MC200059A1

MC200059A1 - Formulation à délai d'action rapide

Info

Publication number: MC200059A1
Application number: MC2486A
Authority: MC
Inventors: Eric Gervais
Original assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2003-01-30
Also published as: SE0202061L; MY132786A; ES2251494T3; DE60114475D1; US6340695B1; LU90934B1; EP1397133B1; FI20021708A0; KR20030023612A; WO2003000263A1; FR2826277A1; GB0213990D0; DK176018B1; GB2383751B; HUP0301950A3; MXPA02006037A; GB2383751A; FI117961B; IS2225B; GR20020100280A

Description

FORMULATION A DELAI D'ACTION RAPIDE

Contexte de l'invention Domaine technique

La présente invention a trait à une formulation à délai d'action rapide, de préférence sous forme d'un comprimé à délitement entérique, destiné à un médicament comprenant un duo synergique d'ingrédients actifs, à savoir, le succinate de doxylamine et la pyridoxine HCl, désignée ci-après par "DS-P". La DS-P est utile dans le traitement de la nausée et du vomissement, en particulier pendant la grossesse, et ne s'y limite pas, désignés ci-après par "NVP". Ainsi la présente invention a trait à toutes les indications thérapeutiques connues et futures de DS-P.

La technique antérieure

On connaît des formulations pharmaceutiques de DS-P. La formulation actuelle, disponible dans le commerce au Canada, sous le nom de diclectine (Duchesnay Inc.) comprend les ingrédients actifs suivants : la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. Elle comprend en plus les excipients suivants : le lactose, la cellulose microcristalline, le trisilicate de magnésium, le dioxyde de silicium, et le stéarate de magnésium.

La diclectine est le médicament le plus étudié au monde en ce qui concerne sa sécurité pendant la grossesse. Du fait de son excellent profil de sécurité, la diclectine est le médicament de choix pour le traitement de NVP. La formulation actuelle est dragéifiée et présente des inconvénients, dont l'un est son délai d'action. La formulation actuelle une fois ingérée peut prendre plus de 4 heures avant que les deux ingrédients actifs (la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine) n'atteignent

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une dissolution presque complète dans l'intestin grêle, où elle est absorbée. On considère souvent que ce délai est trop long pour les patients, comme notamment les femmes souffrant de NVP, qui ont besoin d'un soulagement urgent des symptômes.

Un autre inconvénient de la formulation actuelle est lié à la compliance du patient. Les femmes souffrant de NVP se plaignent souvent d'hyperolfaction, ce qui signifie que diverses odeurs et saveurs peuvent déclencher des problèmes de nausée ou de vomissement. L'odeur et le goût du sucre sur la formulation actuelle dragéifiée ainsi que l'utilisation de solvants organiques et de phtalates dans la préparation de l'enrobage à délitement entérique actuellement utilisé, gênent de nombreuses femmes enceintes, à tel point que la prise du médicament est essentiellement inhibée.

La taille du comprimé actuellement disponible est également problématique. Un comprimé d'une taille plus petite améliorerait la compliance du patient, puisque souvent des femmes souffrant de NVP ont des problèmes pour avaler. De plus, un petit comprimé apparaît moins nocif qu'un comprimé plus gros et les patients ont l'impression qu'ils prennent une quantité moindre de médicament. Ceci augmentera à son tour de manière significative la compliance du patient.

Finalement, la formulation actuelle contient du lactose. Ceci est inadmissible pour des patients qui souffrent d'intolérance au lactose.

Ainsi, il est souhaitable de fournir aux patients souffrant de nausée et de vomissement, une formulation améliorée à délai d'action rapide qui surmonte les inconvénients de la technique antérieure.

Toutefois, puisque l'on délivre oralement la DS-P sous

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forme d'un comprimé à délitement entérique, la nouvelle formulation orale doit transiter à travers l'estomac indemne et libérer rapidement les deux ingrédients actifs dès que la forme posologique atteint sa destination prévue, à savoir, les intestins.

Le défi principal surmonté par la présente invention était de parvenir à une forme posologique capable de surmonter les inconvénients de la technique antérieure, tout en délivrant simultanément le duo synergique d'ingrédients actifs pour un délai d'action rapide. Il était également important de fournir une formulation présentant des courbes de dissolution similaires pour les deux ingrédients actifs, de sorte à éviter la dissolution d'un ingrédient actif au détriment de l'autre. Ceci était important en vue de l'effet thérapeutique synergique du duo d'ingrédients actifs.

Résumé de l'invention

En termes généraux, l'invention fournit une nouvelle formulation aqueuse à délitement entérique comprenant DS-P, la formulation présentant un profil de dissolution indicatif d'un délai d'action rapide.

L'invention cherche également à fournir une composition pharmaceutique ayant des profils de dissolution in vitro spécifiques indicatifs de délai d'action rapide des ingrédients actifs, la composition pharmaceutique convenant à une fabrication simple et reproductible.

Un domaine d'applicabilité supplémentaire sera évident d'après la description détaillée donnée ci-après. Toutefois, on doit comprendre que cette description détaillée, tout en indiquant les formes de réalisation préférées de l'invention, ne sont données qu'à titre d'illustration, puisque différents changements et

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modifications dans l'esprit et la portée de l'invention seront évidents à l'homme de métier.

Description des dessins

La figure 1 illustre deux exemples de profils de dissolution selon la formulation à délai d'action rapide de la présente invention en comparaison d'un profil de dissolution de la formulation de la technique antérieure. Le premier profil de dissolution (exemple 1) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle presque 100% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 45 minutes. Le deuxième profil de dissolution (exemple 2) correspond à une formulation à délai d'action rapide à partir de laquelle environ 95% des deux ingrédients actifs sont libérés en l'espace de 120 minutes. Le dernier profil de dissolution comparatif (technique antérieure) correspond à la formulation actuellement disponible à partir de laquelle environ 100% de la pyridoxine HCl et environ 90% du succinate de doxylamine sont libérés en l'espace de 240 minutes.

La figure 2 est un organigramme schématique du procédé de fabrication préféré d'une formulation préférée selon la présente invention.

Description détaillée de l'invention

D'autres buts et caractéristiques qui accompagnent la présente invention, seront facilement appréciés, puisque cette dernière sera mieux comprise, en référence à la description détaillée suivante d'une forme de réalisation préférée décrite à des fins d'illustration.

Au sens large, l'invention fournit une formulation à délai d'action rapide, comprenant la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine. i

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On peut employer la formulation de la présente invention dans les domaines de la médecine humaine et vétérinaire, là où les symptômes de la nausée et/ou du vomissement nécessitent une intervention médicale. Puisque la formulation de la présente invention est destinée à des fins médicinales, alors la formulation et ses composants doivent être acceptables sur le plan pharmaceutique. La formulation préférée se trouve sous la forme d'une forme posologique orale, telle qu'un comprimé, une pilule ou des perles encapsulées ou une solution. Une formulation tout particulièrement préférée est un comprimé.

Le comprimé de la présente invention est de préférence capable de transiter à travers l'estomac en restant indemne. Pour tester cette caractéristique, on a testé la résistance à la désintégration ou au délitement du comprimé de la présente invention dans un fluide gastrique simulé "SGF" pendant une durée minimale d'une heure.

Selon la présente invention, la formulation satisfera les profils de dissolution suivants lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 °C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn ; de préférence mesurés à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance :

(a) au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 30 minutes de mesure ;

(b) au moins environ 70% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 60 minutes de mesure ;

(c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont

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dissous après 90 minutes de mesure ;

(d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120 minutes de mesure.

Dans la présente invention, on doit interpréter toute référence à un profil de dissolution comme se référant au résultat d'un essai de dissolution dans lequel on mesure la quantité de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine libérée dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37°C en employant un appareil de dissolution du type 2 de la pharmacopée des Etats-Unis (USP) à 100 tr/mn ; mesurée de préférence à l'aide d'une chromatographie liquide haute performance.

Tel qu'employé dans la présente et dans les revendications, on entend par "enrobage à délitement entérique" un enrobage comprenant une ou plusieurs couches résistant généralement au délitement dans les fluides gastriques humains, mais qui se déliteront ou se désintégreront dans des fluides intestinaux humains, ainsi que les enrobages qui se délitent très lentement dans les fluides gastriques humains, mais plus rapidement dans les fluides intestinaux humains. Dans un sens général, "un enrobage à délitement entérique" peut englober par exemple tout enrobage de scellement placé sur le coeur comprimé d'un comprimé avant l'enrobage à délitement entérique en lui-même, ainsi que tout enrobage esthétique de finition placé sur l'enrobage à délitement entérique en lui-même.

Dans une forme de réalisation tout particulièrement préférée, la formulation de la présente invention contient un coeur enrobé d'un enrobage à délitement entérique aqueux. Le coeur comprend les ingrédients actifs, la pyridoxine HCl et le succinate de doxylamine conjointement avec des excipients non actifs, tel qu'une charge ou un

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liant, un agent désintégrant ou de délitement, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à silice et un agent stabilisant.

Des exemples de charges ou de liants incluent la gomme arabique, l'acide alginique, le phosphate de calcium (dibasique), la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, 1'hydroxyéthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose, 1'hydroxypropylméthylcellulose, la dextrine, les dextrates, le saccharose, le tylose, l'amidon prégélatinisé, le sulfate de calcium, l'amylose, la glycine, la bentonite, le maltose, le sorbitol, 1'éthylcellulose, 1'hydrogénophosphate de sodium, le phosphate de disodium, le pyrosulfite de disodium, le poly(alcool vinylique), la gélatine, le glucose, la gomme de guar, le glucose liquide, le sucre compressible, 1'aluminosilicate de magnésium, la maltodextrine, le poly(oxyde d'éthylène), les polyméthacrylates, la povidone, 1'alginate de sodium, la cellulose microcristalline d'adragante, l'amidon et la zéine. Une charge ou liant tout particulièrement préféré se compose de cellulose microcristalline.

Des exemples d'agents désintégrants incluent l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, 1'hydroxypropylcellulose (peu substituée), la cellulose microcristalline, la cellulose pulvérulente, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose de sodium, la crospovidone, la méthylcellulose, la polacriline potassique, la povidone, 1'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le disulfite de disodium, lédathamil de disodium, 1'édétate de disodium, 1'éthylène-diamine-tétraacétate de disodium (EDTA), les polyvinylpyrrolidones réticulées, l'amidon prégélatinisé, l'amidon carboxyméthyle, l'amidon carboxyméthyle de sodium, la cellulose microcristalline. Un agent désintégrant tout particulièrement préféré, se

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compose de croscarmellose de sodium.

Des exemples de lubrifiants incluent le stéarate de calcium, l'huile de canola, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile végétale hydrogénée (type I), l'oxyde de magnésium, le stéarate de magnésium, l'huile minérale, le poloxamère, le polyéthylèneglycol, le laurylsulfate de sodium, le fumarate de stéarate de sodium, l'acide stéarique, le talc, et le stéarate de zinc, le béhénate de glycéryle, le laurylsulfate de magnésium, l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le benzoate de sodium/acétate de sodium (en association), la DL-leucine. Un lubrifiant tout particulièrement préféré se compose du stéarate de magnésium.

Des exemples de conditionneurs rhéologiques à base de silice, incluent le dioxyde de silicium colloïdal, 1'aluminosilicate de magnésium, et la gomme de guar. Un conditionneur rhéologique à base de silice tout particulièrement préféré, se compose de dioxyde de silicium.

Des exemples d'agents stabilisants, incluent la gomme arabique, l'albumine, le poly(alcool vinylique), l'acide alginique, la bentonite, le phosphate dicalcique, la carboxyméthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose, le dioxyde de silicium colloïdal, les cyclodextrines, le monostéarate de glycérine, 1'hydroxypropylméthylcellulose, le trisilicate de magnésium, 1'aluminosilicate de magnésium, le propylèneglycol, 1'alginate de propylèneglycol, 1'alginate de sodium, la cire de carnauba, la gomme xanthane, l'amidon, les stéarates, l'acide stéarique, les monoglycérides stéariques et l'alcool stéarylique. L'agent stabilisant tout particulièrement préféré se compose de trisilicate de magnésium.

Dans une forme de réalisation préférée, le coeur de la

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nouvelle formulation de diclectine à délai d'action rapide, contiendra approximativement environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de pyridoxine HCl ; environ 4 à 10%, de manière tout particulièrement préférée environ 7% en poids de succinate d'oxylamine ; environ 40 à 80%, de manière tout particulièrement préférée environ 62% en poids de cellulose microcristalline ; environ 10 à 30%, de manière tout particulièrement préférée environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ; environ 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 1% en poids de dioxyde de silicium ; 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 3% en poids de croscarmellose, et environ 0,5 à 5%, de manière tout particulièrement préférée environ 3% en poids de stéarate de magnésium.

Exemple 1

Ce qui suit, est un exemple d'une formulation avec un coeur de 145 mg de diclectine à délai d'action rapide :

Tableau 1 : Ingrédients du coeur

Ingrédients

Poids mg/compr.

Poids %/compr.

Taille des lots 100 kg

Succinate de doxylamine

O

o

\—1

6, 9

6, 897

Pyridoxine HCl o o

\—1

6, 9

6, 897

Trisilicate de magnésium

26,4

18,2

18,207

Cellulose microcristalline PH 102

o o

1

62, 1

62,069

Croscarmellose de sodium type A

3,6

2,5

2, 483

Stéarate de magnésium

4,0

2,8

2,759

Dioxyde de silicium NF

1/0

0,7

0, 690

Total :

145,0

100

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Le coeur peut recevoir un enrobage à délitement entérique aqueux qui permettra à la formulation de transiter par l'estomac, relativement indemne permettant alors une dissolution rapide dans les intestins.

La formulation d'enrobage peut être de la façon suivante :

Tableau 2 : Formulation d'enrobage

Ingrédients

Poids mg/compr.

Poids %/compr.

Taille des lots 100 kg

Enrobage de scellement

Opadry™ clair YS-1-7472

4, 82

3, 33

3, 327

Eau purifiée USP

Total :

4, 82

3, 33

Enrobage à délitement entérique

Solution d'enrobage à délitement entérique Estacryl™ 30D * ;39, 58 ;27,29 ;27,294 ;Talc USP 200 Mesh ;2,85 ;1, 97 ;1, 968 ;Polyéthylèneglycol 400 USP ;1,20 ;0, 83 ;0, 826 ;Agent anti-mousse 1520 ;0, 12 ;0,08 ;0,081 ;Eau purifiée USP ;Total : ;16, 04 ;30, 17 ;30,17 ;Enrobage de finition ;Opadry™ blanc YS-1-7003 ;1, 61 ;1, 11 ;1,108 ;Eau purifiée USP ;Total : ;1, 61 ;1,11 ;1, 11 ;* La solution d'enrobage à délitement entérique Estracryl 30D contient 30% de solides. Cependant, l'enrobage à délitement entérique total effectif s'élève- à 11,07%.

Poids total du comprimé enrobé 167,47 mg.

Le but de l'enrobage de scellement est de fournir une surface douce pour l'enrobage à délitement entérique, en évitant toutefois des bourrelets, des creux ou des

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crevasses dans lesquels des additions irrégulières d'enrobage à délitement entérique pourraient être appliquées.

Données de dissolution

La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profilés de dissolution in vitro tels qu'indiqués dans le tableau 3 ci-dessous, lorsqu'on les a mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8, et à 37°C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. Les valeurs numériques sont exprimées sous forme de pourcentages d'ingrédient actif dissous par rapport aux quantités initiales.

Tableau 3 : Profilés de dissolution

Pyridoxine HCl

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

5 minutes

20

2

0

77

79

43

10 minutes

91

90

91

94

95

92

15 minutes

96

94

95

96

95

30 minutes

95

98

96

95

98

96

45 minutes

97

96

97

94

99

98

97

Succinate de doxylamine

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

5 minutes

17

2

0

70

75

76

40

10 minutes

90

87

89

97

96

91

15 minutes

98

97

96

92

98

97

96

30 minutes

97

98

96

94

99

97

45 minutes

98

96

98

92

100

99

97

Les valeurs extrêmement faibles de dissolution obtenues après 5 minutes pour les essais 1 à 3, peuvent s'expliquer par l'absence de délitement de la formulation du coeur pendant l'intervalle de 5 minutes.

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Exemple du procédé de fabrication

On a préparé la formulation de la présente invention en utilisant les ingrédients indiqués dans le tableau 1, ci-dessus. On a mélangé au préalable le succinate de doxylamine et le dioxyde de silicium NF dans un mélangeur V-Blender d'une capacité de 566 cm3 (2 ft)3. On broie ensuite le prémélange résultant en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de 0, 425 mm (mesh 40) .

On broie également la pyridoxine HCl en le faisant traverser un broyeur Quadro Co Mill, modèle 196S, muni d'un tamis de 0,425 mm (mesh 40). On combine la pyridoxine HCl broyée avec le prémélange d'oxylamine/dioxyde de silicium NF et on mélange le mélange combiné.

On broie de la cellulose microcristalline à travers un tamis de 0, 425 mm (mesh 40) et on la partage en deux portions approximativement égales. Dans la suite, on combine une portion dans un récipient 650L Gallay Bin avec le prémélange formé au préalable contenant les deux ingrédients actifs, suivi par l'addition de la deuxième portion. On mélange ensuite la matière chargée, suivi par l'addition du trisilicate de magnésium et du croscarmellose de sodium. On mélange le mélange nouvellement formé. L'addition du stéarate de magnésium suivie par un mélange supplémentaire complète la préparation de la formulation du coeur.

On comprime le mélange final sous forme de comprimé et on lui applique un enrobage de scellement, un enrobage à délitement entérique, en employant un enrobage à délitement entérique aqueux approprié disponible dans le commerce, et on lui applique un enrobage de finition pour l'esthétique. On représente le processus global de fabrication à la figure 2.

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On réalise avec avantage toutes les étapes d'enrobage qui utilisent les ingrédients du tableau 2, à savoir l'enrobage de scellement sur le coeur, l'enrobage à délitement entérique et l'enrobage blanc Opadry™ (enrobage de couleur), dans une turbine d'enrobage Vector Hi (marque commerciale) équipée d'une pompe péristaltique.

Exemple 2

Ce qui suit est un autre exemple d'une formulation de coeur à délai d'action rapide de 14 6 mg de diclectine. On a fabriqué la formulation selon les mêmes procédés de fabrication décrits ci-dessus à l'exemple 1. Cet exemple démontre que la caractéristique d'action rapide de la formulation de la présente invention a été obtenue avec un groupe d'excipients différent.

Tableau 4 : Ingrédients du coeur :

Ingrédients

Poids mg/compr.

Poids %/compr.

Succinate de doxylamine

10, 5

7,2

Pyridoxine HCl

10, 5

7,2

Trisilicate de magnésium

U)

o o

20, 6

Cellulose microcristalline PH 102

65, 0

44,5

Phosphate de calcium (dibasique)

25, 0

17, 1

Stéarate de magnésium

4,0

2,7

Dioxyde de silicium colloïdal

1,0

0,7

Total

146, 0

100

La formulation d'enrobage peut être la suivante :

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Tableau 5 : Formulation d'enrobage

Ingrédients

Poids/compr. (mg)

Opadry™ White YS-1-7003

CO CO

Emulsion anti-mousse AF

0, 07

Surétérique™ YAE-6-18107

16,06

Eau purifiée USP

Opadry™ Clear YS-1-7472

0,73

Le poids total du comprimé enrobé est de 167, 2 4 mg.

La formulation à délai d'action rapide de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tels qu'indiqués dans le tableau 6 ci-dessous, lorsqu'ils sont mesurés dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 °C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif dissous.

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Tableau 6 : Profils de dissolution :

Pyridoxine HCl

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

15 min

17

13

25

31

17

22

21

30 min

31

28

60

63

36

43

4 5 min

51

45

78

80

55

60

61

60 min

69

64

88

89

67

72

75

7 5 min

79

76

94

77

81

83

90 min

84

97

83

87

89

105 min

88

89

98

99

87

90

92

120 min

91

93

98

89

92

93

Succinate de doxylamine

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

15 min

16

14

22

31

47

61

32

30 min

31

27

64

63

38

40

44

4 5 min

47

44

75

79

58

61

60 min

71

61

90

85

68

74

75

7 5 min

76

71

96

89

81

82

90 min

85

80

101

88

83

81

86

105 min

92

86

103

95

93

92

93

120 min

93

88

101

96

95

Il s'ensuit d'après ces résultats que la nouvelle formulation démontre un délai d'action rapide tel qu'indiqué par son profil de dissolution. La pyridoxine HCl présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% en l'espace de 120 min à partir du début des mesures. De façon similaire, le succinate de doxylamine présente un profil de dissolution moyen supérieur à 90% dans les 120 min à partir du début des mesures.

Exemple 3 (Exemple comparatif employant une formulation de la technique antérieure)

Ce qui suit est un exemple de la formulation de diclectine de la technique antérieure. On fournit un exemple pour un

S

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comprimé de 14 6,2 mg. Cet exemple démontre un début de dissolution nettement plus lent par rapport à celui de la présente invention.

Tableau 7 : Ingrédients du coeur ;

Ingrédients

Poids mg/compr.

Poids %/compr.

Pyridoxine HCl

11,0

7,5

Succinate de doxylamine

10, 2

7,0

Lactose NF

25, 0

17,1

Cellulose microcristalline NF

65, 0

44,4

Trisilicate de magnésium

30, 0

20, 6

Dioxyde de silicium

1,0

0,7

Stéarate de magnésium

4,0

2,7

Total :

146,2

100

La formulation d'enrobage est la suivante :

Tableau 8 : Formulation d'enrobage

Ingrédients

Solution d'enrobage N° 714

Poudre d'enrobage N° 303

Solution C.A.P. 10%

Solution C.A.P. 5%

Solution de gélatine N° 105 Poudre pulvérulente N° 755

Sirop de lissage blanc

Sirop de sucre N° 111

Opalux AS-7000-B blanc

Solution de cire N° 723

La formulation actuelle de l'exemple précédent a présenté des profils de dissolution in vitro tel qu'indiqué dans le Tableau 9 ci-dessous, lorsqu'on les mesure dans 1 000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37°C dans un appareil de dissolution de type 2 à 100 tr/mn. On exprime les valeurs numériques sous forme de pourcentages de l'ingrédient actif

S

dissous.

Tableau 9 : Profils de dissolution :

Pyridoxine HCl

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

15 min

9

11

18

11

16

12

13

30 min

22

23

32

25

28

23

25

45 min

37

34

45

39

42

34

38

60 min

50

44

56

49

51

44

49

90 min

69

63

73

69

67

63

67

120 min

83

76

84

82

80

76

80

150 min

94

86

91

86

89

180 min

99

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98

96

93

92

95

240 min

93

100

99

101

98

Succinate de doxylamine

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Essai 6

Moy.

15 min

12

15

17

8

18

16

14

30 min

17

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31

18

27

30

24

4 5 min

24

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45

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60 min

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56

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90 min

52

55

69

55

62

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120 min

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75

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71

75

71

150 min

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74

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82

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180 min

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240 min

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82

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Il s'ensuit de ces résultats que la formulation de la technique antérieure présente un schéma de dissolution nettement plus lent lorsqu'on le compare avec celui des nouvelles formulations. Effectivement, au bout de 90 min, on dissout en moyenne seulement 60% de doxylamine et 67% de pyridoxine HCl. Un profil de dissolution in vivo plus lent indique un délai d'action retardé. Les nouvelles formulations, telles que représenté par les exemples 1 et 2, présentent des profils de dissolution commençante nettement plus rapides aboutissant à un délai d'action

18

rapide. Les nouvelles formulations surmontent la plupart, sinon la totalité des inconvénients, associés à la technique antérieure.

Les termes et les descriptions employés dans la présente sont des formes de réalisation préférées présentées uniquement à titre d'illustration, et ne sont pas censées constituer des limitations sur les nombreuses variations dont l'homme de métier reconnaîtra la possibilité, dans la mise en oeuvre de la présente invention. Il est prévu que toutes les variantes, qu'elles soient connues ou inconnues à présent, qui n'ont pas d'effet direct sur la façon dont fonctionne l'invention, soient couvertes par les revendications suivantes.

- 19 -

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une formulation à délai d'action rapide de pyridoxine HCl et de succinate de doxylamine à enrobage à délitement entérique contenant un coeur enrobé d'au moins un enrobage à délitement entérique, ledit coeur comprenant la pyridoxine HCl, le succinate de doxylamine et les excipients suivants non actifs : une charge ou un liant, un lubrifiant, un conditionneur rhéologique à base de silice, un agent stabilisant et comprenant un agent désintégrant satisfaisant les profils de dissolution suivants lorsqu'ils sont mesurés dans 1 000 ml de tampon de phosphate à pH 6,8 et à 37 °C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn :

(c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 90 minutes de mesure ;

(d) au moins environ 90% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 120 minutes de mesure, ledit procédé comprenant les étapes consistant :

- 20 -

• à mélanger ledit succinate de doxylamine et ledit conditionneur rhéologique à base de silice, afin d'obtenir un prémélange ;

• à mélanger ledit prémélange avec ladite pyridoxine HCl afin d'obtenir un mélange d'ingrédients actifs ;

• à mélanger ledit mélange d'ingrédients actifs avec lesdits excipients non actifs restant, à savoir : une charge ou un liant, un agent désintégrant, un lubrifiant et un agent stabilisant afin d'obtenir un mélange final ; et

• à former des comprimés et à enrober ledit mélange final.

2. Procédé pour la préparation d'une formulation à délai d'action rapide selon la revendication 1, dans laquelle les caractéristiques de dissolution suivantes sont également satisfaites lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 °C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn :

(a) au moins environ 20% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 15 minutes de mesure ;

(b) au moins environ 60% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 45 minutes de mesure ;

- 21 -

(c) au moins environ 80% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous après 75 minutes de mesure.

3. Procédé pour la préparation d'une formulation à délai d'action rapide selon les revendications 1 ou 2, dans laquelle au moins environ 40% des quantités totales de chacun des pyridoxine HCl et succinate de doxylamine sont dissous dans les 5 minutes lorsqu'elles sont mesurées dans 1000 ml de tampon phosphate à pH 6,8 et à 37 °C dans un appareil de dissolution du type 2 à 100 tr/mn.

4. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, dans lequel ladite formation finale de comprimé et l'étape d'enrobage comprend la compression dudit mélange final en une forme de comprimé, l'enrobage de scellement de ladite forme de comprimé, suivi par un enrobage à délitement entérique, suivi par un enrobage de couleur.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

4 dans lequel ladite charge ou ledit liant se composent de cellulose microcristalline.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

5 dans lequel ledit agent désintégrant se compose de croscarmellose de sodium.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

6 dans lequel ledit lubrifiant se compose de stéarate de magnésium.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

7 dans lequel ledit conditionneur rhéologique à base de silice se compose de dioxyde de silicium.

- 22 -

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

8 dans lequel ledit agent stabilisant se compose de trisilicate de magnésium.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

9 dans lequel ledit coeur comprend :

(a) environ 4 à 10% en poids de pyridoxine HCl ;

(b) environ 4 à 10% en poids de succinate de doxylamine ;

(c) environ 40 à 80% en poids de cellulose microcristalline ;

(d) environ 10 à 30% en poids de trisilicate de magnésium ;

(e) environ 0,5 à 5% en poids de dioxyde de silicium ;

(f) environ 0,5 à 5% en poids de croscarmellose de sodium ;

(g) environ 0,5 à 5% en poids de stéarate de magnésium.

11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel ledit coeur comprend :

(a) environ 7% en poids de pyridoxine HCl ;

(b) environ 7% en poids de succinate de doxylamine ;

- 23 -

(c) environ 62% en poids de cellulose microcristalline ;

(d) environ 18% en poids de trisilicate de magnésium ;

(e) environ 0,7% en poids de dioxyde de silicium ;

(f) environ 2,5% en poids de croscarmellose de sodium ;

et

(g) environ 2,8% en poids de stéarate de magnésium.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lequel ledit au moins un enrobage à délitement entérique est à base aqueuse.

13. Procédé selon la revendication 12 dans lequel ledit enrobage à délitement entérique se compose d'un enrobage de scellement appliqué au coeur, d'un enrobage à délitement entérique en lui-même appliqué

sur l'enrobage de scellement, finition esthétique appliqué délitement entérique en lui-même.

DUPLICATA CERTIFIÉ CONFORME A L'ORIGINAL

—kli contenant ...1»^ Renvois *;JaaC. mot ajouté _i^.mot rayé nul et un enrobage de sur 1'enrobage à;Joulevard Princesse Cliarlloiic MONTE-CARLO MC 98000 MONACO;P»r procuration de QLceJ)*i n

/ Vc