RS50386B - Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona - Google Patents

Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona

Info

Publication number
RS50386B
RS50386B YUP-748/03A YUP74803A RS50386B RS 50386 B RS50386 B RS 50386B YU P74803 A YUP74803 A YU P74803A RS 50386 B RS50386 B RS 50386B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
acid
catalyst
present
Prior art date
Application number
YUP-748/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaoyong FU
Timothi MCALLISTER
Thiruvengadam T.K.
Chou Hong TANN
Original Assignee
Schering Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation, filed Critical Schering Corporation,
Publication of YU74803A publication Critical patent/YU74803A/sh
Publication of RS50386B publication Critical patent/RS50386B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I naznačen time, što se sastoji od: (a)mešanja jedinjenja Formule II u tetrahidrofuranu u prisustvu kiseline, ili alternativno, u tetrahidrofuranu bez prisustva kiseline, formirajući smešu; (b)kombinovanja smeše iz koraka (a) i katalizatora koji se bira između ili (A) jedinjenja koje se bira iz grupe jedinjenja predstavljenih Formulom III, ili (B) jedinjenja Formule IV,gde R1 u formuli III predstavlja (C1-6)alkil, a R i S označavaju stereohimiju hiralnih ugljenika: (c) redukovanja ketona susednog p-fluorefenilu, sa kompleksom borantetrahidrofunat; i (d) okončavanja reakcije sa MeOH.Prijava sadrži 19 patentnih zahteva

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje intermedijara hidroksi-alkil supstituisanih azetidinona. Hidroksi-alkil supstituisani azetidinoni, na primer, 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hodroksi-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroksifenil)-2-azetidinon, opisani su u US Patent-u No. 5,767,115. Ova jedinjenja su korisna kao hipoholesterolemički agensi u tretmanu i prevenciji ateroskleroze.
Postupci za dobijanje odgovarajućeg azetidinona bez 3-hidroksi supstituenta, zaštićeni su u US Patent No. 5,728,827 i US Patent No. 5,561,227. Drugi postupci za dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidroksi-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-4-hidroksifenil)-2-azetidinona opsani u patentima: US Patent No. 5,631,365, US Patent No. 5,739,321 i US Patent No. 6,207,822 B1 (u nastavku, patent '822).
Kao što je opisano u proceduri patenta '822, intermedijarno jedinjenje Formule I je zaštićeno pogodnom zaštitnom grupom za hidroksi, kao što je zaštitna grupa silil, koja se izvodi iz hlorotrimetilsilana (TMSCI) ili t-butildimetil-sililhlorida (TBDMSCI). Ovaj sililovani proizvod reaguje dalje sa silil-enol etrom, agensom za siliovanje, kao što je bis-trimetilsililacetamid (BSA). Zatim se dodaje agens za ciklizovanje, kao što je kvaternerna so alkil-, aril-alkil ili arilakil-alkil-amonijum-fluorid, kako bi se izazvalo ciklizovanje unutar molekula prethodno sililovanog jedinjenja Formule I. Konačno, koristeći konvencionalne postupke, uklone se zaštitne grupe iz ciklizovanog jedinjenja, na primer tretmanom sa razblaženom kiselinom, kako bi se formirao hipoholesterolemički azetidinon Formule
Ovaj pronalazak daje poboljšan, jednostavan postupak, sa visokim prinosom, za dobijanje intermedijamog jedinjenja koje se koristi pri proizvodnji azetidinona. Ovaj intermedijar je jedinjenje Formule I:
koje se dobija po postupku koji se sastoji od:
(a) mešanja jedinjenja Formule II
u tetrahidrofuranu u prisustvu kiseline, ili alternativno, u tetrahidrofuranu u odsustvu kiseline, formirajući smešu; (b) kombinovanja smeše iz koraka (a) sa katalizatorom koji se bira između, ili (A) jedinjenja koje se bira iz grupe jedinjenja predstavljenih Formulom III, ili (B) jedinjenja Formule IV, gde R<1>u Formuli III predstavlja (CrC6)alkil, aRi S označavaju stereohemiju hiralnih ugljenika; (c) redukovanja ketona susednog p-fluorofenilu, sa kompleksom boran-tetrahidrofuran; i
(d) okončavanja reakcije sa MeOH.
U jednoj realizaciji opisan je ovde postupak za dobijanje jedinjenja Fromule I
koji se sastoji od koraka (a) - (d) prikazanih gore.
U poželjnoj realizaciji ovaj postupak se sastoji od:
(a) mešanja jedinjenja Formule II u tetrahidrofarunu, u prisustvu kiseline, kako bi se formirala smeša; (b) kombinovanja smeše iz koraka (a) sa katalizatorom koji se bira između, ili
(A) jedinjenja koje se bira iz grupe jedinjenja predstavljenih Formulom III, ili (B) jedinjenja Formule (IV)
Dl-,
gde R<1>u Formuli III predstavlja (Ci-C6)alkil,a R\Soznačavaju stereohemiju hiralnih ugljenika; (c) redukovanja ketona susednog p-fluorofenilu, sa kompleksom boran-tetrahidrofuran, i
(d) okončavanja reakcije sa MeOH.
Izuzev ako se drugačije ne naglasi, definicije koje slede se koriste kroz celu ovu prijavu i zahteve. Te definicije se primenjuju bez obzira da li se naziv koristi sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima. Dakle, definicija "alkil" se primenjuje na "alkiT, a isto tako i na "alkil" delove u "alkoksi", "alkilamino" itd.
"Alkil" predstavlja ravan ili račvast, zasićeni ugljovodonični lanac, koji ima naznačeni broj atoma ugljenika. Ukoliko broj atoma ugljenika nije naznačen, podrazumeva se 1 do 6 ugljenika.
Kiselina u koraku (a) se bira iz grupe koju čine BF3 OEt2, BCI3, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i kamforsulfonska kiselina.
Ukoliko se koristi katalizator Formule IV, isti se mora koristiti u prisustvu trialkilborata, poželjno trimetilborata.
U sledećoj realizaciji ovog pronalaska odnos kiseline prema jedinjenju Formule II, iskazan u molskim procentima, je od 1-10%, poželjno 1-5%, poželjnije 2-3 mol%.
U sledećoj realizaciji ovog pronalska, odnos katalizatora prema jedinjenju Formule II u koraku (b), iskazan u molskim procentima, je 0,1-10%, poželjno 1-5%, poželjnije 2-3mol%.
U sledećim realizacijama ovog pronalaska, temperatura koraka redukcije (c) je obično između -15°C i 65°C, poželjno između -10°C i 55°C, poželjnije između 0°C i 30°C, a tipično između 23°C i 28"C.
U drugoj realizaciji ovog pronalaska opisan je postupak za dobijanje jedinjenja Formule I
postupak, u kome nema kiseline u koraku (a). Prema tome, ovaj postupak se sastoji od: (a) rastvaranja jedinjenja Formule II u tetrahidrofuranu, formirajući smešu; (b) kombinovanja smeše iz koraka (a) sa katalizatorom koji se bira između, ili (A) jedinjenja koje se bira iz grupe jedinjenja predstavljenih Formulom III, ili (b) jedinjenja Formule IV gde R<1>u Formuli III predstavlja (CrC6)alkil,a Ri S označavaju stereohemiju hiralnih ugljenika; (c) redukovanja ketona susednog p-fluorofenilu, sa kompleksom boran-tetrahidrofuran; i
(d) okončavanja reakcije sa MeOH.
U poželjnoj realizaciji ovog alternativnog postupka (bez kiseline u koraku (a)) koji je opisan neposredno gore, temperatura u koraku redukcije (c) je između 23°C i 28°C.
U drugoj realizaciji ovog alternativnog postupka (bez kiseline u koraku (a)) koji je opisan gore, odnos katalizatora prema jedinjenju Formule II u koraku (b), iskazan u molskim procentima, je od 0,1-10%, poželjno 1-5%, poželjnije 2-3 moi%.
Ovaj pronalazak opisuje novu hemo-selektivnu i stereo-selektivnu redukciju ketona susednog p-fluorofenilu, korišćenjem kompleksa BH3-THF. U ranijem postupku, koji je opisan u US Patent-u No. 6,207,822 B1 (patent '822), čiji je opis ovde priključen kroz citat, opisuje se redukcija pomenutog ketona korišćenjem kompleksa BH3Me2S (BMS) kao redukcionog sredstva. Međutim, korišćenje pomenutog kompleksa BMS, može da dovede do problema povezanih sa životnom sredinom. Zamena BMS sa kompleksom boran-tetrahidrofuran
eliminiše probleme sa životnom sredinom koji potiču od upotrebe kompleksa
BMS.
Međutim, jednostavna zamena BH3Me2S sa BH3-THF u ovoj redukciji dovela je do značajne količine preterane redukcije amidne veze, u poređenju sa redukcijom ketona susednog p-fluorofenilu, što je dovelo do slabe selektivnosti. Dakle, početni eksperimenti sa BH3-THF su davali poželjan procenat prinosa željenog enantiomera (SS) prema nepoželjnom enantiomeru{ SR),ali prinos u rastvoru nije optimiziran usled stvaranja gore-pomenute preterane redukcije sporednog proizvoda iz amida. Podnosoci ove prijave su pronašli sa iznenađenjem da se u ovom postupku obrtanjem redosleda dodavanja prevazilazi problem slabe hemo-selektivnosti prilikom obavljanja ove redukcije. Stvaranje preterano redukovanog sporednog proizvoda iz amida se signifikantno smanjuje, dok istovremeno vodi visokoj dijastereoselektivnosti u proizvodu.
Novi postupak zahteva da se BF3-THF dodaje u rastvor Formule II, pa katalizator (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difeni-1 H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborolidin (skraćeno (R)-MeCBS) u THF (iz firme Sigma-Aldrich, St.Louis, Missouri).
Nekoliko eksperimenata je dalo rezultate gde je preterano redukovani sporedni proizvod sveden na <1%, sa dijastereoselektivnošću od 97:3. Zapravo, molski ekviveiant (ekv.) Bhfe-THF je držan na -0,6 ekv., dok su prinosi obično bili iznad 97 mol%. Slični rezultati se mogu dobiti sa katalizatorom pripremljenim "in-situ", koristeći jedinjenje Formule IV (R-difenilprolinol) i trimetilborat (Videti literaturu: M. Masui, T. Shioiri,Synlett.,1997, 273).
Sledeći primeri, koji se koriste za dobijanje jedinjenja Formule II, ilustruju ovaj pronalazak, mada isti primeri ne treba da se shvate kao ograničavanje obima ovog pronalaska. Alternativni reagensi i analogni postupci, unutar obima ovog pronalaska, jasni su onima koji su verzirani u stanje tehnike. Rastvori proizvoda u primerima koji slede (koji sadrže jedinjenje Formule I), mogu se direktno koristiti kao takvi u naknadnim koracima postupka za dobijanje hidroksi-alkil supstituisanih azetidinona, ili alternativno, jedinjenja Formule I se mogu kristalisati ili izolovati korišćenjem poznatih postupaka, koji su poznati onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
Primeri
U opisu shema, dobijanjima i u primerima koriste se skraćenice:
(R)-MeCBS = (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]
oksazaborolidin
THF = tetrahidrofuran
HPLC = tečna hromatografija visoke performanse
MeOH = metanol
Atm = atmosferski
mL = mililitar
<g><=>gram
PTSA = p-toluensulfonska kiselina
CSA = (1SM+)-10-kamforsu!fonska kiselina
TFA = trrfluorosirćetna kiselina
de = razlika između SS% i SR%
Primer 1
Kiselina odsutna u koraku ( a )
U trogrli balon od 1000 mL, okruglog dna, opremljen termometrom, dovodom azota i levkom sa kapanje, doda se 50 g jedinjenja Formule II. Doda se 500 mL THF da se rastvori 50 g jedinjenja Formule II, na oko 20° do 25°C. Šarža se koncentriše na atmosferskom pritisku dok zapremina šarže ne bude oko 150 mL. Temperatura se podesi na oko 20° do 25° C. Doda se 4,2 mL u laboratoriji prethodno formiranog katalizatora (R)-MeCBS u toluenu (3 mol%). Tokom 1,5 h lagano se dodaje, 70,4 mL 1M rastvora kompleksa boran-THF u THF (iz firme Aldrich Chemical Companv, Milvvaukee, VVisconsin), na temperaturi između 23° i 28°C. Napredovanje reakcije se prati uzimanjem uzoraka za HPLC. Kada se oceni da je reakcija završena, reakcija se okončava laganim dodavanjem 20 mL MeOH, držeći temperaturu ispod 25°C. Šarža se koncentriše pod vakuumom do zapremine šarže od oko 100 mL, na temperaturi ispod 40°C. Doda se 250 mL toluena i rastvor 5 mL sumporne kiseline u 100 mL vode. Ova smeša se oko 10 min meša, pa se šarža ostavi da se slegne. Odvoji se donji kiseli sloj. Doda se dva puta 100 mL vode da se šarža opere. Šarža se koncentriše pod vakuumom, ispod 50°C, do zapremine od oko 100 mL. Rezultati su varirali, ali obično se dobijaju prinosi od -99% do 95%.
Primer 2
Kiselina ( p- TSAl<p>risutna u koraku( a )
U reaktor od 1,14 m<3>, obložen staklom, opremljen termoparom, dovodom azota i rezervoarom za napajanje, doda se 50 kg jedinjenja Formule II i 0,8 kg p-toluensulfonske kiseline (PTSA). Doda se 267 kg suvog THF da se rastvori 50 kg jedinjenja FormuJe II, pa p-toluensulfonska kiselina, na oko 20° do 25°C. Šarža se koncentriše na atmosferskom pritisku do zapremine od oko 185 L. Temperatura se podesi na oko 20" do 25°C. Šarži se doda 200 L THF. Šarža se koncentriše na atmosfersmom pritisku do zapremine šarže od oko 185 L. Temperatura se podesi na oko 20° do 25°C. Doda se 3,4 kg prethodno pripremljenog katalizatora (R)-MeCBS u toluenu (3 ml%). Tokom 1,5 h lagano se dodaje 70,3 kg 1M rastvora kompleksa boran-THF u THF, na temperaturi između oko 23° i 28°C. Napredovanje reakcije se prati uzimanjem uzoraka za HPLC. Kada se proceni da je reakcija završena, koristeći istu naknadnu proceduru koja je opisana u Primeru 1 (tj. okončavanje reakcije sa MeOH, koncentrisanje šarže pod vakuumom, itd., ali u odnosima koji odgovaraju ovom primeru), dobija se jedinjenje Formule I sa prosečnim prinosom od 98,4%. Dobija se prinos u procentima od -97%, prinos u rastvoru od 100%, a de iznosi 93,6%.
Primer 3
Kiselina prisutna u koraku ( a)
U reaktor od 0,19 m<3>, obložen staklom, opremljen termoparom, dovodom azota i rezervoarom za napajanje, doda se 15 kg jedinjenja Formule II. Doda se 150 L suvog THF da se rastvori 15 kg jedinjenja Formule II, na oko 20° do 25°C. Šarža se koncentriše pod atmosferskim pritiskom do zapremine šarže od oko 55 L. Temperatura se podesi na oko 20° do 25 °C. Doda se 1,5 kg prethodno formiranog katalizatora (R)-MeCBS u toluenu (3 mol%). Tokom 1,5 h dodaje se 18,55 kg 1M rastvora kompleksa boran-THF u THF, na temperaturi između oko 23°C i 28°C. Napredovanje reakcije se prati uzimanjem uzoraka za HPLC. Kada se proceni da je reakcija završena, koristeći istu naknadnu proceduru koja je opisana u Primeru 1 (tj. okončavanje reakcije sa MeOH, koncentrisanje šarže pod vakuumom, itd., ali u odnosima koji odgovaraju ovom primeru), dobija se jedinjenje Formule I sa prinosom 100, a de iznosi 95,4%.
Primer 4
Kiselina ( CSA) prisutna u koraku ( a)
U trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, opremljen termometrom, dovodom azota i levkom sa kapanje, doda se 30 g jedinjenja Formule II i 0,386 g (2 mol%)
(1S)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline (CSA). Doda se 111 mL suvog THF da se rastvori 30 g jedinjenja Formule II, pa {1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina, na oko 20° do 25°C. Doda se 2,2 mL prethodno formiranog katalizatora (R)-MCBS u toluenu (3 mol%). Tokom 1,5 h lagano se dodaje 39,9 mL 1M rastvora kompleksa boran-THF u THF, na temperaturi između oko 23° i 28°C. Napredovanje reakcije se prati uzimanjem uzoraka za HPLC. Kada se proceni da je reakcija završena, koristeći istu naknadnu proceduru koja je opisana u Primeru 1 (tj. okončavanje reakcije sa MeOH, koncentrisanje šarže pod vakuumom, itd., ali u odnosima koji odgovaraju ovom primeru), dobija se jedinjenje Formule I. Rezultati varijaju, ali obično se dobija prinos~99%, a de - 94%.
Primer 5
Koristeći postupak opisan gore u Primeru 4, umesto CSA zamenjene su druge kiseline. Ovu grupu drugih kiselina čine BF3 OEt2, BCb, trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili metansulfonska kiselina. Rezultati variraju, ali obično su svi rezultati prinosa sa pogodnim osnosom SS:RS jednaki -95-97%, -3-5%, a procenat de se kreće od -91 do -93,8%.
Obično se dobijaju hemijski prinosi bliski 97% i veći.

Claims (20)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule I naznačen time, što se sastoji od: (a) mešanja jedinjenja Formule II u tetrahidrofuranu u prisustvu kiseline, ili alternativno, u tetrahidrofuranu bez prisustva kiseline, formirajući smešu; (b) kombinovanja smeše iz koraka (a) i katalizatora koji se bira između ili (A) jedinjenja koje se bira iz grupe jedinjenja predstavljenih Formulom III, ili (B) jedinjenja Formule IV, gde R<1>u Formuli III predstavlja (CrC6)alkil, aRi S označavaju stereohemiju hirainih ugljenika; (c) redukovanja ketona susednog p-fluorofenilu, sa kompleksom boran-tetrahidrofuran; i (d) okončavanja reakcije sa MeOH.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što kiselinu u koraku (a) predstavlja BF3-OET2, BCI3, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina ili kamforsulfonskak iselina.
3. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što se katalizator Formule IV koristi u prisustvu trialkilborata.
4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što trialkilborat je trimetilborat.
5. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je data kiselina prisutna sa 1-10 molskih procenata u odnosu na jedinjenje Formule II.
6. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je data kiselina prisutna sa 1-5 molskih procenata u odnosu na jedinjenje Formule II.
7. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je data kiselina prisutna sa 2-3 molska procenta u odnosu na jedinjenje Formule II.
8. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je dati katalizator prisutan sa 1-10 molskih procenata u odnosu na jedinjenje Formule II.
9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje dati katalizator prisutan sa 1-5 molskih procenata u odnosu na jedinjenje Formule II.
10. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je dati katalizator prisutan sa 2-3 molska procenta u odnosu na jedinjenje Formule II.
11. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura u koraku redukcije (c) između -15° i 65°C.
12. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura u koraku redukcije (c) između -10° i 55°C.
13. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura u koraku redukcije (c) između 0° i 30°C.
14. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura u koraku redukcije (c) između 23° i 28°C.
15. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je u koraku (a) prisutna kiselina.
16. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je u koraku (a) odsutna kiselina.
17. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što je u koraku redukcije (c) temperatura između 23° i 28°C.
18. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što je katalizator prisutan u sadržaju 0,1-10 molskih procenata, u odnosu na pomenuto jedinjenje Formule II.
19. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što je katalizator pristan u sadržaju 1-5 molskih procenata, u odnosu na jedinjenje Formule II.
20. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što je katalizator pristan u sadržaju 2-3 molska procenta, u odnosu na jedinjenje Formule II.
YUP-748/03A 2001-03-28 2002-03-25 Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona RS50386B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27928801P 2001-03-28 2001-03-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU74803A YU74803A (sh) 2006-05-25
RS50386B true RS50386B (sr) 2009-12-31

Family

ID=23068350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-748/03A RS50386B (sr) 2001-03-28 2002-03-25 Enantioselektivna sinteza intermedijarnih jedinjenja azetidinona

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6627757B2 (sr)
EP (1) EP1373230B1 (sr)
JP (1) JP4145663B2 (sr)
KR (1) KR100590342B1 (sr)
CN (1) CN1275949C (sr)
AT (1) ATE305459T1 (sr)
AU (1) AU2002258605B2 (sr)
BG (1) BG66189B1 (sr)
BR (1) BRPI0208384B1 (sr)
CA (1) CA2442219C (sr)
CZ (1) CZ304929B6 (sr)
DE (1) DE60206365T2 (sr)
DK (1) DK1373230T3 (sr)
EA (1) EA006898B1 (sr)
EE (1) EE05453B1 (sr)
ES (1) ES2245733T3 (sr)
HR (1) HRP20030760B1 (sr)
HU (1) HU230229B1 (sr)
IL (2) IL157552A0 (sr)
MX (1) MXPA03008803A (sr)
NZ (1) NZ527852A (sr)
PL (1) PL205952B1 (sr)
RS (1) RS50386B (sr)
SI (1) SI1373230T1 (sr)
SK (1) SK287408B6 (sr)
UA (1) UA75644C2 (sr)
WO (1) WO2002079174A2 (sr)
ZA (1) ZA200306612B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005069900A2 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
WO2006060461A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
US8308559B2 (en) * 2007-05-07 2012-11-13 Jay Chun Paradise box gaming system
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR20080023296A (ko) * 2005-05-09 2008-03-13 마이크로비아 인코포레이티드 유기금속 벤젠포스포네이트 커플링제
JP2008540557A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
AU2006249905A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Microbia, Inc. Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids
JP2008546784A (ja) * 2005-06-20 2008-12-25 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US20070259845A1 (en) * 2005-09-08 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the preparation of (3R,4S)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
HUP0501164A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt New industrial process for the production of ezetimibe
BRPI0706623A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
JP5001252B2 (ja) * 2006-02-16 2012-08-15 壽製薬株式会社 光学活性アルコールを製造する方法
EP1986489A2 (en) 2006-02-24 2008-11-05 Schering Corporation Npc1l1 orthologues
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US20090047716A1 (en) * 2007-06-07 2009-02-19 Nurit Perlman Reduction processes for the preparation of ezetimibe
US20100286160A1 (en) * 2007-06-28 2010-11-11 Intervet Inc. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2548874A3 (en) * 2007-06-28 2013-05-15 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
US20090093627A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-09 Lorand Szabo Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
SG10201404330VA (en) 2008-08-29 2014-10-30 Codexis Inc Ketoreductase Polypeptides For The Stereoselective Production Of (4S)-3[(5S)-5(4-Fluorophenyl)-5-Hydroxypentanoyl]-4-Phenyl-1,3-Oxazolidin-2-One
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
WO2011022548A2 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine
EP2566497B1 (en) 2010-05-04 2015-07-29 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
WO2012155932A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of ezetimibe
CN111518046B (zh) * 2020-06-04 2022-04-15 中山奕安泰医药科技有限公司 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2046823A1 (de) 1970-09-23 1972-03-30 Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
JPS5628057A (en) 1979-08-13 1981-03-19 Isuzu Motors Ltd Front cab suspension device for tiltable cab
DE3006193C2 (de) 1980-02-19 1984-04-12 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters
US4680391A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS61121479A (ja) 1984-11-19 1986-06-09 Mitsubishi Electric Corp 太陽電池素子
JPS61180212A (ja) 1985-02-06 1986-08-12 Asahi Optical Co Ltd 後絞り型写真レンズ
JPS62219681A (ja) 1986-03-20 1987-09-26 Toshiba Corp 光信号処理素子の基準光源
EP0266896B1 (en) 1986-10-03 1992-08-05 Eli Lilly And Company 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US4803266A (en) 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
EP0333268A1 (en) 1988-03-18 1989-09-20 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
IL89835A0 (en) 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4952689A (en) 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
US4876365A (en) 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
FR2640621B1 (fr) 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH04356195A (ja) 1991-05-30 1992-12-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アゼチジノン誘導体の製造法
US5561227A (en) 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
TW223059B (sr) 1991-07-23 1994-05-01 Schering Corp
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AU681419B2 (en) 1993-07-09 1997-08-28 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5631635A (en) * 1995-05-08 1997-05-20 Motorola, Inc. Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device
US5618707A (en) 1996-01-04 1997-04-08 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof
DE69621952T2 (de) 1995-10-31 2003-01-16 Schering Corp., Kenilworth Zuckersubstituierte 2-azetidinone, verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
JP2000505063A (ja) 1995-12-08 2000-04-25 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
IL126696A0 (en) 1996-04-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
GB9611947D0 (en) 1996-06-07 1996-08-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU3667297A (en) 1996-07-09 1998-02-02 Merck & Co., Inc. Therapy for combined hyperlipidemia
AU4050797A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
HUP0000116A3 (en) 1996-10-01 2000-08-28 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
DE69808326T2 (de) 1997-10-07 2003-05-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen
US6133001A (en) 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CA2353981C (en) 1998-12-07 2005-04-26 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
EP2281899A3 (en) 1999-04-05 2012-01-04 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-3(S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AR023463A1 (es) 1999-04-16 2002-09-04 Schering Corp Uso de compuestos de azetidinona
DE60106489T2 (de) 2000-12-20 2005-10-13 Schering Corp. Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
HUP0401081A3 (en) 2000-12-21 2010-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and their use
TWI291957B (en) 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP1373230B1 (en) 2005-09-28
EA200300970A1 (ru) 2004-04-29
HRP20030760B1 (hr) 2011-07-31
SK11862003A3 (sk) 2004-04-06
HU230229B1 (hu) 2015-10-28
CN1500083A (zh) 2004-05-26
YU74803A (sh) 2006-05-25
IL157552A (en) 2009-08-03
NZ527852A (en) 2005-03-24
HUP0303526A3 (en) 2004-11-29
BG66189B1 (bg) 2011-12-30
BRPI0208384B1 (pt) 2016-05-31
US20020193607A1 (en) 2002-12-19
KR20030085573A (ko) 2003-11-05
JP2004532210A (ja) 2004-10-21
DE60206365T2 (de) 2006-07-06
UA75644C2 (en) 2006-05-15
HK1057546A1 (en) 2004-04-08
JP4145663B2 (ja) 2008-09-03
SI1373230T1 (sl) 2005-12-31
EE200300464A (et) 2003-12-15
BR0208384A (pt) 2004-06-15
CA2442219A1 (en) 2002-10-10
KR100590342B1 (ko) 2006-06-15
DK1373230T3 (da) 2005-11-07
HRP20030760A2 (en) 2004-08-31
EA006898B1 (ru) 2006-04-28
WO2002079174A2 (en) 2002-10-10
PL363864A1 (en) 2004-11-29
ATE305459T1 (de) 2005-10-15
ES2245733T3 (es) 2006-01-16
EP1373230A2 (en) 2004-01-02
MXPA03008803A (es) 2004-02-18
DE60206365D1 (de) 2005-11-03
CA2442219C (en) 2007-09-11
BG108168A (en) 2004-09-30
EE05453B1 (et) 2011-08-15
WO2002079174A3 (en) 2003-02-27
CN1275949C (zh) 2006-09-20
AU2002258605B2 (en) 2006-01-12
ZA200306612B (en) 2004-10-12
SK287408B6 (sk) 2010-09-07
CZ304929B6 (cs) 2015-01-28
PL205952B1 (pl) 2010-06-30
HUP0303526A2 (hu) 2004-01-28
US6627757B2 (en) 2003-09-30
CZ20032610A3 (en) 2004-03-17
IL157552A0 (en) 2004-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1373230B1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
AU2002258605A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
JP5035863B2 (ja) キノロン抗生物質中間体の調製方法
CN108864160A (zh) 含硼小分子的制备方法
CN1259113A (zh) 制备1,3－二羰基化合物的方法
CN107118144B (zh) 依替米贝及其中间体的还原制备工艺
EP1614672A1 (en) An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction
EP2906540B1 (en) An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir
US4940797A (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
CN113214182B (zh) 一种苯并异噻唑类化合物及其制备方法
JPWO2018220888A1 (ja) Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法
EP3606907B1 (en) Racemic beta-aminosulfone compounds
US20030204096A1 (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
HK1057546B (en) Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
KR100968265B1 (ko) 인아인-1,6-다이올 화합물과 이의 제조방법
JP3388874B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
US5155228A (en) FK-506 C10-C18 process intermediates
Okazaki et al. Total Synthesis and Absolute Configuration Revision of Biofloranate F
EP1671953A1 (en) Process for obtaining cizolirtine and its enantiomers
EP1234884B1 (en) A process for the preparation of beta-hydroxy-delta-lactone using novel intermediates
US20020049350A1 (en) Process for preparing thrombin receptor antagonist building blocks
EP0398474A3 (en) Oxazole derivatives and intermediates for their preparation