SE526307C2 - Sammansättning med pyridoxyn-HCL och doxylaminsuccinat - Google Patents

Description

25 30 526 307 2 innebär att många lukter och smaker kan utlösa problem med illamående eller kräkningar. Lukten och smaken av socker hos den nuvarande sockeröverdragna sammansättningen liksom användandet av organiska lösningsmedel och ftalater vid tillverkningen av den nu använda enterodrageringen, besvärar många gravida kvinnor så till den grad att intag av läkemedlet väsentligen omöjliggörs.

Den i dag tillgängliga tablettens storlek utgör ännu ett problem. En mindre tablett skulle underlätta för patienterna att följa ordinationen eftersom kvinnor som lider av IKG ofta har problem att svälja. En mindre tablett ser dessutom ofarligare ut än en större och patienter får det intrycket att de får i sig en mindre mängd läkemedel.

Detta kommer i sin tur att avsevärt öka patienternas benägenhet att samtycka.

Slutligen innehåller den nuvarande sammansättningen laktos. Detta ger anledning till invändningar från patienter som lider av laktosintolerans.

Det är således önskvärt att kunna erbjuda de patienter som lider av illamående och kräkningar en förbättrad sammansättning med snabb verkan som får bukt med nack- delarna i teknikens ståndpunkt.

Efiersom DS-P intas oralt som en enterodragerad tablett, måste dock den nya sammansättningen passera igenom magsäcken i oskadat skick och snabbt frisätta båda de aktiva komponenterna när doseringsformen väl når sin avsedda destination, dvs. tarmarna.

Den största svårigheten som föreliggande uppfinning har övervimnit var att komma fram till en doseringsform som förmår motverka nackdelarna i teknikens ståndpunkt, samtidigt som den lämnar ifrån sig det synergístiska paret av aktiva komponenter för snabb verkan. Det var också viktigt att kunna tillhandahålla en sammansättning som uppvisar likartade upplösningskurvor för båda av de aktiva komponentema för att undvika att upplösning av en aktiv komponent inverkar menligt på den andra. Detta var viktigt med tanke på den synergístiska terapeutiska verkan hos det aktiva paret av komponenter. 10 15 20 25 30 526 307 3 SAMMANFATTNING AV UPPFINN INGEN I allmänna ordalag tillhandahåller uppfinningen en ny vattenbaserad, enterodragerad sammansättning som innehåller DS-P och uppvisar en upplösningsprofil som tyder på en snabb verkan.

Uppfinningen efiersträvar även att tillhandahålla en farmaceutisk sammansättning som har speciella upplösningsprofiler in vitro som tyder på snabb verkan hos de ak- tiva komponenterna. Den farmaceutiska sammansättningen lämpar sig för enkel och upprepningsbar tillverkning.

Ytterligare användningsområden kommer att framgå av den detaljerade beskrivning som ges nedan. Man bör dock ha klart för sig att denna detaljerade beskrivning som innehåller anvisningar för föredragna utföringsformer av uppfinningen, endast är avsedd att ge belysande exempel, eftersom olika ändringar och anpassningar inom ramen för uppfinningens idé och användningsområde kommer att bli uppenbara för dem som har kunskap i ämnet.

BESKRIVNING AV RITNINGEN Figur 1 återger två exempel på upplösningsprofiler i enlighet med den föreliggande uppfinningens snabbverkande sammansättning i jämförelse med en upplösningsprofil för sammansättningarna enligt teknikens ståndpunkt. Den första upplösningsprofilen (exempel 1) överensstämmer med en snabbverkande sammansättning ur vilken näs- tan 100 % av båda de aktiva komponenterna frisätts inom 45 minuter. Den andra upplösningsprofilen (exempel 2) överensstämmer med en snabbverkande samman- sättning ur vilken ca 95% av båda de aktiva komponenterna frigörs inom 120 minu- ter. Den sista och jämförbara upplösningsprofilen (teknikens ståndpunkt) överens- stämmer med den i dagsläget tillgängliga sammansättningen ur vilken ca 100% av pyridoxin-HCI och ca 90% av doxylaminsuccinat frisätts inom 240 minuter.

Figur 2 är ett schematiskt flödesdiagram över den föredragna tillverkningsprocessen för en föredragen sammansättning enligt föreliggande uppfinning. 10 15 20 25 30 526 307 4 INGÅENDE BESKRIVNING AV UPPFINN IN GEN Andra syften med och andra inneboende egenskaper hos föreliggande uppfinning kommer snart att inses i och med att den röner större förståelse genom följande ingå- ende beskrivning av en föredragen utföringsform som beskrivs i illustrationssyfie.

I grova drag tillhandahåller uppfinningen en snabbverkande sammansättning som innehåller pyridoxin-HCI och doxylarninsuccinat.

Den sammansättning som föreliggande uppfinning avser kan användas för behand- ling av djur och människor närhelst symptom som ger sig tillkänna i form av illamå- ende och/eller kräkningar kräver medicinsk behandling. Eftersom sammansättningen enligt föreliggande uppfinning är avsedd för medicinskt bruk, borde sammansätt- ningen och dess beståndsdelar vara farmaceutiskt godtagbara. Den föredragna sam- mansättningen föreligger för oralt intagande i form av tablett, piller eller inkapslade droppar eller lösning. Den mest föredragna sammansättningen är en tablett. Den ta- blett som föreliggande uppfinning avser är företrädesvis i stånd till att passera genom magsäcken i oskadat skick. För att testa denna egenskap undersöktes förmågan hos tabletten enligt föreliggande uppfmning att motstå sönderdelning i Simulerad Mag- Vätska (SMV) under minst en timmes tid.

Enligt föreliggande uppfinning överensstämmer sammansättningen med följande upplösningsprofiler när mätningar utförs i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37°C i en typ-2-upplösningsapparat vid 100 rpm; företrädesvis uppmätta genom hög pres- terande vätskekromatografi: (a) minst ca 40% av den totala mängden av såväl pyridoxín-HCI som av doxy- lensuccinat har upplösts efter 30 minuters mätning; (b) minst ca 70% av den totala mängden av såväl pyridoxín-HCI som av doxy- lensuccinat har upplösts efter 60 minuters mätning; (c) minst ca 80% av den totala mängden av såväl pyridoxin-HCl som av doxy- lensuccinat har upplösts efter 90 minuters mätning; (d) minst ca 90% av den totala mängden av såväl pyridoxin-HCI som av doxy- lensuccinat har upplösts efter 120 minuters mätning; 10 15 20 25 30 526 307 5 Vad gäller föreliggande uppfinning hänför sig varje hänvisning till upplösningspro- filer de resultat som har erhållits vid upplösningsförsök i vilka mängden pyridoxin- HCI resp. doxylaminsuccinat som har frisatts uppmäts i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37°C med användning av en USP (United States Pharmacopoeia) typ-2-upp- lösningsapparat vid 100 rpm; företrädesvis uppmätta genom hög presterande väts- kekromatografi.

Som det används häri och i kraven, menas med ”enterodragering” ett överdrag som består av ett eller flera skikt som i allmänhet motstår upplösning i mänskliga mag- vätskor, men som löses upp i mänskliga tarmvätskor, såväl som överdrag som löses upp mycket långsamt i mänskliga magvätskor men snabbare i mänskliga tarmväts- kor. I vid mening kan ”enterodragering” omfatta t.ex. varje täckskikt som den sammanpressade kärnan i en tablett förses med innan enterodrageringen per se liksom varje slutgiltigt estetiskt skikt som ”enterodrageringen” per se förses med.

I en mycket föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning, består samman- sättningen av en käma överdragen med en vattenlöslig enterodragering. Kärnan utgörs av de aktiva komponenterna pyridoxin-HC] och doxylaminsuccinat tillsammans med icke-aktiva konstituenser som ett fyllnadsmedel eller bindemedel, ett upplösningsmedel, ett Smörjmedel, ett flödeskonditionerande ämne av kiseldioxíd (a silica flow conditioner) och ett stabiliseringsmedel.

Exempel på fyllnadsmedel eller bindemedel är gummi arabicum, alginsyra, kalcium- fosfat (tvåbasisk), karboximetylcellulosa, karboximetylcellulosa-natrium, hydroxíe- tylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, dextrin, dextrater, sukros, tylos, pregelatiniserad stärkelse, kalciumsulfat, amylos, glycin, bentonit, maltos, sorbitol, etylcellulosa, dinatriumvätefosfat, dínatriumfosfat, dinatriumpoly- sulfit, polyvinylalkohol, gelatin, glukos, guargummi, flytande glukos, komprime- ringsbart socker, magnesiumaluminiumsilikat, maltodextrin, polyetylenoxid, poly- metylakrylater, povidon, natriumalginat, dragant-mikrokristallin cellulosa, stärkelse och zein. Ett mycket föredraget utfyllnads- eller bindemedel är mikrokristallin cellulosa. l0 15 20 25 30 526 307 6 Exempel på upplösningsmedel är alginsyra, karboximetylcellulosa, karboxirnetyl- cellulosa-natrium, hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad), mikrokristallin cellulosa, pulvriserad cellulosa, kolloidal kiseldioxid, natriumkroskarmellos, krospovidon, metylcellulosa, polakrilin kalium, povidon, natriumalginat, natrium-stärkelseglyko- lat, stärkelse, dinatriumdisulfit, dinatriumedathamil, dinatriumedetat, dinatriumety- lendiamintetraacetat (EDTA), tvärbunden polyvinylpyrollidiner, pregelatiniserad stärkelse, karboximetylstärkelse, natriumkarboximetylstärkelse och mikrokristallin cellulosa. Ett mest föredraget upplösningsmedel är natriumkroskarmellos.

Exempel på smöijmedel är kalciumstearat, canola olja, glyceryl palmitostearat, hyd- rogenerad vegetabilisk olja (typ I), magnesiumoxid, magnesiumstearat, mineralolja, poloxamer, polyetylenglykol, natriumlaurylsulfat, natriumstearatfiimarat, stearinsyra, talk och zinkstearat, glycerylbehapat, magnesiumlaurylsulfat, borsyra, natriumben- soat, natriumacetat, natriumbensoat/natriumacetat (i kombination) och DL-leucin. Ett mycket föredraget smörj medel är magnesiumstearat.

Exempel på ett flödeskonditionerande ämne av kiseldioxid är kolloidal kiseldioxid, magnesiumaluminiumsilikat och guargummi. En mycket föredragen ett flödeskondi- tionerande ämne av kiseldioxid är kiseldioxid.

Exempel på stabiliseringsmedel är gummi arabicum, albumin, polyvinylalkohol, al- ginsyra, bentonit, dikalciurnfosfat, karboximetylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, kolloidal kiseldioxid, cyklodextriner, glycerylmonostearat, hydroxipropylmetylcel- lulosa, magnesiumtrisilikat, magnesiumaluminiumsilikat, propylenglykol, propy- lenglykolalginat, natriumalginat, carnaubavax, xanthangummi, stärkelse, stearat (er), stearinsyra, stearinmonoglycerid och stearylalkohol. Ett mycket föredraget stabilise- ringsmedel är magnesiumtrisilikat.

I en föredragen utföringsform kommer kärnan i den nya snabbt verkande Diclectin- sammansättningen att innehålla ca 4 till l0vikt%, mycket föredraget ca 7vikt% av pyridoxin-HCl; ca 4 till 10vikt %, mycket föredraget ca 7vikt% av doxylaminsuccinat; ca 40 till 80vikt%, mycket föredraget ca 62vikt% av mikrokristallin cellulosa; ca 10 till 30vikt%, mycket föredraget ca 18vikt% av 526 507 magnesiumtrisilikat; ca 0,5 till 5vikt%, mycket föredraget ca 1vikt% av kiseldioxid; 0,5 till 5vikt%, mycket föredraget ca 3vikt% av natriumkroskannellos och ca 0,5 till 5vikt%, mycket föredraget ca 3vikt% av magnesiumstearat. 5 Exempel 1 Det följande är ett exempel på en snabbt verkande sammansättning av en Diclectin- kärna med vikten 145 mg: Tabell l: Kärnkomgonenter: f .q 7 10 oxy insciat Pyridoxin-HCI 10,0 6,9 6,897 Magnesiumtrisilikat 26,4 1 8,2 1 8,207 Mikrokristallin 90,0 62,1 62,069 Cellulosa PH 102 Natriumkroskarmellos Typ A 3,6 2,5 2,483 Magnesiumstearat 2,8 2,759 Kiseldíoxid NF 0,690 Kärnan kan sedan överdras med en vattenbaserad enterodragering som låter sammansättningen passera genom magsäcken i relativt oskadat skick för att därefter snabbt lösas upp i tarmarna. 15 Drageringen kan ha följande sarmnansättning: 526 307 Tabell 2: Drageringssammansättning opM c1es-1-7 811,82 'i ,3 k' ,327 Purified Water USP (Renat vatten) Totalt: 4,82 3,33 3,33 i. tralTM" er1c C- ing Solution* 39,58 27,29 27,294 (Enterodrageringslösning) Talc USP 200 Mesh 2,85 1,97 1,968 Polyetylenglykol 400 USP 1,20 0,83 0,826 Antifoam 1520 0,12 0,08 0,081 (Antiskurnmedel) Purified Water USP (Renat vatten) Totalt: 16,04 30, l 7 30,17 Wine Ys-1-7o3 " i 1, H ,1os Purified Water USP (Renat vatten) Totalt: 1,61 1,11 1,11 * Estracyl 30D Enterodrageringslösning innehåller 30% fasta ämnen. Därför uppgår den totala egentliga enterodrageringen till 1 1,07%. Den dragerade tablettens totala vikt är 167,47 mg.

Avsikten med ett täckskikt är att åstadkomma en jämn yta för enterodrageringen, så att det inte uppstår några upphöjningar, gropar eller sprickor som skulle medföra ojämnheter i den anbringade mängden enterodragering. 526 307 Ugplösningsdata Den snabbverkande sammansättningen i föregående exempel har uppvisat in-vitro- upplösningsprofiler som återges i Tabell 3 nedan, när mätningar har gjorts i 1000 ml fosfatbuffeit vid pH 6,8 och 37°C i en typ-Z-upplösningsapparat vid 100 rpm. Vär- dena anger procentandel aktiv komponent i förhållande till utgångsmängder.

Tabell 3: Upplösningsprofiler ...w i; , .ugn-_ 10 minuter 91 90 90 91 94 95 92 15 minuter 96 96 94 94 95 96 95 30 minuter 95 98 96 95 98 96 96 45 minuter 97 96 97 94 99 98 97 5 minuter 17 2 0 70 75 76 40 10 minuter 90 87 89 89 97 96 91 15 minuter 98 97 96 92 98 97 96 30 minuter 97 98 96 94 99 97 97 45 minuter 98 96 98 92 100 99 97 De extremt låga upplösningsvärden som erhölls efter fem minuter i mätserie 1-3, kan förklaras med icke-upplösning av kämans sammansättning under 5-minutersinter- vallet.

Exempel på tillverkningsmetod Den sammansättning som föreliggande uppfinning avser framställdes med använ- dande av de komponenter som visas i Tabell 1 ovan. Doxylaminsuccinat och kiseldi- oxid NF íörblandas i en V-Blandare på två kubikfot (2 cu. Ft. V-Blender). Denna förblandning mals i en Quadro-Co-Mill, Modell 196S utrustad med ett filter (screen) på 40 mesh. 10 15 20 25 30 526 307 10 Även pyridoxin-HCI mals i en Quadro-Co-Mill, Modell 196S utrustad med ett filter på 40 mesh. Malt pyridoxin-HCI slås ihop med förblandningen av doxylamin och kiseldioxid NF och resultatet blandas.

Mikrokrístallin cellulosa blandas i ett filter på 40 mesh och delas upp i två ungefärli- gen lika stora delar. En del slås därefter i en 650L Gallay Bin ihop med den tidigare erhållna förblandning som innehåller båda de aktiva komponenterna, vilket följs av tillsats av den andra delen. Det fiillmatade stoffet (the loaded material) blandas, var- efter följer en tillsats av magnesiumtrisilikat och natriumkroskarmellos. Den just er- hållna sammansättningen blandas. Tillsats av magnesiumstearat följt av ytterligare blandande avslutar tillredningen av käinsarrnnarisättningen.

Den slutliga blandningen sammanpressas till tablettform och förses därpå med täck- skikt, med enteroskikt med användande av en vattenbaserad enterodrageringslösning och med ett ytskikt av estetiska skäl. Tillverkningsprocessen beskrivs i sin helhet i Figur 2.

Alla drageringssteg i vilka komponenterna i Tabell 2 används, dvs. överdragníngarna av kärnan med täckskikt, med enteroskikt och med opadry white (färgskikt) utförs med fördel i en Vector Hi (varumärke) bestrykningskärl försett med en peristaltisk pump.

Exempel 2 Följande är ärmu ett exempel på en snabbverkande sammansättning av en Diclectin- käma. Sarnmansättningen tillverkades i enlighet med samma tillverkningsmetoder som beskrevs i exempel 1. Detta exempel visar att de snabbverkande egenskapema hos sammansättningen i denna uppfinning erhölls med en annan grupp av konstitu- CIISCI. 526 307 ll Tabell 4: Kärnkomponenter: Doxucat 2 I I W i h i 7,2 Pyridoxin-HCI 10,5 7,2 Magnesiumtrisilikat 30,0 20,6 Mikrokristallin Cellulosa PH 102 65,0 44,5 Kalciumfosfat (tvåbasisk) 25,0 17,1 Magnesiumstearat 4,0 2,7 Kolloidal Kiseldioxid 1,0 0,7 Drageringen kan ha följande sammansättning: 5 Tabell 5: Drageringssammansättning pm -1-0 Antifoam AF Emulsion 0,07 (Antiskummedel) Sureteric YAE-6-18107 16,06 Purified Water USP (Renat vatten) Opadrym Clear YS-1-7472 0,73 Den dragerade tablettens totalvikt är 167,24 mg.

Den snabbverkande sammansättningen i föregående exempel har uppvisat upplös- ningsprofiler in vitro som återges nedan i Tabell 6, när mätningar har utförts i 1000 10 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37°C i en typ-Z-upplösningsapparat vid 100 rpm.

Mätvärdena anger procentandelar upplöst aktiv komponent. 15 526 307 12 Tabell 6: Upplösningsprofiler: lsute _ .i . 30 minuter 31 28 60 63 36 43 43 45 minuter 51 45 78 80 55 60 61 60 minuter 69 64 88 89 67 72 75 75 minuter 79 76 94 94 77 81 83 90 minuter 84 84 97 97 83 87 89 105 minuter 88 89 98 99 87 90 92 120 minuter 91 93 98 98 89 92 93 a., , _ l 15 nur , _ , . ., 30 minuter 31 27 64 63 38 40 44 45 minuter 47 44 75 79 58 61 61 60 minuter 71 61 90 85 68 74 75 75 minuter 76 71 96 89 81 82 82 90 minuter 85 80 101 88 83 81 86 105 minuter 92 86 103 95 93 92 93 120 minuter 93 88 101 96 96 95 95 Av dessa resultat följer att den nya sammansättningen har snabb verkan som frarngår av dess upplösningsprofil. Pyridoxin-HC] uppvisar en genomsnittlig upplösningspro- fil på över 90 % inom 120 minuter efter påbörjandet av mätseriema. Doxylaminsuc- cinat ger likaså prov på en genomsnittlig upplösningsprofil på över 90% inom 120 minuter efter pâbörjandet av mätserierna Exempel 3 (Exempel i jämförelsesyfte med användande av en sammansättning enligt teknikens ståndpunkt) Följande är ett exempel på en Diclectin-sammansättning enligt teknikens ståndpunkt.

Det exempel som redovisas gäller en tablett på 146,2 mg. Detta exempel uppvisar en påfallande långsammare igångsättning av upplösningen järntört med föreliggande uppfinning. 526 307 13 Tabell 7: Kärnkomponenter: fidoi-H 'i 11,0 Drageringens sammansättning är som följer: Tabell 8: Drageringssammansättning Coating oltion No. 714 (Drageringslösning) Coating Powder No. 303 (Drageringspulver) C.A.P-lösning 10 % C.A.P-lösning 5% Gelatin Solution No. 105 (Gelatirilösning) Dusting Powder No. 755 (Pudringspulver) White Smoothing Syrup (Vit utjämningssirap) Sugar Syrup No. 111 (Sockersirap) Opalux AS-7000-B vit Wax Solution No. 723 (Vaxlösning) Doxylaminsuccinat 10,2 7,0 Laktos NF 25,0 17,1 Mikrokristallín Cellulosa NF 65,0 44,4 Magnesiumtrisilikat 30,0 20,6 Kiseldioxid 1,0 0,7 Magnesiumstearat 4,0 2,7 10 526 307 14 Den aktuella sammansättningen i föregående exempel har uppvisat upplösningspro- filer som återges i Tabell 9 nedan, när mätningar har giorts i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37° C i en typ-Z-upplösníngsapparat vid 100 rpm. Mätvärdena anger procentandelar upplöst aktiv komponent.

Tabell 9: Upplösningsprofiler: 15 minutr 30 minuter 22 23 32 25 28 23 25 45 minuter 37 34 45 39 42 34 38 60 minuter 50 44 56 49 51 44 49 90 minuter 69 63 73 69 67 63 67 120 minuter 83 76 84 82 80 76 80 150 minuter 94 86 91 91 86 86 89 180 minuter 99 94 98 96 93 92 95 240 minuter 93 93 100 100 99 101 98 5 minuter 12 15 17 8 18 16 14 30 minuter 17 21 31 18 27 30 24 45 minuter 24 32 45 25 38 38 34 60 rninuter 34 41 56 36 46 49 44 90 minuter 52 55 69 55 62 66 60 120 minuter 69 65 75 68 71 75 71 150 minuter 80 74 80 78 79 82 79 180 minuter 82 78 86 82 80 84 82 240 minuter 95 89 89 82 80 87 87 Av dessa resultat framgår att sammansättningen enligt teknikens ståndpunkt uppvisar ett märkbart långsammare upplösningsmönster i jämförelse med de nya sammansätt- ningama. Efter 90 minuter har faktiskt endast 60% doxylamin och 67% pyridoxin HCl lösts upp i genomsnitt. En långsammare upplösningsprofil in vivo tyder på att verkan är fördröjd. De nya sammansättníngarna, som de framställs i exemplen 1 och 10 526 307 15 2, har upplösningsprofiler som vittnar om påtagligt snabbare upplösning och att ver- kan därmed sätter in snabbare. De nya sammansätmingarna övervinner de flesta, om inte alla de nackdelar som teknikens ståndpunkt är behäfiad med.

De häri använda villkoren och beskrivningarna är föredragna förfaringssätt som har frarnlagts enbart som belysande exempel och inte som inskränkningar av de många varierande utformningar som de i ämnet bevandrade inser är möjliga vid tillämpandet av föreliggande uppfinning. Avsikten är att alla varianter, vare sig de i dagsläget är kända eller ej, som inte direkt inverkar på det sätt som uppfinningen verkar, ska täckas av följande krav.

Claims (18)

10 15 20 25 (fl FO (ß (N CD \1 Patentkrav

1. Enterodragerad sammansättning med pyridoxin-HC1 och doxylaminsuccinat som innehåller ett upplösningsmedel så att följande upplösningsprofiler uppfylls vid mätning i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37° C i en typ-2- upplösningsapparat vid 100 rpm: (a) minst ca 40% av den totala mängden pyridoxin-HCI resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 30 minuters mätning; (b) minst ca 70% av den totala mängden pyridoxin-HCI resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 60 minuters mätning; (c) minst ca 80% av den totala mängden pyridoxin-HCI resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 90 minuters mätning; (d) minst ca 90% av den totala mängden pyridoxin-HCl resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 120 minuters mätning.

2. . Enterodragerad sammansättning med pyridoxin-HCl och doxylarninsuccinat enligt patentkrav 1, för vilken följande upplösningsegenskaper uppfylls vid mätning i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37° C i en typ-2-upplösnings- apparat vid 100 rpm: (a) minst ca 20% av den totala mängden pyridoxin-HCl resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 15 minuters mätning; (b) minst ca 60% av den totala mängden pyridoxin-HCI resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 45 minuters mätning; (c) minst ca 80% av den totala mängden pyridoxin-HC1 resp. doxylaminsuccinat har lösts upp efter 75 minuters mätning.

3. . Sammansättning enligt patentkrav 1 eller 2, i vilken minst ca 40% av den totala mängden pyridoxin-HCl resp. doxylaminsuccinat upplöses inom 5 minuter vid mätning i 1000 ml fosfatbuffert vid pH 6,8 och 37° C i en typ-2- upplösningsapparat vid 100 rpm. 10 15 20 25 30 526 307 17

4. Sarnmansättning enligt patentkrav 1 eller 2, i vilken sammansättningen innehåller en kärna som är överdragen med minst ett enteroskikt och sagda kärna består av pyridoxin-HCl, doxylaminsuccinat och följande icke aktiva konstítuenser: ett fyllnads- eller bindemedel, ett upplösningsmedel, ett smörj- medel, ett flödeskonditionerande ämne av kiseldioxid (a silíca flow conditioner) och ett stabiliseringsmedel.

5. Sarnmansättníng enligt patentkrav 4, i vilken fyllnads- eller bindemedlet utgörs av mikrokristallin cellulosa.

6. Sarnrnansättning enligt patentkrav 4, i vilken upplösningsmedlet utgörs av natriumkroskarmellos.

7. Sammansättning enligt patentkrav 4, i vilken smörjmedlet utgörs av magnesiurnstearat.

8. Sammansättning enligt patentkrav 4, i vilken det flödeskonditionerande ämnet av kiseldioxid utgörs av kiseldioxid.

9. Sammansättning enligt patentkrav 4, i vilken stabiliseringsmedlet utgörs av magnesiumtrisilikat.

10. Sammansättning enligt patentkrav 1 eller 2, i vilken kärnan innehåller: (a) ca 4-10 viktprocent av pyridoxin-HCL; (b) ca 4-10 viktprocent av doxylaminsuccinat; (c) ca 40-80 viktprocent av mikrokristallin cellulosa; (d) ca 10-30 viktprocent av magnesiumtrisilikat; (e) ca 0,5-5 viktprocent av kiseldioxid; (f) ca 0,5-5 viktprocent av natriumkroskarmellos; och (g) ca 0,5-5 viktprocent av magnesiumstearat.

11. 1 1. Sammansättning enligt patentkrav 10, í vilken kärnan innehåller: 10 15 20 25 30 526 307 is (a) ca 7 viktprocent av pyridoxin-HCL; (b) ca 7 viktprocent av doxylarninsuccinat; (c) ca 62 viktprocent av mikrokristallin cellulosa; (d) ca 18 viktprocent av magnesiumtrisilikat; (e) ca 0,7 viktprocent av kiseldioxid; (t) ca 2,5 viktprocent av natriumkroskarmellos; (g) ca 2,8 viktprocent av magnesiumstearat.

12. Sammansättning enligt patentkrav 4, i vilken åtminstone ett enteroskikt är vat- tenbaserat.

13. Sainmansättningen enligt patentkrav 12, i vilken enteroskiktet består av ett täckskikt som dras över käman och ett enteroskikt per se som dras över täckskiktet och ett ytskikt som dras över enteroskiktet per se.

14. Användning av sammansättningen enligt patentkrav 1 eller 2 för framställning av ett läkemedel för lindring av symptomen av illamående och kräkningar hos ett däggdjur.

15. Användning av sammansättningen enligt patentkrav l eller 2 för framställning av ett läkemedel för lindring av symptomen av illamående och kräkningar under mänsklig graviditet.

16. Användning av sammansättningen enligt patentkrav 4 för framställning av ett läkemedel for dämpning av symptomen förknippade med illamående och kräkningar.

17. Metod att framställa sammansättningen enligt patentkrav 4, vilken metod omfattar följande steg: 0 blandande av doxylaminsuccinatet med det flödeskonditionerande ämnet av kiseldioxid fór att få en fórblandning; 0 blandande av fórblandningen med nämnda pyridoxin-HCI för att få en bland- ning som innehåller de aktiva komponenterna; 526 507 19 I blandande av blandningen innehållande de aktiva komponenterna med de återstående icke-aktiva konstituenserna, dvs.: ett utfyllnads- eller bindemedel, ett upplösningsmedel, ett smörjmedel och ett stabiliseringsmedel för att er- hålla en slutlig blandning; och 5 0 överíörande till tablettform och dragering av sagda slutliga blandning.

18. Metod enligt krav patentkrav 17 vari det avslutande steg, i vilket överförandet till tablettfonn och dragering ingår innefattar sammanpressning av den slutliga blandningen till tablettform följt av överdragning med i tur och ordning ett täck- 10 skikt, ett enteroskikt och avslutningsvis ett fargskikt.