PL205733B1

PL205733B1 - Podstawiona pochodna benzopiranu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie

Info

Publication number: PL205733B1
Application number: PL374510A
Authority: PL
Inventors: Jeffrey Alan Dodge; Venkatesh Gary Krishnan; Charles Willis Lugar Iii; Blake Lee Neubauer; Bryan Hurst Norman; Lance Allen Pfeifer; Timothy Ivo Richardson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2010-05-31
Also published as: WO2003044006A1; JP4381810B2; EP1448544B1; EA200400695A1; EA007382B1; CN1589268A; JP2005513027A; AU2002359283A1; IL185867A; CN1312147C; KR100950616B1; DE60220179T2; ATE362471T1; HK1068349A1; MXPA04004703A; EP1448544A1; DK1448544T3; NZ531850A; KR20040063963A; PL374510A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna benzopiranu, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie. Pochodne ta jest selektywnym agonistą estrogenowego receptora beta. Znajduje zastosowanie w leczeniu chorób, w których pośredniczy estrogenowy receptor beta, takich jak rak prostaty, łagodny rozrost prostaty, rak jądra, rak jajnika, rak płuca, choroby krążenia, zaburzenia neurodegeneracyjne, nie trzymanie moczu, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz osteoporoza.

Estrogeny ogrywają ważną rolę w rozwoju oraz homeostazie układu rozrodczego, ośrodkowego układu nerwowego, układu kostnego oraz układu krążenia, zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Receptor estrogenowy (ER) jest obecnie jedynym receptorem steroidowej podrodziny receptorów jądrowych posiadającym różne podtypy. Ostatnio, z biblioteki cDNA prostaty szczura sklonowano nową izoformę ER, ER-beta (znana także jako ER-beta1) występującą w prostacie myszy i ludzi. W konsekwencji, poprzedni ER obecnie nazywany jest ER-alfa. Oba ER-alfa i ER-beta wykazują wysoką homologię aminokwasową, mają podobne powinowactwo wiązania 17-β estradiolu (E2) oraz nogą tworzyć hetero- lub homodimery, a w konsekwencji kompleks sygnałowy; Kuiper GG, i in., Endocrinol. 138: 863-70 (1997); Kuiper GG i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5925-30 (1996). Chociaż E2 aktywuje zarówno ER-alfa, jak i ER-beta, ER-alfa stymuluje transkrypcję i proliferację komórkową, podczas gdy ER-beta tłumi aktywację ER-alfa. Interesujące jest to, że sugerowano że 3-beta, 17-beta-androstendiol oraz 5-alfa-androsten są endogennymi ligandami ER-beta; Weihua Z. i in. PNAS 98: 6330-5 (2001). 3-beta, 17-beta-androstendiol jest głównym metabolitem dihydrotestosteronu (DHT), androgenu poddanego działaniu 5-alfa reduktazy aktywnego wewnątrz komórek dodatkowych organach rozrodczych u samców. Aktywacja ER-beta stymuluje także zwiększoną ekspresję S-transferazy glutaminowej i reduktazy chinonowej. Wykazano, że te dwa enzymy wykazują właściwości chemozabezpieczającego odtoksyczniania; Chang WY i in., Prostate 40: 115-24 (1999); Montano MM i in., J. Biol. Chem. 273: 25443-9 (1998).

Bazując na ostatniej identyfikacji ER-beta i rozpoznaniu, że ER-alfa i ER-beta pełnią różne funkcje biologiczne, ER-selektywne modulatory będą posiadać podobnie znaczącą użyteczność kliniczną. Ponieważ ER-beta ulega silnej ekspresji w wielu tkankach obejmujących prostatę, pęcherz, jajnik, jądro, płuco, jelito cienkie, śródbłonek naczyń i różne części mózgu, związki selektywnie modulujące ER-beta miałyby znaczenie kliniczne w leczeniu różnych stanów chorobowe, takich jak rak prostaty, rak jądra, rak jajnika, rak płuca, choroby krążenia, zaburzenia neurodegeneracyjne, nie trzymanie moczu, zaburzenia OUN, zaburzenia ze strony układu pokarmowego i osteoporoza. Takie związki miałyby minimalny wpływ na tkanki zawierające ER-alfa, a zatem wykazywałyby różne profile działań niepożądanych. Dlatego też, agoniści ER-beta będą wykazywali różne profile terapeutyczne w zależności od antagonistów ER-alfa lub agonistów i byliby preferencyjnie korzystni w tkankach korzystających z sygnalizacji ER-beta.

Gruczoł prostaty produkuje składniki, których obecność stwierdzono w nasieniu oraz krwi. Niektóre z nich są peptydami regulatorowymi. Gruczoł prostaty składa się ze zrębu oraz komórek nabłonka, druga grupa obejmuje walcowate komórki wydzielnicze i podstawne komórki nie wydzielnicze. Proliferacja tych komórek podstawnych, jak również komórek zrębu powoduje łagodny rozrost prostaty (BPH), który jest jedną z powszechniejszych chorób prostaty. BPH jest stanem postępującym charakteryzującym się guzkowatym powiększeniem tkanki prostaty prowadzącym w efekcie do przeszkody podpęcherzowej. Prowadzi to do zwiększonej częstości wydalania moczu, oddawania moczu w nocy, słabego strumienia moczu oraz niezdecydowanego lub opóźnionego wypłynięcia strumienia moczu. Konsekwencje BPH mogą obejmować przerost mięśni gładkich pęcherza, osłabienie mięśni pęcherza oraz zwiększoną zachorowalność na infekcje układu moczowego. Uważa się, że pojawienie się BPH jest zjawiskiem nie do uniknięcia w starzejącej się populacji mężczyzn. BPH obserwuje się w przybliżeniu u 70% mężczyzn w wieku powyżej 70 lat. W terapii lekowej BPH w celu zmniejszenia hiperplazji tkanki stosuje się obecnie steroidowe inhibitory 5-alfa reduktazy, a w celu łagodzenia objawów antagonistów alfa andrenergicznych. Podejście to daje ograniczoną korzyść terapeutyczną.

Śmiertelność wywołana rakiem prostaty u mężczyzn ze zlokalizowanymi guzami przy bacznej obserwacji jest na ogół niska (9-15%). Jednakże, wartości te dotyczą pacjentów ze lokalizowaną chorobą; nie koniecznie stosują się do młodszych mężczyzn o większym ryzyku zachorowania. U młodszych mężczyzn z guzami w stadium Tla okres ryzyka trwa dłużej niż u starszych mężczyzn z takim samym stadium choroby są zatem kandydatami potencjalnych zabiegów leczniczych. W badaniach

PL 205 733 B1 bacznej obserwacji, duży stopień postępu choroby (34-80%) wskazuje że niewiele oczywistych klinicznie raków prostaty jest uśpionych.

Wynalazek dotyczy podstawionej pochodnej benzopiranu o wzorze I

w którym

R¹, R² i R³ niezależnie od siebie oznaczają -H, C1-C6 alkil, -OH, C1-C6 alkoksy, atom fluorowca lub -CF3;

R⁵ oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil;

Y¹, Y² i Y³ niezależnie od siebie oznaczają -H lub C1-C6 alkil; i G oznacza -CH2-,- CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których:

(1) G oznacza -CH2-;

(2) Y² i Y³ oba oznaczają -H;

(3) co najmniej jeden spośród i R² oznacza -OH;

(4) R³ oznacza -H;

(5) Y¹ oznacza -H;

(6) jeden spośród R¹ i R² oznacza -OH, a drugi oznacza -H, a G oznacza -CH2-.

W korzystnym wykonaniu zwią zek wedł ug wynalazku stanowi zwią zek o wzorze II

w którym

R^1a znaczą -H, -OH lub -F;

R^2a oznacza -H,-CH3 lub -OCH3;

R^3a oznacza -H lub -CH3;

G oznacza -CH2-,- CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W jednym z korzystnych wykonań wynalazek dotyczy zwią zku o wzorze

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystniej związkiem tym jest (2S,3R,4S) enancjomer o wzorze

PL 205 733 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo (2R,3S,4R) enancjomer o wzorze

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Dalsze korzystne związki według wynalazku przedstawiają poniższe wzory:

PL 205 733 B1

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wynalazek obejmuje ponadto związek o wzorze (III)

w którym

R^1b oznacza amido lub hydroksy;

R^2b oznacza -H lub C1-C6 alkil;

R^3b oznacza -H lub C1-C6 alkil;

R^4b oznacza amido lub hydroksy; i G oznacza -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1

Korzystne związki o wzorze III przedstawiają następujące wzory:

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole Związek według wynalazku korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej:

a) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

b) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-trifluorometylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

c) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

d) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-fluoro-cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

e) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-5-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

f) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-7-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

g) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

h) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheptylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

i) (±)-2- (4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

j) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dimetylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

k) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dietylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

l) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

m) (±)-2-(4-hydroksy-3-metylofenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

n) (±)-2-(2-metylo-4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

o) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

p) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-7-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

q) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheksylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

r) (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

s) (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

t) (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-hydroksycyklop5entylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

PL 205 733 B1

u) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo [c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

v) (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

w) (±)-2-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

x) (±)-2-etylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

y) (±)-2-(1-metyloetylo)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raka prostaty, łagodnego rozrostu prostaty lub stanu chorobowego, w którym pośredniczy receptor estrogenowy beta.

Związki o wzorze (I) jako agoniści receptora estrogenowego („ER”) beta, stosowane są następnie do leczenia chorób, w których pośredniczy ER beta, takich jak rak prostaty, łagodny rozrost prostaty, rak jądra, choroby krążenia, zaburzenia neurodegeneracyjne, nie trzymanie moczu, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osteoporoza.

Określenia stosowane w tym zgłoszeniu:

a) termin „amido” odnosi się do aminokarbonylo(-C(O)NH2);

b) termin „fluorowco” odnosi się do atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu lub atomu jodu;

b) termin „C1-C6 alkil odnosi się do rozgałęzionego lub prostołańcuchowego alkilu zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, takiego jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, itp.;

c) termin „C1-C6 alkoksy” odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego alkoksy zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, takiego jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy, etc;

d) oznaczenie „ „ odnosi się do wiązania, dla którego stereochemii nie wskazano;

e) oznaczenie „ „ odnosi się do wiązania wystającego ponad płaszczyznę kartki;

f) oznaczenie „ .......... „ odnosi się do wiązania wystającego poniżej płaszczyzny kartki;

g) jak zastosowano w opisach preparatów i przykładach, następujące terminy mają wskazane znaczenia; „ng” odnosi się do nanogramów; ,^g” odnosi się do mikrogramów; „mg” odnosi się do miligramów; „g” odnosi się do gramów; „kg” odnosi się do kilogramów; „nmole” odnosi się do nanomoli; „mmol” odnosi się do milimoli; „mol” odnosi się do moli; ,^L” odnosi się do mikrolitrów; „Ml” odnosi się do mililitrów; „L” odnosi się do litrów; „Rf” odnosi się do współczynnika retencji; „°C” odnosi się do stopni Celsjusza; „bp” odnosi się do temperatury wrzenia; „mm Hg” odnosi się do ciśnienia w milimetrach słupa rtęci; „temperatura topnienia” odnosi się do temperatury topnienia; „Dec” odnosi się do rozkładu; „[a]²D⁰°” odnosi się do skręcalności właściwej linii sodu D przy 20°C, uzyskanej w 1 decymeterze komórek; „c” odnosi się do stężenia w g/mL; „nM” odnosi się do stężenia nanomolowego; ,^M” odnosi się do stężenia mikromolowego; „Mm” odnosi się do stężenia milimolowego; „M” odnosi się do stężenia molowego; „Ki” odnosi się do stałej hamowania; „Kd” odnosi się do stałej dysocjacji; „rpm” odnosi się do obrotów na minutę; „HPLC” odnosi się do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej; „HRMS” odnosi się do wysokorozdzielczej spektroskopii masowej; „THF” odnosi się do tetrahydrofuranu; „solanka” odnosi się do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu; „L.O.D.” odnosi się do straty przy suszeniu; „μθ” odnosi się do mikrocurie; „i.p.” odnosi się do podania dootrzewnowego; „i.v” odnosi się do dożylnie; i „DPM” odnosi się do liczba rozpadów na minutę;

h) przez oznaczenie

rozumie się, że metyl przyłączony jest w pozycji 1, a podstawnik lub podstawniki reprezentowane przez R mogą być przyłączone w którejkolwiek pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6;

PL 205 733 B1

i) oznaczenie

odnosi się do fenylu lub podstawionego fenylu i rozumie się, że podstawnik może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Ponadto zrozumiałe jest, ż e gdy jeden spośród podstawników przyłączony jest w pozycji 1, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6, gdy jeden spośród podstawników przyłączony jest w pozycji 2, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R moż e być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 3, 4, 5 lub 6, gdy jeden spoś ród podstawników przyłączony jest w pozycji 3, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 2, 4, 5 lub 6, gdy jeden spośród podstawników przyłączony jest w pozycji 4, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 2, 3, 5 lub 6, gdy jeden spośród podstawników przyłączony jest w pozycji 5, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 2, 3, 4 lub 6 i gdy jeden spośród podstawników przyłączony jest w pozycji 6, wówczas inny podstawnik reprezentowany przez R może być przyłączony w którejkolwiek z pozycji 1, 2, 3, 4 lub 5;

j) system numeracji i nazywania tricyklicznego układu pierścieniowego o wzorze (I) i wzorze (II) jest następujący:

w którym G oznacza -CH₂-

cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran w którym G oznacza -CH₂-CH₂11

cykloheksylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran w którym G oznacza -CH₂-CH₂-CH₂-

cykloheptylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

PL 205 733 B1

k) termin „enancjomeryczny nadmiar” lub „nadmiar enencjomeryczny” oznacza procent, o który zawartość jednego enancjomeru, E1, przewyższa w mieszaninie dwa enancjomery E1 plus E2, a zatem: {(E1 - E2) + (E1 + E2)} x 100 = nadmiar enancjomeryczny.

Związki stosowane w metodzie według niniejszego wynalazku mogą mieć jedno lub więcej centrów asymetrii, konsekwencją występowania centrów chiralnych jest to, że związki według niniejszego wynalazku występują jako racematy jako oddzielne enancjomery, jak również diastereomery i mieszaniny diastereomerów. Wszystkie formy asymetryczne, oddzielne izomery i ich kombinacje, mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Trzy główne centra chiralne, oznaczone jako 2, 3 i 4, zilustrowano we wzorze (I).

Korzystnie pod względem stereochemii związków o wzorze (I) jest gdy wszystkie centra chiralne 2, 3 i 4 występują w konfiguracji cis, jak pokazano na wzorach IB i IC poniżej:

Dla celu wynalazku, związek wskazany jako „IB racemiczny” lub „IC racemiczny”, lub ich struktura, wskazuje racemiczną budowę związku IB i IC.

Także, dla celu wynalazku, związek wskazany jako „ID racemiczny” lub „IE racemiczny”, lub ich struktura jak pokazano poniżej, wskazuje racemiczną budowę związku ID i IE.

Do preferencyjnego otrzymania jednego izomeru optycznego w stosunku do jego enancjomeru, dostępnych jest wiele metod.

Przykładowo, można wytworzyć mieszaninę enancjomerów, a następnie można rozdzielać dwa enancjomery.

Powszechnie stosowaną metoda rozdzielania mieszaniny racemicznej jest zastosowanie chiralnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.

PL 205 733 B1

Dodatkowe szczegóły dotyczące rozdzielania mieszanin enancjomerów można znaleźć w J. Jacques i in., Enantiomers, Racemates and Resolutions (1991).

Termin „ich farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli addycyjnej z kwasem lub soli addycyjnej z zasadą.

Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” w zamierzeniu stosuje się do każdej nietoksycznej organicznej lub nieorganicznej soli addycyjnej z kwasem związków zasadowych reprezentowanych wzorem (I).

Przykłady kwasów nieorganicznych, które tworzą odpowiednie sole obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy oraz kwasowe sole metalu, takie jak monowodoroortofosforan sodu i wodorosiarczan potasu.

Przykładami kwasów organicznych, które tworzą odpowiednie sole są kwasy mono-, di- i trikarboksylowe.

Przykładami tych kwasów są np. kwas octowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicykliczny, 2-fenoksybenzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas sulfonowy, taki jak kwas benzenosulfonowy, kwas netanosulfonowy i kwas 2-hydroksyetanosulfonowy.

Takie sole nogą występować w formie hydratowanej lub w zasadzie bezwodnej, ogólnie sole addycyjne z kwasami tych związków są rozpuszczalne w wodzie i różnych hydrofilowych rozpuszczalnikach organicznych i które w porównaniu z ich formami wolnej zasady, wykazują na ogół wyższe temperatury topnienia.

Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami” w zamierzeniu dotyczy dowolnych nietoksycznych organicznych lub nieorganicznych soli addycyjnych z zasadami związków reprezentowanych wzorem (I).

Przykłady zasad, które tworzą odpowiednie sole obejmują wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenki sodu, potasu, wapnia, magnezu lub baru; amoniak i alifatyczne, alicykliczne lub aromatyczne aminy organiczne, takie jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina i pikolina.

Ponadto z tymi związkami można utworzyć sole mono- lub dizasadowe.

Korzystne rozwiązania o wzorze (I) przedstawiono poniżej:

(1) Związki, w których każde centrum chiralne wskazane jako 2, 3 i 4 znajduje się w pozycji cis;

(2) Związki, w których G oznacza -CH2- są korzystne;

(3) Związki, w których obydwa Y² i Y³ oznaczają -H są korzystne;

(4) Związki, w których jeden spośród R¹ i R² oznacza -OH są korzystne;

(5) Związki, w których R³ oznacza -H są korzystne;

(6) Związki, w których Y¹ oznacza -H są korzystne;

(7) Związki, w których jeden spośród R¹ i R² oznacza -OH, a drugi oznacza -H są korzystne.

Zrozumiałe jest, że kolejne korzystne rozwiązania o wzorze (I) można wybrać przywołując jedno lub więcej spośród korzystnych rozwiązań przedstawionych powyżej.

Przykładowo, ograniczenia (1) można połączyć z ograniczeniami (2); ograniczenia (3) można połączyć z ograniczeniami (4); można połączyć ograniczenia (1), (2), (3), (5), (6) i (7); itp.

Związki o wzorze (I) i ich związki pośrednie można wytworzyć jak wskazano na poniższych schematach reakcji A do D.

Wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano tego inaczej, mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.

Reagenty i substancje wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca w dziedzinie.

PL 205 733 B1

Schemat A

racemiczny

Stosowane tu R^1', R²', R^3' i Y^1' odpowiadają odpowiednio podstawnikom R¹, R², R³ i Y¹, z wyjątkiem przypadku, gdyby podstawniki R¹, R² i R³ oznaczały hydroksy, a podstawnik Y¹ oznaczałby -H (tworząc grupę -O-Y¹ hydroksy). W tych przypadkach, odpowiedni hydroksyl zabezpiecza się jako grupę alkoksymetyloeteru, taką jak metoksymetyl („MOM”) lub metoksyetoksymetyl („MEM”).

Na schemacie reakcji A, etap 1a, grupy hydroksylowe fenolu o wzorze (2) zabezpiecza się odpowiednią grupą ubezpieczającą uzyskując zabezpieczony fenol o wzorze (4), wykorzystując techniki i metody dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Przykładowo, fenol o wzorze (2) łączy się z zawiesiną zawierającą odpowiedni bezwodny rozpuszczalnik, taki jak bezwodny dimetyloformamid (DMF) i odpowiednią mocną zasadą, taką jak wodorek metalu, najkorzystniej wodorek sodu. Do tej zawiesiny dodaje się w pewnej ilości chlorek eteru alkoksymetylowego, korzystnie MOM-Cl, odpowiadającej w przybliżeniu ilości równomolowej, zależnie od liczby grup lydroksy do zabezpieczenia na fenolu

PL 205 733 B1 o wzorze (2). Reakcję noż na prowadzić w temperaturze pokojowej przez czas od okoł o 30 minut do około 2 dni. Reakcję następnie zatrzymuje się wodą i odpowiednim eterem, takim jak eter dietylowy lub EtOAc, a warstwę organiczną przemywa się odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek sodu lub NaHCO3 oraz solanką, zabezpieczony fenol o wzorze (4) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 1b, 2-oksocykloalkanokarboksylan o wzorze (3) aktywuje się dodając trifluorometanosulfonian uzyskując aktywowany cykloalkanokarboksylan o wzorze (5) wykorzystując metody i techniki dobrze znane w dziedzinie; G. T. Crisp i in., J. Org. Chem. 57, 6972-6975 (1992). Przykładowo, 2-oksocykloalkanokarboksylan metylu o wzorze (3) rozpuszcza się w warunkach bezwodnych w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dichlorometan, aceton, octan etylu, toluen lub eter dietylowy i kontaktuje z odpowiednim środkiem aktywującym, takim jak bezwodnik trifluorometanosulfonowy. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, węglan sodu, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, węglan potasu, wodorowęglan sodu, pirydyna i 2,6-di-tert-butylo-1-metylopirydyna. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturach od -78°C do temperatury otoczenia. Na ogół, reakcje przebiegają w czasie 1 do 24 godzin. Reakcję można następnie zatrzymać. Produkt o wzorze (5) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 2, zabezpieczony fenol o wzorze (4) sprzęga się z aktywowanym cykloalkanokarboksylanem o wzorze (5) uzyskując sprzężony produkt o wzorze (6). Przykładowo, reakcję sprzęgania prowadzi się w obecności butylolitu, chlorku cynku i Pd w różnych postaciach. Reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) i można początkowo prowadzić w warunkach bezwodnych. Korzystnie, zabezpieczony fenol o wzorze (4) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, traktuje butylolitem w obniżonej temperaturze, po czym dodaje się chlorku cynku w rozpuszczalniku i pozostawia do osiągnięcia temperatury otoczenia. Palladu w postaci takiej jak tetrakis(trifenylofosfino)Pd(O), dodaje się razem z aktywowanym cykloalkanokarboksylanem o wzorze (5) i korzystnie zwiększa się temperaturę do temperatury refluksu rozpuszczalnika w okresie czasu od około 6 do 24 godzin, sprzężony produkt o wzorze (6) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 3, sprzężony produkt o wzorze (6) zredukowano stosując odpowiedni czynnik redukujący uzyskując zredukowany produkt o wzorze (7) wykorzystując techniki i metody dobrze znane w dziedzinie. Przykładowo, sprzężony produkt o wzorze (6) kontaktuje się z odpowiednim czynnikiem redukującym, takim jak pallad w różnych postaciach, korzystnie 5% lub 10% węgla na palladzie, w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takim jak metanol. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trialkiloamina, korzystniej trietyloamina. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się do temperatury od około 30°C do około temperatury wrzenia w okresie czasu od około 2 do 24 godzin. Zredukowany produkt o wzorze (7) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 4, zredukowany produkt o wzorze (7) można przekształcić do amidu Weinreb'a o wzorze (8). Reakcję można przeprowadzić wykorzystując reakcję typu opisanego przez J. M. Williams'a i in., Tetrahedron Letters 36, 5461-5464 (1995). Przykładowo, zredukowany produkt o wzorze (7) łączy się z chlorowodorkiem N,O-dimetylohydroksyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, korzystnie w warunkach bezwodnych i ochładza do temperatury od około 0°C do około -30°C, korzystniej około 10°C. Następnie dodaje się odpowiedni odczynnik Grignarda, korzystnie chlorek izopropylomagnezu, w stosunku molowym około 1,5 i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 15 minut do 2 godzin. Reakcję następnie zatrzymuje się stosując źródło protonów, takie jak np. nasycony chlorek amonu. Amid Weinreb'a o wzorze (8) można wydzielić i oczyś cić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 5, amid Weinreb'a o wzorze (8) łączy się z arylolitem o wzorze (9) uzyskując keton o wzorze (10). Przykładowo, arylolit o wzorze (9) dodaje się do roztworu amidu Weinreb'a o wzorze (8) w odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny THF, ochładza do temperatury od około -20°C do około 5°C, korzystnie 0°C i miesza się przez okres czasu od około 15 minut do 3 godzin. Reakcję następnie zatrzymuje się stosując źródło protonów, takie jak np. nasy18

PL 205 733 B1 cony wodorowęglan sodu. Keton o wzorze (10) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Na schemacie A, etap 6a lub 6b, keton o wzorze (10) poddaje się katalizowanej kwasem cyklizacji, po czym redukuje się uzyskany hemiketal uzyskując związek o wzorze (IA lub IA'), który reprezentuje racemiczną mieszaninę związku o wzorze (I). Przykładowo, według etapu 6a, kwas p-toluenosulfonowy dodaje się w około równomolowych proporcjach do ketonu o wzorze (10) w odpowiednim rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak bezwodny metanol. Mieszaninę następnie ogrzewa się w temperaturze od 40°C do 60°C,korzystnie 50°C, w okresie czasu od 12 do 24 godzin, korzystnie 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochładza się do temperatury otoczenia i dodaje się odpowiedni czynnik redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodu, wraz z odpowiednim wskaźnikiem, takim jak zieleń bromokrezolowa według procedury podobnej do opisanej przez A. Srikrishna i in., Tetrahedron, tom 51, nr.1, str. 3339-3344, 1995. Następnie metanol nasycony kwasem chlorowodorowym powoli dodaje się tak długo, jak utrzymuje się żółte zabarwienie. Od chwili ostatecznej zmiany zabarwienia mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do 2 godzin. Reakcję następnie zatrzymuje się stosując odpowiedni akceptor protonów, taki jak nasycony wodorowęglan sodu. Takie ustawienie warunków reakcji dla etapu 6a da w wyniku konfigurację ciscentrów chiralnych (np. takie związki w IB lub IC). Warunki R³SiH/TFA etapu 6 budują w wyniku konfigurację trans centrów chiralnych (np. takie związki w ID lub IE). Produkt o wzorze (IA) lub (IA') można następnie wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, rozcieranie, chromatografia i rekrystalizacja.

Alternatywnie, sprzężony produkt o wzorze (6) można zsyntetyzować jak wskazano na schemacie reakcji B. Wszystkie podstawniki, jeśli nie określono tego inaczej, mają uprzednio zdefiniowane znaczenia. Odczynniki i substancje wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca w dziedzinie.

Na schemacie B, etap 1, grupę hydroksylową bromofenolu o wzorze (11) zabezpiecza się odpowiednią grupą zabezpieczającą uzyskując zabezpieczony bromofenol o wzorze (12), wykorzystując techniki i metody, jak przedstawiono na schemacie A, etap 1a.

Według schematu B, etap 2, zabezpieczony bromofenol o wzorze (12) sprzęga się z aktywowanym cykloalkanokarboksylanem o wzorze (5) uzyskując sprzężony produkt o wzorze (6) zgodnie z technikami i metodami przedstawionymi na schemacie A, etap 2.

Alternatywy sposób wytwarzania specyficznych bromopodstawionych związków pośrednich przedstawiono na schemacie C.

PL 205 733 B1

Ponadto, specyficzne związki o wzorze (I), w którym oznacza metyl można wytworzyć według schematu D.

Schemat D

racemiczny (^3

Ponadto, amidy o wzorze (III), jak pokazano na wzorach (16) i (17), można zsyntetyzować jak wskazano na schemacie E. Wszystkie podstawniki, jeśli nie określono tego inaczej, mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.

Schemat E

PL 205 733 B1

Odczynniki i substancje wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca w dziedzinie. Na schemacie E, etap 1, dihydroksy o wzorze (13) można przekształcić do mieszaniny monotriflatu o wzorze (14) i ditriflatu o wzorze (15). Uzyskaną mieszaninę można rozdzielać stosując typową chromatografię. Według schematu E, etap 2, monotriflat o wzorze (14) i ditriflat o wzorze (15) sprzęga się poprzecznie w warunkach katalizowanego palladem karbonylowania z zastosowaniem 1,1,1,3,3,3-heksametylodisililazanu uzyskując karboksyamidy o wzorach (16) i (17).

Ponadto, amid o wzorze (19) można zsyntetyzować, jak wskazano na schemacie F. Wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano tego inaczej, mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.

Odczynniki i substancje wyjściowe są łatwo dostępne dla fachowca w dziedzinie. Według schematu F, etap 1, grupę dihydroksylową o wzorze (13) można selektywnie przekształcić w grupę eteru benzylowego o wzorze (18). Według schematu F, etap 2, pozostający fenol przekształca się w pochodną triflatu, po czym bezpośrednio poddaje sprzężeniu poprzecznemu w warunkach identycznych, jak pokazano na schemacie E, etap 2. Na koniec, po oczyszczeniu techniką HPLC grupę benzylową usuwa się uzyskując karboksyamid o wzorze (19).

Ponadto, związki, w których R⁵ oznacza C1-C6 alkil można wytworzyć, jak wskazano na schemacie G.

PL 205 733 B1

Według schematu G, keton o wzorze (10) poddaje się reakcji z reagentem alkiloorganometalicznym, takim jak metylolit lub bromek etylomagnezu, z wytworzeniem trzeciorzędowych alkoholi o wzorze (20). W warunkach kwasowych, wskazanych na schemacie A, etap 6a, trzeciorzędowe alkohole tworzą benzopirany o wzorze (21).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 3,81 g, 95,45 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór hydrochinonu (5,00 g, 45,45 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL). Dodawano kroplami do tej zawiesiny chlorku metoksymetylu (7,2 mL, 95,45 mmola) aż do zaobserwowania wydzielania się gazu. Reakcję zapoczątkowano ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia i mieszano przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę i dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto, stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 1 (5,64 g, 63%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 6,97(s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s,6H).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 0,67 g, 16,67 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór α,α,α-trifluorometylo-p-krezolu (2,50 g, 15,15 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL). Do tej zawiesiny dodawano kroplami chlorek metoksymetylu (1,3 mL, 16,67 mmola). Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto, stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 2 (2,50 g, 80%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,25 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 8,3, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 0,89 g, 12,11 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór gualakolu (gualacol lub guaiacol) (2,50 g, 20,16 mmola) w bezwodnym DMF (2,5 mL). Dodawano kroplami do tej

PL 205 733 B1 zawiesiny chlorku metoksymetylu (1,7 mL, 22,17 mmola). Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 3 (2,22 g, 66%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 6,97-6, 89 (m, 4H), 5,01 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 0,41 g, 10,30 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór 2-bromo-1-metylofenolu (2,50 g, 14,71 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL). Dodawano do tej zawiesiny chlorek metoksymetylu (0,78 mL, 10,30 mmola). Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono lad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 4 (2,45 g,72%) w postaci klarownego oleju.

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 0,58 g, 14,40 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór 2-bromo-4-flourofenolu (2,50 g, 13,09 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL). Dodawano kroplami do tej zawiesiny chlorku metoksymetylu 1,1 mL, 14,40 mmola). Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 5 (2,71 g, 88%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7 40-7,35 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6, 85-6,79 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 1,90 g, 4 7,68 mmol) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór rezorcyny

PL 205 733 B1 (2,50 g, 22,70 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL). Do tej zawiesiny dodawano kroplami chlorek metoksymetylu (3,6 mL, 47,68 mmola) aż do zaobserwowania wydzielania się gazu. Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 6 (2,49 g, 55%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,20 (t, J = 8,2, 1H), 6, 74-6,68 (m, 3H), 5,16 (s, 4H), 3,48 (s, 1H).

MS calcd.198,2; MS (M + 1) 199,0.

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 1,11 g, 27,78 mmol) w bezwodnym DMF (25 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kropami roztwór 1-bromorezorcynolu (2,50 g, 13,22 mmola) w bezwodnym DMF (25 mL). Do tej zawiesiny dodawano kroplami chlorek metoksymetylu (2,1 mL, 27,78 mmola) aż do zaobserwowania wydzielania się gazu. Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 7 (2,46 g, 67%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,40 (d, J = 7,8, 1H), 6,87 (d, J = 2,7, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 7,8, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).

MS calcd 277,12; MS (M + 1) 277,2, 279,2.

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 1,58 g, 19,21 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór 1,6-dibromohydrochinonu (5,00 g, 18,67 mmola) w bezwodnym DMF 50 mL). Dodawano kroplami do tej zawiesiny chlorku metoksymetylu (3,0 mL, 39,21 mmola) aż do zaobserwowania wydzielania się gazu. Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 8 (3,49 g, 53%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,23 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 3,46 (s, 6H).

PL 205 733 B1

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 3,00 g, 4,92 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór metoksyhydrochinonu (5,00 g, 35, 67 mmola) w bezwodnym DMF 50 mL). Do tej zawiesiny dodawano kroplami chlorek metoksymetylu (5,2 mL, 74,92 mmola) aż do zaobserwowania wydzielania się gazu. Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 9 5,84 g, 72%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,63 (d, J = 2,7, 1H), 6,55 (dd, J = 9,0, 2,7, H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 3,54 g, 8,61 mmola) w bezwodnym DMF (100 mL) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i dodawano kroplami roztwór 4-metoksyfenolu (10,00 g, 80,55 mmola) w bezwodnym DMF 50 mL). Dodawano kroplami do tej zawiesiny chlorku metoksymetylu (6,7 mL, 88,61 mmola). Reakcję zapoczątkowano, mieszając i ogrzewając mieszaninę w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę, po czym dodano eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 10 (11,55 g, 85%) w postaci klarownego oleju.

Do zawiesiny heksanu przemywanej wodorkiem sodu (60% oleju mineralnego, 1,64 g, 68,2 mmola) w bezwodnym THF (70 mL) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodawano kroplami roztwór 4-bromo-2-krezolu (10,6 g, 56,8 mmola) i bromku metoksymetylu (5,6 mL, 68,2 mmola) w bezwodnym THF (30 mL). Po wymieszaniu przez 18 godzin, mieszaninę podzielono pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto wodą

PL 205 733 B1 i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując preparat 11 (12,74 g, 97%) postaci klarownego oleju.

Roztwór preparatu 8 (1,00 g, 2,81 mmola) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano kroplami s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 2,10 mL, 2,81 mmola). Roztwór mieszano przez 5 minut, następnie dodano jodek etylu (0,18 mL, 2,81 mmola), mieszaninę mieszano przez noc, umożliwiając jej ogrzanie do temperatury otoczenia. Nasycony roztwór zatężono, stosując wodorowęglan sodu i dodano octan etylu. Przemyto solanką, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 10% octan etylu/heksan, zyskując preparat 12 (0,66 g, 81%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,12 (d, J = 2,9, 1H), 6,83 (d, J = 2,9, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s,3H).

MS (obliczone) 291,1; MS (M + 1) 291,2, 293,2.

Ten preparat otrzymano według J. Org. Chem. 57, 1992, 972-6975. Roztwór mieszano 2-oksocylklopentanokarboksylanem etylu (10,0 g, 70, 42 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (300 mL) i ochł odzono do temperatury -78°C i dodano diizopropyloetyloaminę (61,5 mL, 352,1 mmola) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (14,2 mL, 84,51 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, umożliwiając jej ogrzanie do temperatury otoczenia. Reakcję zakończono dodając wodę i mieszaninę przemyto stosując 10% kwas cytrynowy, a następnie solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 13 (12,0 g, 63%) w postaci ciemnego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

¹H NMR (CDCI3): 3,79 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H).

PL 205 733 B1

Stosując metody podobne, jak to opisano w preparacie 13, stosując wyjątkowo 2-okso-1-cykloheptanokarboksylan metylu (5,00 g, 29,37 mmola), uzyskano preparat 14 (4,34 g, 49%) w postaci ciemnego oleju.

Roztwór mieszano 2-okso-5,5-dimetylocyklopentanokarboksylan metylu (J. Chem. Soc, 1996, 1539-1540) (0,85 g, 5,00 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 mL), ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano diizopropyloetyloaminę (4,4 mL, 25,00 mmola) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (1,0 mL, 6,00 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin, umożliwiając jej ogrzanie do temperatury otoczenia. Reakcję zakończono dodając wodę i mieszaninę przemyto stosując 10% kwas cytrynowy, a następnie solankę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 15 (1,16 g, 77%) w postaci ciemnego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

¹H NMR (CDCI3): 3,78 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,1, 2H), 1,83 (t, J = 7,1, 2H), 1,18 (s, 6H).

Roztwór mieszano 2-okso-5,5-dietylocyklopentanokarbosylan metylu (J. Chem. Soc, 1996, 1539-1540) (2,94 g, 4,85 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (100 mL) i ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano diizopropyloetyloaminę (13,0 mL, 74,25 mmola) i bezwodnik trifluorometanosulfonowy (3,0 mL, 17,82 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, umożliwiając jej ogrzanie do temperatury otoczenia. Reakcję zakończono dodając wodę i mieszaninę przemyto stosując 10% kwas cytrynowy, a następnie solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan tylu/heksan, uzyskując preparat 16 (3,96 g, 82%) w postaci ciemnego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.

¹H NMR (CDCI3): 3,78 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,4, 7,8, 2H), 1,83 (t, J = 7,8, 7,1, 2H), 1,46 (q, J = 7,4, 7,4, 7,4, 4H), 0,91 (t, J = 7,4, 7,4, 6H).

PL 205 733 B1

Roztwór preparatu 1 (0,95 g, 4,81 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 2,8 mL, 4,81 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Roztwór chlorku cynku dodawano kroplami (1,0 M w eterze dietylowym (4,8 mL, 4,81 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (0,88 g, 3,21 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,37 g, 0,32 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 17 (0,56 g, 55%) w postaci klarownego oleju.

¹NMR (CDCl3): 7,04 (d, J = 9,0, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 9,0,1H), 6,81 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, H), 3,42 (s, 3H), 2,80 (t, J = 8,6, 8,2, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H).

MS (obliczone) 322,2; MS (M + 1) 323,1.

Preparat 18

Roztwór preparatu 2 (2,50 g, 12,14 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 7,9 mL, 13,35 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 12,1 mL, 12,14 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (3,32 g, 12,14 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (0,70 g, 0,61 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 18 (2,87 g,72%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR(CDCI3): 7,49 (dd, J = 1,9, 8,2, 1H), 7,37 (d, J = 2,3, 1H), 7,20 (d, 8,6, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,4, 7,8, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H).

MS (obliczone) 330,1; MS (M + 1) 331,1.

Preparat 19

Roztwór preparatu 6 (2,49 g, 12,57 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 7,4 mL, 12,57 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 12,6 mL, 12,57 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do tempe28

PL 205 733 B1 ratury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (2,30 g, 8,38 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,48 g, 0,41 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, zyskując preparat 19 (1,70 g, 41%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,15 (t, J = 8,2, 8,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H).

MS (obliczone) 322, 1; MS (M + 1) 323,1.

Roztwór preparatu 1 (2,00 g, 10,13 mmol) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 5,9 mL, 10,13 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 10,1 mL, 10,13 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 14 (2,04 g, 6,75 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,40 g, 0,34 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 20 (2,13 g, 90%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 6,98 (d, J = 9,0, 1H, 6,85 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H).

MS (obliczone) 350,1; MS (M + 1) 351,1.

Ochłodzono roztwór preparatu 9 (2,18 g, 9,56 mmol) w bezwodnym THF (40 mL) do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 6,2 mL, 10,52 mmola). Roztwór mieszano rzez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietyPL 205 733 B1 lowym, 9,6 mL, 9,56 mmola) kroplami i uzyskany roztwór pozostawiono o ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (2,62 g, 9,56 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (0,55 g, 0,48 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano etan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 21 (0,62 g, 18%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹NMR CDCl3): 6,57(d, J = 2,7, 1H), 6,40 (d, J = 2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).

MS (obliczone) 352,1; (M + 1) 353,1.

Roztwór preparatu 1 (1,13 g, 5,71 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 3,4 mL, 5,71 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 5,7 mL, 5,71 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 15 (1,15 g, 3,80 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,55 g, 0,48 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 22 (0,42 g, 32%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,05 (d, J = 9,0, 1H), 6,92 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 3,1, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,0, 7,4, 2H), 1,86 (t, J = 7,4, 7,0, 2H), 1,59 (bs, 6H).

MS (obliczone) 350,1; MS (M + 1) 351,1.

Roztwór preparatu 1 (3,64 g, 18,38 mmola) w bezwodnym THF (50 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano t-BuLi (1,7 M w pentanie, 3,4 mL, 5,71 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 10,8 mL, 18,38 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 16 (3,96 g, 2,25 mmola) i te30

PL 205 733 B1 trakis(trifenylofosfino)palladu (0) (3,71 g, 0,61 mmola) w bezwodnym THF (50 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 23 (3,30 g, 84%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,05 (d, J = 9,0, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (bt, J = 7,8, 7,0, 2H), 1,87 (t, J = 7,8, 7,4, 2H), 1,45-1,38 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 6H).

MS (obliczone) 378,1; MS (M + 1) 379,1.

Roztwór preparatu 4 (2,43 g, 10,51 mmol) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 8,9 mL, 11,56 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 10,51 mL, 10,51 mmola) i uzyskany roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (2,88 g, 3,51 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,60 g, 0,52 mmola) w THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 24 (1,07 g, 26%) w postaci jasnożółtego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,05 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,0, 7,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H).

MS (obliczone) 276,1; MS (M + 1) 277,1.

Roztwór preparatu 5 (2,60 g, 11,06 mmol) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 9,3 mL, 12,16 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 11,0 mL, 11,06 mmola) i uzyskany roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (3,03 g, 11,06 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,63 g, 0,50 mmol) w THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury otoczenia i dodano wod ę . Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem

PL 205 733 B1 wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 25 (1,49 g, 48%) w postaci jasnożółtego oleju.

¹H NMR (CDCI3) :7,07-7,04 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,05 (s,2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).

MS (obliczone) 280,1; MS (M + 1) 281,1.

Roztwór preparatu 7 (2,46 g, 8,88 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 6,8 mL, 8,88 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 8,9 mL, 8,88 mmola) i uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu13 (1,60 g, 5,86 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,51 g,, 044 mmola) w THF (25 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę . Dodano octan etylu i uzyskan ą warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 26 (1,20 g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,81 (d, J = 2,0, 1H), 6,69 (dd, J = 2,3, 8,6, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,0, 7,4, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H).

MS (obliczone) 322,2; MS (M + 1) 323,1.

Roztwór preparatu 12 (1,24 g, 4,26 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 3,3 mL, 4,26 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0M w eterze dietylowym, 4,3 mL, 4,26 mmola) i uzyskany roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (1,17 g, 26 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,24 g, 21 mmola) w THF (20 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury otoczenia

PL 205 733 B1 i dodano wodę . Dodano octan etylu i uzyskan ą warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 27 (0,54 g, 38%) w postaci bezbarwnego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 6,80 (d, J = 2,4, 1H), 6,61 (d, J = 2,3, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,83-76 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H).

MS obliczone) 336,2; MS (M + 1) 337,2.

Roztwór preparatu 10 (2,00 g, 11,90 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodawano s-BuLi (1,3 M w cykloheksanie, 7,7 mL, 13,09 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Dodawano kroplami roztwór chlorku cynku (1,0 M w eterze dietylowym, 11,9 mL, 11,90 mmola) i uzyskany roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Ten roztwór wprowadzono rurką do roztworu preparatu 13 (3,26 g, 11,90 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (0,69 g, 0,58 mmola) w THF (20 mL) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę . Dodano octan etylu i uzyskaną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując tytułowy związek (1,28 g, 38%) w postaci bezbarwnego oleju, który jest mieszaniną regioizomerów (¹H NMR).

MS (obliczone) 292,1; MS (M + 1) 293,1.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,27 g) w metanolu (15 mL) dodawano roztwór preparatu 17 (0,27 g, 0,84 mmola) w etanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 29 (0,20 g, 75%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 6,98 (d, J = 8,6, 1H), 6,86 (d, J = 3,1, 1H), 6,81 (dd, = 3,1, 9,0, 1H), 5,1 (s,

2H), 5,08 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H).

MS (obliczone) 324,2; MS (M + 1) 325,2.

PL 205 733 B1

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,19 g) w mieszaninie metanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór związku preparatu 18 (1,51 g, 4,58 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 30 (0,95 g, 63%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,42(m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H).

MS (obliczone) 332,1; MS (M + 1) 333,1.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,13 g) w mieszaninie etanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 24 (1,07 g, 3,88 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaś cie godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 31 (0,72 g, 67%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 5,96-6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H).

MS (obliczone) 294,1; MS; (M + 1) 295,1.

PL 205 733 B1

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,24 g) w mieszaninie metanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 25 (1,31 g, 4,68 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 32 (1,01 g, 77%) w postaci klarownego oleju.

MS (obliczone) 282,1; MS (M + 1) 283,1.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,34 g) w metanolu (50 mL) dodawano roztwór preparatu 19 (1,70 g, 5,28 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 33 (0,99 g, 58%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,05 (t, J = 8,6, 8,2, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 2H), 5,11 (dd, J = 6,6,18,4, 4H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H).

MS (obliczone) 324,2; MS (M + 1) 325,2.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,60 g) w metanolu (25 mL) dodawano roztwór preparatu 26 (1,20 g, 3,73 mmola) w etanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 34 (0,82 g, 68%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,06 (d, J = 8,6, 1H), 6,77 (d, J = 2,3, 1H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,6, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 6,6, 9,7, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H),

2,16-1,94 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H).

MS (obliczone) 324,2;MS (M + 1) 325,2.

PL 205 733 B1

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,25 g) w metanolu (25 mL) dodawano roztwór preparatu 27 (0,54 g, 1,61 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413k Pa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 35 (0,49 g, 89%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR CDCI3): 6,69 (d, J = 2,8, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 5,9, 16,0, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2, 17-2,12 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H).

MS (obliczone) 338,2; MS (M + 1) 339,2.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,38 g) w metanolu (35 mL) dodawano roztwór preparatu 20 (0,75 g, 2,14 mmola) w etanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 36 (0,63 g, 84%)w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 6,95 (d, J = 9,0, 1H), 6,85 (d, J = 3,1, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H).

MS (obliczone) 352,2; MS (M + 1) 353,2.

PL 205 733 B1

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,08 g) w mieszaninie etanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 21 (0,62 g, 1,76 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaście godzin, mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, czyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 37 (0,50 g, 81%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 6,50 (d, J = 2,7,1H), 6,44 (d, J = 2,7,1H), 5,14-5,05 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 1H).

MS (obliczone) 354,1; MS (M + 1) 355,1.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,05 g) w mieszaninie metanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 22 (0,42 g, 1,19 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrzą sarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaś cie godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 38 (0,16 g, 38%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,00 (d, J = 8,2, 0,5H), 6,94 (d, J = 7,8, 0,5H), 6,84-6,75 (m, 1,5H), 6,67 (d,

J = 3,1, 0,5H), 5,12-5,01 (m, 4H), 3,77 (d, J = 9,0, 0,5H), 3,64 (d, J = 11,3, 0,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,49 (s, 1,5H), 3,48-3,43 (s, 4,5H), 3,35 (s, 1,5H), 2,55-2,42 (m, 0,5H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,95-1,88 (m,

0,5H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 0,5H), 1,55-1,50 (m, 0,5H), 1,15 (s, 1,5H), 1,01 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).

MS (obliczone) 352,2; MS (M + 1) 353,2.

PL 205 733 B1

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,58 g) w mieszaninie etanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 23 (1,25 g, 3,89 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaś cie godzin. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 39 (0,89 g, 72%) w postaci klarownego oleju.

MS (obliczone) 380,2; MS (M + 1) 381,2.

Do zawiesiny 5% palladu na węglu (0,15 g) w mieszaninie metanol (50 mL)/trietyloamina (1,0 mL) dodawano roztwór preparatu 28 (0,58 g, 1,80 mmola) w metanolu (10 mL). Mieszaninę umieszczono w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (413 kPa) w temperaturze 40°C na dwanaś cie godzin, mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 15% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 40 (0,25 g, 43%) w postaci klarownego oleju.

MS (obliczone) 294,1; MS (M + 1) 295,1.

PL 205 733 B1

Ten preparat wytworzono według Tet. Letters 36, 31, 995, 5461-5464. Zawiesinę preparatu 29 (0,50 g, 1,54 mmola) chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,23 g, 2,31 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 2,3 mL, 4,62 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan tylu/heksan, uzyskując preparat 41 (0,49 g, 90%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 30 (0,95 g, 2,86 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,42 g, 29 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 4,3 mL, 8,58 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 42 (0,86 g, 83%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 31 (0,71 g, 2,55 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,37 g, 3,83 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 2,5 mL, 5,10 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 43 (0,36 g, 46%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

PL 205 733 B1

Zawiesinę preparatu 32 (0,98 g, 3,48 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,51 g, 5,22 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 5,2 mL, 10,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto pianką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan tylu/heksan, uzyskując preparat 44 (0,61 g, 56%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 33 (0,97 g, 2,99 mmol) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,44 g, 4,49 mmola) w bezwodnym THF (40 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 4,5 mL, 9,00 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano rzez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan tylu/heksan, uzyskując preparat 45 (0,71 g, 67%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

PL 205 733 B1

Zawiesinę preparatu 34 (0,82 g, 2,53 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,37 g, 3,80 mmola) w bezwodnym THF (30 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (1,0 M, 3,8 mL, 7,60 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 46 (0,80 g, 90%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 35 (0,48 g, 1,42 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,21 g, 2,13 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 2,1 mL, 4,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan eylu/heksan, uzyskując preparat 47 (0,46 g, 88%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 36 (0,63 g, 2,53 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,26 g, 2,68 mmola) w bezwodnym THF (30 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 2,7 mL, 5,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 48 (0,54 g, 76%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

PL 205 733 B1

Zawiesinę preparatu 37 (0,50 g, 1,41 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,24 g, 2,12 mmola) w bezwodnym THF (30 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (1,0 M, 2,1 mL, 4,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano rzez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 49 (0,31 g, 57%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 38 (0,16 g, 0,45 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,07 g, 0,68 mmola) w bezwodnym THF (10 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 0,7 mL, 1,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano rzez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 50 (0,15 g, 87%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

PL 205 733 B1

Zawiesinę preparatu 39 (0,25 g, 0,77 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,11 g, 1,16 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (2,0 M, 1,2 mL, 2,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 51 (0,20 g, 74%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę preparatu 40 (0,91 g, 3,07 mmola) i chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (0,45 g, 4,64 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni lód/aceton, dodano chlorek izopropylomagnezu (1,0 M, 3,1 mL, 6,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Reakcję zatrzymano stosując nasycony chlorek amonu. Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 52 (0,36 g, 36%) w postaci klarownego oleju, który zastosowano bez dalszej charakteryzacji.

Zawiesinę wodorku sodu (60% oleju mineralnego, 2,54 g, 63,58 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL) w atmosferze azotu, ochłodzono do temperatury 0°C i dodawano kroplami roztwór 4-bromofenolu (10,00 g, 57,80 mmola) w bezwodnym DMF (50 mL). Do tej zawiesiny dodawano kroplami chlorek metoksymetylu (4,8 mL, 63,58 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez jedną godzinę. Reakcję zakończono dodając wodę i eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 10% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 53 (10,42 g, 83%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,38 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,7, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).

Roztwór preparatu 53 (3,03 g, 14,00 mmola) w bezwodnym THF (40 ml) ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu i dodawano kroplami s-butylolit (1,3 M w cykloheksanie, 10,7 mL,

PL 205 733 B1

14,00 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut uzyskując w efekcie roztwór 0,40M. Produkt użyto natychmiast utrzymując temperaturę -78°C.

Preparat 54 (0,40 M, 42,5 mL, 17,00 mmola) dodawano do roztworu preparatu 41 (6,00 g, 17,00 mmola) w bezwodnym THF (50 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 55 (7,11 g, 97%) jako bezbarwna pianka.

¹H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 8,6, 2H), 6,76 (d, J = 2,7, 1H), 6,71 (d, J = 8,7, 1H), 6,60 (dd, J = 2,7, 8,6 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08-4,95 (m, 4H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,25-1,93 (m, 5H), 1,79-1,70 (m, 1H).

Preparat 54 (0, 40 M, 8,9 mL, 3,57 mmola) dodawano do roztworu preparatu 42 (0,86 g, 2,38 mmola) w bezwodnym THF (50 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano

PL 205 733 B1 octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 56 (1,03 g, 99%) w postaci klarownego oleju.

Preparat 54 (0,40 M, 6,1 mL, 2,34 mmola) dodawano do roztworu preparatu 43 (0,36 g, 1,17 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 57 (0,41 g, 92%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,23-1,92 (m, 8H), 1,80-1,69 (m, 1H).

Preparat 54 (0,40 M, 9,8 mL, 3,92 mmola) dodawano do roztworu preparatu 44 (0,61 g, 1,96 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano

PL 205 733 B1 octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 58 (0,59 g, 92%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,70-6,72 (m, 1H) , 6,63-6,59 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 6,6, 9,4, 2H), 4,90 (dd, J = 4,5, 6,6, 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,80-1,70 (m, 1H).

Preparat 54 (0,40 M, 7,5 mL, 3,03 mmola) dodawano do roztworu preparatu 45 (0,71 g, 2,01 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 59 (0,80 g, 93%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,55 (d, J = 7,0, 2H), 6,80-6,75 (m, 3H), 6,48 (d, J = 8,2, 2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H).

MS (obliczone) 430,2; MS (M + 1) 431,2.

PL 205 733 B1

Preparat 54 (0, 40 M, 8,5 mL, 3,40 mmola) dodawano do roztworu preparatu 46 (0,80 g, 2,26 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 60 (0,87 g, 90%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86 (d, 8,7, 2H), 6,50-6,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40-4,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-1,90 (m, 5H), 1,79-1,71 (m, 1H).

MS (obliczone) 430,2; MS (M + 1) 431,2.

Preparat 54 (0,40 M, 4,7 mL, 1,88 mmola) dodawano do roztworu preparatu 47 (0,46 g, 1,25 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 61 (0,43 g, 77%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 2H), 6,51 (d, J = 2,7, 1H), 6,41(d, J = 2,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 4H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 1H).

MS (obliczone) 444,2; MS (M + 1) 445,2.

PL 205 733 B1

Preparat 54 (0,40 M, 6,8 mL, 2,74 mmola) dodawano do roztworu preparatu 48 (0,54 g, 1,37 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 62 (0,25 g, 40%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,55 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 9,0, 1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 3,2, 9,0, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 4H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 1H).

Preparat 54 (0,40 M, 4,0 mL, 1,62 mmola) dodawano do roztworu preparatu 49 (0,31 g, 0,81 mmola) w bezwodnym THF (10 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 63 (0,12 g, 32%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCl3): 7,65 (d, J = 8,0, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0, 2H), 6,29 (d, J = 2,7, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 5,13 9S, 2H), 5,02-4,89 (m, 4H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,44(s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,30-2,27(m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H).

PL 205 733 B1

Preparat 54 (0,40 M, 1,5 mL, 0,59 mmola) dodawano do roztworu preparatu 50 (0,15 g, 0,39 mmola) w bezwodnym THF (10 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 64 (50 mg, 28%) w postaci klarownego oleju.

Preparat 54 (0,40 M, 2,1 mL, 0,85 mmola) dodawano do roztworu preparatu 51 (0,20 g, 0,57 mmola) w bezwodnym THF (10 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosują c nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 30% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 65 (0,21 g, 86%) w postaci klarownego oleju.

Preparat 52 (0,40 M, 5,5 mL, 2,22 mmola) dodawano do roztworu preparatu 50 (0,36 g, 1,11 mmola) w bezwodnym THF (20 mL) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowę glanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 66 0,41 g, 92%) w postaci klarownego oleju.

PL 205 733 B1

Do 0,92 g (2,8 mmola) preparatu 11 w 10 mL THF w temperaturze -78°C dodano 3,4 mL (5,6 mmola) 1,7 M tertbutylolitu. Mieszaninę wprowadzono rurką do 0,7 g (2,0 mmola) preparatu 41 w 10 mL bezwodnego THF w temperaturze -78 °C mieszanego magnetycznie i całość pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po upływie 5 godzin, mieszaninę podzielono pomiędzy eter dietylowy i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto stosując wodę, nasyconą solankę, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano szybkiej chromatografii na ż elu krzemionkowym, eluowano mieszaniną : 10% octan etylu/heksany, uzyskując preparat 67 (0,51 g, 57%). Produkt wykazał (¹H NMR (CDCI3)) singlet arylometylu przy 2,13 ppm oraz produkt użyto jako taki.

Do 0,70 g (3,0 mmola) 4-bromo-O-metoksymetylo-m-krezolu w 10 mL THF w temperaturze -78°C dodano 3,6 mL (6,1 mmola) 1,7 M tert-butylolitu. Mieszaninę wprowadzono rurką do 0,98 g (2,77 mmola) preparatu 41 w 10 mL bezwodnego THF w temperaturze -78°C, mieszanego magnetycznie i całość pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po upływie 5 godzin, mieszaninę podzielono pomiędzy eter dietylowy i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto stosując wodę, nasyconą solankę, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano mieszaniną: 10% octan etylu/heksany/0,1% trietyloamina, uzyskując preparat 68 (0,31 g, 25%).

¹H NMR (CDCl3): 7,39 (d, J = 9,5, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 9,5, 2,5, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,5, 1H), 5,15-4,98 (m, 4H), 4,76 (d, J = 6,3, 1H), 4,65 (d, J = 6,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H).

PL 205 733 B1

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 55 (7,10 g, 16,51 mmola) w bezwodnym metanolu (200 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (1,04 g, 16,51 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (5,18 g, 82,55 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, Dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 10% eter dietylowy/dichlorometan. Produkt rozpuszczono ponownie w eterze dietylowym (~2 mL), osad rozpuszczono dichlorometanem i przefiltrowano, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 1 (2,10 g, 45%) w postaci jasnopurpurowego ciała stałego.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 6,61 (d, J = 8,7, 1H), 6,53 (d, J = 2,7, 1H), 6,45 (dd, J = 2,7, 8,5, 1H), 4,92 (d, J = 2,0, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H).

MS obliczone 282,1; MS (M - 1) 281,1.

P r z y k ł a d 1A

Wytwarzanie (2R,3R,4R)-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu i (2S,3S,4S)-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Stosując standardowe wyposażenie HPLC, produkt uzyskany według przykładu 1 poddano chromatografii (3,51 g, kolumna Shiralpak AD 8 x 32 cm, eluent 80% heptan/alkohol izopropylowy, 350 mL/minutę, 252 nm). Zatężenie czystych frakcji dało (S, S, S) (1,67 g, 99,9% nadmiar enencjomeryczny, 6,9 minuty) i (R, R, R) (1,71 g, 98,9% nadmiar enencjomeryczny, 9,3 minuty) w postaci białych pianek.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-trifluorometylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 56 (1,03 g, 2,35 mmola) w bezwodnym metanolu (40 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy 0,11 g, 1,76 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,74 g, 11,75 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 2 (0,38 g, 48%) w postaci jasnoróżowej pianki.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,9, 1H), 7,40 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,24 (d, J = 8,2, 2H), 7,00 (d, J = 8,6, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 2H), 5,17 (d, J = 2,0, 1H), 3,53 (t, J = 7,4, 6,6, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 4H).

MS obliczone 334,1; MS (M - 1) 333,1.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 57 (0,40 g, 1,04 mmola) w bezwodnym metanolu (50 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,05 g, 0,78 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,33 g, 5,20 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 3 (0,21 g, 72%) w postaci jasnopurpurowego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,00 (d, J = 1,2, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,2, 1H), 6,876,81 (m, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,09 (d, J = 2,0, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,57-1,36 (m, 3H).

MS obliczone 280,1; MS (M - 1) 279,1.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-fluorocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 58 (0,59 g, 1,52 mmola) w bezwodnym metanolu (30 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,07 g, 1,14 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,48 g, 7,60 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 4 (0,34 g, 79%) w postaci jasnopurpurowego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,33 (d, J = 8,6, 2H), 6,88-6,76 (m, 5H), 5,13 (s, 1H), 5,08 (d, J = 2,3, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 3H).

MS obliczone 284,1; MS (M - 1) 283,1.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-5-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 59 (0,80 g, 1,86 mmola) w bezwodnym metanolu (30 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,09 g, 1,40 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,58 g, 9,30 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 5 (0,41 g, 78%) w postaci jasnoróżowego ciała stałego.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (t, J = 7,4, 10,0, 1H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,39 (d, J = 7,9, 1H), 6,28 (d, J = 7,9, 1H), 4,87 (d, J = 1,0, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 4H).

MS obliczone 282,1; MS (M - 1) 281,1.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie (±)-2- (4-hydroksyfenylo)-7-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 60 (0,86 g, 2,00 mmole) w bezwodnym metanolu (50 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (94 mg, 1,50 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,63 g, 10,00 mmole). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 6 (0,32 g, 57%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 6,38 (d, J = 7,8, 1H), 6,29 (d, J = 8,2, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 4H).

MS obliczone 282,1; MS (M - 1) 281,1.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 61 (0,15 g, 2,00 mmole) w bezwodnym metanolu (30 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (45 mg, 0,73 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,29 g, 4,65 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 7 (0,15 g, 54%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,29 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 6,65 (d, J = 8,2, 2H), 6,36 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 5H).

MS obliczone 296,1; MS (M - 1) 295,1.

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheptylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 62 (0,25 g, 0,54 mmola) w bezwodnym metanolu (20 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (25 mg, 0,41 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,17 g, 2,70 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/dichlorometan i poddano chromatografii HPLC (kolumna YMC ODS-A 0,46 x 5 cm, gradient 5-95%, 0,1% TFA/woda i 0,1% TFA/acetonitryl, 3,0 mL/minutę, 214 nm), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 8 (35 mg, 21%) w postaci jasnoróżowego ciała stałego.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,49-6,46 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 8,7, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H),2,19-2,14 (m, 1H), 1,78-1,40 (m, 5H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 2H).

MS obliczone 310,2; MS (M - 1) 309,2.

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 63 (0,12 g, 0,26 mmola) w bezwodnym metanolu (15 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (12 mg, 0,20 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,08 g, 1,30 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 40% octan tylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 9 37 mg, 46%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H NMR (d6-aceton): 8,25 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 8,3, 2H), 6,85 (d, J = 2,7, 2H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,94 (d, J = 2,3, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41(m, 2H), 1,39-1,33 (m, 1H).

MS obliczone 312,2; MS (M - 1) 311,2.

P r z y k ł a d 10

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dimetylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 64 (40 mg, 0,09 mmola) w bezwodnym metanolu (10 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (45 mg, 0,73 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (27 mg, 0,43 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii stosując chromatotron (płytka 1 mm) z mieszaniną 30% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 10 (16 mg, 59%) w postaci jasnoróżowego ciała stałego.

¹H NMR (d6-aceton): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2, 2H), 6,84 (d, J = 8,6, 2H), 6,72 (d, J = 8,6, 1H), 6,64 (d, J = 3,2, 1H), 6,60 (dd, J = 3,1, 8,6, 1H), 4,73 (d, J = 2,7, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).

MS obliczone 310,2; MS (M - 1) 309,2.

P r z y k ł a d 11

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dietylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 65 (0,21 g, 0,57 mmola) w bezwodnym metanolu (10 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (31 mg, 0,48 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) i cyjanoborowodorek sodu (150 mg, 2,40 mmola). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) opoki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii stosując chromatotron (płytka 2 mm) z mieszaniną 30% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 11 (50 mg, 26%) w postaci jasnoróżowego ciała stałego.

¹H NMR (MeOD): 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,75 (d, J = 8,2, 2H), 6,70 (d, J = 8,2, 1H), 6,56 (d, J =

2,8, 1H), 6,52 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,70 (d, J = 3,5, 1H), 3,20 (d, J = 10,5, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H),

1,61-1,53 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 5H), 1,05-0,95 (m, 4H), 0,50 (t, J = 8,8, 3H).

MS obliczone 338,2; MS (M - 1) 337,2.

P r z y k ł a d 12

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 66 (0,40 g, 1,00 mmol) w bezwodnym metanolu (20 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (47 mg, 0,75 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano zieleń bromokrezolową (10 mg) cyjanoborowodorek sodu (0,31 g, 5,00 mmoli). Kroplami dodawano metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo godzinę, po zaobserwowaniu ustalenia się barwy mieszaniny. Reakcję zatrzymano stosując nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto stosując wodorowęglan sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 40% octan etylu/heksan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 12 (0,15 g, 51%) w postaci jasnopurpurowego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,33 (d, J = 8,2, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,05 (d, J = 2,0, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H).

MS obliczone 296,1; MS (M - 1) 295,1.

P r z y k ł a d 13

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksy-3-metylofenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 67 (0,51 g, 1,10 mmola) w bezwodnym metanolu (15 mL) barbotując azotem w celu oczyszczenia z tlenu dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,17 g, 0,86 mmola). Bełkotkę usunięto i uzyskany roztwór ogrzewano do 50°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny w temperaturze otoczenia dodano zieleń bromokrezolową (~1 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,35 g, 5,50 mmola). Dodawano porcjami metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Gdy nie obserwowano już samorzutnej zmiany zabarwienia na niebieskie, mieszaninę podzielono pomiędzy eter dietylowy i nasycony wodny roztwór winianu potasowo-sodowego. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3% eter dietylowy/chlorek metylenu, uzyskując 0,11 g (34%) mieszaniny stereoizomerów cis/trans (3:2). Chromatografia z odwróconymi fazami na kolumnie C18 z gradientem acetonitryl/woda i 0,1% TFA dała 10 mg (3%) cisskondensowanego związku tytułowego dla przykład 13.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,30 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2, 1H), 6,74 (d, J =

8,2, 1H), 6,63 (d, J = 8,2,1H), 6,55 (d, J = 2,8,1H), 6,47 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,37 (m,

1H), 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,65-1,24 (m, 5H).

MS obliczone 296,3; MS (M - 1) 295,1.

P r z y k ł a d 14

PL 205 733 B1

Produkt zawierający trans-skondensowany związek poddano ponownej chromatografii na kolumnie C18 w fazie odwróconej stosując mieszaninę 40:60 acetonitryl/woda, uzyskując 8,2 mg (2%) trans-skondensowanego związku tytułowego dla przykładu 14.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,05 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2,1H), 6,74 (d, J = 8,2, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,13 (d, J = 11,0, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,17 (m, 1H).

P r z y k ł a d 15

Wytwarzanie (±)-2-(2-metylo-4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 68 (0,31 g, 0,70 mmola) w bezwodnym metanolu (15 mL) barbotując azotem w celu oczyszczenia z tlenu dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,10 g, 0,52 mmola). Bełkotkę usunięto i uzyskany roztwór ogrzewano do 50°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny w temperaturze otoczenia dodano zieleń bromokrezolową (~1 mg) i cyjanoborowodorek sodu (0,22 g, 3,5 mmola). Dodawano porcjami metanol nasycony HCl (gaz) dopóki utrzymywało się żółte zabarwienie. Gdy nie obserwowano już samorzutnej zmiany zabarwienia na niebieskie, mieszaninę podzielono pomiędzy etyloeter i wodę. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3% eter dietylowy/chlorek metylenu, uzyskując 0,07 g surowego produktu. Chromatografia z odwróconymi fazami na kolumnie C18 z gradientem acetonitryl/woda i 0,1% TFA po liofilizacji dała 17 mg (8%) związku tytułowego dla przykładu 15 w postaci czerwonej gumy.

¹H NMR (DMSO-d6): 9,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0, 1H), 6,60 (d, J = 7,6, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 7,6, 2,,8, 2H), 5,04 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,64-1,18 (m, 5H).

Preparaty wytworzono według opisu w Tetrahedron, 53, 39, 1997, str. 3329-13338. Roztwór 4-metoksyfenolu (7,5 g, 60,67 mmola) w kwasie siarkowym (12 mL, 121,3 mmola)/TFA (9,0 mL, 121,3 mmola) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2-oksocyklopentanokarboksylanu metyl (17,25 g, 121,3 mmola). Mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Wlano do nasyconego wodorowęglanu sodu, aż do otrzymania odczynu zasadowego, po czym dodano octan etylu i przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując 100% dichlorometan. Uzyskany surowy produkt wytrącono z mieszaniny dichlorometan/heksan, uzyskując preparat 69 (1,84 g, 17%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3): 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,82 (d, J = 2,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,7, 5,8, 2H), 2,90 (t, J = 7,3, 8,1, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H).

MS obliczone 216,1; MS (M + 1) 217,1.

PL 205 733 B1

Roztwór fenolu (5,00 g, 53,19 mmola) w 80% kwasie siarkowym (60 mL) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2-oksocyklopentanokarboksylan metylu (18,88 g, 133,97 mmola). Mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Wlano do nasyconego wodorowęglanu sodu, aż do otrzymania odczynu zasadowego, następnie dodano octan etylu i przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując 100% dichlorometan. Uzyskany surowy produkt wytrącono z mieszaniny dichlorometan/heksan, uzyskując preparat 70 (1,32 g, 13%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,09-3,4 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H).

MS obliczone 186,1; MS (M + 1) 187,1.

Roztwór metylohydrochinonu (4,09 g, 33,00 mmole) w 80% kwasie siarkowym (40 mL) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2-oksocyklopentanokarboksylan metylu (11,70 g, 82,50 mmola). Mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Wlano do nasyconego wodorowęglanu sodu, aż do otrzymania odczynu zasadowego, po czym dodano octan etylu i przemyto stosując 1N wodorotlenek sodu i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe rozpuszczono w 1N NaOH, przemyto stosując eter dietylowy, następnie wytrącono z warstwy wodnej stosując 1N HCl. Mieszaninę przefiltrowano, uzyskując preparat 71 (3,10 g, 43%) w postaci brązowego ciała stałego.

¹H NMR (DMSO-d6): 9,61 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,67 (t, J = 6,4, 7,3, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H).

MS obliczone 216,1; MS (M + 1) 217,1.

Roztwór hydrochinonu (3,10 g, 28,17 mmola) w 80% kwasie siarkowym (40 mL) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2-oksocyklopentanokarboksylan metylu (10,00 g, 70,42 mmola). Mieszano w temperaturze otoczenia przez 9 dni. Wylano do wody z lodem i przefiltrowano. Ciało stałe rozpuszczono w metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe rozpuszczono w chloroformie, filtrowano na gorąco i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz poddano chromatografii stosując mieszaninę 4% metanol/chloroform, uzyskując preparat 72 (1,10 g, 19%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.

¹H NMR (DMSO-d6): 9,67 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8, 1H), 6,95 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,84 (d, J = 2,4, 1H), 2,98 (t, J = 6,8, 8,3, 2H), 2,71 (t, J = 7,3, 7,3, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H).

MS obliczone 202,2; MS (M + 1) 203,2.

PL 205 733 B1

Roztwór 4-bromofenolu (25,00 g, 144,5 mmola), chlorku t-butylodimetylosililu (23,96 g, 158,95 mmola) i imidazol (10,82 g, 158, 95 mmola) mieszano w bezwodnym DMF (200 mL) przez 18 godzin. Dodano eter dietylowy, przemyto wodą i solanką i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 10% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 73 (40,98 g, 99%) w postaci klarownego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,24 (d, J = 8,8, 2H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

Roztwór preparatu 71 (2,20 g, 10,19 mmola), chlorek t-butylodimetylosililu (2,30 g, 15,28 mmola) i imidazolu (1,04 g, 15,28 mmola) mieszano w bezwodnym DMF (200 mL) przez 18 godzin. Dodano eter dietylowy, przemyto wodą i solanką i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 20% octan etylu/heksan, uzyskując preparat 74 (3,33 g, 99%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3): 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

Roztwór preparatu 73 (2,04 g, 7,11 mmola) w bezwodnym THF (25 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i kroplami dodano sBuLi (1,3 M w cykloheksanie, 5,5 mL, 7,11 mmola). Roztwór mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C, po czym zastosowano bez dalszego oczyszczania.

PL 205 733 B1

Do mieszanego roztworu preparatu 72 (0,90 g, 4,45 mmola) i imidazolu (0,45 g, 6,68 mmola) w bezwodnym DMF (15 mL) dodano chlorek t-butylodimetylosililu (1,00 g, 6,68 mmola). Uzyskany roztwór mieszano przez 48 godzin, następnie nasycony roztwór zatężono, stosując wodorowęglan sodu. Dodano eter dietylowy, przemyto solanką, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową substancję poddano chromatografii stosując mieszaninę 10% octan etylu/heksany, uzyskując preparat 76 (1,01 g, 72%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCI3): 7,24 (d, J = 4,4, 1H), 6,96 (dd, J = 2,9, 9,3, 1H), 6,82 (d, J = 2,5, 1H), 3,03 (m,

2H), 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).

MS obliczone 314; MS (M + 1) 315.

Roztwór preparatu 76 (0,50 g, 1,58 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (30 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 1,8 mL, 1,81 mmola) i mieszano przez 3 godziny. Dodano metanol (5,0 mL) i ogrzano do temperatury otoczenia. Dodano octan etylu i przemyto stosując wodorowęglan i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną piankę rozpuszczono ponownie w bezwodnym THF (10 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano preparat 75 (0,21 M, 22,5 mL, 4,74 mmola) i mieszano przez 10 minut. Dodano 1N HCl (50 mL), ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując preparat 77 (0,81 g, 100%) w postaci czerwonego oleju. Substancję tę użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

P r z y k ł a d 16

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-henzopiranu

Roztwór preparatu 77 (0,81 g, 1,58 mmola) i fluorku tetrabutylamoniowego (1,0 M w THF, 6,3 mL, 6,32 mmola) mieszano w THF (20 mL) w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym dodano 1N HCl (7 mL) i mieszano przez 5 minut. Dodano octan etylu, przemyto stosując stężony wodorowęglan i solankę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 5% metanol/dichlorometan. Rozpuszczono ponownie uzyskaną substancję w metanolu (10 mL), dodano 5% palladu na węglu (60 mg) i amoniak (2,0 M w metanolu, 0,25 mmola, 0,13 mL), nad mieszaniną reakcyjną umieszczono balon z wodorem i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 10% eter dietylowy/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładu 16 (40 mg, 10%) w postaci jasnoróżowych ciał stałych.

PL 205 733 B1 ¹H NMR (MeOD): 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,75 (d, J = 8,3, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,9, 8,8,1H), 4,14 (d, J = 11,3, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

MS obliczone 282; MS (M + 1) 283.

Roztwór preparatu 69 (0,76 g, 3,52 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (60 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 3,9 mL, 3,87 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Dodano metanol i ogrzano do temperatury otoczenia. Dodano octan etylu i przemyto stosując wodorowęglan i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Uzyskaną piankę rozpuszczono ponownie w bezwodnym THF (10 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano związek aryl Griniarda (0,51 M, 3,6 mL, 1,84 mmola) i mieszano przez 10 minut. Dodano 1N HCl (50 mL), ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluowano mieszaniną: 50% dichlorometan/heksan, uzyskując preparat 78 (0,33 g, 30%) w postaci czerwonego oleju.

¹H NMR (CDCI3): 7,33 (d, J = 8,3, 2H), 6,89 (d, J = 8,8, 2H), 6,80 (d, J = 8,8, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H).

Roztwór preparatu 70 (0,44 g, 2,37 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (40 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 2,8 mL, 2,84 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Dodano metanol i ogrzano do temperatury otoczenia. Dodano octan etylu i przemyto stosując wodorowęglan i solankę. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Uzyskaną piankę rozpuszczono ponownie w bezwodnym THF (10 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano preparat 75 (0,21 M, 35,5 mL, 7,11 mmola) i mieszano przez 10 minut. Dodano 1N HCl (50 mL), ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując preparat 79 (0,40 g, 43%). Substancję tę użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

PL 205 733 B1 ¹H NMR (MeOD): 7,25-7,18 (m, 2H), 7,1-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

MS obliczone 396,2; MS (M - 1) 395,4.

Roztwór preparatu 74 (1,00 g, 3,03 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (60 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w toluenie, 3,6 mL, 3,63 mmola) i mieszano przez 2 godziny. Dodano metanol i ogrzano do temperatury otoczenia. Dodano octan etylu i przemyto, stosują c wodorowę glan i solankę . Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Uzyskan ą piankę rozpuszczono ponownie w bezwodnym THF (10 ml) i ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano preparat 75 (0,21 M, 45,4 mL, 9,09 mmola) i mieszano przez 10 minut. Dodano 1N HCl (50 mL), ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując preparat 80 (0,51 g, 99%) w postaci czerwonego oleju. Substancję tę użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

¹H NMR (CDCI3): 7,30 (d, J = 8,2, 2H), 6,87 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H), 0,22 (s, 6H).

MS obliczone 540,3; MS (M - 1) 539,1.

PL 205 733 B1

Roztwór preparatu 78 (0,33 g, 1,07 mmola) i 5% palladu na węglu (33 mg) w metanolu (50 mL) umieszczono w atmosferze wodoru 413 kPa w temperaturze otoczenia na wytrząsarce Parr'a i wytrząsano przez noc. Mieszaninę przepłukano azotem, przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej poddano szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 60% dichlorometan/heksan, uzyskując preparat 81 (90 mg, 27%) i preparat 82 (50 mg, 15%) w postaci jasnoróżowych ciał stałych.

Preparat 81 - ¹H NMR (CDCI3): 7,35 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,6, 2H) , 6,81 (d, J = 8,8, 1H), 3,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H).

MS obliczone 310,2; MS (M + 1) 311,2.

Preparat 82 - ¹H NMR (CDCI3): 7,31 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,7, 2H), 6,82 (d, J = 8,8, 1H), 6,74 (d, J = 2,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 4,24 (d, J = 10,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H).

MS obliczone 310,2; MS (M + 1) 311,2.

P r z y k ł a d 17

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

P r z y k ł a d 18

Roztwór preparatu 79 (0,40 g, 1,01 mmola) i fluorek tetrabutylamoniowy (1,0 M w THF, 1,1 mL, 1,10 mmola) w THF (5 mL) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym dodano 1N HCl (5 mL) i mieszano przez 5 minut. Dodano octan etylu, przemyto stosując stężony wodorowęglan i solankę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono ponownie w metanolu (10 mL) i dodano amoniak (2,0M w metanolu, 0,26 mL, 0,52 mmola). Dodano 5% palladu na węglu (30 mg), nad mieszaniną reakcyjną umieszczono balon z wodorem i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 2% eter dietylowy/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładów 17 i 8 w postaci jasnoróżowych pianek.

Przykład 17 - ¹H NMR (d6-DMSO): 9,41 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 5,02 (s, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H).

MS obliczone 266,2; MS (M - 1) 265,2.

PL 205 733 B1

Przykład 18 - ¹H NMR (d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,0, 3H), 7,04 (t, J = 7,4, 7,9, 1H), 6,86 (t, J = 7,4, 7,4, 1H), 5,76-6,73 (m, 3H), 4,25 (d, J = 11,00, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H).

MS obliczone 266, 2; MS (M - 1) 265,2.

P r z y k ł a d 19

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-7-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

P r z y k ł a d 20

Roztwór preparatu 80 (0,42 g, 0,78 mmola) i fluorek tetrabutylamoniowy (1,0 M w THF, 1,6 mL, 1,63 mmola) w THF (20 mL) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, następnie dodano 1N HCl (7 mL) i mieszano przez 5 minut. Dodano octan etylu, przemyto stosując stężony wodorowęglan i solankę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 60% octan etylu/heksan. Uzyskaną substancję rozpuszczono ponownie w metanolu (10 mL), dodano 5% palladu na węglu (60 mg), nad mieszaniną reakcyjną umieszczono balon z wodorem i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 3% metanol/dichlorometan, uzyskując związek tytułowy dla przykładów 19 i 20 w postaci jasnoróżowych ciał stałych.

Przykład 19 - ¹H NMR (MeOD): 7,24 (d, J = 9,0, 2H), 6,77 (d, J = 9,3, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,92 (d, J = 1,6, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,79,71 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,49-1,28 (m, 3H).

MS obliczone 96,1; MS (M - 1) 295,1.

Przykład 20 - ¹H NMR (MeOD): 7,22 (d, J = 8,6, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17 (10,9, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,56-1,45 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,781,62 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H).

MS obliczone 296,1; MS (M - 1) 295,1.

PL 205 733 B1

Roztwór hydrochinonu (6,0 g, 54,49 mmola) w 80% kwasie siarkowym (20 mL) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 2-oksocykloheksankarboksylan etylu (19,48 g, 114,43 mmola). Mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wylano do wody z lodem i zebrano osad metodą filtracji pod zwiększonym ciśnieniem. Zebrane ciało stałe przemyto obficie H2O. Ciało stałe rozpuszczono stosując mieszaninę 4% metanol/chloroform i poddano szybkiej chromatografii na kolumnie (żel krzemionkowy; gradient 2-5% MeOH w CH2CI2), uzyskując preparat 83 (3,40 g, 29%) jako białawe bezpostaciowe ciało stałe.

¹H NMR (d6-DMSO): 9,59 (s, 1H), 7,13 (app d, J = 9,7, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H).

MS (IS) m/e 217 (M + 1).

Roztwór preparatu 83 (2,82 g, 13,06 mmola), chlorek t-butylodimetylosililu (2,95 g, 19,58 mmola), imidazol 1,78 g, 26,11 mmola) i 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,32 g, 2,61 mmola) mieszano w bezwodnym DMF (75 mL) przez 18 godzin temperaturze otoczenia. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano, uzyskując jasnożółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 10-20 eter dietylowy w heksanach), uzyskując preparat 84 (3,80 g, 88%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,35 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 9,29, 2,94 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

MS (IS) m/e 331 (M + 1).

Roztwór preparatu 84 (1,00 g, 3,03 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (35 mL) ochłodzono do temperatury -78°C i kroplami dodano 1,0 molowy roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie (3,48 mL, 3,48 mmola), tak aby temperatura nie wzrosła powyżej 65°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 3,5 godziny. Reakcję zatrzymano nasyconym, wodnym roztworem chlorku amonu i nasyconym wodnym roztworem winianu potasowo-sodowego, następnie uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia. Uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem winianu potasowo-sodowego i solanką, następnie osuszono (siarczan sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane białe krystaliczne ciało stałe rozpuszczono w bezwodnym THF (30 ml). Dodano kroplami w czasie 30 minut w temperaturze -78°C do mieszanego roztworu preparatu 75 (8,91 mmola) w bezwodnym

PL 205 733 B1

THF (18 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny. Dodano wodę (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 mL), po czym ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym, a nastę pnie octanem etylu. Przemyto połączone części organiczne nasyconym, wodnym roztworem winianu potasowo-sodowego, wodą i solanką, po czym osuszono (siarczan sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję oczyszczono w szybkiej kolumnie (żel krzemionkowy; gradient 25-60% octan etylu w heksanach), uzyskując preparat 85 (1,10 g, 67%) w postaci białawej stałej pianki.

MS (IS) m/e 539 (M - 1).

Roztwór preparatu 85 (0,89 g, 1,65 mmola) i fluorek tetrabutylamoniowy (1,0 M w THF, 3,46 mL, 3,46 mmola) w THF 25 mL) mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut, po czym dodano TFA (0,65 mL, 8,2 mmola) i mieszano przez godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (siarczan sodu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 25-50% octan etylu w heksanach), uzyskując związek tytułowy dla preparatu 86, 110 mg (85%).

MS (IS) m/e 295 (M + 1).

P r z y k ł a d 21

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheksylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Preparat 86 (380 mg, 1,30 mmola) rozpuszczono w metanolu (17 mL), dodano 2,0 M roztwór amoniaku w metanolu (0,323 mL, 0,65 mmola) i 5% palladu na węglu (225 mg). Nad mieszaniną reakcyjną umieszczono balon z wodorem i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną substancję poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 25-45% octan etylu w heksanach), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 21 w postaci jasnoróżowego stałej pianki, 190 mg (50%).

¹H NMR (DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,60, 2H),

6,67 (app d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,49 (app dd, J = 9,00, 2,74 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H),

1,33-1,39 (m, 1H), 0,90-1,12 (m, 4H).

MS (IS) m/e 295 (M - 1).

PL 205 733 B1

P r z y k ł a d 22

Wytwarzanie (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Patrz preparat 81.

P r z y k ł a d 23

Patrz preparat 82.

PL 205 733 B1

Roztwór według przykładu 1 (0,100 g, 0,354 mmola) i węglan cezu (0,287 g, 0,88 mmola) w DMF (5 mL) mieszano przez 5 minut. Dodano jednokrotnie N-fenylotriflamid (0,136 g, 0,38 mmola) i roztwór mieszano przez 16 godzin. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-10-25 octan etylu w heksanach) uzyskując oddzielnie preparat 88 (0,038 g, 20%), a następnie preparat 87 (0,052 g, 36%) w postaci białego ciała stałego.

Preparat 87: ¹H NMR (CDCl3): 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,57 (dt, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).

Preparat 88: ¹H NMR (CDCl3): 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,49 (dt, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,31 (m, 1H).

P r z y k ł a d 24

Wytwarzanie (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Roztwór preparatu 88 (0,038 g, 0,07 mmola) i dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,003 g,

0,0035 mmola) mieszano w DMSO (1 mL) i heksametylodisililazanie (0,25 mL). Utrzymywano poduszkę monotlenku węgla pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-50-80 octan etylu w heksanach), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 4 (0,011 g, 47%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,57 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 1H).

P r z y k ł a d 25

Wytwarzanie (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Roztwór preparatu 87 (0,052 g, 0,126 mmola) i dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0, 005 g, 0,006 mmola) mieszano w DMSO (1 mL) i heksametylodisililazanie (0,25 mL). Utrzymywano poduszkę monotlenku węgla pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-50-80 octan etylu w heksanach), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 25 (0,022 g, 47%) w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (CDCl3): 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66( d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 5,9-6,2 (br d, 2H), 5,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,49 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,42-1,65 (m,

3H), 1,29 (m, 1H).

Roztwór według przykładu 1 (0,100 g, 0,354 mmola) i węglan cezu (0,287 g, 0,88 mmola) mieszano w DMF (4 mL) przez 5 minut. Dodano chlorek benzylu (0,045 mL, 0,39 mmola) i mieszano przez 4 godziny. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-15-30 octan etylu w heksanach), uzyskując nie dającą się rozdzielić 2:1 mieszaninę dwóch związków pośrednich eterów monobenzylowych (0,062 g, 47%).

¹H NMR głównego eteru benzylu preparat 89 (CD3OD): 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

7,28-7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6, 64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 1H).

P r z y k ł a d 26

Wytwarzanie (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Roztwór związków pośrednich eterów benzylowych według preparatu 89 (0,062 g, 0,166 mmola) i węglan cezu (0,108 g, 0,33 mmola) mieszano w DMF (4 mL) przez 5 minut. Dodano N-fenylotriflamid (0,089 g, 0,249 mmola) i mieszano przez 4 godziny. Dodano nasycony wodny roztwór wodo70

PL 205 733 B1 rowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-10-20 octan etylu w heksanach) uzyskując nie dającą się rozdzielić 2:1 mieszaninę dwóch związków pośrednich triflatów (0,070 g, 4%). Uzyskano roztwór triflamidów i dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,003 g, 0,0035 mmola) mieszano w DMF (0,42 mL) i heksametylodisililazanie (0,12 mL). Utrzymywano poduszkę monotlenku węgla pod ciśnieniem atmosferycznym i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą (2 x) i solanką, osuszono (siarczan sodu) i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-50-80 octan stylu w heksanach), uzyskując nie dającą się rozdzielić 2:1 mieszaninę karboksyamidów (0,021 g, 37%) w postaci białego ciała stałego. Roztwór karboksyamidów (0,021 g, 0,051 mmola) i 10% Pd na węglu (0,005 g) mieszano w THF (4 mL) i MeOH (10 mL) w H2 (40 psi) przez 4 godziny. Oczyszczono N2, po czym przefiltrowano uzyskując mieszaninę według przykładu 26 i przykł adu 25, które oddziela się metodą HPLC.

P r z y k ł a d 27

Wytwarzanie (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Roztwór według przykładu 1 (0,060 g, 0,21 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,044 mL, 0,25 mmola) w MeOH (0,1 mL) acetonitrylu (1 mL) mieszano przez 5 minut. Dodano roztwór trimetylosililodiazometanu (0,105 mL, 2,0 M w heksanach, 0,21 mmola) i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono, uzyskując jasnożółte ciało stałe. Uzyskane ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; gradient 0-10-20 octan etylu w heksanach), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 22 (0,009 g, 14%), przykładu 27 (0,021 g, 33%) w postaci białego ciała stałego, przykładu 7 (0,008 g, 9%) i odzyskując substancję wyjściową (0,018 g, 30%).

¹H NMR (CDCl3): 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,36-1,70 (m, 4H).

MS obliczone 296,2; MS (M - 1) 295,1.

PL 205 733 B1

Mieszaninę preparatu 55 (150 mg, 0,35 mmola) i THF (4 mL) ochłodzono do temperatury 0°C. Kroplami dodano metylolit (1,6 M w Et2O, 0,31 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i dodano nasycony NH4CI. Ekstrahowano EtOAc (2 x), osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt według preparatu 90 jest czysty i wzięto go do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.

HRMS obliczone 469,2202; znalezione (elektrorozpylanie, M + Na) 469,2205.

P r z y k ł a d 28

Wytwarzanie (±)-2-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 90 (60 mg, 0,13 mmola) w bezwodnym metanolu (6 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (25 mg, 3,13 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (10 g SiO2, 40 mL/minutę, 20-50% EtOAc/Hex przez 25 minut), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 28 (30 mg, 0,1 mmola, 70%) w postaci żółtego ciała stałego.

HRMS obliczone 296,1412; znalezione (EI +) 296,1436.

Mieszaninę preparatu 55 (115 mg, 0,27 mmola) i THF (4 mL) ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplami EtMgCl (2,0 M w THF, 0,27 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i dodano nasycony NH4CI. Ekstrahowano EtOAc (2 x), osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (10 g SiOa, 40 mL/minutę, 0-30% EtOAc/Hex przez 25 minut i 30% EtOAc przez 7 minut), uzyskując preparat 91 (95 mg, 77%) w postaci jasnożółtego oleju.

HRMS obliczone 483,2359; znalezione (elektrorozpylanie, M + Na) 483,2325.

P r z y k ł a d 29

Wytwarzanie (±)-2-etylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

PL 205 733 B1

Do roztworu preparatu 91 (70 mg, 0,15 mmola) w bezwodnym etanolu (6 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (29 mg, 0,15 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (10 g SiO2, 40 mL/minutę, 10-40% EtOAc/Hex przez 25 minut), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 29 (40 mg, 0,13 mmola, 87%) w postaci różowego ciała stałego.

HRMS obliczone 310,1569; znalezione (EI +) 310,1578.

Mieszaninę preparatu 55 (115 mg, 0,27 mmola) i THF (4 mL) ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplami i-PrMgCl (2,0 M w THF, 0,27 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano nasycony NH4CI, ekstrahowano EtOAc (2 x), osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (10 g SiO2, 40 mL/minutę, 0-30% EtOAc/Hex przez 25 minut i 30% EtOAc przez 7 minut), uzyskując preparat 92 (70 mg, 55%) w postaci jasnożółtego oleju.

HRMS obliczone 497,2515; znalezione (elektrorozpylanie, M + Na) 497,2500.

P r z y k ł a d 30

Wytwarzanie (±)-2-(1-metyloetylo)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiranu

Do roztworu preparatu 92 (60 mg, 0,13 mmola) w bezwodnym metanolu (6 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (25 mg, 0,13 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (10 g SiO2, 40 mL/minutę, 10-40% EtOAc/Hex przez 25 minut), uzyskując związek tytułowy dla przykładu 30 (32 mg, 0,1 mmola, 78%) w postaci różowego ciała stałego.

MS obliczone 323,16; znalezione (elektrorozpylanie, M - 1) 323,1.

Test wiązania z ER

Test kompetycyjnego wiązania z ER prowadzono w buforze zawierającym 50 mM kwasu N-[2-hydroksyetylo]piperazyn-N'-2-etanosulfonowego (Hepes) pH 7,5, 1,5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0% glicerol, 1 mg/mL albuminy jaja kurzego, 5 mM DTT, 0,025 μ^ na studzienkę ³H-estradiolu (NEN #NET517 przy 18 Ci/mmol, 1 mCi/mL) i 10 ng/studzienkę receptora ER alfa lub ER beta (PanVera).

Związki konkurencyjne dodano w 10 różnych stężeniach. Wiązanie niespecyficzne określono w obecności 1 μM E2 (17-β estradiolu, Sigma, St. Louis, MO), roztwór z przeprowadzaną reakcją wiązania (140 μΕ) inkubowano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, ponadto do każdego roztworu reakcyjnego dodano 70 μΕ zimnego buforu dekstranu pokrytego węglem drzewnym (DCC) (bufor DCC

PL 205 733 B1 wytworzono dodając 0,75 g węgla drzewnego [Sigma] i 0,25 g dekstranu [Pharmacia] na 50 mL buforu testowego). Płytki do inkubacji mieszano przez 8 minut na wytrząsarce pracującej ruchem posuwistym w temperaturze 4°C, a następnie wirowano przy 3000 obrotów na minutę przez 10 minut w temperaturze 4°C. Próbkę 120 μΐ mieszaniny przeniesiono do innej 96-studzienkowej, białej płytki płaskodennej (Costar) i do każdej studzienki dodano 75 μl cieczy scyntylacyjnej Wallac Optiphase Hisafe 3. Płytki szczelnie zamknięto, po czym energicznie wytrząsano na wytrząsarce pracującej ruchem posuwistym. Po inkubacji przez 2,5 godziny, zliczono radioaktywność w liczniku promieniowania beta Wallac Microbeta. Obliczono IC₅₀ i procent hamowania przy 10 μM. Kd dla ³H-estradiolu określono metodą wysycania miejsc wiążących receptorami ERa i ERe. Wartości IC₅₀ dla związków przekształcono na wartości Ki stosując równanie Cheng-Prusoff, a wartości Kd określono stosują test wysycania miejsc wiążących. Związki według przykładów 1-30 wykazują aktywność w teście, jak to opisano poniżej. Związki przedstawione w tablicy 1 wiążą się z receptorem ER beta z Ki poniżej 100 nM. Korzystne związki wiążą się z receptorem ER beta z Ki poniżej 20 nM. Bardziej korzystne związki wiążą się z receptorem ER beta z Ki poniżej 1 nM. Związki selektywnie wiążące się z receptorem ER beta w stosunku do receptora ER alfa łączą z receptorem ER beta przy niższej Ki w porównaniu z Ki dla receptora ER alfa. Korzystne związki selektywne dla ER beta wiążą się z receptorem ER beta przy stosunku Ki (ER alfa)/Ki(ER beta) powyżej 4, jak pokazano w tablicy 1.

T a b l i c a 1

Stosunek Ki (nM) ER alfa / Ki (nM) ER beta

Przykład	Ki (nM) ER alfa / Ki (nM) ER beta
1	8,0
2	1,4
3	1,2
4	4,7
5	0,5
6	2,3
7	5,1
8	5,3
9	13
10	2,5
11	1,6
12	2,3
13	4,4
14	2,6
15	11
16	1,4
17	1,9
18	3,8
19	2,0
20	0,6
21	4,6
28	4,6
29	1,3
30	1,4

PL 205 733 B1

Test z zastosowaniem heteroprzeszczepu ludzkiego PCa LNCaP

Oszacowano wpływ agonistów ER beta na wzrost wrażliwych na androgeny LNCaP heteroprzeszczepów ludzkiego raka prostaty (PCa) rosnących w nietkniętych, dojrzałych płciowo samcach myszy (w wieku 5-6 tygodni) Hsd: bezgrasicze nagie-nu (bezgrasicze nagie). Komórki guza LNCaP w ilości 2,0 x 10⁶ wstrzyknięto obustronnie podskórnie do przedtchawiczego obszaru samców myszy z nienaruszonymi jądrami. Aby uzyskać grupę kontroli pozytywnej myszy wykastrowano poprzez mosznę. Związki testowe podawano myszom heteroprzeszczepem raz dziennie, podskórnie lub poprzez sondę, w wielu poziomach dawkowania w objętości 0,2 ml rozpoczynając następnego dnia po zastrzyku guza.

Roztwory związków testowych przygotowywano na nowo co tydzień w zależności od średniej masy ciała grupy. Rozczynnikiem w tych badaniach była 1% karboksymetyloceluloza (CMC) z 0,25% Tween 80. Rejestracji mas ciała i wymiarów guzów dokonywano w systemie tygodniowym, a wyniki pomiaru dokonanego przy zastosowaniu urządzenia do pomiaru grubości tkanki przeniesiono bezpośrednio na arkusz elektroniczny JMP™ (SAS; Gary, NC).

Objętości guza w mm³ obliczono w JMP stosując następujący wzór: L x W x H x 0,5236. Zmianę w masie guza i ciała konkretnych myszy rejestrowano w systemie tygodniowym. Gdy zmiany w objętościach guza LNCaP weszły w fazę wzrostu logarytmicznego, uszkodzenia mierzono co 3-4 dni. Wielkość wzrostu określono stosując modelowanie liniowe logarytmu wartości guza, a czas do chwili uznanego niepowodzenia leczenia (objętość guza = 1300 - 1500 mm³) określono stosując liniowy model ekstrapolacji (SAS; Gary, NC).

Ze względu humanitarnych, zwierzęta uśmiercono, gdy objętość ich guza wynosiła około 1200-1400 mm³, w trakcie sekcji rejestrowano końcowe wymiary guza i masę ciała, poprzez nakłucie serca otrzymano krew pełną i pozostawiono do skrzepnięcia na lodzie. Osocze przeniesiono do odpowiednio znakowanych probówek Eppendorf'a na 0,5 ml i próbki przechowywano w temperaturze -80°C w celu analizy markerów biologicznych.

Ogólna procedura przygotowania szczurów

Samice szczurów Sprague Dawley (masa ciała w zakresie 200 do 225 g) w wieku 75 dni (jeśli nie wskazano tego inaczej) otrzymano z firmy Charles River Laboratories (Portage, MI). W Charles River Laboratories zwierzętom obustronnie wycięto jajniki (OVX) lub poddano zabiegowi symulowanemu, po czym przywieziono tydzień później. Po przybyciu, zwierzęta umieszczono w metalowych zawieszonych klatkach w grupach po 3 lub 4 na klatkę z nieograniczonym dostępem do pożywienia (zawartość wapnia w przybliżeniu 0,5%) i wody przez tydzień.

Temperaturę w pomieszczeniu utrzymywano na poziomie 22,2 ± 1,7°C z minimalną wilgotnością względną 40%. Utrzymywany reżim świetlny w pomieszczeniu wynosił 12 godzin światła i 12 godzin ciemności.

Reżim dawkowania i pobranie tkanek: po tygodniu aklimatyzacji (zatem, dwa tygodnie po OVX) rozpoczęto codzienne podawanie związku o wzorze (I) („F-I”). Doustnie podano 17a-etynyloestradiol lub F-I, jeśli nie wskazano inaczej, w postaci zawiesiny w 1% karboksymetylocelulozie lub rozpuszczone w 20% cyklodekstrynie.

Zwierzęta otrzymywały związki codziennie przez 4 dni. Po zakończeniu dawkowania, zwierzęta zważono i znieczulono mieszaniną ketamina:ksylazyna 2:1, v:v) i poprzez nakłucie serca pobrano próbkę krwi. Zwierzęta następnie uśmiercono zaduszając CO2, macicę wyizolowano poprzez nacięcie w linii środkowej i określono mokrą masę macicy. 17a-etynyl estradiol otrzymano z firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.

Choroba krążenia/hiperlipidemia

Próbki krwi, otrzymane jak powyżej, pozostawiono do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i po wirowaniu przez 10 minut przy 3000 obrotach na minutę uzyskano osocze. Poziom cholesterolu w osoczu określono stosując wysokosprawny test na poziom cholesterolu Boehringer Mannheim Diagnostics.

W skrócie, cholesterol utlenia się do cholest-4-en-3-onu i nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru następnie poddaje się reakcji z fenolem i 4-aminofenazonem w obecności peroksydazy w celu otrzymania barwnika p-chinonoiminy, który odczytuje się spektrofotemetrycznie przy 500 nm. Następnie oblicza się stężenie cholesterolu wobec krzywej wzorcowej. Cały test zautomatyzowano stosując Biomek Automated Workstation.

PL 205 733 B1

Test macicznej peroksydazy eozynofilowej (EPO)

Macice, otrzymane jak powyżej, utrzymywano w temperaturze 4°C do czasu analizy enzymatycznej. Następnie macice zhomogenizowano w 50 objętościach 50 mM buforu Tris (pH 8,0) zawierającego 0,005% Triton X-100. Po dodaniu do buforu Tris 0,01% nadtlenku wodoru i 10 mM O-fenylenodiaminy (stężenia końcowe), przez jedną minutę monitorowano wzrost absorbancji przy 450 nm. Obecność eozynofili w macicy jest wskazaniem aktywności estrogenowej związku. Maksymalną szybkość w 15-sekundowym przedziale czasu określono po początkowym, liniowym etapie krzywej reakcji.

Procedura testu hamowania utraty taranki kostnej (osteoporoza)

Kontynuując ogólną procedurę przygotowania opisaną powyżej, szczurom codziennie podawano związki przez trzydzieści pięć dni (6 szczurów na grupę doświadczalną) i uśmiercono zaduszając ditlenkiem węgla w dniu 36. Okres trzydziestu pięciu dni wystarcza do uzyskania maksymalnego zmniejszenia gęstości tkanki kostnej, zmierzonego jak opisano poniżej. Po uśmierceniu, macice wyizolowano, usunięto inną tankę i przed określaniem mokrej masy, w celu potwierdzenia niedoboru estrogenu związanego z całkowitym usunięciem jajników, usunięto płynną zawartość. W odpowiedzi na usunięcie jajników masa macicy spada zazwyczaj o około 75%. Następnie macice umieszczono w 10% buforowanej do odczynu oboję tnego formalinie w celu umoż liwienia póź niejszej analizy histologicznej.

Wycięto prawe kości udowe, uzyskano cyfrowe rentgenogramy i zanalizowano je przy zastosowaniu programu do analizy obrazów (NIH image) na poziomie dystalnej przynasady. Metodą ilościowej tomografii komputerowej zeskanowano także poroksymalne ustawienie kości piszczelowych zwierząt. Zgodnie z powyższymi procedurami, zwierzętom doświadczalnym F-I lub etynyloestradiol (EE2) w 20% hydroksypropylo-e-cyklodekstryna podawano doustnie.

Opisane różne choroby i stany do leczenia są dobrze znane i doceniane przez fachowców w dziedzinie. Wiadomo również, że fachowiec w dziedzinie może wpływać na towarzyszące choroby i stany lecząc pacjenta dotkniętego chorobami lub stanami, lub stosując zabiegi profilaktyczne u pacjenta dotkniętego chorobami lub stanami chorobowymi podając w terapeutycznie skutecznej ilości związki o wzorze (I).

Stosowany tu termin „pacjent” odnosi się do zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak ssak, dotkniętego konkretną chorobą, w której pośredniczy estrogenowy receptor beta. Zrozumiałe jest, że świnki morskie, psy, koty, szczury, myszy, konie, bydło, owce oraz ludzie stanowią przykłady zwierząt mieszczące się w zakresie znaczenia tego terminu.

Stosowany tu termin „terapeutycznie skuteczna ilość” związku o wzorze (I) odnosi się do ilości, która jest skuteczna w kontroli chorób i stanów związanych z chorobami, w których pośredniczy estrogenowy receptor beta, takich jak rak prostaty, łagodny rozrost prostaty, rak jądra, choroby krążenia, zaburzenia neurodegeneracyjne, nietrzymanie moczu, zaburzenia OUN, zaburzenia ze strony układu pokarmowego i osteoporoza.

Termin „kontrolowanie” w zamierzeniu odnosi się do wszystkich procesów, w których może wystąpić spowolnienie, przerwanie, zahamowanie lub zatrzymanie postępu chorób i stanów tu opisanych, lecz niekoniecznie oznacza całkowitą eliminację wszystkich objawów choroby i stanu, lecz obejmuje zabiegi profilaktyczne wobec chorób i stanów związanych z chorobami, w których pośredniczy estrogenowy receptor beta, takich jak rak prostaty, łagodny rozrost prostaty, rak jądra, choroby krążenia, zaburzenia neurodegeneracyjne, nietrzymanie moczu, zaburzenia OUN, zaburzenia ze strony układu pokarmowego i osteoporoza.

Terapeutycznie skuteczną ilość może łatwo określić lekarz prowadzący, jako fachowiec w dziedzinie, stosując typowe techniki i obserwując wyniki otrzymane w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu terapeutycznie skutecznej ilości, dawki, lekarz prowadzący musi rozważyć wiele czynników obejmujących, między innymi: gatunek ssaka; jego rozmiary, wiek i ogólny stan zdrowia; konkretną chorobę do leczenia; topnień lub wciągnięcie, lub stan zaawansowania choroby; reakcję organizmu konkretnego pacjenta; konkretny podawany związek; sposób podawania; charakterystykę dostępności biologicznej preparatu po podaniu; wybrany reżim dawkowania; zastosowanie lekarstw towarzyszących; i inne stosowne okoliczności.

Oczekuje się, że terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze (I) będzie się zmieniać się od około 0,001 miligrama na kilogram masy ciała dziennie (mg/kg/dzień) do około 100 mg/kg/dzień. Korzystne ilości może określić fachowiec w dziedzinie.

W leczeniu pacjenta dotkniętego chorobami i stanami opisanymi powyżej, związek o wzorze (I) można podawać w dowolnej postaci lub dowolnym sposobem, który powoduje, że związek jest do76

PL 205 733 B1 stępny biologicznie w terapeutycznie skutecznej ilości, obejmującym podawanie doustne, inhalację i sposoby podawania pozajelitowego.

Przykładowo, związki o wzorze (I) można podawać doustnie, poprzez inhalację aerozolu lub suchego proszku, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przezskórnie, donosowo, doodbytniczo, miejscowo, itp. Podawanie doustne lub inhalacja jest na ogół korzystne do leczenia chorób układu oddechowego, np. astmy.

Fachowiec w dziedzinie przygotowania preparatów może łatwo wybrać właściwą postać i sposób podawania, zależnie od konkretnych właściwości wybranego związku, choroby lub stanu do leczenia, stadium choroby lub stanu oraz innych stosownych okoliczności (Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 8, Mack Publishing Co. (1990)).

Związki według niniejszego wynalazku można podawać samodzielnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozczynnikami, których proporcja i własności określone są poprzez rozpuszczalność i właściwości chemiczne wybranego związku, wybrany sposób podawania i typowa praktyka farmaceutyczna.

Związki według niniejszego wynalazku, chociaż skuteczne jako takie, można komponować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z zasadami, w celu odpowiedniej trwałości, wygody krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności, itp.

W innym rozwiązaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające w terapeutycznie skutecznej ilości związek o wzorze (I) w mieszance lub inaczej w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozczynnikami.

Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się sposobem dobrze znanym w farmaceutyce. Nośnik lub rozczynnik może być ciałem stałym, półstałym, lub płynnym, który może służyć jako rozczynnik, lub medium dla substancji czynnej.

Odpowiednie nośniki lub rozczynniki są dobrze znane w dziedzinie, kompozycja farmaceutyczna może być przystosowana do zastosowania doustnego, inhalacji, pozajelitowego lub miejscowego i moż na ją podawać pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, aerozoli, środków do inhalacji, czopków, roztworu, zawiesin lub im podobnych.

Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem. Mogą być zamknięte w kapsułkach żelatynowych lub prasowane na tabletki. Dla doustnego podawania terapeutycznego, związki można wprowadzić wraz z rozczynnikami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia, itp.

Preparaty te powinny zawierać co najmniej 4% związku według niniejszego wynalazku, substancji czynnej, lecz może się to zmieniać zależnie od konkretnej postaci i może dogodnie mieścić się w zakresie pomiędzy 4% do około 70% masy jednostki. Ilość związku występującego w kompozycjach jest taka, aby otrzymać odpowiednie dawkowanie.

Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku może określić fachowiec w dziedzinie.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki, itp. mogą także zawierać jeden lub więcej spośród następujących środków wspomagających: spoiwa, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; rozczynniki, takie jak skrobia lub laktoza, środki rozdrabniające, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; lubrikanty, takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak koloidalny ditlenek krzemu; i środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna, lub środek smakowy, taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy jednostkową postacią dawkowania jest kapsułka, może ona zawierać, oprócz substancji powyższego typu, płynny nośnik, taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy. Inne jednostkowe postacie dawkowania mogą zawierać inne różne substancje modyfikujące postać fizyczną jednostkowej postaci dawkowania, np. jako otoczki.

Zatem, tabletki lub pigułki mogą być pokryte cukrem, szelakiem lub innymi dojelitowymi środkami powlekającymi. Syrop może zawierać, oprócz przedstawionych związków, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki i środki barwiące oraz smakowe. Substancje użyte do przygotowania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w uż ytych iloś ciach.

Dla terapeutycznego podawania pozajelitowego, związki według niniejszego wynalazku mogą być wprowadzone do roztworu lub zawiesiny. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,1% związPL 205 733 B1 ku według wynalazku, lecz może się to zmieniać w zakresie pomiędzy 0,1 i około 50% jego masy. Ilość związku o wzorze (I) występującego w takich kompozycjach jest taka, aby otrzymać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty może określić fachowiec w dziedzinie.

Związki według niniejszego wynalazku można także podawać inhalacyjnie, w aerozolu lub suchym proszku. Dostarczanie można przeprowadzić z wykorzystaniem płynnego lub sprężonego gazu, lub odpowiedniego układu pomp dozującego związki według niniejszego wynalazku, lub ich preparat. Preparaty do podawania inhalacyjnego związków o wzorze (I) mogą być dostarczane w układzie jedno-, dwu- lub trzyfazowym. Do podawania związków o wzorze (I) w aerozolach dostępnych jest wiele układów. Preparaty suchego proszku wytwarza się peletyzując lub mieląc związek o wzorze (I) do cząstek o odpowiednim wymiarze, lub mieszając paletyzowany, lub zmielony wiązek o wzorze (I) z odpowiednim nośnikiem, takim jak laktoza itp. Dostarczanie inhalacyjnie obejmuje konieczny pojemnik, aktywatory, zawory, pojemniki wewnętrzne, itp. Korzystne preparaty aerozolowe i suchy proszek do podawania inhalacyjnie może określić fachowiec w dziedzinie.

Związki według niniejszego wynalazku można także podawać miejscowo, a w takim przypadku nośnik może odpowiednio obejmować roztwór, maść lub bazę żelową. Baza może obejmować np. jedną lub więcej spośród następujących substancji: żółtą wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki, takie jak woda i alkohol oraz emulgatory i stabilizatory. Preparaty do miejscowego podawania mogą zawierać stężenie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznej soli od około 0,1 do około 10% w/v (waga na jednostkę objętości).

Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej następujących środków wspomagających: sterylne rozcieńczalniki, takie jak woda do zastrzyków, roztwór solanki, utwardzone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas tylenodiaminotetraoctowy; bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki dopasowujące toniczność roztworu, takie jak chlorek sodu lub dekstroza.

Preparat do podawania pozajelitowego może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach jednorazowego użytku lub wielodawkowych fiolkach szklanych lub plastikowych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek o wzorze I:

w którym

R¹, R² i R³ niezależnie od siebie oznaczają -H, C1-C6 alkil, -OH, C1-C6 alkoksy, atom fluorowca lub -CF3;

R⁵ oznacza atom wodoru lub C1-C6 alkil;

Y¹, Y² i Y³ niezależnie od siebie oznaczają -H lub C1-C6 alkil; i G oznacza -CH2-,- CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym G oznacza -CH2-.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Y² i Y³ oba oznaczają -H.
4. Związek według zastrz. 1, w którym co najmniej jeden spośród R¹ i R² oznacza -OH.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R³ oznacza -H.
6. Związek według zastrz. 1, w którym Y¹ oznacza -H.
7. Związek według zastrz. 2, w którym jeden spośród R¹ i R² oznacza -OH, a inny oznacza -H.
8. Związek według zastrz. 1 o wzorze II:

w którym

R^1a znaczą -H, -OH lub -F;

R^2a oznacza -H,-CH3 lub -OCH3;

R^3a oznacza -H lub -CH3;

G oznacza -CH2-,- CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Związek według zastrz. 1, który ma wzór IB, IC, ID lub IE:

PL 205 733 B1
10. Związek według zastrz.1, który ma wzór:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
11. Związek według zastrz. 10, w którym związek jest (2S, 3R, 4S) enancjomerem o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Związek według zastrz. 10, w którym związek jest (2R, 3S, 4R) enancjomerem o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól

PL 205 733 B1
13. Związek według zastrz. 1, który ma wzór:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Związek według zastrz. 1, który ma wzór:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1
15. Związek według zastrz. 1, który ma wzór:

PL 205 733 B1

PL 205 733 B1

PL 205 733 B1 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1
16. Związek o wzorze (III):

w którym

R^1b oznacza amido lub hydroksy;

R^2b oznacza -H lub C1-C6 alkil;

R^3b oznacza -H lub C1-C6 alkil;

R^4b oznacza amido lub hydroksy; i

G oznacza -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. Związek według zastrz. 16, który ma wzór:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 205 733 B1
18. Związek wybrany z grupy obejmującej:

a) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

b) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-trifluorometylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

c) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

d) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-fluoro-cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

e) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-5-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

f) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-7-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

g) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

h) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheptylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

i) (±)-2- (4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran

j) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dimetylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

k) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-11,11-dietylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

l) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

m) (±)-2-(4-hydroksy-3-metylofenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

n) (±)-2-(2-metylo-4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

o) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)cyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

p) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksy-7-metylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

q) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycykloheksylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

r) (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-metoksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

s) (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

t) (±)-2-(4-aminokarbonylofenylo)-6-hydroksycyklop5entylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

u) (±)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-aminokarbonylocyklopentylo [c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

v) (±)-2-(4-metoksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

w) (±)-2-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

x) (±)-2-etylo-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran,

y) (±)-2-(1-metyloetylo)-2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksycyklopentylo[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopiran i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według kóregokolwiek z zastrz. 1-18 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
20. Zastosowanie związku według dowolnego z zastrzeżeń 1-18 do wytwarzania leku do leczenia raka prostaty, łagodnego wzrostu prostaty lub stanu chorobowego, w którym pośredniczy receptor estrogenowy beta.