PL204507B1 - Szybkodziałający prepatat do podawania dojelitowego zawierający jako składniki czynne chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy, zastosowanie lecznicze tego preparatu, lek zawierający ten preparat oraz sposób wytwarzania tego preparatu - Google Patents
Szybkodziałający prepatat do podawania dojelitowego zawierający jako składniki czynne chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy, zastosowanie lecznicze tego preparatu, lek zawierający ten preparat oraz sposób wytwarzania tego preparatuInfo
- Publication number
- PL204507B1 PL204507B1 PL362763A PL36276301A PL204507B1 PL 204507 B1 PL204507 B1 PL 204507B1 PL 362763 A PL362763 A PL 362763A PL 36276301 A PL36276301 A PL 36276301A PL 204507 B1 PL204507 B1 PL 204507B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- minutes
- doxylamine succinate
- sodium
- formulation
- pyridoxine hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Seal Device For Vehicle (AREA)
- Memory System Of A Hierarchy Structure (AREA)
- Power Steering Mechanism (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy szybkodziałającego preparatu do podawania dojelitowego zawierającego rdzeń otoczony zewnętrzną powłoką dojelitową, przy czym rdzeń zawiera składniki złożone zasadniczo z chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy oraz co najmniej jeden środek rozsadzający wybrany z grupy środków wskazanych w dalszej części opisu. Ponadto, wynalazek dotyczy również zastosowania leczniczego tego preparatu w zakresie łagodzenia objawów nudności i wymiotów u ssaków, a zwłaszcza u kobiet ciężarnych, leku do łagodzenia objawów związanych z nudnościami i wymiotami zawierającego ten preparat oraz sposobu wytwarzania tego preparatu. Preparat według wynalazku zawiera parę składników czynnych: chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy (w dalszej części opisu określaną jako para „DS-P, wykazujących działanie synergiczne.
Farmaceutyczne preparaty DS-P są powszechnie znane, w tym dostępny w handlu w Kanadzie preparat pod nazwą Diclectin (Duchesnay Inc.) zawierający następujące składniki aktywne: chlorowodorek pirydoksyny, bursztynian doksyloaminy. Zawiera on ponadto następujące zaróbki: laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, trójkrzemian magnezu, dwutlenek krzemu i stearynian magnezu.
Diclectin jest najlepiej zbadanym lekiem na świecie pod względem bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Ze względu na jego doskonałe własności, Diclectin jest lekiem wyboru w leczeniu nudności i wymiotów podczas ciąży (który to stan dalej określa się jako „NVP). Znany preparat jest pokryty cukrem i posiada pewne wady. Jedną z tych wad jest opóźnione rozpoczęcie jego działania. Od chwili połknięcia mogą upłynąć ponad cztery godziny do momentu gdy aktywne składniki (chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy) niemal całkowicie rozpuszczą się w jelicie cienkim, gdzie są wchłaniane. Opóźnienie to jest często za duże dla pacjentów, którzy tak, jak kobiety cierpiące na NVP wymagają szybkiej ulgi w odczuwaniu jego objawów.
Inna wada znanego preparatu związana jest ze zdyscyplinowaniem pacjentów. Kobiety cierpiące na NVP często skarżą się na nadwrażliwość powonienia, co oznacza że różne zapachy i smaki mogą powodować nudności i wymioty. Zapach i smak cukru na pokrytym nim preparacie, jak również wykorzystywanych w powszechnie stosowanych powłokach dojelitowych rozpuszczalników organicznych i żywic ftalowych są do tego stopnia przykre, że w dużym stopniu powstrzymuje to pacjentki przed przyjmowaniem leku.
Problematyczny jest również rozmiar znanych tabletek. Mniejszy rozmiar tabletek ułatwiłby ich przyjmowanie przez pacjentki, ponieważ kobiety cierpiące na NVP mają często problemy z przełykaniem. Ponadto mniejsze tabletki wyglądają na mniej szkodliwe niż duże i pacjenci mają wrażenie przyjmowania mniejszej ilości leku. To z kolei skutkuje znacząco większym zdyscyplinowaniem pacjentów.
Wreszcie znany preparat zawiera laktozę. Jest to niepożądane dla pacjentów cierpiących na nietolerancję laktozy.
Tak więc pożądane jest zapewnienie pacjentom cierpiącym na nudności i wymioty ulepszonego preparatu szybkodziałającego, który nie posiada wad wykazywanych przez preparaty znane w obecnym stanie techniki.
Ponieważ DS-P jest przyjmowane doustnie w postaci pokrytej dojelitowo tabletki, nowatorski preparat doustny musi przechodzić przez żołądek w stanie nienaruszonym i szybko uwalniać oba aktywne składniki w momencie, gdy dawka leku dotrze do zamierzonego miejsca przeznaczenia, czyli jelit.
Głównym zadaniem do zrealizowania przy opracowaniu niniejszego wynalazku było zapewnienie postaci dozowania leku wolnej od wad wykazywanych przez rozwiązania znane w stanie techniki, dostarczając jednocześnie synergistyczną parę szybkodziałających składników czynnych. Istotne było również opracowanie preparatu wykazującego podobne krzywe rozpuszczalności dla obu składników czynnych, aby zapobiec rozpuszczeniu się jednego składnika ze szkodą dla drugiego. Jest to istotne ze względu na synergistyczny efekt terapeutyczny pary składników czynnych.
Przedmiotem wynalazku jest szybkodziałający preparat do podawania dojelitowego zawierający rdzeń otoczony zewnętrzną powłoką dojelitową przy czym rdzeń zawiera składniki złożone zasadniczo z chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy oraz co najmniej jeden ś rodek rozsadzają cy wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, kwas alginowy, karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, podstawioną w niewielkim stopniu hydroksypropylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną sproszkowaną celulozę, koloidalny dwutlenek krzemu, krospowidon, metylocelulozę, polakryline potasową powidon, alginian sodu, sól sodową glikolanu skrobi, skrobię, disiarczan (IV) disodowy, wersenian disodowy, kwas wersenowy, usieciowany poliwinylopirolidon, wstępnie zżelowaPL 204 507 B1 ną skrobię, karboksymetyloskrobię i sól sodową karboksymetyloskrobi, tak, że wykazuje następujące charakterystyki rozpuszczalności zmierzone w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę:
(a) przynajmniej 40% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 30 minutach pomiaru;
(b) przynajmniej 70% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 60 minutach pomiaru;
(c) przynajmniej 80% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 90 minutach pomiaru;
(d) przynajmniej 90% początkowej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza się po 120 minutach pomiaru. W jednym z korzystnych wariantów realizacji preparat według wynalazku wykazuje również następujące charakterystyki rozpuszczalności zmierzone w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę:
(a) przynajmniej 20% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 15 minutach pomiaru;
(b) przynajmniej 60% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 45 minutach pomiaru;
(c) przynajmniej 80% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza się po 75 minutach pomiaru. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku przynajmniej około 40% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza się po 5 minutach pomiaru, przy czym pomiar dokonywany jest w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę .
W następnym korzystnym wariancie realizacji preparat według wynalazku posiada rdzeń pokryty przynajmniej jedną powłoką dojelitową przy czym rdzeń zawiera chlorowodorek pirydoksyny, bursztynian doksyloaminy i następujące obojętne zaróbki: wypełniacz lub środek wiążący, co najmniej środek rozsadzający taki, jak określono powyżej, środek smarny, krzemionkowy środek poślizgowy i środek stabilizujący. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku wypełniacz lub środek wiążący jest wybrany spośród celulozy mikrokrystalicznej, guma arabska, kwasu alginowego, dwuzasadowy fosforan wapnia, karboksymetylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, dekstryn, dekstrynianów, sacharozy, tylozy, wstępnie zżelowanej skrobi, siarczanu wapnia, amylozy, glicyny, bentonitu, maltozy, sorbitu, etylocelulozy, wodorofosforanu disodowego, fosforanu disodowego, disiarczanu (IV) disodowego, polialkoholu winylowego), żelatyny, glukozy, gumy guar, syropu glukozowego, cukier prasowalny, glinokrzemianu magnezu, maltodekstryny, poli(tlenku etylenu), polimetakrylanów, powidonu, alginianu sodu, gumy tragakantowej, skrobi, zeiny. W kolejnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku środek smarny jest wybrany spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, oleju kanola, palmitylostearynianu glicerolu, uwodornionego oleju warzywny (typu I), tlenku magnezu, oleju mineralnego, poloksameru, poli(glikolu etylenowego), laurylosiarczanu sodu, stearylofumaranu sodu, kwasu stearynowego, talku, stearynianu cynku, behenian glicerolu, laurylosiarczanu magnezu, kwasu borowego, benzoesanu sodu, octanu sodu, połączenia benzoesanu i octanu sodu i leucyny DL. W jeszcze innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku krzemionkowym środkiem poślizgowym jest koloidalny dwutlenek krzemu lub glinokrzemian magnezu. W kolejnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparat według wynalazku zawiera środek stabilizujący wybrany spośród trójkrzemianu magnezu, gumy arabskiej, albuminy, polialkoholu winylowego), kwasu alginowego, bentonitu, fosforanu dwuwapniowego, karboksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, koloidalnego dwutlenku krzemu, cyklodekstryn, monostearynianu glicerylu, hydroksypropylometylocelulozy, glinokrzemianu magnezu, glikolu propylenowego, alginianu glikolu propylenowego, alginianu sodu, wosku karnauba, gumy ksantanowej, skrobi, stearynianów, kwasu stearynowego, monoglicerydu kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego. W nastę pnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu wedł ug wynalazku wypeł niacz lub środek wiążący składa się z celulozy mikrokrystalicznej. W dalszym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku środek rozsadzający składa się z soli sodowej kroskarmelozy, przy czym rdzeń zawiera:
PL 204 507 B1 (a) 4-10% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) 4-10% wagowych bursztynianu doksyloaminy, oraz (c) 0,5-5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku środek smarny składa się ze stearynianu magnezu. W jeszcze innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku krzemionkowym środkiem poślizgowym jest dwutlenek krzemu. W kolejnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu wedł ug wynalazku ś rodek stabilizujący składa się z trójkrzemianu magnezu. W następnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku rdzeń zawiera:
(a) około 4-10% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) około 4-10% wagowych bursztynianu doksyloaminy, (c) około 40-80% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, (d) około 10-30% wagowych trójkrzemianu magnezu, (e) około 0,5-5% wagowych dwutlenku krzemu, (f) około 0,5-5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy, oraz (g) około 0,5-5% wagowych stearynianu magnezu.
W szczególnie korzystnym przypadku rdzeń zawiera:
(a) około 7% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) około 7% wagowych bursztynianu doksyloaminy, (c) około 62% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, (d) około 18% wagowych trójkrzemianu magnezu, (e) około 0,7% wagowych dwutlenku krzemu, (f) około 2,5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy, oraz (g) około 2,8% wagowych stearynianu magnezu.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku przynajmniej jedna powłoka dojelitowa jest sporządzona na bazie wody. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji preparatu według wynalazku powłoka dojelitowa składa się z warstwy podkładowej naniesionej na rdzeń, właściwej warstwy dojelitowej naniesionej na warstwę podkładową oraz z wierzchniej warstwy estetycznej naniesionej na właściwą warstwę dojelitową.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie preparatu według wynalazku do wytwarzania leku do łagodzenia objawów nudności i wymiotów u ssaków, w tym w szczególności - u kobiet ciężarnych.
Przedmiotem wynalazku jest również lek do łagodzenia objawów związanych z nudnościami i wymiotami, zawierający preparat według wynalazku.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu według wynalazku, obejmujący następujące etapy:
- mieszanie bursztynianu doksyloaminy z krzemionkowym ś rodkiem poś lizgowym do uzyskania mieszanki wstępnej,
- mieszanie mieszanki wstępnej z chlorowodorkiem pirydoksyny do uzyskania mieszanki składników czynnych,
- mieszanie mieszanki skł adników czynnych z pozostał ymi, oboję tnymi zaróbkami, a mianowicie z wypełniaczem lub środkiem wiążącym, środkiem rozsadzającym, środkiem smarnym i środkiem stabilizującym do uzyskania mieszanki końcowej, oraz
- tabletkowanie mieszanki koń cowej i powlekanie uzyskanych tabletek.
W korzystnym wariancie realizacji sposobu wedł ug wynalazku koń cowy etap tabletkowania i powlekania obejmuje sprasowanie mieszanki końcowej w postać tabletek, pokrycie tabletek warstwą podkładową następnie pokrycie tabletek właściwą warstwą dojelitową i na koniec pokrycie tabletek barwną warstwą zewnętrzną.
Preparat według wynalazku nadaje się do prostego i powtarzalnego wytwarzania. Może być on wykorzystywany w medycynie i weterynarii, w przypadku gdy objawy nudności i/lub wymiotów wymagają interwencji medycznej. Korzystny preparat ma postać doustną taką jak tabletka, pigułka lub krople roztworu zamknięte w kapsułce. Najkorzystniejszą postacią preparatu jest tabletka. Tabletka według wynalazku korzystnie ma zdolność do przejścia przez żołądek w stanie nienaruszonym. W celu sprawdzenia tej cechy, testowana była odporność tabletki według wynalazku na rozpad w symulowanym płynie żołądkowym „SGF przez okres przynajmniej jednej godziny.
PL 204 507 B1
W niniejszym wynalazku wszystkie odniesienia do charakterystyki rozpuszczalności winny być czynione względem wyników próby rozpuszczalności, w której mierzona była ilość chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy uwolnionych w 1000 ml fosforanowego roztworu buforowego o pH 6,8 i temperaturze 37°C w aparacie rozpuszczaj ą cym USP (farmakopea Stanów Zjednoczonych) typu 2 przy 100 obrotach na minutę, korzystnie ilość ta mierzona była za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej.
Przez użyte w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenie „powłoka dojelitowa należy rozumieć powłokę składającą się z jednej lub większej liczby warstw odpornych na działanie ludzkich płynów żołądkowych, lecz ulegających rozpadowi w ludzkich płynach jelitowych, jak również powłokę bardzo wolno ulegającą rozpadowi w ludzkich płynach żołądkowych, zaś dużo szybciej w ludzkich płynach jelitowych. W szerokim znaczeniu termin „powłoka dojelitowa obejmuje na przykład dowolną powłokę otaczającą sprasowany rdzeń tabletki umieszczoną pod właściwą powłoką dojelitową jak również dowolną powłoką zewnętrzną umieszczoną w celu zapewnienia estetyki tabletki na właściwej powłoce dojelitowej.
Przykładowe wypełniacze lub środki wiążące to guma arabska, kwas alginowy, fosforan wapnia (dwuzasadowy), karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dekstryna, dekstraty, sacharoza, tyloza, wstępnie zżelowana skrobia, siarczan wapnia, amyloza, glicyna, bentonit, maltoza, sorbit, etyloceluloza, fosforan wodorodisodowy, fosforan disodowy, disiarczan (IV) disodowy, polialkohol winylowy), żelatyna, glukoza, żywica guar, syrop glukozowy, cukier prasowalny, glinokrzemian magnezu, maltodekstryna, poli(tlenek etylenu), polimetakrylany, powidon, alginian sodu, guma tragakantowa, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, zeina. Najkorzystniejszym wypełniaczem lub środkiem wiążącym jest celuloza mikrokrystaliczna.
Przykładowymi środkami rozsadzającymi są kwas alginowy, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza (o niewielkim stopniu podstawienia), celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, koloidalny dwutlenek krzemu, kroskarmeloza, krospowidon, metyloceluloza, polakrylin potasowy, powidon, alginian sodu, sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia, disiarczan (IV) disodowy, EDTA, sól disodowa kwasu wersenowego, usieciowany poliwinylopirolidon, wstępnie zżelowana skrobia, karboksymetyloskrobia, sól sodowa karboksymetyloskrobi, celuloza mikrokrystaliczna. Najkorzystniejszym środkiem rozsadzającym jest sól sodowa kroskarmelozy.
Przykładowymi środkami poślizgowymi są stearynian wapnia, olej kanola, palmitylostearynian glicerolu, uwodorniony olej warzywny (typu I), tlenek magnezu, stearynian magnezu, olej mineralny, poloksamer, poli(glikol etylenowy), laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy, talk, stearynian cynku, behenian glicerolu, laurylosiarczan magnezu, kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, połączenia benzoesanu i octanu sodu oraz leucyna DL. Najkorzystniejszy środek poślizgowy to stearynian magnezu.
Przykładowymi krzemionkowymi środkami poślizgowymi są: koloidalny dwutlenek krzemu lub glinokrzemian magnezu, w szczególności - dwutlenek krzemu.
Przykładowymi środkami stabilizującymi są guma arabska, albumina, poli(alkohol winylowy), kwas alginowy, bentonit, fosforan dwuwapniowy, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, koloidalny dwutlenek krzemu, cyklodekstryny, monostearynian glicerolu, hydroksypropylometyloceluloza, trójkrzemian magnezu, glinokrzemian magnezu, glikol propylenowy, alginian glikolu propylenowego, alginian sodu, wosk karnauba, guma ksantanowa, skrobia, stearyniany, kwas stearynowy, monogliceryd stearynowy i alkohol stearylowy. Najkorzystniejszym środkiem stabilizującym jest trójkrzemian magnezu.
Przedmiot wynalazku w przykładach realizacji zilustrowano na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia dwa przykłady charakterystyk rozpuszczania szybkodziałającego preparatu według wynalazku w porównaniu do charakterystyki rozpuszczania preparatu znanego w obecnym stanie techniki, zaś fig. 2 przedstawia schematycznie korzystny przebieg procesu wytwarzania korzystnego preparatu według wynalazku.
Jak wskazano na fig. 1 pierwsza charakterystyka rozpuszczania (przykład 1) odpowiada szybkodziałającemu preparatowi, z którego po 45 minutach uwalnia się 100% aktywnych składników. Druga charakterystyka rozpuszczania (przykład 1) dotyczy szybkodziałającego preparatu, z którego po 120 minutach uwalnia się 95% aktywnych składników. Ostatnia porównawcza charakterystyka rozpuszczalności (stan techniki) odpowiada dostępnemu obecnie w handlu preparatowi, z którego po 240 minutach uwalnia się około 100% chlorowodorku pirydoksyny i około 90% bursztynianu doksyloaminy.
PL 204 507 B1
P r z y k ł a d y:
P r z y k ł a d 1
Poniżej podano przykład rdzenia szybkodziałającego preparatu według wynalazku o masie 145 mg:
T a b e l a 1: składniki rdzenia
| Składniki | Masa mg/tab | Udział wagowy %/tab | Wielkość partii 100 kg |
| Bursztynian doksyloaminy | 10,0 | 6,9 | 6,897 |
| Chlorowodorek pirydoksyny | 10,0 | 6,9 | 6,897 |
| Trójkrzemian magnezu | 26,4 | 18,2 | 18,207 |
| Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 | 90,0 | 62,1 | 62,069 |
| Kroskarmeloza sodowa Typ A | 3,6 | 2,5 | 2,483 |
| Stearynian magnezu | 4,0 | 2,8 | 2,759 |
| Dwutlenek krzemu NF | 1,0 | 0,7 | 0,690 |
| Suma: | 145,0 | 100 | 100 |
Rdzeń może być pokryty wodną powłoką dojelitową która umożliwia przejście niemal całego preparatu przez żołądek w stanie nienaruszonym i jego szybkie rozpuszczenie się w jelitach.
Preparat powłokowy może mieć następującą postać:
T a b e l a 2: preparat powłokowy
| Składniki | Masa mg/tab | Udział wagowy % | Wielkość partii 100 kg |
| Powłoka podkładowa | |||
| Opadry™ Clear YS-1-7472 | 4,82 | 3,33 | 3,327 |
| Czysta woda USP | |||
| Suma: | 4,82 | 3,33 | 3,33 |
| Powłoka dojelitowa | |||
| Roztwór powłoki dojelitowej Estacryl™ 30D * | 39,58 | 27,29 | 27,294 |
| Talk USP o ziarnistości 200 | 2,85 | 1,97 | 1,968 |
| Poli(glikol etylenowy) 400 USP | 1,20 | 0,83 | 0,826 |
| Środek przeciwpieniący 1520 | 0,12 | 0,08 | 0,081 |
| Czysta woda USP | |||
| Suma: | 16,04 | 30,17 | 30,17 |
| Powłoka zewnętrzna | |||
| Biel Opadry™ White YS-1 -7003 | 1,61 | 1,11 | 1,108 |
| Czysta woda USP | |||
| Suma: | 1,61 | 1,11 | 1,11 |
* Roztwór powł oki dojelitowej Estacryl™ 30D zawiera 30% ciał stał ych. A zatem całkowita zawartość w powłoce dojelitowej wynosi 11,07%.
Całkowita waga pokrytej tabletki wynosi 167,47 mg.
Zadaniem powłoki podkładowej jest zapewnienie gładkiej powierzchni pod powlokę dojelitową a zatem usunięcie wybrzuszeń, wgłębień lub szczelin powodujących nierównomierne nakładanie powłoki dojelitowej.
PL 204 507 B1
Dane dotyczące rozpuszczalności
Preparat szybkodziałający z powyższego przykładu wykazuje przedstawioną w tabeli 3 charakterystykę rozpuszczalności, mierzoną w 1000 ml fosforanowego roztworu buforowego o pH 6,8 i temperaturze 37°C w aparacie rozpuszczającym typu 2 przy 100 obrotach na minutę. Wartości liczbowe odpowiadają procentowi rozpuszczonego składnika aktywnego w odniesieniu do ilości początkowej.
T a b e l a 3: charakterystyka rozpuszczalności
| Chlorowodorek pirydoksyny | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 5 minut | 20 | 2 | 0 | 77 | 79 | 79 | 43 |
| 10 minut | 91 | 90 | 90 | 91 | 94 | 95 | 92 |
| 15 minut | 96 | 96 | 94 | 94 | 95 | 96 | 95 |
| 30 minut | 95 | 98 | 96 | 95 | 98 | 96 | 96 |
| 45 minut | 97 | 96 | 97 | 94 | 99 | 98 | 97 |
| Bursztynian doksyloaminy | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 5 minut | 17 | 2 | 0 | 70 | 75 | 76 | 40 |
| 10 minut | 90 | 87 | 89 | 89 | 97 | 96 | 91 |
| 15 minut | 98 | 97 | 96 | 92 | 98 | 97 | 96 |
| 30 minut | 97 | 98 | 96 | 94 | 99 | 97 | 97 |
| 45 minut | 98 | 96 | 98 | 92 | 100 | 99 | 97 |
Nadzwyczaj niskie wartości rozpuszczania otrzymane po 5 minutach w próbach 1 - 3 mogą być wyjaśnione przez nie rozpadniecie się rdzenia w ciągu pierwszych 5 minut.
Przykład sposobu wytwarzania
Preparat według wynalazku został przygotowany z wykorzystaniem składników przedstawionych powyżej w tabeli 1. Bursztynian doksyloaminy i dwutlenek krzemu NF są wstępnie mieszane ze sobą w mieszarce do ciał stałych o pojemności 2 stóp sześciennych (ok. 56,63 dm3). Otrzymana mieszanina jest następnie mielona w młynku Quadro Co, Model 196S wyposażonym w sito o numerze 40.
Chlorowodorek pirydoksyny również mielony jest w młynku Quadro Co, Model 196S wyposażonym w sito o numerze 40. Zmielony chlorowodorek pirydoksyny jest następnie łączony z mieszaniną doksyloamina/dwutlenek krzemu NF, po czym otrzymana mieszanina jest dalej mieszana.
Celuloza mikrokrystaliczna mielona jest przez sito o numerze 40 i dzielona na dwie mniej więcej równe części. Jedna z części jest następnie łączona w 650-litrowym pojemniku Gallay'a z wcześniej przygotowaną mieszaniną zawierającą oba aktywne składniki, po czym dodawana jest druga część celulozy. Materiał jest mieszany, po czym dodawany jest trójkrzemian magnezu i kroskarmeloza sodowa. Otrzymana mieszanina jest dalej mieszana. Dodanie stearynianu magnezu i kolejne mieszanie kończy proces przygotowania preparatu rdzeniowego.
Powstała mieszanina jest prasowana w celu uzyskania tabletek, które są następnie pokrywane powłoką podkładową odpowiednią dostępną na rynku powłoką dojelitową oraz (ze względów estetycznych) powłoką wierzchnią. Cały proces wytwarzania przedstawiony jest na fig. 2.
Wszystkie etapy nakładania powłok z wykorzystaniem składników przedstawionych w tabeli 2, a mianowicie powłoki podkładowej na rdzeniu, powłoki dojelitowej oraz bieli „Opadry (powłoki barwnej) są korzystnie przeprowadzane w maszynie do powlekania Vector Hi™ wyposażonej w pompę perystaltyczną.
P r z y k ł a d 2
Poniżej przedstawiono kolejny przykład rdzenia szybkodziałającego preparatu według wynalazku o masie 146 mg. Preparat został przygotowany w taki sam sposób, jak opisano powyżej, w przykładzie 1. Przykład ten dowodzi, że szybkie działanie preparatu według wynalazku może być osiągnięte z wykorzystaniem innego zestawu zaróbek.
PL 204 507 B1
T a b e l a 4: skł adniki rdzenia
| Składniki | Masa mg/tab | Udział wagowy %/tab |
| Bursztynian doksyloaminy | 10,5 | 7,2 |
| Chlorowodorek pirydoksyny | 10,5 | 7,2 |
| Trójkrzemian magnezu | 30,0 | 20,6 |
| Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 | 65,0 | 44,5 |
| Fosforan wapnia (dwuzasadowy) | 25,0 | 17,1 |
| Stearynian magnezu | 4,0 | 2,7 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,0 | 0,7 |
| Suma: | 146,0 | 100 |
Preparat powłokowy może mieć następującą postać:
T a b e l a 5: preparat powłokowy
| Składniki | Masa/Tabletka (mg) |
| Biel Opadry™ White YS-1 -7003 | 4,38 |
| Emulsja przeciwpieniąca AF | 0,07 |
| Sureteric YAE-6-18107 | 16,06 |
| Czysta woda USP | |
| Opadry™ Clear YS-1-7472 | 0,73 |
Całkowita waga pokrytej tabletki wynosi 167,47 mg.
Preparat szybkodziałający z powyższego przykładu wykazuje przedstawioną poniżej w tabeli 6 charakterystykę rozpuszczalności poza żywym ustrojem, mierzoną w 1000 ml fosforanowego roztworu buforowego o pH 6,8 i temperaturze 37°C w aparacie rozpuszczającym typu 2 przy 100 obrotach na minutę. Wartości liczbowe odpowiadają procentowi rozpuszczonego składnika aktywnego.
T a b e l a 6: charakterystyka rozpuszczalności
| Chlorowodorek pirydoksyny | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 15 minut | 17 | 13 | 25 | 31 | 17 | 22 | 21 |
| 30 minut | 31 | 28 | 60 | 63 | 36 | 43 | 43 |
| 45 minut | 51 | 45 | 78 | 80 | 55 | 60 | 61 |
| 60 minut | 69 | 64 | 88 | 89 | 67 | 72 | 75 |
| 75 minut | 79 | 76 | 94 | 94 | 77 | 81 | 83 |
| 90 minut | 84 | 84 | 97 | 97 | 83 | 87 | 89 |
| 105 minut | 88 | 89 | 98 | 99 | 87 | 90 | 92 |
| 120 minut | 91 | 93 | 98 | 98 | 89 | 92 | 93 |
| Bursztynian doksyloaminy | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 15 minut | 16 | 14 | 22 | 31 | 47 | 61 | 32 |
| 30 minut | 31 | 27 | 64 | 63 | 38 | 40 | 44 |
| 45 minut | 47 | 44 | 75 | 79 | 58 | 61 | 61 |
| 60 minut | 71 | 61 | 90 | 85 | 68 | 74 | 75 |
PL 204 507 B1 cd. tabeli 6
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 75 minut | 76 | 71 | 96 | 89 | 81 | 82 | 82 |
| 90 minut | 85 | 80 | 101 | 88 | 83 | 81 | 86 |
| 105 minut | 92 | 86 | 103 | 95 | 93 | 92 | 93 |
| 120 minut | 93 | 88 | 101 | 96 | 96 | 95 | 95 |
Z powyższych wartości wynika, ż e nowy preparat odznacza się szybkim działaniem, co jest widoczne w jego charakterystyce rozpuszczalności. Charakterystyka rozpuszczalności chlorowodorku pirydoksyny wskazuje na jego średnią rozpuszczalność po 120 minutach od rozpoczęcia pomiarów większą niż 90%. Podobnie, średnia rozpuszczalność bursztynianu doksyloaminy po 120 minutach od rozpoczęcia pomiarów jest większa niż 90%.
P r z y k ł a d 3 (przykład porównawczy z wykorzystaniem preparatu znanego w obecnym stanie techniki)
Poniżej przedstawiono przykład preparatu Diclectin znanego w stanie techniki. Przykład ten dotyczy tabletki o wadze 146,2 mg. Widoczna jest znacznie wolniejsza rozpuszczalność w porównaniu do preparatu według wynalazku.
T a b e l a 7: składniki rdzenia
| Składniki | Masa mg/tab | Udział wagowy %/tab |
| Chlorowodorek pirydoksyny | 11,0 | 7,5 |
| Bursztynian doksyloaminy | 10,2 | 7,0 |
| Laktoza NF | 25,0 | 17,1 |
| Celuloza mikrokrystaliczna NF | 65,0 | 44,4 |
| Trójkrzemian magnezu | 30,0 | 20,6 |
| Dwutlenek krzemu | 1,0 | 0,7 |
| Stearynian magnezu | 4,0 | 2,7 |
| Suma: | 146,2 | 100 |
Preparat powłokowy może mieć następującą postać:
T a b e l a 5: preparat powłokowy
Składniki
Roztwór powłokowy nr 714
Roztwór powłokowy nr 303
10% roztwór octanopropionianu celulozy
5% roztwór octanopropionianu celulozy
Roztwór żelatyny nr 105
Drobnoziarnisty proszek nr 755
Biały syrop wygładzający
Syrop cukrowy nr 111
Opalux AS-7000-B biały
Roztwór wosku nr 723
Preparat szybkodziałający z powyższego przykładu wykazuje przedstawioną poniżej w tabeli 9 charakterystykę rozpuszczalności in vitro, mierzoną w 1000 ml fosforanowego roztworu buforowego o pH 6,8 i temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 (wg. USP) przy 100 obrotach na minutę. Wartości liczbowe odpowiadają procentowi rozpuszczonego składnika aktywnego.
PL 204 507 B1
T a b e l a 9: charakterystyka rozpuszczalności
| Chlorowodorek pirydoksyny | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 15 minut | 9 | 11 | 18 | 11 | 16 | 12 | 13 |
| 30 minut | 22 | 23 | 32 | 25 | 28 | 23 | 25 |
| 45 minut | 37 | 34 | 45 | 39 | 42 | 34 | 38 |
| 60 minut | 50 | 44 | 56 | 49 | 51 | 44 | 49 |
| 90 minut | 69 | 63 | 73 | 69 | 67 | 63 | 67 |
| 120 minut | 83 | 76 | 84 | 82 | 80 | 76 | 80 |
| 150 minut | 94 | 86 | 91 | 91 | 86 | 86 | 89 |
| 180 minut | 99 | 94 | 98 | 96 | 93 | 92 | 95 |
| 240 minut | 93 | 93 | 100 | 100 | 99 | 101 | 98 |
| Bursztynian doksyloaminy | Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | Próba 6 | Średnia |
| 15 minut | 12 | 15 | 17 | 8 | 18 | 16 | 14 |
| 30 minut | 17 | 21 | 31 | 18 | 27 | 30 | 24 |
| 45 minut | 24 | 32 | 45 | 25 | 38 | 38 | 34 |
| 60 minut | 34 | 41 | 56 | 36 | 46 | 49 | 44 |
| 90 minut | 52 | 55 | 69 | 55 | 62 | 66 | 60 |
| 120 minut | 69 | 65 | 75 | 68 | 71 | 75 | 71 |
| 150 minut | 80 | 74 | 80 | 78 | 79 | 82 | 79 |
| 180 minut | 82 | 78 | 86 | 82 | 80 | 84 | 82 |
| 240 minut | 95 | 89 | 89 | 82 | 80 | 87 | 87 |
Z powyższych wartości wynika, że preparat znany w stanie techniki odznacza się zauważalnie wolniejszym rozpuszczaniem w porównaniu do udoskonalonych preparatów. W rzeczywistości po 90 minutach średnio uległo rozpuszczeniu jedynie 60% doksyloaminy i 67% chlorowodorku pirydoksyny. Wolniejsze rozpuszczanie się w żywym ustroju oznacza opóźnione rozpoczęcie działania preparatu. Przedstawione w przykładach 1 i 2 nowe preparaty wykazują znacznie szybsze rozpuszczanie, co skutkuje szybszym rozpoczęciem działania preparatów. Preparaty według wynalazku pozwalają na przezwyciężenie większości problemów związanych z rozwiązaniami znanymi w stanie techniki.
Claims (22)
1. Szybkodziałający preparat do podawania dojelitowego zawierający rdzeń otoczony zewnętrzną powłoką dojelitową, przy czym rdzeń zawiera składniki złożone zasadniczo z chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy oraz co najmniej jeden środek rozsadzający wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, kwas alginowy, karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, podstawioną w niewielkim stopniu hydroksypropylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, koloidalny dwutlenek krzemu, krospowidon, metylocelulozę, polakryline potasową, powidon, alginian sodu, sól sodową glikolanu skrobi, skrobię, disiarczan (IV) diodowy, wersenian disodowy, kwas wersenowy, usieciowany poliwinylopirolidon, wstępnie zżelowaną skrobię, karboksymetyloskrobię i sól sodową karboksymetyloskrobi, tak, że wykazuje następujące charakterystyki rozpuszczalności zmierzone w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę:
(a) przynajmniej 40% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 30 minutach pomiaru;
PL 204 507 B1 (b) przynajmniej 70% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 60 minutach pomiaru;
(c) przynajmniej 80% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 90 minutach pomiaru;
(d) przynajmniej 90% początkowej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 120 minutach pomiaru.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e wykazuje również nastę pują ce charakterystyki rozpuszczalności zmierzone w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę :
(a) przynajmniej 20% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 15 minutach pomiaru;
(b) przynajmniej 60% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 45 minutach pomiaru;
(c) przynajmniej 80% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza si ę po 75 minutach pomiaru.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przynajmniej około 40% całkowitej ilości każdego ze związków: chlorowodorku pirydoksyny i bursztynianu doksyloaminy rozpuszcza się po 5 minutach pomiaru, przy czym pomiar dokonywany jest w 1000 ml bufora fosforanowego o pH 6,8 w temperaturze 37°C w aparacie do rozpuszczania typu 2 przy 100 obrotach na minutę .
4. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że posiada rdzeń pokryty przynajmniej jedną powłoką dojelitową przy czym rdzeń zawiera chlorowodorek pirydoksyny, bursztynian doksyloaminy i następujące obojętne zaróbki: wypełniacz lub środek wiążący, co najmniej środek rozsadzający taki, jak określono w zastrzeżeniu 1, środek smarny, krzemionkowy środek poślizgowy i ś rodek stabilizujący.
5. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że wypełniacz lub środek wiążący jest wybrany spośród celulozy mikrokrystalicznej, guma arabska, kwasu alginowego, dwuzasadowy fosforan wapnia, karboksymetylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, dekstryn, dekstrynianów, sacharozy, tylozy, wstępnie zżelowanej skrobi, siarczanu wapnia, amylozy, glicyny, bentonitu, maltozy, sorbitu, etylocelulozy, wodorofosforanu disodowego, fosforanu disodowego, disiarczanu (IV) disodowego, polialkoholu winylowego), żelatyny, glukozy, gumy guar, syropu glukozowego, cukier prasowalny, glinokrzemianu magnezu, maltodekstryny, poli(tlenku etylenu), polimetakrylanów, powidonu, alginianu sodu, gumy tragakantowej, skrobi, zeiny.
6. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że środek smarny jest wybrany spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, oleju kanola, palmitylostearynianu glicerolu, uwodornionego oleju warzywny (typu I), tlenku magnezu, oleju mineralnego, poloksameru, poli(glikolu etylenowego), laurylosiarczanu sodu, stearylofumaranu sodu, kwasu stearynowego, talku, stearynianu cynku, behenian glicerolu, laurylosiarczanu magnezu, kwasu borowego, benzoesanu sodu, octanu sodu, połączenia benzoesanu i octanu sodu i leucyny DL.
7. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że krzemionkowym ś rodkiem poślizgowym jest koloidalny dwutlenek krzemu lub glinokrzemian magnezu.
8. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 7, znamienny tym, ż e zawiera ś rodek stabilizujący wybrany spośród trójkrzemianu magnezu, gumy arabskiej, albuminy, polialkoholu winylowego), kwasu alginowego, bentonitu, fosforanu dwu wapniowego, karboksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, koloidalnego dwutlenku krzemu, cyklodekstryn, monostearynianu glicerylu, hydroksypropylometylocelulozy, glinokrzemianu magnezu, glikolu propylenowego, alginianu glikolu propylenowego, alginianu sodu, wosku karnauba, gumy ksantanowej, skrobi, stearynianów, kwasu stearynowego, monoglicerydu kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego.
9. Preparat według jednego z zastrz. od 4 do 8, znamienny tym, że wypełniacz lub ś rodek wiążący składa się z celulozy mikrokrystalicznej.
10. Preparat według jednego z zastrz. od 4 do 9, znamienny tym, że środek rozsadzający składa się z soli sodowej kroskarmelozy, przy czym rdzeń zawiera:
(a) 4-10% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) 4-10% wagowych bursztynianu doksyloaminy, oraz (c) 0,5-5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
PL 204 507 B1
11. Preparat według jednego z zastrz. od 4 do 10, znamienny tym, że środek smarny składa się ze stearynianu magnezu.
12. Preparat według jednego z zastrz. od 4 do 11, znamienny tym, że krzemionkowym środkiem poślizgowym jest dwutlenek krzemu.
13. Preparat według jednego z zastrz. od 4 do 12, znamienny tym, że środek stabilizujący składa się z trójkrzemianu magnezu.
14. Preparat według jednego z zastrz. od 1 do 13, znamienny tym, że rdzeń zawiera:
(a) około 4-10% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) około 4-10% wagowych bursztynianu doksyloaminy, (c) około 40-80% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, (d) około 10-30% wagowych trójkrzemianu magnezu, (e) około 0,5-5% wagowych dwutlenku krzemu, (f) około 0,5-5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy, oraz (g) około 0,5-5% wagowych stearynianu magnezu.
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że rdzeń zawiera:
(a) około 7% wagowych chlorowodorku pirydoksyny, (b) około 7% wagowych bursztynianu doksyloaminy, (c) około 62% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, (d) około 18% wagowych trójkrzemianu magnezu, (e) około 0,7% wagowych dwutlenku krzemu, (f) około 2,5% wagowych soli sodowej kroskarmelozy, oraz (g) około 2,8% wagowych stearynianu magnezu.
16. Preparat według jednego z zastrzeżeń od 1 do 15, znamienny tym, że przynajmniej jedna powłoka dojelitowa jest sporządzona na bazie wody.
17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że powłoka dojelitowa składa się z warstwy podkładowej naniesionej na rdzeń, właściwej warstwy dojelitowej naniesionej na warstwę podkładową oraz z wierzchniej warstwy estetycznej naniesionej na właściwą warstwę dojelitową.
18. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do łagodzenia objawów nudności i wymiotów u ssaków.
19. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do łagodzenia objawów nudności i wymiotów u kobiet ciężarnych.
20. Lek do łagodzenia objawów związanych z nudnościami i wymiotami, znamienny tym, że zawiera preparat określony w zastrz. 1.
21. Sposób wytwarzania preparatu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
- mieszanie bursztynianu doksyloaminy z krzemionkowym ś rodkiem poś lizgowym do uzyskania mieszanki wstępnej,
- mieszanie mieszanki wstę pnej z chlorowodorkiem pirydoksyny do uzyskania mieszanki skł adników czynnych,
- mieszanie mieszanki składników czynnych z pozostałymi, obojętnymi zaróbkami, a mianowicie z wypełniaczem lub środkiem wiążącym, środkiem rozsadzającym, środkiem smarnym i środkiem stabilizującym do uzyskania mieszanki końcowej, oraz
- tabletkowanie mieszanki koń cowej i powlekanie uzyskanych tabletek.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że końcowy etap tabletkowania i powlekania obejmuje sprasowanie mieszanki końcowej w postać tabletek, pokrycie tabletek warstwą podkładową następnie pokrycie tabletek właściwą warstwą dojelitową i na koniec pokrycie tabletek barwną warstwą zewnętrzną.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002350195A CA2350195C (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate |
| PCT/CA2001/000951 WO2003000263A1 (en) | 2000-12-20 | 2001-06-21 | Rapid onset formulation |
| US09/885,051 US6340695B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-06-21 | Rapid onset formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362763A1 PL362763A1 (pl) | 2004-11-02 |
| PL204507B1 true PL204507B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=42104724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362763A PL204507B1 (pl) | 2000-12-20 | 2001-06-21 | Szybkodziałający prepatat do podawania dojelitowego zawierający jako składniki czynne chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy, zastosowanie lecznicze tego preparatu, lek zawierający ten preparat oraz sposób wytwarzania tego preparatu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6340695B1 (pl) |
| EP (1) | EP1397133B1 (pl) |
| JP (1) | JP4242763B2 (pl) |
| KR (1) | KR100527985B1 (pl) |
| CN (1) | CN1229112C (pl) |
| AT (1) | ATE307582T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001272243B2 (pl) |
| BE (1) | BE1014929A4 (pl) |
| BR (1) | BR0107371A (pl) |
| CA (1) | CA2350195C (pl) |
| DE (2) | DE10196426T1 (pl) |
| DK (2) | DK1397133T3 (pl) |
| EG (1) | EG24483A (pl) |
| ES (1) | ES2251494T3 (pl) |
| FI (1) | FI117961B (pl) |
| FR (1) | FR2826277B1 (pl) |
| GB (1) | GB2383751C (pl) |
| GR (1) | GR1004371B (pl) |
| HU (1) | HU227003B1 (pl) |
| IL (1) | IL150349A0 (pl) |
| IS (1) | IS2225B (pl) |
| IT (1) | ITTO20020524A1 (pl) |
| LU (1) | LU90934B1 (pl) |
| MC (1) | MC200059A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006037A (pl) |
| MY (1) | MY132786A (pl) |
| NL (1) | NL1020895C2 (pl) |
| NO (1) | NO332190B1 (pl) |
| PL (1) | PL204507B1 (pl) |
| SE (1) | SE526307C2 (pl) |
| TR (1) | TR200201685T1 (pl) |
| UA (1) | UA74807C2 (pl) |
| UY (1) | UY27352A1 (pl) |
| WO (1) | WO2003000263A1 (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2350195C (en) * | 2000-12-20 | 2003-06-10 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate |
| US8257746B2 (en) | 2001-04-10 | 2012-09-04 | Pernix Therapeutics, Llc | Tannate compositions, methods of making and methods of use |
| US8012506B2 (en) * | 2001-04-10 | 2011-09-06 | Pernix Therapeutics, Llc | Tannate compositions, methods of making and methods of use |
| ES2229876B1 (es) * | 2001-06-26 | 2006-03-01 | Duchesnay Inc. | Formulacion de accion rapida. |
| CA2392486A1 (en) * | 2002-07-05 | 2002-12-08 | Duchesnay Inc. | Pharmaceutical dosage form bearing pregnancy-friendly indicia |
| CA2406592C (en) * | 2002-10-04 | 2003-09-30 | Duchesnay Inc. | Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients |
| JP2004231520A (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-19 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物 |
| US20050004181A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-06 | Duchesnay Inc. | Use of anti-emetic for pre and post operative care |
| CA103771S (en) | 2003-07-22 | 2006-01-18 | Duchesnay Inc | Pharmaceutical dosage form |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| CN101166543B (zh) * | 2005-04-28 | 2014-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 含抗痴呆药物的组合物 |
| US20070277530A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Constantin Alexandru Dinu | Inlet flow conditioner for gas turbine engine fuel nozzle |
| CN102108059B (zh) * | 2010-09-03 | 2012-05-09 | 合肥工业大学 | 一种琥珀酸多西拉敏的合成方法 |
| US8950188B2 (en) | 2011-09-09 | 2015-02-10 | General Electric Company | Turning guide for combustion fuel nozzle in gas turbine and method to turn fuel flow entering combustion chamber |
| WO2013123569A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Duchesnay Inc. | Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof |
| MX355912B (es) * | 2012-02-22 | 2018-05-04 | Duchesnay Inc | Formulación de doxilamina y piridoxina y/o sus metabolitos o sales. |
| DK2851075T3 (da) | 2012-05-14 | 2022-01-31 | Shionogi & Co | Præparat, der indeholder 6,7-umættet -7-carbamoylmorphinanderivat |
| SG11201600122RA (en) | 2013-07-22 | 2016-02-26 | Duchesnay Inc | Composition for the management of nausea and vomiting |
| CN103432126A (zh) * | 2013-08-05 | 2013-12-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种治疗孕吐的药物组合物 |
| US9526703B2 (en) | 2014-08-29 | 2016-12-27 | Duchesnay Inc. | Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof |
| EP3185856B1 (en) | 2014-08-29 | 2018-05-23 | Duchesnay Inc. | Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof |
| EP3337480A4 (en) | 2015-08-17 | 2019-05-08 | Aequus Pharmaceuticals Inc. | TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF DOXYLAMINE SUCCINATE AND PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE |
| CN105510512B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-06-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种琥珀酸多西拉敏有关物质的rt-hplc检测方法 |
| RS61368B1 (sr) * | 2018-09-27 | 2021-02-26 | Inibsa Ginecologia S A | Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida |
| CN114099450A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种比拉斯汀片及其制备方法 |
| AU2021225255B1 (en) * | 2021-09-03 | 2022-06-16 | Patel, Mihir MR | Compositions, kits, and methods to provide synergistic and/or additive effects from comprised ingredients for the prevention, treatment and management of nausea and vomiting. |
| CN118638044A (zh) * | 2023-03-13 | 2024-09-13 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种快速释放的琥珀酸多西拉敏组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085641A1 (en) * | 1970-04-20 | 1971-12-31 | Investigations Sci Pharm | Noramidopyrine doxylamine succinate compsn - antiinflammatories analgesics and antipyretics |
| US4642231A (en) * | 1983-07-20 | 1987-02-10 | Warner-Lambert Company | Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antihistamines |
| CA2117351C (en) * | 1992-01-13 | 1998-03-03 | Julian Belknap Lo | Preparation of tablets of increased strength |
| CA2139896C (en) * | 1995-01-10 | 2000-03-28 | Don B. Mcdonah | Use of antinauseant agent for terminally ill humans |
| US6013280A (en) * | 1997-10-07 | 2000-01-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Immediate release dosage forms containing microspheres |
| WO2001019901A2 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making aqueous coated beadlets |
| CA2350195C (en) * | 2000-12-20 | 2003-06-10 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate |
-
2000
- 2000-12-20 CA CA002350195A patent/CA2350195C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-21 HU HU0301950A patent/HU227003B1/hu unknown
- 2001-06-21 BR BR0107371-0A patent/BR0107371A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-21 WO PCT/CA2001/000951 patent/WO2003000263A1/en not_active Ceased
- 2001-06-21 JP JP2003506908A patent/JP4242763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-21 GB GB0213990A patent/GB2383751C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 AU AU2001272243A patent/AU2001272243B2/en not_active Expired
- 2001-06-21 TR TR2002/01685T patent/TR200201685T1/xx unknown
- 2001-06-21 AT AT01951259T patent/ATE307582T1/de active
- 2001-06-21 CN CNB018145485A patent/CN1229112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-21 DK DK01951259T patent/DK1397133T3/da active
- 2001-06-21 EP EP01951259A patent/EP1397133B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 UA UA2002065093A patent/UA74807C2/uk unknown
- 2001-06-21 IL IL15034901A patent/IL150349A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-21 MX MXPA02006037A patent/MXPA02006037A/es active IP Right Grant
- 2001-06-21 KR KR10-2002-7009679A patent/KR100527985B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 ES ES01951259T patent/ES2251494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 DE DE10196426T patent/DE10196426T1/de not_active Ceased
- 2001-06-21 US US09/885,051 patent/US6340695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 DE DE60114475T patent/DE60114475T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-21 PL PL362763A patent/PL204507B1/pl unknown
-
2002
- 2002-06-07 IS IS6412A patent/IS2225B/is unknown
- 2002-06-12 GR GR20020100280A patent/GR1004371B/el unknown
- 2002-06-18 IT IT2002TO000524A patent/ITTO20020524A1/it unknown
- 2002-06-18 NL NL1020895A patent/NL1020895C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 EG EG2002060693A patent/EG24483A/xx active
- 2002-06-19 MY MYPI20022296A patent/MY132786A/en unknown
- 2002-06-20 DK DK200200947A patent/DK176018B1/da not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 FR FR0207643A patent/FR2826277B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-20 BE BE2002/0397A patent/BE1014929A4/fr not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 NO NO20022982A patent/NO332190B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 MC MC2486A patent/MC200059A1/fr unknown
- 2002-06-21 LU LU90934A patent/LU90934B1/fr active
- 2002-06-21 UY UY27352A patent/UY27352A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-03 SE SE0202061A patent/SE526307C2/sv unknown
- 2002-09-25 FI FI20021708A patent/FI117961B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204507B1 (pl) | Szybkodziałający prepatat do podawania dojelitowego zawierający jako składniki czynne chlorowodorek pirydoksyny i bursztynian doksyloaminy, zastosowanie lecznicze tego preparatu, lek zawierający ten preparat oraz sposób wytwarzania tego preparatu | |
| TW550076B (en) | Sustained release formulations | |
| ES2374200T3 (es) | Formulación de liberación prolongada de paliperidona. | |
| RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
| US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| CN104220068B (zh) | 包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物 | |
| US20070275061A1 (en) | Pharmaceutical compositions and formulations of metformin extended release tablets | |
| AU2001272243A1 (en) | Rapid onset formulation | |
| EA008224B1 (ru) | Хронотерапевтические дозированные формы | |
| CZ20022140A3 (cs) | Formulace inhibitoru cyklooxygenázy -2 s postupným uvolňováním | |
| JP2001507359A (ja) | 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤 | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| TW202143959A (zh) | 一種非布司他片 | |
| WO2011158870A1 (ja) | 放出制御型の有核錠剤 | |
| US20150359795A1 (en) | High drug load pharmaceutical compositions with controllable release rate and production methods thereof | |
| WO2005065662A1 (en) | Solid dosage formulations of galantamine | |
| TW201110965A (en) | Controlled release carvediolol formulation | |
| US20050171119A1 (en) | Pharmaceutical formulations with modified release | |
| RU2266744C2 (ru) | Композиция быстрого начала действия | |
| JP2007302688A (ja) | 速効性処方剤 | |
| EA050823B1 (ru) | Композиция с замедленным высвобождением, включающая доксиламин и пиридоксин | |
| WO2023101620A1 (en) | Delayed release composition comprising doxylamine and pyridoxine | |
| IE83699B1 (en) | Rapid onset formulation | |
| KR20090082608A (ko) | 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| NZ519709A (en) | Rapid onset formulation comprising pyridoxine HCL and doxylamine succinate |