PL205952B1 - Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych - Google Patents

Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych

Info

Publication number
PL205952B1
PL205952B1 PL363864A PL36386402A PL205952B1 PL 205952 B1 PL205952 B1 PL 205952B1 PL 363864 A PL363864 A PL 363864A PL 36386402 A PL36386402 A PL 36386402A PL 205952 B1 PL205952 B1 PL 205952B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
acid
catalyst
present
Prior art date
Application number
PL363864A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363864A1 (pl
Inventor
Xiaoyong Fu
Timothy L. Mcallister
T.K. Thiruvengadam
Chou-Hong Tann
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL363864A1 publication Critical patent/PL363864A1/pl
Publication of PL205952B1 publication Critical patent/PL205952B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków oksazolidynonowych będących związkami pośrednimi do wytwarzania hydroksyalkilo podstawionych azetydynonów. Hydroksyalkilo podstawione azetydynony, na przykład 1-(4-fluoro-fenylo)-3(R)-[3(S)-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)-propylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon, są opisane w publikacji US-5767115. Takie związki są użyteczne, jako środki hipocholesterolemiczne do leczenia i do zapobiegania miażdżycy tętnic.
Sposób wytwarzania odpowiedniego azetydynonu bez podstawnika 3-hydroksylowego jest zastrzeżony w US-5728827 i US-5561227. Inne sposoby wytwarzania 1-(4-fluoro-fenylo)-3(R)-[3(S)-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)propylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynonu są ujawnione w US-5631365,
US-5739321 i US-6207822 B1 (dalej określany jako patent '822).
W procedurze opisanej w patencie '822 związek pośredni o wzorze I jest chroniony odpowiednią grupą chroniącą podstawnik hydroksylowy, jak sililowa grupa chroniąca, jak pochodząca z chlorotrimetylosilanu (TMSCl) lub chlorku t-butylodimetylosililu (TBDMSCl). Taki silowany produkt dalej poddaje się reakcji sililo-enoloeterowym czynnikiem sililującym, jak bis-trimetylosililoacetamid (BSA). Potem dodaje się czynnik cyklizujący, jak czwartorzędowa alkilo-, aryloalkilo- lub aryloalkiloamoniowa sól fluorku, dla spowodowania wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji wcześniej sililowanego związku o wzorze I. Na koniec, usuwa się grupy chroniące ze zcyklizowanego związku stosując konwencjonalne metody, jak traktowanie rozcieńczonym kwasem, w celu wytworzenia hipocholesterolemicznego azetydononu o wzorze
OH
Wynalazek przedstawia ulepszony, prosty i o dużej wydajności sposób wytwarzania związku pośredniego użytecznego do wytwarzania azetydynonów.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych o wzorze I
OH wzór I obejmujący:
a) rozpuszczanie związku o wzorze II wzór II w tetrahydrofuranie ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;
PL 205 952 B1
b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV,
ralnych węgli;
c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i
d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.
Korzystnie kwasem w etapie a) jest BF3.OEt2, BCI3, kwas p-toluenosulfonowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub kamforosulfonowy, w takim przypadku korzystnie katalizator o wzorze IV stosuje się w obecności trialkiloboranu, zwłaszcza gdy trialkiloboranem jest trimetyloboran.
Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas występuje w stosunku 1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, a zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej kwas występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
Korzystnie w sposobie według wynalazku katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, a zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
Korzystnie w sposobie według wynalazku temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -15 a 65°C, a zwłaszcza między -10 a 55°C, korzystnie między 0 a 30°C, a korzystniej temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.
Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas występuje w etapie a).
W innym korzystnym wykonaniu kwas nie wystę puje w etapie a). W takim przypadku temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C. A także katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
W korzystnym wykonaniu sposób obejmuje:
a) mieszanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;
b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z, albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV,
reochemię chiralnych węgli;
c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i
d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.
Jeżeli nie podano inaczej to w opisie i zastrzeżeniach stosuje się poniższe określenia. Podane definicje stosuje się niezależnie od tego czy określenie występuje pojedynczo czy w kombinacji z innymi. „Grupa alkilowa”, „alkil” stosuje się zarówno do samej grupy alkilowej jak i do „alkilowej” części grupy „alkoksylowej”, „alkiloaminowej” itp.
PL 205 952 B1 „Grupa alkilowa”, „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o podanej liczbie atomów węgla. Gdy ilość atomów węgla nie jest podana to w zamierzeniu oznacza to 1 do 6 atomów węgla.
W innym wykonaniu wynalazku, opisano sposób wytwarzania zwią zku o wzorze I, w którym to sposobie w etapie a) nie stosuje się kwasu. Ten sposób obejmuje:
a) rozpuszczanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie z wytworzeniem roztworu;
b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z, albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV,
reochemię chiralnych węgli;
c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i
d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.
W korzystnym wykonaniu alternatywnego procesu (bez kwasu w etapie (a)) opisanego powyż ej, temperatura procesu redukcji etap c) wynosi pomiędzy 23 a 28°C.
W innym wykonaniu alternatywnego procesu (bez kwasu w etapie (a)) opisanego powyż ej, stosunek katalizatora do związku o wzorze II w etapie b) w % molowych wynosi 0,1 do 10%, korzystnie 1
Wynalazek przedstawia nową chemoselektywną i stereoselektywną redukcję grupy karbonylowej sąsiedniego do p-fluorofenylu za pomocą kompleksu BH3-THF. W znanym sposobie według
US-6207822 B1 (patent '822), ujawniono redukcje tej grupy za pomocą kompleksu BH3 Me2S (BMS) jako środka redukującego. Jednak stosowanie kompleksu BMS może prowadzić do zagrożeń środowiskowych. Zastąpienie BMS przez kompleks borantetrahydrofuran eliminuje środowiskowe zagrożenia wywoływane przez stosowanie kompleksu BMS.
Jednak zwykłe zastąpienie BH3 Me2S przez BH3-THF w procesie redukcji daje znacząco nadmierną redukcję wiązania amidowego, w porównaniu z redukcją ketonu sąsiedniego do p-fluorofenylu, a zatem daje słabą selektywność. Zatem początkowe doświadczenia z BH3-THF dawały żądany % żądanego enancjomeru (SS) w stosunku do niepożądanego enancjomeru (SR) jednak wytworzony roztwór nie był optymalny ze względu na wytwarzanie z amidu, wyżej wspomnianego nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego. Twórcy wynalazku stwierdzili, że w obecnie zastrzeganym sposobie odwrócenie sekwencji dodawania nieoczekiwanie pozwala na unikanie słabej chemoselektywności procesu redukcji. Wytwarzanie nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego z amidu zostało znacznie zmniejszone przy jednoczesnym uzyskaniu dużej diastereoselektywności produktu.
Nowy sposób obejmuje dodawanie BH3-THF do roztworu związku o wzorze II i katalizatora (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo[1,2-c]oksaborolidynu (skrótowo (R)-MeCBS) w THF (z firmy Sigma-Aldrich, St. Louis, Missuri).
PL 205 952 B1
W kilku doświadczeniach uzyskano zminimalizowanie nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego do ilości <1% z diastereoselektywnością 97:3. Stosowano molowy równoważnik (eq) BH3-THF ok. 0,6 eq, podczas gdy wydajność w % molowych wynosiła na ogół powyżej 97%. Podobne wyniki można uzyskać z katalizatorem wytwarzanym „in-situ” stosując związek o wzorze IV (R-difenyloprolinol) i trimetyloboran. Patrz odnośnik literaturowy M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273.
Poniższe przykłady opisują wytwarzanie związku o wzorze I i ilustrują wynalazek. Alternatywne reagenty i analogiczne procesy mieszczące się w zakresie wynalazku będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie. Roztwory produktów z poniższych przykładów (zawierające związek o wzorze I) można bezpośrednio stosować jako takie w kolejnych etapach procesu wytwarzania hydroksy-alkilo- podstawionych azetydynonów, albo alternatywnie, związki o wzorze I można krystalizować, lub wydzielać stosując znane metody oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d y
W opisie schematów, w przykł adach pomocniczych i przykł adach wedł ug wynalazku stosowano następujące skróty:
(R)-MeCBS=(R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksaborolidyn
THF = tetrahydrofuran
HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa
MeOH = metanol ml = mililitry g = gramy
PTSA = kwas p-toluenosulfonowy
CSA = kwas (1S)-(+)-kamforosulfonowy
TFA = kwas trifluorooctowy de = różnica pomiędzy %SS a %SR
P r z y k ł a d 1 (bez obecności kwasu w etapie (a))
Pięćdziesiąt (50) g związku o wzorze II wprowadza się do 1000 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, wlot N2 i dodatkowy lejek. Wprowadza się 500 ml THF dla rozpuszczenia 50 g związku o wzorze II w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 150 ml. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Wprowadza się 4,2 ml wytworzonego w laboratoryjnej skali katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze między około 23°C a 28°C wprowadza się 70,4 ml 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF (z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, dla jej zgaszenia powoli dodaje się 20 ml MeOH, utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Mieszaninę zatęża się pod próżnią dla uzyskania objętości około 100 ml w temperaturze poniżej 40°C. Potem dodaje się 250 ml toluenu i roztwór 5 ml kwasu siarkowego w 100 ml wody. Mieszaninę miesza się przez około 10 minut i pozostawia do ustania. Usuwa się górną kwasową warstwę. Dodaje się 100 ml wody dla przemycia mieszaniny, dwukrotnie. Mieszaninę zatęża się pod próżnią w temperaturze poniżej 50°C dla otrzymania objętości około 100 ml. Otrzymywano zmieniające się wyniki, ale ogólnie, wydajność wynosiła ok. 99% i 95% de.
P r z y k ł a d 2 (z kwasem (pTSA) w etapie (a))
Pięćdziesiąt (50) kg związku o wzorze II i 0,8 kg kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) wprowadza się do 1,136 m3 (300 galonowego) szklanego rurowego reaktora wyposażonego w termoparę, wlot N2 i zbiornik załadowczy. Wprowadza się 267 kg suchego THF dla rozpuszczenia 50 kg związku o wzorze II i kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 185 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Do zbiornika wprowadza się 200 litrów THF. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 185 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Dodaje się 3,4 kg wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 70,3 kg 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilo6
PL 205 952 B1 ściach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I ze średnią wydajnością 98,4; procentowa wydajność ok. 97%, wydajność roztworu 100% i 93,6% de.
P r z y k ł a d 3 (z kwasem w etapie (a))
Piętnaście (15) kg związku o wzorze II wprowadza się do 0,189 m3 (50 galonowego) szklanego rurowego reaktora wyposażonego w termoparę, wlot N2 i zbiornik załadowczy. Wprowadza się 150 litrów suchego THF dla rozpuszczenia 15 kg związku o wzorze II w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 55 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Dodaje się 1,5 kg wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 18,55 kg 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilościach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I z wydajnością 100% i 95,4% de.
P r z y k ł a d 4 (z kwasem (CSA) w etapie (a))
Trzydzieści (30) g związku o wzorze II i 0,386 g (2% molowych) kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (CSA) wprowadza się do 500 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, wlot N2 i dodatkowy lejek. Wprowadza się 111 ml suchego THF dla rozpuszczenia 30 g związku o wzorze II i kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego w temperaturze około 20°C do 25°C. Dodaje się 2,2 ml wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 39,9 ml 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilościach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I. Otrzymano zmieniające się wyniki, ale ogólnie wydajność wynosiła ok. 99% i ok. 94% de.
P r z y k ł a d 5
Stosując metodę opisaną w powyższym przykładzie 4 stosowano inne kwasy zastępujące CSA. Ta grupa innych kwasów obejmowała BF3OEt2, BCI3, kwas trifluorooctowy (TFA) lub kwas metanosulfonowy. Otrzymywano zmienne wyniki, ale ogólnie wszystkie wydajności dawały korzystne stosunki SS:RS wynoszące od ok. 95-97% do ok. 3-5%, i % de w zakresie od ok. 91 do ok. 93,8%. Na ogół, otrzymywano chemiczną wydajność bliską 97% i powyżej.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych o wzorze I obejmujący:
    PL 205 952 B1
    a) rozpuszczanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;
    b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV, wzór IV 1 gdzie R1 we wzorze III oznacza (C1-6)alkil i przy czym R i S wykazują pokazaną stereochemię chiralnych węgli;
    c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i
    d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem w etapie a) jest BF3 OEt2, BCI3, kwas p-toluenosulfonowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub kamforosulfonowy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że katalizator o wzorze IV stosuje się w obecności trialkiloboranu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że trialkiloboranem jest trimetyloboran.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  6. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  7. 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -15 a 65°C.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -10 a 55°C.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 0 a 30°C.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas występuje w etapie a).
  16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas nie występuje w etapie a).
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.
    PL 205 952 B1
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  19. 19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
  20. 20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
PL363864A 2001-03-28 2002-03-25 Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych PL205952B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27928801P 2001-03-28 2001-03-28
PCT/US2002/009123 WO2002079174A2 (en) 2001-03-28 2002-03-25 Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363864A1 PL363864A1 (pl) 2004-11-29
PL205952B1 true PL205952B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=23068350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363864A PL205952B1 (pl) 2001-03-28 2002-03-25 Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6627757B2 (pl)
EP (1) EP1373230B1 (pl)
JP (1) JP4145663B2 (pl)
KR (1) KR100590342B1 (pl)
CN (1) CN1275949C (pl)
AT (1) ATE305459T1 (pl)
AU (1) AU2002258605B2 (pl)
BG (1) BG66189B1 (pl)
BR (1) BRPI0208384B1 (pl)
CA (1) CA2442219C (pl)
CZ (1) CZ304929B6 (pl)
DE (1) DE60206365T2 (pl)
DK (1) DK1373230T3 (pl)
EA (1) EA006898B1 (pl)
EE (1) EE05453B1 (pl)
ES (1) ES2245733T3 (pl)
HR (1) HRP20030760B1 (pl)
HU (1) HU230229B1 (pl)
IL (2) IL157552A0 (pl)
MX (1) MXPA03008803A (pl)
NZ (1) NZ527852A (pl)
PL (1) PL205952B1 (pl)
RS (1) RS50386B (pl)
SI (1) SI1373230T1 (pl)
SK (1) SK287408B6 (pl)
UA (1) UA75644C2 (pl)
WO (1) WO2002079174A2 (pl)
ZA (1) ZA200306612B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
ATE485267T1 (de) 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
JP4590417B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
US7700597B2 (en) 2004-12-03 2010-04-20 Schering Corporation Substituted piperazines as CB1 antagonists
US8308559B2 (en) * 2007-05-07 2012-11-13 Jay Chun Paradise box gaming system
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
CA2608108A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Microbia, Inc. Organometal benzenephosphonate coupling agents
AU2006244043A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
EA200702614A1 (ru) * 2005-05-25 2008-04-28 Майкробиа, Инк. Способы получения 4-(бифенилил)азетидин-2-оналкилфосфиновых кислот
DE602006010870D1 (de) * 2005-06-20 2010-01-14 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
CA2616058A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
HU0501164D0 (en) * 2005-12-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet New industrial process for the production of ezetimibe
WO2007084450A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
CN101384532B (zh) * 2006-02-16 2013-01-02 寿制药株式会社 制造光学活性醇的方法
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
JP2010529148A (ja) * 2007-06-07 2010-08-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エゼチミブ製造のための還元方法
WO2009005646A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
US20090093627A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-09 Lorand Szabo Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
SI2329014T1 (sl) 2008-08-29 2015-01-30 Codexis, Inc. Polipeptidi ketoreduktaze za stereoselektivno produkcijo (4s)-3(5s)-5(4-fluorofenil)-5-hidroksipentanoil)-4-fenil-1,3-oksazolidin -2-ona
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
WO2011022548A2 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
HUE026367T2 (en) 2010-05-04 2016-06-28 Codexis Inc Biocatalysts for ezetimibe synthesis
WO2012155932A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of ezetimibe
CN111518046B (zh) * 2020-06-04 2022-04-15 中山奕安泰医药科技有限公司 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2046823A1 (de) 1970-09-23 1972-03-30 Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
JPS5628057A (en) 1979-08-13 1981-03-19 Isuzu Motors Ltd Front cab suspension device for tiltable cab
DE3006193C2 (de) 1980-02-19 1984-04-12 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters
US4680391A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS61121479A (ja) 1984-11-19 1986-06-09 Mitsubishi Electric Corp 太陽電池素子
JPS61180212A (ja) 1985-02-06 1986-08-12 Asahi Optical Co Ltd 後絞り型写真レンズ
JPS62219681A (ja) 1986-03-20 1987-09-26 Toshiba Corp 光信号処理素子の基準光源
DE3780909T2 (de) 1986-10-03 1993-03-04 Lilly Co Eli 7-((meta-substituiert)-phenylglycin)-1-carba-1-dethia-cephalosporine.
US4803266A (en) 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
EP0333268A1 (en) 1988-03-18 1989-09-20 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
NZ228600A (en) 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
US4952689A (en) 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
US4876365A (en) 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
FR2640621B1 (fr) 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH04356195A (ja) 1991-05-30 1992-12-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アゼチジノン誘導体の製造法
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU658441B2 (en) 1991-07-23 1995-04-13 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5561227A (en) 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
PT707567E (pt) 1993-07-09 2002-01-30 Schering Corp Processo de sintese de azetidinonas
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5631635A (en) * 1995-05-08 1997-05-20 Motorola, Inc. Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device
US5618707A (en) 1996-01-04 1997-04-08 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof
PT877750E (pt) 1995-10-31 2002-09-30 Schering Corp 2-azetidinonas substituidas por acucar uteis como agentes hipocolesterolemiantes
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
CZ341098A3 (cs) 1996-04-26 1999-03-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
GB9611947D0 (en) 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU4228997A (en) 1996-07-09 1998-02-02 Merck & Co., Inc. Method for treating homozygous familial hypercholesterolemia
EP0930882A2 (en) 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
WO1998014179A1 (en) 1996-10-01 1998-04-09 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
EP1021405B1 (en) 1997-10-07 2002-09-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
CA2353981C (en) 1998-12-07 2005-04-26 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
JP3679715B2 (ja) 1999-04-05 2005-08-03 シェーリング コーポレイション １−（４−フルオロフェニル）−３（ｒ）−［３（ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンの調製のための立体選択的微生物還元
AU4343500A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
ATE279425T1 (de) 2000-12-20 2004-10-15 Schering Corp Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
IL156550A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
SK287408B6 (sk) 2010-09-07
EA006898B1 (ru) 2006-04-28
MXPA03008803A (es) 2004-02-18
BRPI0208384B1 (pt) 2016-05-31
KR20030085573A (ko) 2003-11-05
JP2004532210A (ja) 2004-10-21
ZA200306612B (en) 2004-10-12
SK11862003A3 (sk) 2004-04-06
EE05453B1 (et) 2011-08-15
HRP20030760B1 (hr) 2011-07-31
AU2002258605B2 (en) 2006-01-12
WO2002079174A2 (en) 2002-10-10
EP1373230B1 (en) 2005-09-28
DE60206365D1 (de) 2005-11-03
UA75644C2 (en) 2006-05-15
US20020193607A1 (en) 2002-12-19
IL157552A0 (en) 2004-03-28
SI1373230T1 (sl) 2005-12-31
HK1057546A1 (en) 2004-04-08
CA2442219C (en) 2007-09-11
DE60206365T2 (de) 2006-07-06
YU74803A (sh) 2006-05-25
BG66189B1 (bg) 2011-12-30
CN1500083A (zh) 2004-05-26
CZ304929B6 (cs) 2015-01-28
CZ20032610A3 (en) 2004-03-17
CA2442219A1 (en) 2002-10-10
PL363864A1 (pl) 2004-11-29
JP4145663B2 (ja) 2008-09-03
BR0208384A (pt) 2004-06-15
NZ527852A (en) 2005-03-24
ES2245733T3 (es) 2006-01-16
ATE305459T1 (de) 2005-10-15
KR100590342B1 (ko) 2006-06-15
HRP20030760A2 (en) 2004-08-31
HUP0303526A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303526A3 (en) 2004-11-29
HU230229B1 (hu) 2015-10-28
EP1373230A2 (en) 2004-01-02
WO2002079174A3 (en) 2003-02-27
EA200300970A1 (ru) 2004-04-29
RS50386B (sr) 2009-12-31
US6627757B2 (en) 2003-09-30
CN1275949C (zh) 2006-09-20
EE200300464A (et) 2003-12-15
IL157552A (en) 2009-08-03
BG108168A (en) 2004-09-30
DK1373230T3 (da) 2005-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4145663B2 (ja) アゼチジノン中間体化合物のエナンチオ選択性合成
AU2002258605A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
EP1658295B1 (en) Regioselective synthesis of cci-779
JP4616620B2 (ja) アゼチジノンの合成プロセス
US7563888B2 (en) Process for the preparation of diphenyl azetidinone derivatives
CN100406443C (zh) 用于制备喹诺酮抗生素中间体的方法
CN1259113A (zh) 制备1,3－二羰基化合物的方法
US20030204096A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
HK1057546B (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
SU717058A1 (ru) Способ получени алкоксисиланов
JPH0441128B2 (pl)
HK1085482B (en) Regioselective synthesis of cci-779
JPH1087665A (ja) 置換カルバペネムの製造法
JPS6314696B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification