 halogenoalkilowych (korzystnie C1-6 fluoroalkilowych), oraz opcjonalnie jedną do czterech dodatkowych grup funkcyjnych takich, jak grupy amidowe lub sulfonamidowe. Przykłady takich łączników są dobrze znane specjalistom z dziedziny chemii ciała stałego, a obejmują:
PL 204 305 B1
w którym każ de n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3.
Będzie to oczywiste dla specjalisty się w tej dziedzinie, iż ochrona grup funkcyjnych może być konieczna we WSKAŹNIKU PREKURSORZE w celu uniknięcia niepożądanych reakcji podczas procesu promieniotwórczego znakowania. Taka ochrona może być osiągnięta poprzez zastosowanie standardowych metod z chemii grup zabezpieczających. Po zakończeniu promieniotwórczego znakowania, jakiekolwiek grupy zabezpieczające mogą zostać usunięte przy użyciu prostych procedur, które są również standardowe w tej dziedzinie. Najkorzystniejsze metody zabezpieczania i deprotekcji mogą być znalezione, na przykład, w „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Theodory W. Greene i Peter'a G. M. Wuts, wydawnictwa John Wiley & Sons Inc.
Potraktowanie związku opisanego wzorem (I) lub (la) 18F- może być przeprowadzone poprzez potraktowanie związku jakimkolwiek odpowiednim źródłem 18F- takim, jak Na18F, K18F, Cs18F, fluorek 18F tetraalkiloamoniowy, lub fluorek 18F tetraalkilofosfoniowy. Do zwiększenia reaktywności fluorku można dodać katalizator przeniesienia fazowego taki, jak 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-1,10-diPL 204 305 B1 azabicyklo[8,8,8]heksakozan i reakcja powinna być przeprowadzona w aprotonowym rozpuszczalniku. Warunki te dostarczają reaktywnych jonów fluorkowych. Potraktowanie za pomocą 18F- jest dogodnie przeprowadzane w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego takiego, jak acetonitryl, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, sulfolan, N-metylopirolidynon, w nieekstremalnej temperaturze, na przykład, od 15°C do 180°C, korzystniej w podwyższonej temperaturze. Na zakończenie reakcji 18F-znakowany wskaźnik opisany wzorem (II) jest rozpuszczony w rozpuszczalniku jest dogodnie oddzielany od fazy stałej przez filtrację. Te same techniki fluorowania mogą być wykorzystane w kolejnych bardziej specyficznych aspektach niniejszego wynalazku.
Jakikolwiek nadmiar 18F- może być usunięty z roztworu 18F-wskaźnika poprzez zastosowanie jakichkolwiek odpowiednich środków, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej albo za pomocą stałych absorbentów. Odpowiednie żywice jonowymienne obejmują BIO-RAD AG 1-X8 czy Waters QMA oraz odpowiednie stałe absorbenty obejmują tlenek glinu. Nadmiar 18F- może być usunięty poprzez zastosowanie takich faz stałych w temperaturze pokojowej w aprotycznych rozpuszczalnikach.
Jakikolwiek rozpuszczalnik organiczny może być usunięty za pomocą jakiejkolwiek standardowej metody, jak na przykład odparowanie w podwyższonej temperaturze w próżni lub przepuszczenie strumienia obojętnego gazu, takiego jak azot lub argon nad roztworem.
Przed użyciem 18F-znakowanego wskaźnika może być koniecznym jego spreparowanie, na przykład w postaci wodnego roztworu poprzez rozpuszczenie 18F-znakowanego wskaźnika w sterylnym, izotonicznym roztworze soli zawierającym do 10% odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego takiego, jak etanol, lub odpowiedniego roztworu buforowego takiego jak bufor fosforanowy. Inne dodatki takie jak kwas askorbinowy mogą być dodane do zmniejszania radiolizy.
Niniejszy wynalazek dostarcza, w jego kolejnym aspekcie, sposób wytwarzania 2-18F-fluoro-2-deoksy-D-glukozy (18F-FDG), który obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ib):
H OH OH 4H w którym P1b, P2b, P3b, oraz P4b oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grup ę zabezpieczają c ą ; z 18F- z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (IIb)
H OH OH 4H w którym P1b, P2b, P3b, oraz P4b oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grup ę zabezpieczają c ą ;
po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usunięcie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie wszelkich grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIb) w postaci wodnego roztworu.
W związku opisanym wzorem (Ib) ŁĄCZNIKIEM jest korzystnie
PL 204 305 B1
w którym n wynosi 0 do 3, i jest bardziej korzystnie
i STAŁ YM PODŁ O Ż EM jest odpowiednia ż ywica polistyrenowa.
Usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających ze związku opisanego wzorem (IIb) może być przeprowadzone za pomocą standardowych metod, do których odniesiono się powyżej. W korzystnym wykonaniu, w tym aspekcie niniejszego wynalazku hydroksylowe grupy cukru są chronione jako estry, odpowiednio C1-6 alkanowe estry, korzystniej w postaci estrów octanowych, lub eterów, najkorzystniej C1-6 eterów alkoksymetylowych, lub acetali. Ester, acetal, czy inna grupa ochraniająca może być dogodnie usunięta przez hydrolizę, na przykład w obecności kwasu bądź zasady. Taka deprotekcja może być przeprowadzona przy użyciu stałych katalizatorów kwasowych lub zasadowych, które czynią neutralizację po deprotekcji zbędną.
Przedmiotem niniejszego wynalazku w dalszym aspekcie jest sposób wytwarzania 3'-deoksy-3'-18F-fluorotymidyny (18F-FLT), który obejmuje obróbkę związanego na stałym podłożu prekursora opisanego wzorem (Ic):
PL 204 305 B1 w którym P1c oraz P2c oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą; z 18F- z wytwarzaniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIc):
w którym P1c oraz P2c oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą;
po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie wszelkich grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIc) w postaci wodnego roztworu.
W tym aspekcie niniejszego wynalazku, aminowe i hydroksylowe grupy funkcyjne w prekursorze tymidynowym są odpowiednio zabezpieczane przy użyciu standardowych metod, do których odniesiono się powyżej. Odpowiednio, aminowe i hydroksylowe grupy są ochraniane w postaci estrów, odpowiednio estrów C1-6 alkilowych, korzystniej estrów acylowych. Estrowe grupy zabezpieczające mogą być dogodnie usuwane na drodze hydrolizy w obecności kwasu lub zasady. Taka deprotekcja może być przeprowadzona przy użyciu stałego kwasowego lub zasadowego katalizatora, który czyni neutralizację po deprotekcji zbędną.
W związku opisanym wzorem (Ic), ŁĄCZNIKIEM jest korzystnie:
w którym n wynosi 0 do 3.
W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku, WSKA Ź NIKIEM PREKURSOREM w związku opisanym wzorem (la) może być peptyd lub białko takie, jak peptyd zawierający od 2 do 1000 aminokwasów.
W kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku, dostarczony jest sposób wytwarzania 6-L-18F-fluorodopa (18F-FDOPA), który obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ig):
w którym P1g, P3g, oraz P4g oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grupę zabezpieczają c ą taką jak t-butoksykarbonylowa;
PL 204 305 B1 z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIg)
w którym P1g, P3g, oraz P4g oznaczają każ dy niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczając ą taką jak grupa t-butoksykarbonylowa;
po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) konwersję grupy -C(O)CF3 na grupę hydroksylową; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego FDOPA w postaci wodnego roztworu.
W tym aspekcie wynalazku, hydroksylowe grupy funkcyjne wyjściowego materiału DOPA są dogodnie zabezpieczane w postaci estrów, korzystnie w postaci estrów C1-6 kwasów karboksylowych, a najkorzystniej estrów octowych, lub w postaci estrów wę glanowych takich jak estry t-butoksykarbonylowe. Kwasowe grupy funkcyjne mogą być zabezpieczane w postaci estrów C1-6 alkilowych, korzystnie jako ester etylowy a aminowe grupy funkcyjne mogą być zabezpieczane jako amidy, korzystnie formylowe, lub w postaci uretanu, a najkorzystniej jako uretan t-butoksykarbonylowy. Ester formylowy i uretan, jako grupy zabezpieczające mogą być łatwo usuwane na drodze hydrolizy, na przykład w obecności kwasu lub zasady. Taka deprotekcja może być osiągnięta przy zastosowaniu kwasowych lub zasadowych katalizatorów stałych, które czynią zbędnym zobojętnianie po deprotekcji. Konwersję grupy -C(O)CF3 na grupę hydroksylową można dokonać poprzez potraktowanie czynnikiem utleniającym takim jak kwas metachloronadbenzoesowy, a następnie przeprowadzenie łagodnej hydrolizy w środowisku kwaśnym. W tym aspekcie wynalazku, szczególnie dogodnym ŁĄCZNIKIEM jest
a stałym podłożem żywica polistyrenowa.
Niniejszy wynalazek w dalszym aspekcie dostarcza sposób wytwarzania 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-fluoroetylo)-(metyloamino)-naftalenu (FDDNP), który obejmuje obróbkę związanego na stałym podłożu prekursora opisanego wzorem (Ih):
PL 204 305 B1 z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (IIh):
po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nieprzereagowanych 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej;
i/lub (ii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iii) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIh) w postaci wodnego roztworu.
W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika, który obejmuje obróbkę związanego na stałym podłożu prekursora opisanego wzorem (Id)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - I+ - WSKAŹNIK PREKURSOR (Id)
Yz 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (IId):
18F-WSKAŹNIK (IId) po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie wszelkich grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IId) w postaci wodnego roztworu.
W związku opisanym wzorem (Id), wskaźnik jest najdogodniej związkiem obejmującym grupę arylową, taką jak związek z grupą fenylową, a korzystnie z podstawionym pierścieniem fenylowym. Mając na względzie powyższe jako wskaźnik przygotowano FDOPA.
Związek opisany wzorem (Id) może być łatwo wytworzony z dostępnej na rynku żywicy zawierającej odpowiednie grupy funkcyjne, takiej jak Merrifield Resin czy Wang Resin. Korzystnie jest, gdy grupa ŁĄCZNIKOWA zawierająca grupę hydroksyjodoarylową (taką jak grupa jodofenylowa) traktowana jest nieorganiczną zasadą, taką jak węglan cezu, a następnie jest dodawana do uprzednio spęcznionej w obojętnym, takim jak N,N-dimetyloformamid, rozpuszczalniku żywicy, i pozostawienia do przereagowania w podwyższonej temperaturze, np. 30 do 80°C. Nadmiar odczynników może być usunięty poprzez dalsze przemywanie żywicy obojętnym rozpuszczalnikiem. Otrzymana żywica z jodofenolowymi grupami funkcyjnymi może być następnie potraktowana ź ródłem anionów octanowych (takim jak kwas octowy, bezwodnik octowy lub chlorek acetylu) w obecności czynnika utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, by otrzymać odpowiednią żywicę z diacetoksyjodofenylowymi grupami funkcyjnymi. Żywica z diacetoksyjodofenylowymi grupami funkcyjnymi może być następnie mieszana w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas trifluorometanosulfonowy lub kwas octowy, w niskiej temperaturze, korzystnie -40°C do 10°C przed dodaniem wskaźnika, korzystnie z grupami funkcyjnymi z kwasu borowego lub ołowiowej trialkilowej pochodnej, która może być sprzężona z żywicą w nienajwyższej temperaturze. Tak jak w poprzednich etapach pożądany związek opisany wzorem (Id) może być oddzielony poprzez przesączenie i wymywanie obojętnym rozpuszczalnikiem.
W związku opisanym wzorem (Id), ŁĄCZNIKIEM jest jak opisano powyż ej związek zawierający grupę arylową (korzystnie fenylową) przylegającą do I+. Korzystne przykłady obejmują
PL 204 305 B1
W związku opisanym wzorem (Id), Y- jest anionem, korzystnie anionem trifluorometylosulfonianowym (triflatem).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest w dalszym aspekcie sposób otrzymywania 6-L-18F18
-fluorodopy (18F-FDOPA) co obejmuje obróbkę związanego na stałym podłożu prekursora opisanego wzorem (Ie):
w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczając ą, a Y- to anion jak np. triflat;
z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (Ile)
w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą ;
po czym ewentualnie można przeprowadzić 18 (i) usuwanie nadmiaru 18F-, np. za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie wszelkich grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie rozpuszczalnika organicznego; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ile) w postaci wodnego roztworu.
W tym aspekcie wynalazku, hydroksylowe, aminowe i kwasowe grupy funkcyjne wyjś ciowego materiału DOPA są odpowiednio chronione w postaci estrów, korzystnie estrów C1-6 alkilowych, a dogodniej estrów acylowych jak np. t-butoksykarbonylowych lub w postaci eterów, najkorzystniej eterów C1-6 alkilowych, bądź w postaci amidów. Omawiane grupy zabezpieczające mogą być łatwo
PL 204 305 B1 usuwane na drodze hydrolizy, np. w obecności kwasu lub zasady. Taką deprotekcję można osiągnąć stosując kwasowe lub zasadowe katalizatory naniesione na ciało stałe, które czynią zbędnym późniejsze zobojętnianie.
W związkach opisanych wzorem (Ie), korzystne grupy ŁĄCZNIKOWE są takie jak opisane dla związków o wzorze (Id), a stałe podłoże jest odpowiednio żywicą polistyrenową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest w kolejnym aspekcie sposób otrzymywania 2-, 5- lub 6-fluoro-3-(2(s)-azetydynylometoksy)pirydyn, który obejmuje obróbkę związanego na stałym podłożu prekursora opisanego wzorem (If):
w którym grupy Rf niezależnie oznaczają łańcuchy alkilowe wybrane z C1-6; z 18F- z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (IIf)
po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, np. za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie rozpuszczalnika organicznego; i/lub (iii) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIf) w postaci wodnego roztworu.
Niektóre ze związków opisanych wzorem (I) są nowe i w związku z tym stanowią kolejny aspekt niniejszego wynalazku. W związku z powyższym, na przykład, związki opisane wzorem (la), a w szczególności te opisane wzorami (Ib), (Ic), (Ig) i (Ih), oraz te opisane wzorem (Id), w szczególności te o wzorze (Ie) wszystkie jak opisano powyżej, stanowią odrębne aspekty niniejszego wynalazku.
Jak opisano powyżej, zalety przedstawionych sposobów w fazie stałej użytych do otrzymania 18F-znakowanych wskaźników dotyczą również względnej szybkości przebiegu procesów, uproszczonych metod oczyszczania oraz ułatwień w automatyzacji - wszystko to sprawia, że omawiane procesy są odpowiednie do otrzymywania znakowanych wskaźników 18F używanych w PET. Odpowiednio, wynalazek niniejszy umożliwia wykorzystanie sposobu do wytwarzania znakowanego wskaźnika 18F opisanego wzorem (II) lub (Ilb do IIh) do zastosowania w PET.
Dogodnie, związany ze stałym podłożem prekursor opisany wzorem (I) może stanowić część zestawu do radiofarmacji. Zestaw może zawierać nabój, który może być włączony do odpowiednio zaadaptowanego zautomatyzowanego syntezatora. Nabój może zawierać oprócz związanego na stałym podłożu prekursora, kolumnę do usuwania zbędnego jonu fluorkowego, oraz odpowiednie naczynie połączone tak by mieszanina reakcyjna mogła być odparowana oraz tak by można było uformować produkt według wymagań. Reagenty i rozpuszczalniki, oraz inne odczynniki pożądane w syntezie mogą być dołączone wraz z płytą kompaktową zawierającą oprogramowanie pozwalające operować syntezatorem w sposób odpowiadający wymogom klienta dotyczącym stężenia radioaktywnego, objętości, czasu dostarczania etc.
PL 204 305 B1
Dogodnie, żeby zminimalizować możliwość skażenia pomiędzy seriami, wszystkie elementy zestawu są jednorazowego użytku i mogą one być również sterylne a ich jakość zagwarantowana.
Niniejszy wynalazek w dalszym aspekcie dostarcza radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania znakowanego wskaźnika 18F do zastosowania w PET, składający się z:
(i) naczynia zawierającego związek opisany wzorem (I) lub (la do Ih); oraz (ii) środków wymywania naczynia ze źródłem 18F-;
(iii) naboju jonowymiennego do usuwania nadmiaru 18F-, oraz ewentualnie (iv) naboju do deprotekcji w fazie stałej powstałego produktu opisanego wzorem (II) lub (IIb do IIh).
Niniejszy wynalazek dostarcza również nabój do zestawu radiofarmaceutycznego do wytwarzania znakowanego wskaźnika 18F do zastosowania w PET, który obejmuje:
(i) naczynie zawierające związek opisany wzorem (I) lub (la do Ih); oraz (ii) środki do wymywania naczynia z źródłem 18F-.
Niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany poprzez następujące Przykłady.
W przedstawionych przykładach używane będą następujące skróty:
DMF : N,N-dimetyloformamid w/v : masa/objętość h : godzina(y) tlc : chromatografia cienkowarstwowa
THF : tetrahydrofuran eq. : równoważniki
Przykłady
Przykład 1. Synteza 2 [18F]-fluoro-2-deoksy-D-glukozy (FDG)
Półprodukt 1
Przygotowanie metylo-4,6-O-benzylideno-3-etoksymetylo-a-D-mannopiranozydu.
Etap 1 Synteza metylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozydu.
Etap 1 Synteza metylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozydu.
Postępując według literatury Evans, M. E. Carbohydrate Research (1972), 21(3), 473-5, metyloα-D-glukopiranozyd (Aldrich, 257 mmoli) w DMF potraktowano α,α-dimetoksytoluenem (39,0 g, 257 mmoli) oraz jednowodnym kwasem toluenosulfonowym 100 mg w okrągłodennej kolbie o pojemności 1 l. Dołączono ją do Buchi, wytworzono próżnię i wirowano. Kolbę zanurzono w łaźni wodnej o temperaturze 65°C pozwalając DMF łagodnie przechodzić w stan pary do chłodnicy zwrotnej ale tak by nie wydestylował. Temperaturę łaźni wodnej podniesiono do 100°C a DMF oddestylowano z układu reakcyjnego. Kiedy zakończono destylację, schłodzono mieszaninę reakcyjną i potraktowano roztworem wodorowęglanu sodu (5 g) w wodzie (750 ml) i alkoholu etylowym (250 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 95°C w łaźni wodnej oraz mieszano aż produkt był drobno zdyspergowany. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do 4°C i produkt odsączono, przemyto wodą i suszono w próżni. Temp. top. 207-208,5
Etap 2. Wytwarzanie metylo-4,6-O-benzylideno-3-etoksymetylo-a-D-glukopiranozydu
PL 204 305 B1
Metylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozyd, (19.2 g, 68 mmoli), chlorek etoksymetylowy (9.7 g, 81.6 mmoli) oraz wodorotlenek tetrabutyloamoniowy (5 ml 40% w/v roztworu) w dichlorometanie (150 ml) energicznie mieszano z 10% roztworem wodorotlenku sodu (200 ml) w temperaturze pokojowej. Po 5 godzinach fazę wodną zastąpiono świeżym 10% roztworem wodorotlenku sodu (200 ml), do którego dodano wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (5 ml 40% w/v roztworu) i mieszano dalej energicznie całą noc. Następnie oddzielono fazę organiczną, osuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano w próżni. Chromatografia cienkowarstwowa pozostałości (40-60 heksany-octan etylu 2:1) na żelu krzemionkowym rozwinięta przez spryskanie cerowym molibdenianem amonu (patrz wyżej) wskazuje na obecność trzech nowych alkilowanych produktów. Chromatografia na żelu krzemionkowym (1 kg suchej masy) przy gradiencie 40-60 heksany-octan etylu 2:1 do 1:1 dała trzy frakcje, które za pomocą NMR określono jako:
Frakcja 1: Metylo-2,3-dietoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozyd
Frakcja 2: Metylo-2-etoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozyd
Frakcja 3: Metylo-3-etoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozyd
Etap 3 Wytwarzanie metylo-2-keto-3-etoksymetylo 4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozydu
Metylo-4,6-O-benzylideno-3-etoksymetylo-a-D-glukopiranozyd (3 g, 8,0 mmoli) traktowano sulfotlenkiem metylowym (50 ml) oraz bezwodnikiem octowym (25 ml) w temperaturze pokojowej przez 24 h do zakończenia reakcji, której koniec określono w oparciu o TLC (eter benzynowy/octan etylu 1:1) rozwijanej cerowym molibdenianem amonu. Roztwór rozcieńczono eterem dietylowym (200 ml) i przemywano 10% wodnym roztworem węglanu potasu do hydrolizy nadmiarowego bezwodnika octowego. Warstwę eterową oddzielono i przemywano wodą (100 ml). Warstwę eterową oddzielono, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni do otrzymania krystalicznego ciała stałego. Po rekrystalizacji z eteru/benzyny otrzymano 1,5 g metylo-2-keto-3-etoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozydu.
Etap 4 Wytwarzanie metylo-4,6-O-benzylideno-3-etoksymetylo-a-D-mannopiranozydu.
Metylo-2-keto-3-etoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-glukopiranozyd (0,5 g; 1,3 mmoli) w metanolu (50 ml) i THF (10 ml) potraktowano borowodorkiem sodu (200 mg; 5,3 mmoli) w pokojowej temperaturze z ciągłym mieszaniem. Mieszanina reakcyjna została zatężono pod próżnią do żywicy i produkt rozdzielony pomiędzy octanem etylu (50 ml) i 10% roztworem wodnym węglanu potasu (50 ml). Roztwór octanu etylu oddzielono, osuszono na siarczanem sodu i zatężono pod próżnią z wytworzeniem metylo-3-etoksymetylo-4,6-O-benzylideno-a-D-mannopiranozydu.
P r z y k ł a d 1(i) Wytwarzanie chlorku perfluorobutano-1,4-bis-sulfonylu.
(Według metody Weiming Qiu i Donald J. Burton Journal of fluorine chemistry, 60 (1993) 93-100.)
PL 204 305 B1
Mieszaninę 1,4-dijodoperfluorobutanu (I(CF2)4I) (24,14 g; 53,2 mmoli), ditionianu sodu Na2S2O4 (24 g; 117,2 mmoli) oraz wodorowęglanu sodu (12,8 g; 152,4 mmoli) w wodzie H2O (36 ml)/acetonitrylu CH3CN (36 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Przesączono ją, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem by usunąć acetonitryl. Do pozostałości dodano H2O (100 ml). Tak otrzymany roztwór energicznie mieszano i potraktowano gazowym chlorem Cl2 w temperaturze 0°C dopóki nie znikła barwa I2. Dodano dichlorometan CH2Cl2 (100 ml) i mieszaninę energicznie wstrząsano. Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano z CH2Cl2. Połączone fazy organiczne przemywano wodą H2O, solanką i suszono siarczanem sodu Na2SO4 oraz zatężono do otrzymania woskowatego, żółtego, krystalicznego ciała stałego. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano igiełki chlorku perfluorobutano-1,4-bis-sulfonylu, o barwie zbliżonej do białej.
19F NMR (CDCl3, CFCI3 wzorzec) δ: -104.4, -119.1.
P r z y k ł a d 1(ii) Wytwarzanie soli perfluorobutano-1,4-bis-sulfonianu dipotasu.
Do roztworu wodorotlenku potasu KOH (9,8 g; 5eq) w wodzie H2O (19 ml) dodawano stopniowo chlorku perfluorobutano-1,4-bis-sulfonylu (14 g; 35 mmol) w temperaturze 85°C - 90°C mieszając. Po tym dodaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 4 godziny w tej samej temperaturze, następnie chłodzono ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono, osad przemyto niewielką ilością schłodzonej wody i suszono w próżni do uzyskania dipotasowej soli perfluorobutano-1,4-bis-sulfonianowej.
19F NMR (CDCl3, CFCI3 wzorzec) δ: -114, 00, -120.11.
P r z y k ł a d 1(iii) Wytwarzanie kwasu perfluorobutano-1,4-bis-sulfonowego.
(Według metody opisanej w opisie patentu US Nr 4329,478, Fred E. Behr.)
w gorącej wodzie (100 ml). Roztwór naniesiono na kolumnę jonowymienną z żywicą Amberlyst 15, (40 x 40 cm), którą uprzednio przemyto nadmiarem 6N HCl i przemyto wodą destylowaną. Następnie, kolumnę powoli wymywano wodą destylowaną i zebrano pierwsze 300 ml wodnego roztworu. Roztwór zagęszczono pod próżnią a pozostałość osuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 80°C z wytworzeniem kwasu perfluorobutano-1,4-bis-sulfonowego. (11,0 g; 30 mmoli; 88%).
1H NMR (CDCI3) δ: 8.00 18F NMR (CDCI3, CFCI3 wzorzec) δ: -114.7; -121.3.
P r z y k ł a d 1(iv) Wytworzenie bezwodnika kwasu perfluorobutano-1,4-bis-sulfonowego.
(Według metody opisanej w zgłoszeniu patentowym US 4329, 478, Fred E. Behr.)
Kwas perfluorobutano-1,4-bis-sulfonowy (11,0 g; ~30 mmoli) zmieszano z P2O5 (40 g; ~10 eq) i piaskiem. Mieszaninę ogrzano do 140-180°C i destylowano pod obniżonym ciśnieniem z suchym
PL 204 305 B1 lodem jako czynnikiem chłodzącym z wytworzeniem surowego produktu (5,12 g). Po redestylacji otrzymano czysty perfluorobutano-1,4-bis-sulfonowy bezwodnik kwasowy.
18F NMR (CDCI3, CFCI3 wzorzec) δ: -105.7, -121.8.
P r z y k ł a d 1 (v) Synteza kwasu PS-4-(benzylo-etylo-sulfonamido)-oktafluoro-butano-1-sulfonowego.
Do porcji żywicy polistyrenowej (żywica Novabiochem, Novasyn) (202 mg), którą napęczniono w dichlorometanie (2 ml) a następnie zawieszano w dalszych porcjach dichlorometanu (2 ml) dodając bezwodnika perfluorobutylo-1,4-cyklo-sulfonowego (116 mg, 5eq). Następnie dodano diizopropyloetyloaminę (0,174 ml), zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez sączenie, osad przemywano kolejno dodając i sącząc z dichlorometanu (5 ml), metanolu (5 ml), DMF (5 ml), wody (5 ml), metanolu (5 ml), oraz dichlorometanu (5 ml). Otrzymaną żywicę potraktowano NaOH (1M) w THF/woda (2x2 ml) zanim przemyto kolejno porcjami metanolu (5 ml), dichlorometanu (5 ml) i ponownie metanolu (5 ml). Żywicę następnie osuszono w wysokiej próżni.
Faza żelowa 19F NMR (z odniesieniem do CFCl3, 300K) δ: -121.0, -114.8, -113.4.
P r z y k ł a d l(vi) Synteza chlorku PS-4-(benzylo-etylo-sulfonamido)-oktafluoro-butano-1-sulfonylu.
Porcję żywicy przygotowaną tak jak w Przykładzie 1(v) powyżej spęczniono dichlorometanem (2 ml), następnie przemywano ją kolejno HCl (1M) w THF/woda (10 x 5 ml) otrzymując wolny kwas sulfonowy. Żywicę przemywano kolejno dichlorometanem, metanolem oraz THF przed suszeniem w wysokiej próżni.
Następnie żywicę zawieszono w dichlorometanie, dodano w nadmiarze ogólnodostępnego czynnika chlorującego takiego jak pentachlorku fosforu, trichlorku fosforu lub chlorku tionylu. Zawiesinę mieszano przez 2 godziny przed sączeniem, następnie przemywano dichlorometanem i potem THF.
P r z y k ł a d 1(vii) Synteza zabezpieczonej żywicy mannopiranozowej.
PL 204 305 B1
Roztwór związku Pośredniego 1 w THF dodano do porcji żywicy przygotowanej jak opisano w Przykładzie l(vi) powyżej, którą uprzednio spęczniono w THF. Do tego dodano roztwór t-butoksydu potasu w tetrahydrofuranie, zawiesinę mieszano przez noc. Po przesączeniu żywicę przemywano kolejno dichlorometanem oraz THF przed suszeniem w wysokiej próżni.
P r z y k ł a d 1(viii) Radiofluorowanie do wytwarzania [18F]-FDG
Do porcji żywicy przygotowanej jak opisano w Przykładzie 1(vii) przechowywanej w naboju, dodano roztworu kryptofixu w suchym acetonitrylu, węglanu potasu oraz [18F]-fluorku. Zawiesinę ogrzewano do 85°C przez 10 minut i potem odsączono roztwór. Roztwór następnie przeniesiono na nabój będący ekstraktorem fazy stałej C18 i przemywano wodą aby usunąć acetonitryl, kryptofix oraz węglan potasu. Dodatek większej ilości acetonitrylu wymywa radiofluorowany produkt naboju do roztworu 0,1M HCl. Roztwór ten jest ogrzewany przez 5 minut przed neutralizacją i analizą.
P r z y k ł a d 2 Synteza 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-[18F]-fluoroetylo)-(metyloamino)naftalenu (FDDNP)
P r z y k ł a d 2(i) Synteza chlorku PS-4-(benzylo-etylo-sulfonamido)-butano-1-sulfonylu
Do zawiesiny żywicy napęcznionej w dichlorometanie (5 ml) dodano nadmiar chlorku 1,4-butano-disulfonylu w dichlorometanie wraz z nadmiarem trietyloaminy. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odsączeniu żywicę przemywano kolejno dichlorometanem, metanolem, THF, wodą, metanolem oraz kolejną porcją dichlorometanu. Po ostatnim przemyciu żywicę suszono w próżni.
P r z y k ł a d 2(ii) Synteza żywicy 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-etylo-(metyloamino)naftalenowej
Do zawiesiny powyżej omówionej żywicy, którą napęczniono w dichlorometanie (2 ml), dodano nadmiaru 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-hydroksyetylo)-(metyloamino)-naftalenu w dichlorometanie wraz z nadmiarem trietyloaminy. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po przesączeniu żywicę przemywano kolejno dichlorometanem oraz THF. Po ostatnim przemyciu żywicę suszono w próżni.
P r z y k ł a d 2(iii) Radiofluorowanie do wytwarzania [18F]-FDDNP
Do porcji żywicy umieszczonej w naboju dodano roztworu kryptofixu w suchym acetonitrylu, węglanu potasu oraz fluorku [18F]. Zawiesinę ogrzewano do 85°C przez 10 minut a następnie odsączono roztwór. Żywicę przemywano acetonitrylem (1 ml) i zebrano razem wszystkie przesącze zanim odparowano rozpuszczalnik i uzyskano preparat.
P r z y k ł a d 3 Synteza [18F]-fluorobenzenu
PL 204 305 B1
P r z y k ł a d 3(i) Synteza eteru PS jodo-fenylowo benzylowego.
Do zawiesiny żywicy Wang wstępnie spęcznionej w DMF (2 ml) dodano roztworu węglanu cezu i jodofenolu w DMF. Mieszaninę mieszano przez 3 h w temperaturze 60°C a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu żywicę przemywano kolejno metanolem, dichlorometanem, DMF oraz THF przed dokładnym osuszeniem w wysokiej próżni.
P r z y k ł a d 3(ii) Synteza eteru PS diacetoksy-jodo-fenylowo benzylowego
Zawiesinę powyżej przedstawionej żywicy potraktowano bezwodnikiem octowym i nadtlenkiem wodoru (patrz metoda S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863) w stosunku 4:1 w temperaturze 40°C przez noc. Żywicę następnie przesączono i przemyto dokładnie metanolem, a potem suszono w wysokiej próżni do sucha.
P r z y k ł a d 3(iii) Synteza triflatu PS (4-fenylo benzylo etero) (fenylo) jodoniowego.
Do zawiesiny przedstawionej powyżej żywicy w dichlorometanie dodawano kroplami kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze -30°C przez 15 minut. Mieszaninę następnie ogrzano do 0°C przez kolejne 15 minut przed mieszaniem w pokojowej temperaturze przez noc. Zawiesinę następnie schłodzono do -30°C i dodano kwasu fenyloborowego, zawiesinę mieszano przez 1 h przed ogrzaniem do temperatury pokojowej, potem mieszano przez noc. Mieszaninę przesączono i przemyto dokładnie dichlorometanem oraz eterem dietylowym przed suszeniem w próżni.
P r z y k ł a d 3(iv) Radioflurowanie do wytwarzania [ F]fluorobenzenu.
Do porcji żywicy umieszczonej w naboju dodano roztwór kryptofixu, węglanu potasu i fluorku
[18F] w suchym acetonitrylu. Zawiesinę ogrzewano do 85°C przez 10 minut, a następnie odsączono roztwór. Żywicę przemywano acetonitrylem (1 ml), zebrano razem przesącze zanim odparowano rozpuszczalnik i uzyskano preparat.
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika, znamienny tym, że obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (I)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - X - WSKAŹNIK PREKURSOR (I) w którym X oznacza grupę sprzyjającą substytucji nukleofilowej na określonych centrach przyłączonego WSKAŹNIKA PREKURSORA, z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (II) 18F-WSKAŹNIK (II)
2. Sposób wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika według zastrzeżenia 1, który obejmuje obróbkę związanego na żywicy prekursora opisanego wzorem (la)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - SO2-O-WSKAŹNIK PREKURSOR (la) z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (II) 18F-WSKAŹNIK (II) po czym ewentualnie można przeprowadzić (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (II) w postaci wodnego roztworu.
3. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że otrzymywanie 2-18F-fluoro-2-deoksy-D-glukozy (18F-FDG) obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ib)
1 H OH ΟΗ zlH w którym P1b, P2b, P3b oraz P4b oznaczają każ dy niezależ nie atom wodoru lub grupę chronią c ą ; z 18F, z wytworzeniem znakowanego wskaźnika opisanego wzorem (IIb):
1 H OH OH zlH w którym P1b, P2b, P3b oraz P4b oznaczają każdy niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ilb) w postaci wodnego roztworu.
4. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że wytwarzanie wodnego roztworu
3'-deoksy-3'-18F-fluorotymidyny (18F-FLT) obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ic):
PL 204 305 B1 w którym P1c oraz P2c oznaczają niezależ nie atom wodoru lub grupę zabezpieczają c ą , z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIc) w którym P1c oraz P2c oznaczają każdy niezależnie atom wodoru lub grupą zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (lIc) w postaci wodnego roztworu.
5. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że wytwarzanie 2-(1,1-dicyjanopropen-2-ylo)-6-(2-fluoroetylo)-(metylamino)-naftalenu (FDDNP), obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ih):
z 18F- z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIh) po czym ewentualnie przeprowadza się
PL 204 305 B1 (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iii) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (IIh) w postaci wodnego roztworu.
6. Sposób według zastrzeżenia 1 lub 2, znamienny tym, że wytwarzanie 18F-znakowanego wskaźnika obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Id)
STAŁE PODŁOŻE - ŁĄCZNIK - I+ - WSKAŹNIK PREKURSOR (Id)
Y-
Y- oznacza anion, najkorzystniej anion trifluorometylosulfonianowy (triflatowy), z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IId) 18F-WSKAŹNIK (IId) po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (lId) w postaci wodnego roztworu.
7. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 6, znamienny tym, że wytwarzanie 6-L-18F-fluorodopy (18F-FDOPA) obejmuje obróbkę związanego na STAŁYM PODŁOŻU prekursora opisanego wzorem (Ie):
w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą a Y- jest anionem, najkorzystniej trifluorometylosulfonowym (triflatem);
z 18F-, z wytworzeniem znakowanego wskaź nika opisanego wzorem (IIe) w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą; po czym ewentualnie przeprowadza się (i) usuwanie nadmiaru 18F-, na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej; i/lub (ii) usuwanie dowolnych grup zabezpieczających; i/lub (iii) usuwanie organicznego rozpuszczalnika; i/lub (iv) wytwarzanie powstałego związku opisanego wzorem (Ile) w postaci wodnego roztworu.
8. Sposób według jakiegokolwiek z zastrzeżeń od 1 do 7, znamienny tym, że wytwarza się 18F-znakowany wskaźnik opisany wzorem (II), do użytku w Emulsyjnej Tomografii Pozytronowej (PET).
PL 204 305 B1
9. Związek opisany wzorem (Ib)
1H OH OH Ah w którym P1b, P2b, P3b, oraz P4b oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą.
10. Związek opisany wzorem (Ic):
w którym P1c oraz P2c oznaczają, każdy niezależ nie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą. 11. Związek opisany wzorem (Ih):
w którym P1e, P2e, P3e, oraz P4e oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub grupę zabezpieczającą a Y- jest anionem takim jak triflat.
13. Radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika do zastosowania w PET, który obejmuje:
PL 204 305 B1 (i) naczynie zawierające związek opisany wzorem (I) lub (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), lub (Ih), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7; oraz;
(ii) środki wymywania naczynia ze źródłem 18F-;
(iii) nabój jonowymienny do usuwania nadmiaru 18F-, oraz ewentualnie (iv) nabój do deprotekcji w fazie stałej powstałego produktu opisanego wzorem (II) lub (Ilb), (lIc), (lId), (Ile) lub (IIh), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7.
14. Nabój do zestawu radiofarmaceutycznego do wytwarzania 18F-znakowanego wskaźnika do zastosowania w PET, znamienny tym, że obejmuje:
(i) naczynie zawierające związek opisany wzorem (I) lub (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), lub (Ih), jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7; oraz (ii) środki do wymywania naczynia ze źródłem 18F-.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0115927.6A GB0115927D0 (en) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| PCT/GB2002/002505 WO2003002157A1 (en) | 2001-06-29 | 2002-06-18 | Solid-phase nucleophilic fluorination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367772A1 PL367772A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL204305B1 true PL204305B1 (pl) | 2009-12-31 |
Family
ID=9917609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367772A PL204305B1 (pl) | 2001-06-29 | 2002-06-18 | Sposób wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika, związki stosowane w sposobie, radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika i nabój do zestawu radiofarmaceutycznego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040236085A1 (pl) |
| EP (1) | EP1418950B1 (pl) |
| JP (1) | JP4370162B2 (pl) |
| KR (1) | KR100893461B1 (pl) |
| CN (1) | CN1246041C (pl) |
| AR (1) | AR036120A1 (pl) |
| AT (1) | ATE387221T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002314298B2 (pl) |
| BG (1) | BG108497A (pl) |
| BR (1) | BR0210713A (pl) |
| CA (1) | CA2450637C (pl) |
| CZ (1) | CZ20033464A3 (pl) |
| DE (1) | DE60225299T2 (pl) |
| EE (1) | EE200400008A (pl) |
| ES (1) | ES2301653T3 (pl) |
| GB (1) | GB0115927D0 (pl) |
| HU (1) | HU228974B1 (pl) |
| IL (2) | IL159260A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011743A (pl) |
| NO (1) | NO330809B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530159A (pl) |
| PL (1) | PL204305B1 (pl) |
| RU (1) | RU2315769C9 (pl) |
| SK (1) | SK15772003A3 (pl) |
| WO (1) | WO2003002157A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309558B (pl) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| US7344702B2 (en) | 2004-02-13 | 2008-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| GB0206117D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-04-24 | Imaging Res Solutions Ltd | Use of microfabricated devices |
| CN100478035C (zh) * | 2002-11-05 | 2009-04-15 | 离子束应用股份有限公司 | 用18-f标记的放射性药物的稳定化 |
| GB0229688D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
| GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| GB0229683D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
| GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
| GB0317920D0 (en) * | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Amersham Plc | Solid-phase synthesis |
| US20050049487A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Johnson Bruce Fletcher | Compounds and kits for preparing imaging agents and methods of imaging |
| DE10346228B4 (de) * | 2003-09-25 | 2009-04-09 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren |
| US20070036258A1 (en) * | 2003-09-30 | 2007-02-15 | Osamu Ito | Process for producing radioactive fluorine compound |
| GB0329812D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Romp polymer synthesis |
| GB0329716D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Amersham Plc | Radical trap |
| CA2555305A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | The University Of Alberta, Simon Fraser University, The University Of Vi Ctoria, The University Of British Columbia And Carleton University, Coll | Method of synthesizing compounds having a phosphorus-fluorine-18 bond |
| GB0407952D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Amersham Plc | Fluoridation method |
| US7485283B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-02-03 | Lantheus Medical Imaging | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| JP4730760B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2011-07-20 | 住友重機械工業株式会社 | Ｒｉ標識化合物合成システム |
| GB0425501D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Amersham Plc | Fluoridation process |
| KR100789847B1 (ko) * | 2004-12-15 | 2007-12-28 | (주)퓨쳐켐 | 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법 |
| GB0428012D0 (en) | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelling methods |
| GB0506041D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-04-27 | Ge Healthcare Ltd | Stripping method |
| JP2007031647A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Japan Health Science Foundation | 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物 |
| US7824659B2 (en) * | 2005-08-10 | 2010-11-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof |
| GB0516564D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
| WO2007063824A1 (ja) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物 |
| GB0524851D0 (en) * | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method using polymers |
| GB0524987D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Ge Healthcare Ltd | Novel imaging agents for fibrosis |
| CN100563812C (zh) * | 2006-03-22 | 2009-12-02 | 上海化工研究院 | 一种可制备多种氟标试剂的化学合成装置 |
| US7998418B1 (en) | 2006-06-01 | 2011-08-16 | Nanotek, Llc | Evaporator and concentrator in reactor and loading system |
| US7641860B2 (en) | 2006-06-01 | 2010-01-05 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus |
| US7854902B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-12-21 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same |
| CA2662449A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Compounds and methods for 18f labeled agents |
| EP1985624A3 (en) * | 2007-04-23 | 2008-12-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Single step method of radiofluorination of biologically active compounds or biomolecules |
| GB0625523D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
| WO2008078589A1 (ja) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物の製造方法 |
| WO2008118808A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Advion Bioscience, Inc. | Liquid chromatography-mass spectrometry |
| GB0709561D0 (en) * | 2007-05-18 | 2007-06-27 | Siemens Medical Solutions | Assessment of vascular compartment volume PET modeling |
| RU2475448C2 (ru) * | 2008-01-03 | 2013-02-20 | ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД | Способ обработки фторида |
| WO2009110984A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
| KR100973724B1 (ko) * | 2008-03-14 | 2010-08-04 | 류현욱 | 신발창용 쿠션부재 |
| EP2110367A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Purification strategy for direct nucleophilic procedures |
| EP2318332A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-05-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for production of radiopharmaceuticals |
| US9302990B2 (en) * | 2008-10-21 | 2016-04-05 | Nutech Ventures | Fluorination of aromatic ring systems |
| ES2861578T3 (es) | 2008-10-21 | 2021-10-06 | Nutech Ventures | Fluoración de sistemas de anillos aromáticos |
| EP2365974B1 (en) * | 2008-11-06 | 2013-12-25 | SNU R&DB Foundation | Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same |
| GB0904715D0 (en) | 2009-03-19 | 2009-05-06 | Ge Healthcare Ltd | Aryloxyanilide derivataives |
| GB0905328D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
| GB0905438D0 (en) * | 2009-03-30 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling reagents and methods |
| EP2419096B1 (en) | 2009-04-15 | 2019-11-13 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
| JP5237880B2 (ja) * | 2009-04-30 | 2013-07-17 | Ｊｆｅテクノス株式会社 | マイクロチップを用いたｐｅｔ用標識化合物の製造方法及び装置 |
| EP2454216A1 (en) | 2009-07-11 | 2012-05-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Non-polar and polar leaving groups |
| US8377704B2 (en) | 2009-10-20 | 2013-02-19 | Nutech Ventures | Detection and quantification of anions |
| GB0921967D0 (en) | 2009-12-17 | 2010-02-03 | Ge Healthcare Ltd | Novel Aryloxyanilide Derivatives |
| US8546578B2 (en) | 2010-02-04 | 2013-10-01 | Nutech Ventures | Iodonium Cyclophanes for SECURE arene functionalization |
| CN102858752B (zh) | 2010-02-08 | 2018-10-16 | 兰休斯医疗成像公司 | 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 |
| WO2011099480A1 (ja) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | 国立大学法人東京工業大学 | 18f標識化合物の製造方法及びその方法に用いる高分子化合物 |
| US10639608B2 (en) | 2010-04-08 | 2020-05-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis |
| JP6245981B2 (ja) | 2010-04-08 | 2017-12-13 | シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッドＳｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ． | 含水有機溶媒中の１８ｆ−標識化トレーサーの合成 |
| GB201016038D0 (en) | 2010-09-24 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method |
| GB201016411D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-10 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging method for cancer |
| CN103347909B (zh) * | 2010-12-14 | 2016-08-10 | 未来化学株式会社 | 用以制备18f放射性药物的固体载体上所连接的前体化合物及其制备方法与应用 |
| CN104470547B (zh) * | 2012-05-24 | 2018-01-26 | 未来化学株式会社 | 利用筒状物合成放射性药物的方法 |
| AU2013203000B9 (en) | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN103755679A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-04-30 | 宁德新能源科技有限公司 | 一种亚烷基二磺酸酐的制备方法 |
| CN109988085B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 | 金属离子含量低的1,3-丙二烷基磺酸的制备方法 |
| WO2020009945A1 (en) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | The Regents Of The University Of California | Mild and site-selective 18f-labeling of small molecules and/or biomolecules via a thiol-reactive synthon |
| CN114685583A (zh) * | 2020-12-30 | 2022-07-01 | 西格莱(苏州)生物医药有限公司 | 一类糖苷化合物及其制备方法与用途 |
| CN114524943B (zh) * | 2022-04-22 | 2022-09-16 | 天津凯莱英制药有限公司 | 聚乙二醇-甘油衍生物及其中间体各自的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510522A (en) * | 1995-02-22 | 1996-04-23 | Regents Of The University Of California | Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6- 18 F!fluoro-1-dopa |
| WO1999023104A2 (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-14 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Antitumour uridine analogues |
| JP3980833B2 (ja) * | 1998-08-20 | 2007-09-26 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | βアミロイド斑及び神経原線維変化の標識方法 |
| RU2165266C1 (ru) * | 2000-06-28 | 2001-04-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Способ получения [2-18f]-2-дезоксиглюкозы |
| GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
| GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
| GB0229688D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Solid-phase preparation of [18F] Fluorohaloalkanes |
| GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| GB0229683D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
-
2001
- 2001-06-29 GB GBGB0115927.6A patent/GB0115927D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-18 US US10/482,540 patent/US20040236085A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-18 KR KR1020037016951A patent/KR100893461B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 WO PCT/GB2002/002505 patent/WO2003002157A1/en not_active Ceased
- 2002-06-18 DE DE60225299T patent/DE60225299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 JP JP2003508395A patent/JP4370162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 BR BR0210713-9A patent/BR0210713A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 HU HU0400253A patent/HU228974B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 EP EP02740868A patent/EP1418950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 PL PL367772A patent/PL204305B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 AT AT02740868T patent/ATE387221T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 SK SK1577-2003A patent/SK15772003A3/sk unknown
- 2002-06-18 RU RU2003137589/04A patent/RU2315769C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 MX MXPA03011743A patent/MXPA03011743A/es active IP Right Grant
- 2002-06-18 CZ CZ20033464A patent/CZ20033464A3/cs unknown
- 2002-06-18 CN CNB028127536A patent/CN1246041C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 CA CA2450637A patent/CA2450637C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-18 IL IL15926002A patent/IL159260A0/xx unknown
- 2002-06-18 ES ES02740868T patent/ES2301653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-18 NZ NZ530159A patent/NZ530159A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 AU AU2002314298A patent/AU2002314298B2/en not_active Ceased
- 2002-06-18 EE EEP200400008A patent/EE200400008A/xx unknown
- 2002-06-28 AR ARP020102433A patent/AR036120A1/es unknown
-
2003
- 2003-12-09 IL IL159260A patent/IL159260A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-09 ZA ZA200309558A patent/ZA200309558B/xx unknown
- 2003-12-12 NO NO20035545A patent/NO330809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 BG BG108497A patent/BG108497A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204305B1 (pl) | Sposób wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika, związki stosowane w sposobie, radiofarmaceutyczny zestaw do wytwarzania ¹⁸F-znakowanego wskaźnika i nabój do zestawu radiofarmaceutycznego | |
| AU2002314298A1 (en) | Solid-phase nucleophilic fluorination | |
| EP1572601B1 (en) | Solid-phase preparation of 18 f-labelled amino acids | |
| US20130089501A1 (en) | Solid-phase fluorination of benzothiazoles | |
| US7824659B2 (en) | Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof | |
| US7999139B2 (en) | Solid-phase preparation of [18F]fluorohaloalkanes | |
| HK1065945B (en) | Solid-phase nucleophilic fluorination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140618 |