PL206492B1 - Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny i jej zastosowania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny i jej zastosowania

Info

Publication number
PL206492B1
PL206492B1 PL360288A PL36028801A PL206492B1 PL 206492 B1 PL206492 B1 PL 206492B1 PL 360288 A PL360288 A PL 360288A PL 36028801 A PL36028801 A PL 36028801A PL 206492 B1 PL206492 B1 PL 206492B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carrageenan
pharmaceutical composition
metal cation
cephalosporin
fatty acid
Prior art date
Application number
PL360288A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360288A1 (pl
Inventor
Seung-Ho Choi
Jeoung-Soo Lee
Dennis Keith
Original Assignee
Cubist Pharm Inc
Internat Health Man Associates
Univ Utah Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/598,089 external-priority patent/US6248360B1/en
Application filed by Cubist Pharm Inc, Internat Health Man Associates, Univ Utah Res Found filed Critical Cubist Pharm Inc
Publication of PL360288A1 publication Critical patent/PL360288A1/pl
Publication of PL206492B1 publication Critical patent/PL206492B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek jest związany z kompozycjami i sposobami polepszania absorpcji z jelit środków przeciwbakteryjnych i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów, eterów lub hydratów przez łączenie wybranego środka przeciwbakteryjnego z kationowym czynnikiem wiążącym i biopolimerem, i, ewentualnie, czynnikiem zwiększającym absorpcję. W szczególności wynalazek jest związany z kompozycjami i sposobami zwiększania absorpcji jelitowej środków przeciwbakteryjnych - cefalosporyn trzeciej generacji, karbapenemu i lipopeptydowych środków przeciwbakteryjnych.
Stan techniki
Przewód pokarmowy, (GI) zwłaszcza jelito cienkie, jest zasadniczym miejscem absorpcji składników pokarmowych i większości środków bioaktywnych. Aby dostosować się do wielkości absorpcji, która ma zachodzić w jelicie cienkim, jego pole powierzchni jest zwiększone wskutek obecności kosmków i mikrokosmków. Jednak zanim związek bioaktywny zostanie przeniesiony ze światła jelit do krwi, związek nie może ulec degradacji lub dezaktywacji przez różne składniki w świetle przewodu pokarmowego. Ponadto, może być wymagane, by związek przechodził przez szereg barier absorpcji, takich jak warstwa błony śluzowej i błony rąbka szczoteczkowego jelit. Wiele związków łatwo przechodzi przez te bariery, lecz istnieje też wiele składników pokarmowych i środków bioaktywnych, dla których te bariery stanowią poważną przeszkodę.
Istnieje wiele czynników mogących wpływać na biodostępność doustną leków w przewodzie pokarmowym. Obejmują one np. cechy charakterystyczne samego przewodu pokarmowego, takie jak grubość nabłonka, pole powierzchni i przepływ krwi, jak również lokalne otoczenie fizyczne i chemiczne. Ponadto na absorpcję może wpłynąć charakterystyka samej substancji leczniczej, taka jak: rozpuszczalność w wodzie, trwałość chemiczna oraz ciężar cząsteczkowy.
Cefalosporyna stanowi ogólny termin grupy antybiotykowych pochodnych cefalosporyny C, którą otrzymuje się z grzyba Cephalsporium Acremonium. Cefalosporyny pierwszej generacji i większość cefalosporyn drugiej generacji są czynne w doustnych formach dawkowania, chociaż mogą być nieskuteczne względem wielu form bakterii, takich jak spotykane w typowych infekcjach szpitalnych. Wiele cefalosporyn trzeciej generacji, takich jak ceftiofur, cefiksym, cefepim, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksym, ceftazydym, ceftizoksym i ceftriakson, wskutek ich szerokiego spektrum aktywności, jest skuteczne względem pewnych szczepów bakteryjnych, które są oporne na wiele cefalosporyn pierwszej i drugiej generacji. Jednak ponieważ nie są one zazwyczaj biodostępne doustnie trzeba je podawać przez iniekcję. Istnieje szereg czynników, które powodują niską absorpcję cefalosporyn trzeciej generacji w jelitach po podaniu doustnym. Po pierwsze, te środki przeciwbakteryjne są zazwyczaj wysoce zjonizowane, a zatem są bardzo polarne i hydrofilowe. Takie właściwości nie pozwalają im na łatwe przenikanie przez hydrofobową błonę śluzową jelit. Po drugie, wskutek ich właściwości reaktywnych, środki te są zazwyczaj nietrwałe w środowisku wodnym, takim jak soki żołądkowe i płyny jelita cienkiego.
Zatem w leczeniu ogólnoustrojowych infekcji bakteryjnych te cefalosporyny były dotychczas mniej skuteczne w przypadku dróg podawania innych niż pozajelitowe. Często środki te trzeba podawać więcej niż raz dziennie, by osiągnąć żądany poziom skuteczności. Konieczność leczenia przez iniekcje dożylne (i.v.) lub domięśniowe (i.m.) jest niedogodna, ponieważ takie terapie często wymagają usług lekarzy, pielęgniarek lub innych wyszkolonych techników. Ponadto iniekcje mogą być bolesne i powodować zbędny stres fizyczny i psychiczny u wielu pacjentów, szczególnie u dzieci.
Chociaż okazało się, że jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodowy, lub środki chelatujące, takie jak EDTA, w pewnych przypadkach zwiększają jelitową absorpcję dużych cząsteczek, substancje te są znane jako szkodliwe dla błony śluzowej.
Inne techniki dały pewne nadzieje co do dostarczenia kompozycji i sposobów doustnego dostarczania cefalosporyn trzeciej generacji poprzez zwiększoną absorpcję jelitową. W opisie patentowym USA nr 4,525,339, wykazano, że β-laktamowe środki przeciwbakteryjne przenikają błonę śluzową jelit przez współpodawanie mono-, di-, lub triglicerydów kwasów C2-C12 tłuszczowych (tj. takie jak Capmul) jako czynników zwiększających absorpcję. W opisie patentowym USA nr 5,190,748, absorpcję środków przeciwbakteryjnych (takich jak ceftriakson) drogą doustną i doodbytniczą ulepszono przez wykorzystanie dwuskładnikowego układu zwiększania absorpcji obejmującego eter C6-C18 alkoholu i glikolu polioksyetylenowego wraz z drugim składnikiem wybranym z grupy obejmującej: estry C6-C18 glicerydu glikolu polioksyetylenowego, kwasy C6-C18 karboksylowe lub ich sole, i estry dwóch
PL 206 492 B1 lub więcej kwasów C6-C18 karboksylowych, glicerynę i glikol polioksyetylenowy. Ponadto w opisie patentowym USA nr 5,318,781, zwiększono absorpcję środków przeciwbakteryjnych (takich jak ceftriakson) drogą doustną i doodbytniczą przez wykorzystanie dwuskładnikowego układu zwiększania absorpcji obejmującego Laureth-12 i drugi składnik - sól kwasu kaprynowego i kwasów kaprylowych, oraz nośnik. Dla optymalnej absorpcji, środek przeciwbakteryjny zawierający dwuskładnikowy układ zwiększania absorpcji - ujawniony w opisie - może obejmować Miglyol-812, który jest triglicerydem kaprylowym/kaprynowym. W opisie patentowym USA nr 4,722,941, podano, że przezśluzówkowa absorpcja różnych środków terapeutycznych, włączając środki przeciwbakteryjne, została ulepszona przez użycie kwasów tłuszczowych i glicerydów nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych.
Inne ujawnienia związane z polepszeniem jelitowego dostarczania antybiotyków obejmują np. doustne preparaty łączące polimer, który jest rozpuszczalny tylko przy pH 5,5 lub powyżej i nierozpuszczalny polimer ukierunkowany na uwalnianie w jelicie grubym (Patent Europejski 49,590); oraz stałą doustną formę dawkowania pokrytą odpowiednią ilością polimeru anionowego WO 83/00435).
Chociaż każdy z tych układów jest dość skuteczny w dostarczaniu środków przeciwbakteryjnych przez błonę śluzową po podaniu doustnym, każdy z nich ma wady, które uniemożliwiają ich szerokie stosowanie. Pewne z tych kompozycji i/lub sposobów nie zapewniają dość znaczącego dostarczania leków, takiego, by ich stosowanie w praktyce miało sens. Ponadto, inne kompozycje i/lub sposoby dostarczania przezśluzówkowego są zbyt drogie. Jako że korzyści związane z cefalosporynami trzeciej generacji i innymi środkami przeciwbakteryjnymi stały się widoczne, pożądane jest dostarczanie kompozycji i sposobów podawania tych środków przeciwbakteryjnych doustnie, a zatem zapewnienie bardziej dogodnej i ekonomicznej dla pacjenta drogi podawania oraz zwiększenie użytecznego stężenia środka przeciwbakteryjnego, który może być zaabsorbowany.
Niska absorpcja doustnych środków przeciwbakteryjnych jest szkodliwa z szeregu powodów. Skuteczność leku może być zmniejszona lub wyeliminowana wskutek niskich ilości leku przechodzących z przewodu pokarmowego do krążenia układowego. Bezpieczeństwo i tolerancja mogą być zagrożone ponieważ duża ilość leku spożytego może pozostać w okrężnicy, powodując biegunkę, zapalenie okrężnicy i inne problemy żołądkowo-jelitowe. W wyniku tego może następować zwiększone występowanie organizmów opornych na leki, wybranych w okrężnicy wskutek wysokich poziomów obecnego leku.
Niniejszy wynalazek wychodzi naprzeciw potrzebie doustnie biodostępnych środków przeciwbakteryjnych przez dostarczenie kompozycji i sposobów polepszenia absorpcji środków przeciwbakteryjnych, pokonujących trudności związane ze sposobami i kompozycjami znanymi w sztuce.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek ujawnia kompozycje i sposoby przydatne dla licznych klas terapeutycznych leków, gdzie brak transportu przez błonę śluzową jelit ogranicza układowy wychwyt aktywnych składników leku, lub gdzie zwiększony układowy wychwyt jest pożądany. Takie terapeutyczne klasy leków obejmują, np. wszelkie środki przeciw mikroorganizmom, w tym środki przeciwbakteryjne. Niniejszy wynalazek rozwiązuje te problemy przez poprawę całkowitego wychwytu aktywnego leku do osocza, umożliwiając opracowanie nowych klas uprzednio niedostępnych doustnych środków przeciwbakteryjnych, pozwalając na terapię stepdown (schodzenia w dół; tj. przesuwania pacjenta otrzymującego terapię pozajelitową do terapii doustnej) w obrębie tej samej klasy przeciwbakteryjnej, gdzie ta możliwość obecnie nie istnieje, i zaspokajając niespełnione dotąd zapotrzebowanie medyczne na czynniki przeciwbakteryjne - mające dotychczas niekorzystne profile bezpieczeństwa i tolerancji wskutek kwestii związanych z niskim wychwytem w przewodzie pokarmowym. Niniejszy wynalazek może ponadto prowadzić do zwiększonej stabilności tradycyjnie nietrwałych związków przez ochronę składnika aktywnego w jelicie, i może dostarczyć ulepszone profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne i/lub ulepszone efekty post-antybiotyczne.
W jednym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne do doustnego dostarczania środków przeciwbakteryjnych zawierające (a) biopolimer - karagenian, który jest korzystnie pęczniejący i/lub przyczepny do błony śluzowej po hydratacji; (b) środek przeciwbakteryjny załadowany w obrębie, lub jonowo związany, z biopolimerem; i (c) kationowy czynnik wiążący jonowo związany z co najmniej jednym elementem wybranym z grupy obejmującej biopolimer i środek przeciwbakteryjny.
W innych wykonaniach, niniejszy wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne dla doustnego dostarczania środków przeciwbakteryjnych zawierające (a) biopolimer - karagenian, który jest korzystnie pęczniejący i/lub przyczepny do błony śluzowej po hydratacji; (b) środek przeciwbakteryjny
PL 206 492 B1 załadowany w obrębie, lub jonowo związany, z biopolimerem; (c) kationowy czynnik wiążący jonowo związany z co najmniej jednym elementem wybranym z grupy obejmującej biopolimer i środek przeciwbakteryjny; oraz (d) czynnik zwiększający absorpcję.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny, charakteryzująca się tym, że kompozycja zawiera:
a) karagenian;
b) cefalosporynę połączoną z karagenianem; i
c) kation metalu połączony z karagenianem lub cefalosporyną.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera dodatkowo czynnik zwiększający absorpcję.
W kompozycji korzystnie cefalosporyna jest wybrana z grupy obejmują cej ceftiofur, cefipim, cefiksym, cefoperazon, cefotaksym, cefpodoksym, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefpirom, cefklidynę, cefmenoksym, cefozopran i ich kombinacje.
W kompozycji farmaceutycznej korzystnie cefalosporyną jest ceftriakson.
W kompozycji farmaceutycznej korzystnie kation metalu jest wybrany z grupy obejmują cej wapń, magnez, lit, żelazo, miedź, cynk, glin, mangan, chrom, kobalt, nikiel, sole amonowe i ich kombinacje, a korzystniej kationem metalu jest wapń.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej według kationem metalu jest cynk.
W kompozycji farmaceutycznej korzystnie kation metalu jest połączony z karagenianem tworzą c kompleks kation metalu-karagenian, a cefalosporyna jest zawarta w kompleksie kation metalukaragenian.
W kompozycji korzystnie kation metalu jest połączony z cefalosporyną tworząc kompleks kation metalu-cefalosporyna, a kompleks kation metalu-cefalosporyna jest zawarty w karagenianie.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej kation metalu jest skompleksowany z cefalosporyną i kation metalu jest ponadto połączony z karagenianem tworzą c mostek cefalosporyna-kation metalu-karagenian.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej karagenian ma zawartość wapnia mniejszą niż około 0,4% wagowych.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej cefalosporyną jest ceftriakson, kationem metalu jest wapń, a czynnikiem zwiększającym absorpcję jest monogliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych, digliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych, trigliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych lub ich mieszaniny.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej czynnikiem zwiększającym absorpcję jest monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego lub ich mieszaniny.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie charakteryzuje się tym, że czynnik zwiększający absorpcję jest wybrany z grupy obejmującej monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego i ich mieszanina i stearoilogliceryd makrogolu, laurylogliceryd makrogolu i ich mieszaniny.
W kompozycji korzystnie czynnikiem zwiększającym absorpcję jest czynnik wybrany z grupy obejmującej lipidy, stearoilogliceryd makrogolu, laurylogliceryd makrogolu, kwasy kaprynowy i kaprylowy, kwasy oleinowe, kwasy palmitynowe, kwasy stearynowe i monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego i ich mieszaniny.
Kompozycja określona wyżej przeznaczona jest do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej wyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcjom.
W pewnych aspektach wynalazku, środek przeciwbakteryjny jest wybrany z grupy obejmującej cefalosporyny, glikopeptydy, penicyliny, monobaktamy, glicycykliny, makrolidy, oksazolidynony, lipopeptydy, karbapenemy, aminoglikozydy, środki przeciwgrzybicze, inhibitory β-laktamaz i ich kombinacje.
Biopolimery są znane fachowcom w sztuce i mogą być różne, zależnie od żądanych właściwości. Biopolimery mogą obejmować karagenian, ksylan, chitynę, chitosan, siarczan chondroityny, alginian sodu, karboksymetylocelulozę, pektynę, polisacharydy, glikole polipropylenowe, glikole polietylenowe, polioctany, liposomy, kompleksy kwasów tłuszczowych, cyklodekstryny, cykloamylozy, klatraty, cykloalkiloamylozy, poliksylosę, żywice gellanowe i kwasy polimlekowe. Biopolimerem zgodnie z wynalazkiem jest karagenian.
Wynalazek w dalszych wykonaniach obejmuje kationowy czynnik wiążący, taki jak np. dodatnio naładowany jon metalu lub cząsteczki kationowe, włączając sole wapnia, magnezu, litu, żelaza, miePL 206 492 B1 dzi, cynku, glinu, manganu, chromu, kobaltu, niklu, amonu, czwartorzędowe sole amoniowe i zasadowe aminokwasy. W korzystnych wykonaniach, kationowym czynnikiem wiążącym jest wapń lub cynk. Korzystne aminokwasy obejmują zasadowe aminokwasy wybrane z grupy obejmującej argininę, lizynę, histydynę i ich kombinacje. Korzystne czwartorzędowe sole amoniowe są wybrane z grupy obejmującej pochodne benzalkoniowe, pochodne cetylopirydyniowe, pochodne soli dodecylo-trimetyloamoniowej, pochodne soli tetradecylo-trimetyloamoniowej i pochodne cetylo-trimetyloamoniowe. Można stosować dowolną kombinację z powyższych.
W innych wykonaniach, wynalazek moż e zawierać czynnik zwię kszają cy absorpcję , taki jak pewną formę czynnika lipofilowego zwiększającego absorpcję, włączając, np. lipidy, Gelucire, kwasy kaprynowe i/lub kaprylowe, kwasy oleinowe, kwasy palmitynowe, kwasy stearynowe, Capmul, np. CAPMUL MCM 90 (mieszanina mono- i di-glicerydów nasyconych C8-C10 kwasów tłuszczowych z monoglicerydem; Abitec, Corp.) lub CAPMUL 8210 (podobny do MCM, lecz z okoł o 70% monoglicerydów), stałe glicerydy, laurylosiarczan sodu, kwasy tłuszczowe, włączając mono-, di lub triglicerydy, TWEEN 80 (polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem), niejonowe środki powierzchniowo czynne, sole kwasów żółciowych i ich kombinacje, jak również dowolne inne środki powierzchniowo czynne znane fachowcom w sztuce. Capmul i Gelucire są korzystne.
W innych wykonaniach, ś rodek przeciwbakteryjny jest cefalosporyną wybraną z grupy obejmującej ceftiofur, cefipim, cefiksym, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksym, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefpirom, cefklidyna, cefmenoksym, cefozopran i ich kombinacje.
W pewnych korzystnych wykonaniach ś rodek przeciwbakteryjny jest lipopeptydem takim jak daptomycyna. Ponadto korzystne są analogi lipopeptydowe, takie jak opisane w dokumentach
U.S.S.N. 09/738,742, 09/737,908, i 09/739,535. Innymi korzystnymi czynnikami przeciwbakteryjnymi są inhibitory β-laktamaz.
W innych wykonaniach środek przeciwbakteryjny jest aminoglikozydem wybranym z grupy obejmującej: amikacynę, gentamycynę, tobramycynę, polimiksynę-B, streptomycynę, kanamycynę i ich kombinacje.
W jeszcze innych wykonaniach środek przeciwbakteryjny jest glikopeptydem wybranym z grupy obejmującej: wankomycynę, dalbawancynę, oritawancynę i ich kombinacje, lub karbapenem wybrany z grupy obejmującej meropenem, imipenem, MK0826, R-115,685, J-114,870 i CP5068.
W wykonaniach, gdzie środek przeciwbakteryjny jest monobaktamem, środkiem tym może być aztreonam lub karumonam.
W innych wykonaniach środkiem przeciwbakteryjnym jest penicylina, taka jak piperacylina lub amoksycylina lub glikopeptyd, taki jak wankomycyna lub daptomycyna. W jeszcze innych wykonaniach, korzystną cefalosporyną jest ceftriakson.
W jeszcze innych wykonaniach środek przeciw mikrorganizmom jest środkiem przeciwgrzybicznym, np. wybranym z grupy obejmującej amfoterycynę B, echinokandyny i Cancidas.
W różnych wykonaniach kationowy czynnik wiążący może być jonowo związany z biopolimerem tworząc kompleks kationowy czynnik wiążący-biopolimer i środek przeciwbakteryjny może być załadowany w obrębie kompleksu: kationowy czynnik wiążący-biopolimer. W innych wykonaniach, kationowy czynnik wiążący może być jonowo związany ze środkiem przeciwbakteryjnym tworząc kompleks: kationowy czynnik wiążący-środek przeciwbakteryjny i kompleks ten jest załadowany w obrębie biopolimeru. Ponadto, w pewnych przypadkach, kationowy czynnik wiążący może być skompleksowany ze środkiem przeciwbakteryjnym i kationowy czynnik wiążący może być ponadto jonowo związany z biopolimerem tworząc mostek: środek przeciwbakteryjny-kationowy czynnik wiążący-biopolimer. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują karagenian.
Kompozycje według wynalazku stosuje się w doustnych preparatach do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej biopolimer - karagenian, środek przeciwbakteryjny załadowany w obrębie lub jonowo związany z biopolimerem i kationowy czynnik wiążący załadowany w obrębie lub jonowo związany z biopolimerem lub środkiem przeciwbakteryjnym. Doustnymi preparatami mogą być tabletki, kapsułki, płyny, zawiesiny itp. i mogą korzystnie być powlekanymi dojelitowo kapsułkami, tabletkami lub cząstkami.
Opis rysunków
Figura 1 stanowi graficzne przedstawienie wyników podawania OCTX1 i Capmul małpom.
Figura 2 stanowi graficzne przedstawienie wyników podawania kompleksu daptomycyny zgodnie z wynalazkiem.
PL 206 492 B1
Figura 3 stanowi graficzne porównanie preparatów zawierających ceftriakson + Capmul, OCTX2 + czynnik zwiększający absorpcję i OCTX2 bez Capmul.
Figura 4 stanowi graficzne przedstawienie wyników podawania OCTX1 i Capmul szczurom.
Szczegółowy opis wynalazku
Tak jak to jest stosowane w niniejszym zgłoszeniu, poniższe terminy będą mieć przypisane znaczenia:
Należy zaznaczyć, że w tym opisie i w załączonych zastrzeżeniach, formy pojedyncze (a, an, i the) obejmują odniesienia w liczbie mnogiej, o ile treść wyraźnie nie mówi inaczej.
Czynnik zwiększający absorpcję oznacza dowolną substancję, która jest skuteczna w zwiększaniu absorpcji środka przeciwbakteryjnego przez błonę śluzową względem absorpcji bez takiego czynnika.
Biokompatybilny oznacza dowolną substancję, która nie jest toksyczna dla zwierzęcia poddawanego leczeniu.
Biopolimer oznacza biologicznie kompatybilny (zgodny) polimer, który może występować naturalnie lub być polimerem syntetycznym. Przykłady obejmują karagenian, ksylan, chitynę, chitosan, karboksymetylocelulozę, pektynę, polisacharydy, glikole polipropylenowe, glikole polietylenowe, polioctany, kwasy polimlekowe, liposomy, żywice gellanowe, kompleksy kwasów tłuszczowych, cyklodekstryny, cykloamylozy, klatraty, cykloalkiloamylozy i poliksylozę.
Capmul tak jak jest stosowane w niniejszym zgłoszeniu oznacza mono, di- lub trigliceryd kwasu C8-C18 tłuszczowego lub mieszaninę takich glicerydów.
Słabo absorbowalny środek przeciwbakteryjny oznacza dowolny środek przeciwbakteryjny, który wykazuje niską biodostępność w doustnej lub innej niepozajelitowej formie dawkowania, typowo wskutek właściwości względnie wysokiej hydrofilowości i/lub jonizacji środka przeciwbakteryjnego. Środek przeciwbakteryjny może być dodatnio naładowany, ujemnie naładowany, obojnaczy lub amfifilowy.
Termin absorpcja doustna stosowany jest do opisania sposobu, w którym kompozycje według niniejszego wynalazku są dostarczane do osobnika, a składniki aktywne są absorbowane do krwi. W typowym przypadku, kompozycja jest podawana doustnie i środek przeciwbakteryjny kompozycji przekracza następnie błonę śluzową przewodu pokarmowego, korzystnie w jelitach. Można jednak stosować inne sposoby kontaktowania kompozycji według niniejszego wynalazku z błoną śluzową przewodu pokarmowego.
Jon metalu lub kation metalu oznacza dowolny dodatnio naładowany jon metalu, który jest użyteczny dla stosowania w niniejszym wynalazku. Zasadniczo, kation metalu wiąże się ze środkiem przeciwbakteryjnym i/lub biopolimerem zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Kation metalu może być skompleksowany, chelatowany lub jonowo związany ze środkiem przeciwbakteryjnym. Przykładowe kationy metali obejmują: wapń, potas, magnez, żelazo, miedź, cynk, glin, mangan, chrom, kobalt, nikiel, sód i ich kombinacje.
Cząsteczka kationowa oznacza dowolną cząsteczkę z jednym lub więcej dodatnio naładowanymi ugrupowaniami, które działają jonowo wiążąc się do środka przeciwbakteryjnego i/lub biopolimeru. Mogą także występować ujemnie naładowane ugrupowania, chociaż nie jest to wymagane. Przykładowe cząsteczki kationowe obejmują polimery kationowe, zasadowe aminokwasy, czwartorzędowe sole amoniowe, sole amonu i ich kombinacje.
Kationowy czynnik wiążący w zamierzeniu obejmuje zarówno kationy metali jak i cząsteczki kationowe.
Pęczniejący oznacza, że biopolimery i/lub kompozycje według niniejszego wynalazku mają zdolność pęcznienia lub powiększania się, tak jak po hydratacji.
Przyczepny do błony śluzowej oznacza dowolny biopolimer, który jest zdolny do przylegania do błony śluzowej, zwłaszcza po hydratacji.
OCTX tak jak jest stosowane w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do kompleksu obejmującego; ceftriakson, biopolimer i kationowy czynnik wiążący.
Zastrzegany wynalazek dostarcza kompozycje do leczenia infekcji u ludzi i innych zwierząt (łącznie określanych tu jako zwierzęta) przez zapewnienie zwiększonej absorpcji doustnych czynników przeciwbakteryjnych. Kompozycje według wynalazku obejmują kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego człowiekowi lub innemu zwierzęciu, obejmującą środek przeciwbakteryjny, biopolimer - karagenian i kationowy czynnik wiążący, który jest jonowo związany z co najmniej jednym spośród: biopolimeru lub środka przeciwbakteryjnego. Absorpcja środków przeciwbakteryjnych jest znacząco polepszona przez kompozycje według niniejszego wynalazku. Bez ograniczania się do jaPL 206 492 B1 kiegokolwiek szczególnego mechanizmu działania, zastrzegany wynalazek może zwiększyć trwałość środka przeciwbakteryjnego i częściowo neutralizować ładunek jonowy (szczególnie związany z łatwo jonizowalnymi cefalosporynami trzeciej generacji) tym samym ułatwiając absorpcję śluzówkową przez ściankę jelita. Absorpcję jelitową tych środków przeciwbakteryjnych można zwiększyć w przypadku dowolnego preparatu doustnego, włączając np. formy dawkowania stałe, ciekłe, w postaci emulsji i zawiesiny.
W pewnych wykonaniach zastrzegany wynalazek przedstawia kompozycję farmaceutyczną do doustnego dostarczania środka przeciwbakteryjnego zawierającą (a) biopolimer - karagenian (b) środek przeciwbakteryjny załadowany w obrębie, lub jonowo związany z biopolimerem; i (c) kationowy czynnik wiążący jonowo związany z co najmniej jednym spośród: biopolimeru lub środka przeciwbakteryjnego. Takie kompozycje można wytworzyć dla dawkowania doustnego, np. w formach stałych, ciekłych, w postaci emulsji i zawiesiny. Ponadto, niniejszy wynalazek ujawnia sposoby dostarczania terapeutycznych lub profilaktycznych czynników przeciwbakteryjnych do strumienia krwi zwierzęcia obejmujące etapy (a) doustnego podawania zwierzęciu kompozycji farmaceutycznej obejmującej biopolimer, skuteczną ilość środka przeciwbakteryjnego porywanego w obrębie, lub jonowo związanego, z biopolimerem i kationowy czynnik wiążący jonowo zwią zany z co najmniej jednym spo ś ród: biopolimeru lub środka przeciwbakteryjnego; (b) spowodowania, by biopolimer spęczniał i przylegał do wyściółki błony śluzowej ścianki jelit zwierzęcia, tak by środek przeciwbakteryjny i w pewnych wykonaniach, kationowy czynnik wiążący, w kompozycji był dostarczany do wyściółki błony śluzowej, przekraczał ściankę jelit i przedostawał się do strumienia krwi. Korzystnie podawana kompozycja farmaceutyczna obejmuje ponadto czynnik zwiększający absorpcję.
Sposoby leczenia zwierzęcia polegają na podawaniu zwierzęciu, u którego istnieje taka potrzeba, (1) kompozycji farmaceutycznej zawierającej środek przeciwbakteryjny, kationowy czynnik wiążący i biopolimer - karagenian, i (2) czynnika zwiększającego absorpcję.
Środki przeciwbakteryjne
Fachowiec może łatwo określić żądany środek przeciwbakteryjny do stosowania w zastrzeganej kompozycji i sposoby, jak również podawane dawki. Określenie to może być oparte na szeregu czynnikach, włączając (lecz nie ograniczając się do): infekcję poddawaną leczeniu, farmakokinetykę i farmakodynamikę środka przeciwbakteryjnego, tożsamość i podatność mikroorganizmu infekującego, ostrość infekcji i wiek oraz historię chorób zwierzęcia poddawanego leczeniu.
W korzystnych wykonaniach, środki przeciwbakteryjne zgodnie z wynalazkiem są wybrane z grupy obejmującej cefalosporyny, aminoglikozydy, karbapenemy, inhibitory β-laktamaz, środki przeciwgrzybicze, penicyliny, lipopeptydy, glikopeptydy, monobaktamy, i oksazolidynony.
Korzystne środki przeciwbakteryjne zgodnie z wynalazkiem obejmują: cefalosporyny, takie jak, np. ceftiofur, cefipim, cefiksym, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksym, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefmenoksym, cefozopran, cefpirom i cefklidynę. Ponadto, aktywne względem MRSA cefalosporyny, które są na etapie opracowywania, takie jak RO 65-5788 (opis patentowy USA nr 6,232,306, RWJ-54428 (opis patentowy USA nr 6,025,352), RWJ-333441 (Curr. Opin. Invest. Drugs (2001); 2(2) 209-211) są odpowiednie do stosowania w wynalazku. Ponadto są przydatne cefalosporyny, takie jak opisane w Opisie Patentowym USA nr 6,093,813. Najbardziej korzystną cefalosporyną jest ceftriakson, taki jak opisany w U.S.S.N 09/598,089 (opublikowany jako Opis Patentowy USA nr 6,248,360) i U.S.S.N 09/829,405.
W innych wykonaniach, środki przeciwbakteryjne zgodnie z wynalazkiem mogą być wybrane spośród aminoglikozydów, takich jak np. amikacyna, gentamycyna, tobramycyna, polimiksyna-B, streptomycyna i kanamycyna. Środkiem takim może w pewnych wykonaniach być glicyloklina.
W innych korzystnych wykonaniach, środkami przeciwbakteryjnymi do stosowania w zastrzeganym wynalazku są karbapenemy, takie jak np. jeden lub więcej wybranych z grupy obejmującej meropenem, imipenem, MK0826 (Invanz, WO 99/45010), R-115,685 (Sankyo, WO 01/02401), J-114,870 (Banyu, WO 99/31106) i CP-5068 (Meiji, R&D Focus, Feb. 12, 2001; IMS World Publications).
Ponadto, związkami zgodnie z wynalazkiem mogą być inhibitor β-laktamazy, taki jak tazobaktam, oksapenem, kwas klawulanowy, sublaktam, lub, np. Zosyn®, który stanowi kombinację tazobaktamu i piperycyliny sprzedawaną przez Wyeth-Ayerst.
Lipopeptydy, takie jak daptomycyna i analogi ujawnione w U.S.S.N. 09/738,742, 09/737,908, i 09/739,535.
Dalsze środki przeciwbakteryjne, które są korzystne obejmują glikopeptydy, takie jak wankomycynę, dalbawancynę i oritawancynę, monobaktamy, takie jak aztreonam lub karumonam.
PL 206 492 B1
W pewnych wykonaniach środek przeciwbakteryjny zgodnie z wynalazkiem obejmuje ś rodek przeciwgrzybiczny, taki jak np. amfoterycynę B, echinocandyny i Cancidas.
W innych wykonaniach, korzystne są penicyliny, takie jak, np. piperacylina i amoksycylina. Najbardziej korzystne są: ceftriakson (wzór 1) i daptomycyna (Wzór 2). Ceftriakson jest antybiotykiem słabo absorbowalnym, a zatem, przed zastrzeganym wynalazkiem, nie podlegał doustnemu podawaniu. Cząsteczka ceftriaksonu ma szereg immanentnych cech charakterystycznych, które mogą się przyczynić do jego słabej doustnej biodostępności, włączając np. polarność i hydrofobowość, i fakt, że jest nietrwały w obecności kwasu i peptydaz wskutek obecności wiązań peptydowych. Najbardziej korzystna jest sól ceftriaksonu o wzorze 1.
Daptomycyna (przedstawiona na wzorze 2) jest lipopeptydem opisanym szczegółowo w Opisie Patentowym USA 5,912,226 (i określana jest tam jako LY 146032), włączonym w całości do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz. Ponadto korzystne są analogi lipopeptydowe, takie jak opisane w rozpatrywanych zgłoszeniach U.S. o numerach seryjnych 09/738,742, 09/737,908, i 09/739,535.
Zastrzegany wynalazek może obejmować dowolny biopolimer, który nie jest toksyczny względem zwierzęcia poddawanego leczeniu i dostarcza żądanej charakterystyki kompozycji farmaceutycznej. Jednak najbardziej korzystne są biopolimery przyczepne do błony śluzowej i/lub pęczniejące. Przykładowe biopolimery obejmują (lecz nie są ograniczone do): karageniany, pektyny, siarczan chondroityny, alginian sodu, i/lub kwas polimetakrylowy, ksylan, kwas hialuronowy, chitynę, chitosan,
PL 206 492 B1 siarczan chondroityny, alginian sodu, karboksymetylocelulozę, pektynę, polisacharydy, glikole polipropylenowe, glikole polietylenowe, polioctany, liposomy, kompleksy kwasów tłuszczowych, cyklodekstryny, cykloamylozy, klatraty, cykloalkiloamylozy, poliksylozę i kwasy polimlekowe. Karagenian i pektyna są najbardziej korzystne.
Karagenian stanowi ogólny termin stosowany do opisu hydrofilowych polisacharydów wyekstrahowanych z pewnej liczby ściśle pokrewnych gatunków czerwonych wodorostów, które są liniowymi cząsteczkami o dużej zawartości grup siarczanowych i o galaktozowym łańcuchu głównym. Istnieją trzy różne rodzaje karagenianu, Kappa, Lambda i Iota, które różnią się ilością reszt 3,6-anhydrogalaktozy i liczbą oraz położeniem grup siarczanowych. np. następujące karageniany można otrzymać z FMC Biopolimer: Gelcarin® GP 379 (Iota) i Gelcarin® GP 911 (Kappa). Karagenian moż e zawierać wapń w ilości około 3,6% wag.
Korzystnym karagenianem dla pewnych kompozycji według wynalazku jest karagenian o niskiej zawartości wapnia, tj. o zawartości wapnia od około 0 do około 3%, korzystniej około 0-2%, i najkorzystniej około 0,1-1% wag. wapnia. Najbardziej korzystny karagenian ma zawartość sodu około 0,4% lub mniej, taki jak np. Viscarin® XP (FMC Biopolimer) . W pewnych kompozycjach, obróbka z użyciem innych karagenianów doprowadziła do niepożądanego wytrącania aktywnego środka przeciwbakteryjnego. Najbardziej korzystne kompozycje zawierają ceftriakson jako środek przeciwbakteryjny, karagenian o niskiej zawartości wapnia i Capmul. Najbardziej korzystny jest OCTX2, jak określono w przykładzie 2.
Kationowe czynniki wiążące
W zastrzeganym wynalazku może być uż yty dowolny kationowy czynnik wiążący, i korzystne kationowe czynniki wiążące obejmują np. dowolny dodatnio naładowany jon metalu, lub dowolną naładowaną cząsteczkę kationową, taką jak, np. sole wapnia, potasu, magnezu, litu, żelaza, miedzi, cynku, sodu, glinu, manganu, chromu, kobaltu, niklu, amonu, czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak pochodne benzalkoniowe, pochodne cetylopirydyniowe, pochodne soli dodecylo-trimetyloamoniowych, pochodne soli tetradecylo-trimetyloamoniowych i pochodne soli cetylo-trimetyloamoniowych. Ponadto korzystnymi kationowymi czynnikami wiążącymi są zasadowe aminokwasy, takie jak arginina, lizyna i histydyna.
Korzystne kationy metali obejmują np. kationy wapnia, potasu, magnezu, żelaza, miedzi, cynku, glinu, manganu, chromu, kobaltu, niklu, i/lub sodu. Te kationy są korzystne ponieważ każdy z tych kationów metali jest biokompatybilny. Jednak kationy takie jak cynku, a zwłaszcza wapnia są najbardziej korzystne.
Kation metalu może być rozmieszczony względem biopolimeru i słabo absorbowalnego środka przeciwbakteryjnego na jeden z trzech korzystnych sposobów. W pierwszym przypadku, kation metalu może być związany z biopolimerem tworząc kombinację kation-biopolimer, taką, że środek przeciwbakteryjny jest załadowany w obrębie kombinacji jonowej kation-biopolimer. W drugim przypadku, kation metalu może być skompleksowany ze środkiem przeciwbakteryjnym i następnie kompleks kation-środek przeciwbakteryjny może być załadowany w obrębie biopolimeru. W trzecim przypadku, kation metalu może być skompleksowany ze środkiem przeciwbakteryjnym i ponadto związany z biopolimerem tworząc mostek: środek przeciwbakteryjny-kation-biopolimer. W przypadku stosowania kationu metalu jako czynnika wiążącego, kompozycje według niniejszego wynalazku można wytworzyć zarówno w postaci stałej (np. tabletki, kapsułki itp.) jak i cieczy, emulsji i zawiesin. Preparaty w innych wykonaniach mogą obejmować granulki, które są tłoczone w postać tabletek lub umieszczane w kapsułkach.
Jeśli cząsteczka kationowa (a nie kation metalu) jest stosowana jako czynnik wiążący, można wtedy stosować trzy korzystne rodzaje cząsteczek. Pierwszy rodzaj - polimery kationowe włączając: poli(alliloaminę), poli-(1-lizynę), poli(argininę) i bromek dodecylo-trimetylamoniowy. Można także stosować polietylenoiminy (pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe). Ponadto, cząsteczka kationowa może być czwartorzędową solą amoniową włączając: pochodne benzalkoniowe, pochodne cetylopirydyniowe, takie jak chlorki lub bromki, pochodne soli dodecylo-trimetyloamoniowej, pochodne soli tetradecylo-trimetyloamoniowej, i/lub pochodne soli cetylo-trimetyloamoniowej.
Lipidy
Korzystne kompozycje obejmują czynnik zwiększający absorpcję, taki jak lipid lub, alternatywnie, obejmują polimer lub środek przeciwbakteryjny o właściwościach lipidopodobnych. np. kompozycje opisane w przykładzie 7 zawierają związki cetylopirydyniowe, które, oprócz zapewnienia dodatnie10
PL 206 492 B1 go ładunku, mogą dać wkład do właściwości lipidopodobnych kompozycji, i stąd żądany efekt można rozpatrywać jako brak konieczności dodawania lipidu do kompozycji.
Często stosowane czynniki zwiększające absorpcję obejmują np. lipidy, Gelucire, kwasy kaprynowy i kaprylowy, kwasy oleinowe, kwasy palmitynowe, kwasy stearynowe, mieszaniny Capmul, np. CAPMUL MCM 90 (mieszanina mono- i di-glicerydów nasyconych kwasów C8-C10 tłuszczowych z monoglicerydem; Abitec, Corp.) lub CAPMUL 8210 (podobny do MCM, lecz z około 70% monoglicerydów). Capmul jest korzystny, i może być obecny w kompozycji w dowolnym żądanym stosunku, korzystnie od 12:1 do 1:1 Capmul : OCTX wagowo. Alternatywnie, można stosować dowolne znane czynniki zwiększające absorpcję, włączając dowolne mieszaniny z powyższych. Korzystne są Capmul i Gelucire.
W każdej z tych kompozycji i sposobów, środek przeciwbakteryjny i czynnik wiążący mogą być obecne w szczególnym korzystnym stosunku molowym, chociaż te stosunki w zamierzeniu nie pokrywają wszystkich skutecznych kompozycji. Np. jeśli kation metalu stosuje się jako czynnik wiążący, wtedy stosunek molowy środka przeciwbakteryjnego do kationu metalu może wynosić od około 30:1 do 1:5, korzystnie około od 20:1 do 5:1, a najkorzystniej około 20:1 wagowo. Ponadto, stosunek molowy środka przeciwbakteryjnego do biopolimeru może wynosić od około 5:1 do 1:5, korzystnie około 2:1. Alternatywnie, jeśli cząsteczka kationowa jest użyta jako czynnik wiążący, wtedy stosunek molowy środka przeciwbakteryjnego do cząsteczki kationowej może wynosić od około 1:4 do 1:1, korzystnie od około 1:2 do 1:1, np., 1:2 dla wykonania obejmującego środek przeciwbakteryjny: aminokwas i 1:1 dla wykonania obejmującego środek przeciwbakteryjny: związek cetylopirydyniowy. Ponadto, w tym wykonaniu, stosunek molowy środka przeciwbakteryjnego do biopolimeru może wynosić od około 5:1 do 1:5, korzystnie około 2:1.
Preparaty
Kompozycje według wynalazku są zestawiane do podawania doustnego zwierzęciu, i korzystnie mogą być w postaci preparatów stałych, takich jak tabletki i kapsułki. Można także opracować preparaty o przedłużonym uwalnianiu lub preparaty powlekane dojelitowo. Emulsje, zawiesiny, syropy i tabletki do żucia mogą być szczególnie odpowiednie w zastosowaniach pediatrycznych i geriatrycznych. Do podawania doustnego zastrzegane kompozycje farmaceutyczne są w postaci np. tabletek, kapsułek, zawiesiny lub płynu. Kompozycja jest korzystnie w postaci jednostki dawkowania zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwbakteryjnego. Tabletki i kapsułki zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać, oprócz składników aktywnych, typowych nośników, takich jak środki wiążące, np. guma arabska, żelatyna, poliwinylopirolidon, sorbitol lub tragakant; wypełniacze np. fosforan wapnia, glicynę, laktozę, skrobię kukurydzianą, sorbitol lub sacharozę; substancje poślizgowe np. stearynian magnezu, glikol polietylenowy, krzemionkę lub talk; substancje rozsadzające, np. skrobię ziemniaczaną, środki nadające zapach i smak lub zabarwienie, lub dopuszczalne środki zwilżające. Doustne preparaty ciekłe zazwyczaj mogą być w postaci roztworów wodnych lub oleistych, zawiesin, emulsji, syropów lub nalewek i mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środki ułatwiające tworzenie zawiesiny, środki emulgujące, środki niewodne, konserwanty, środki nadające zabarwienie i smakowo-zapachowe. W każdym wypadku, kompozycja jest pomyślana tak, by środek przeciwbakteryjny mógł być przez śluzówkę dostarczany do strumienia krwi, korzystnie przez ścianki jelita cienkiego.
W pewnych wykonaniach zastrzegane kompozycje mogą obejmować więcej niż jeden środek przeciwbakteryjny. Jest to szczególnie przydatne w leczeniu infekcji wynikłych z więcej niż jednego mikroorganizmu infekującego.
Czynniki, które należy rozpatrywać przy wyborze odpowiedniego środka przeciwbakteryjnego do stosowania w wynalazku obejmują, np. rodzaj (tożsamość) organizmu powodującego infekcję, podatność przeciwbakteryjną (lub potencjalną podatność) organizmu powodującego infekcję, i szereg czynników związanych ze zwierzęciem poddawanym leczeniu, włączając np. historię pacjenta, wiek, miejsce i ostrość infekcji itp. Dodatkowe rozważania obejmują farmakokinetyczne i farmakodynamiczne właściwości środka przeciwbakteryjnego. Doustne kompozycje mogą przyjmować takie formy jak tabletki, kapsułki, doustne zawiesiny i doustne roztwory. Doustne kompozycje mogą wykorzystywać nośniki, takie jak typowe środki do sporządzania receptury, i mogą obejmować właściwości przedłużonego uwalniania, jak również formy szybkiego dostarczania.
Kapsułki są korzystne. Dowolny materiał kapsułek znany w tej dziedzinie techniki może być użyty zależnie od żądanej charakterystyki rozpuszczania kompozycji farmaceutycznych. Np. kapsułki mogą obejmować hydroksypropylometylocelulozę, mieszaninę glikolu polietylenowego z hydroksypropylometylocelulozą, żelatyną lub agarem.
PL 206 492 B1
Korzystnie, kompozycje według wynalazku są zestawiane z powłokami dojelitowymi, aby zapobiec degradacji środka przeciwbakteryjnego wskutek kwasowości płynu żołądkowego i by zoptymalizować dostarczanie środka aktywnego do żądanego miejsca w jelitach. Kapsułki mogą być powlekane wybranymi materiałami zależnie od żądanej charakterystyki kapsułki, i mogą obejmować, np. ftalan octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu poliwinylu, szelak, kwas metakrylowy i ich estry, zeinę, lub inne materiały znane w dziedzinie techniki. Materiały powlekania dojelitowego mogą być nanoszone z lub bez plastyfikatorów, takich jak acetylowane glicerydy, cytrynian trietylu, glikol propylenowy lub dietyloftalany. Korzystnymi materiałami do powłok są takie, które rozpuszczają się przy pH 5 lub powyżej. Zatem powłoki zaczynają się rozpuszczać dopiero po opuszczeniu żołądka i wejściu do jelita cienkiego. Dana jest gruba warstwa powłoki, która będzie się rozpuszczać około piętnaście minut, tym samym umożliwiając, by kapsułki pod nią rozpadły się dopiero, gdy osiągną dwunastnicę. Taką powłokę można wykonać z szeregu polimerów, takich jak trimelitan octanu celulozy (CAT), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalan octanu poliwinylu (PVAP), ftalan octanu celulozy (CAP) i szelak, jak opisał Healy w swoim artykule Enteric Coatings and Delayed Release, rozdział 7 w: Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, red.: Hardy i in., Ellis Horwood, Chichester, 1989. W przypadku powłok z estrów celulozy odpowiednia byłaby grubość 200-250 μm.
Szczególnie korzystnymi materiałami są metakrylany metylu lub kopolimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu. Takie materiały są dostępne jako polimery EUDRAGIT™ (Rohhm Pharma, Darmstadt, Germany). Eudragity są kopolimerami kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu. Korzystne kompozycje są oparte na materiałach: EUDRAGIT L 30 D-55, EUDRAGIT L1W-55, EUDRAGIT™ L100 i Eudragit S100. EUDRAGIT L30-D55 i L1W-55 rozpuszczają się przy pH> 5,5 EUDRAGIT™ L100 rozpuszcza się przy pH 6 i wyżej i obejmuje 48,3% jednostek kwasu metakrylowego na 1 g suchej substancji; EUDRAGIT™ S100 rozpuszcza się przy pH 7 i powyżej i obejmuje 29,2% jednostek kwasu metakrylowego na g suchej substancji. Korzystne kompozycje powlekające są oparte na EUDRAGIT™ L100 i EUDRAGIT™ S100 w zakresie od 100 części L100:0 części S100 do 20 części L100: 80 części S100. Najbardziej korzystnym zakresem jest od 70 części L100:30 części S100 do 80 części L100:20 części S100. Ponieważ pH, przy którym powłoka zaczyna się rozpuszczać, wzrasta, zmniejsza się grubość niezbędna, by osiągnąć dostarczanie specyficzne względem okrężnicy. W przypadku preparatów, gdzie stosunek EUDRAGIT™ L100:S100 jest wysoki, korzystna jest grubość powłoki rzędu 150-200 μm. Jest to równoważne 70-110 mg powłoki dla wielkości 0 kapsułki. W przypadku powłoki, gdzie stosunek EUDRAGIT™ L100:S100 jest niski, korzystna jest grubość powłoki rzędu 80-120 μm, równoważna 30 do 60 mg powłoki dla wielkości 0 kapsułki. Najbardziej korzystny jest EUDRAGIT L30-D55, dla dostarczania do dwunastnicy (tj. >5,5 pH i mniej niż 6,8.)
Podawana dawka zależy w dużym stopniu od stanu i wielkości leczonego osobnika, drogi i częstości podawania, wrażliwości patogenu na szczególny wybrany związek, zjadliwości infekcji i innych czynników. Takie sprawy są jednak pozostawione rutynowej ocenie lekarza według zasad leczenia dobrze znanych w dziedzinie zwalczania bakterii. Innym czynnikiem wpływającym na dokładny tryb dawkowania, oprócz charakteru infekcji i szczególnej tożsamości leczonego osobnika jest ciężar cząsteczkowy związku. Korzystne dawki np. dla podawania kompozycji ceftriaksonu mogą wynosić od około 0,25 do około 8 gram na dzień, korzystniej od około 2 do około 4 gramów na dzień. Odstępy dawkowania mogą być określone przez fachowca, i mogą np. wynosić od 6 do 24 godzin. Korzystne dawkowania dla podawania kompozycji daptomycyny według wynalazku, np. są w zakresie od około 2 do około 15 mg/kg, korzystniej około 8-10 mg/kg dzień.
Kompozycje według wynalazku są przydatne w sposobach leczenia osobników mających infekcję. Termin leczenie jest stosowany do określenia zarówno zapobiegania infekcji jak i kontroli istniejącej infekcji, gdy zwierzę-żywiciel mikroorganizmu zostało zainfekowane. Sposoby obejmują podawanie człowiekowi lub innemu zwierzęciu terapeutycznie lub profilaktycznie skutecznej ilości środka przeciwbakteryjnego. Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość środka przeciwbakteryjnego wystarczającą do zapobieżenia początkowi choroby, ulżenia objawom, lub zatrzymania postępu infekcji mikroorganizmem.
Kompozycje według wynalazku można podawać jako pojedynczą dawkę dzienną lub w wielu dawkach na dzień. Tryb leczenia może wymagać podawania przez dłuższe okresy czasu, np. przez szereg dni lub szereg tygodni. Ilość przypadająca na podawaną dawkę lub całkowita ilość podawana będzie zależna od takich czynników jak charakter i ostrość infekcji, wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta, tolerancja pacjenta na środek przeciwbakteryjny i mikroorganizm lub mikroorganizmy związane z infekcją. Np. w pewnych wykonaniach, kompozycje według wynalazku mogą być użyte do leczenia
PL 206 492 B1 infekcji dróg oddechowych, infekcji tkanek skóry i tkanki miękkiej, infekcji dróg moczowych, zapalenia zatok, chorób przenoszonych drogą płciową, zapalenia wsierdzia, bakteriemii, zapalenia szpiku, posocznicy i choroby Lyme.
W pewnych wykonaniach, zastrzegany wynalazek obejmuje sposób leczenia zwierzęcia obejmujący etapy (1) podawania zwierzęciu kompozycji farmaceutycznej zawierającej biopolimer, środek przeciwbakteryjny i kationowy czynnik wiążący, i (2) czynnika zwiększającego absorpcję. W innych wykonaniach, zastrzegany wynalazek obejmuje sposoby leczenia zwierzęcia obejmujące podawanie zwierzęciu kompozycji farmaceutycznej zawierającej biopolimer, środek przeciwbakteryjny, kationowy czynnik wiążący i czynnik zwiększający absorpcję.
Poniższe przykłady są ilustracją wynalazku.
Przykłady:
1. Wytwarzanie 0CTX1
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 55°C. Roztwór następnie zmieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej aż karagenian zasadniczo w pełni spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie 44,5 mg (0,33 moli) chlorku wapnia w 10 ml wody. Wodny roztwór CTX wytworzono przez rozpuszczenie 1,0 g ceftriaksonu sodowego w 10 ml wody. Całą objętość roztworów CTX i CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. Uzyskana kompozycja zawiera karagenian 0,4 g (27,7%), ceftriakson 1 g (69,2%), chlorek wapnia 0,0445 g (3,1%) i można ją zemleć na drobny proszek.
2. Wytwarzanie OCTX2
Wodny roztwór chlorku wapnia wytworzono przez rozpuszczenie około 0,0114 g CaCl2 w 80 ml wodnego roztworu. Około 400 mg karagenianu o niskiej zawartości wapnia (<0,4% Ca++) uwodniono w roztworze CaCl2. Następnie rozpuszczono 1,0 g ceftriaksonu w 20 ml wody i dodano do roztworu w temperaturze pokojowej. Uzyskana kompozycja zawiera 69,2% ceftriaksonu, 28,4% karagenianu o niskiej zawartości wapnia i 0,7% CaCl2.
Wytwarzanie kompleksu CTX-ZN-CG
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu zawierającego 1,0 g (1,67 moli) ceftriaksonu. Roztwór następnie wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał, tworząc hydrożel ceftriakson-karagenian. Następnie, wytworzono wodny roztwór zawierający jony cynku przez rozpuszczenie 45 mg (0,33 moli) chlorku cynku w 20 ml wody. Następnie cały wodny roztwór wkroplono do hydrożelu lub zawiesiny ceftriaksonkaragenian. Kompleks mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Doprowadziło to do utworzenia kompleksu żelowego ceftriakson-cynk-karagenian. Następnie żel ceftriakson-cynk-karagenian liofilizowano w stanie spęcznienia. Otrzymano około 1,4 g kompleksu ceftriakson-cynk-karagenian.
Około 40 mg CTX równ./kg kompleksu ceftriakson-cynk-karagenian zawieszono w wodzie i podawano i.d. z 0,2 ml Capmul na szczura (waga około 300 g) czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych, pobrano 0,6 ml krwi z każdego szczura i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 1 poniżej:
T a b l i c a 1
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 17
60 16
90 17
120 13
180 14
240 8
PL 206 492 B1
4. Wytwarzanie kompleksu CTX-ARG-CG
Około 582 mg (3,34 moli) argininy rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej. Ponadto około 1,0 gram (1,67 moli) ceftriaksonu rozpuszczono w 50 ml oddzielnej objętości wody destylowanej. Roztwór zawierający argininę doprowadzono do pH 6,0 stosując 1N HCl. Następnie do roztworu argininy dodano roztwór ceftriaksonu i wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 1 godz. tworząc roztwór ceftriakson-arginina. Do roztworu ceftriakson-arginina dodano około 400 mg karagenianu i roztwór wymieszano przez 2 godz. mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej. Utworzono kompleks ceftriakson-arginina-karagenian, który liofilizowano w stanie spęcznienia, dostarczając około 1,84 g liofilizowanego kompleksu.
Około 40 mg CTX równ./kg kompleksu ceftriakson-arginina-karagenian opisanego powyżej zawieszono w wodzie i podawano i.d. z 0,2 ml Capmul czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 2 poniżej:
T a b l i c a 2
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 57
60 39
90 26
120 20
180 13
240 9
Około 610 mg (3,34 moli) lizyny rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej. Ponadto, 1,0 gram (1,67 moli) ceftriaksonu rozpuszczono w 50 ml oddzielnej objętości wody destylowanej. Roztwór zawierający argininę doprowadzono do pH 6,0 stosując 1N HCl. Następnie roztwór ceftriaksonu dodano do roztworu lizyny i mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 1 godz. tworząc roztwór ceftriakson-lizyna. Do roztworu ceftriakson-lizyna dodano około 400 mg karagenianu i roztwór mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Utworzono hydrożel ceftriakson-lizyna-karagenian. Hydrożel następnie liofilizowano w stanie spęcznienia, dostarczając około 1,92 g liofilizowanego kompleksu.
Około 40 mg CTX równ./kg opisanego kompleksu ceftriakson-lizyna-karagenian zawieszono w wodzie i podawano i.d. z 0,2 ml Capmul czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 3 poniżej:
T a b l i c a 3
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 14
60 6
90 5
120 4
180 3
240 2
6. Wytwarzanie kompleksu CTX-HIS-CG
Około 518,4 mg (3,34 moli) histydyny rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej. Ponadto około 1,0 gram (1,67 moli) ceftriaksonu rozpuszczono w 50 ml oddzielnej objętości wody destylowanej. Roztwór zawierający histydynę doprowadzono stosując 1N HCl do pH 5,5. Następnie, roztwór ceftriaksonu dodano do roztworu histydyny i mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 1 godz. tworząc roztwór kompleksu ceftriakson-histydyna. Około 400 mg karagenianu dodano
PL 206 492 B1 do roztworu ceftriakson-histydyna i mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Po zakończeniu mieszania w hydrożelu utworzyła się biała zawiesina. Hydrożel ceftriakson-histydyna-karagenian w stanie spęcznienia szybko liofilizowano stosując mieszaninę suchy lód-aceton. Wytworzono około 1,75 g produktu.
7. Wytwarzanie kompleksu CTX-CP-CG
Około 210 mg (0,62 moli) chlorku cetylopirydyniowego w postaci cząstek rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej. Ponadto, około 378 mg (0,62 moli) ceftriaksonu rozpuszczono w 50 ml oddzielnej objętości wody destylowanej. Następnie, roztwór ceftriaksonu dodano do roztworu chlorku cetylopirydyniowego i mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 1 godz. tworząc roztwór ceftriakson-chlorek cetylopirydyniowy. Około 400 mg karagenianu dodano do roztworu ceftriakson-chlorek cetylopirydyniowy i roztwór mieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej przez 2 godz.
Utworzył się kompleks hydrożelu ceftriakson-chlorek cetylopirydyniowy-karagenian. Kompleks następnie liofilizowano, dostarczając około 0,86 g liofilizowanego kompleksu.
Około 40 mg CTX równ./kg opisanego powyżej kompleksu ceftriakson-chlorek cetylopirydyniowy-karagenian zawieszono w wodzie i podawano i.d. bez Capmul czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych, pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 4 poniżej:
T a b l i c a 4
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 28
60 30
90 29
120 27
180 25
240 21
8. Wytwarzanie CTX-Ca-CG
400 mg karagenianu (CG) dodano do 80 ml wody destylowanej w 50°C i mieszano do całkowitej hydratacji. 10 ml roztworu ceftriaksonu i 10 ml roztworu o różnych stężeniach CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu CG i mieszano przez dodatkowe 30 minut w 50°C. Utworzony CTX-Ca-CG poddano odwirowywaniu przy 5000 obr/min przez 10 min i roztwór sklarowany liofilizowano. Zawartość CTX w preparacie poddano analizie metodą spektroskopii UV-VIS ^max-272 nm).
9. Wytwarzanie CTX-Ca-PT
400 mgs pektyny (PT) dodano do 80 ml wody destylowanej w 50°C i mieszano aż do całkowitego spęcznienia. 10 ml roztworu ceftriaksonu i 10 ml roztworu o różnych stężeniach CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu PT i mieszano przez dodatkowe 30 minut w 50°C. Utworzony CTX-Ca-PT liofilizowano. Ilość CTX w preparacie poddano analizie metodą spektroskopii UV-VIS (/.max-272 nm).
Dożylne podawanie szczurom
Szczury Sprague Dawley (samce) o wadze 250-300 g z wolnym dostępem do wody głodzono przez około 18 godz. przed doświadczeniem. Szczury te znieczulono przy użyciu 5,0 mg/100 g pentobarbitalu przez iniekcję wewnątrzotrzewnową. Ceftriakson rozpuszczono w wodzie destylowanej, by osiągnąć końcowe stężenie 20 mg/kg i wstrzyknięto do żyły szyjnej. Próbki krwi zebrano przez cewnik żyły szyjnej w uprzednio określonych odstępach czasu.
Dodwunastnicze podawanie szczurom
Aby określić absorpcję z jelit, szczury Sprague Dawley (samce) o wadze 250-300 g o wolnym dostępie do wody głodzono przez około 18 godz. przed doświadczeniem. Szczury te znieczulono i utrzymywano stosując Ketaminę/Ksylazynę ((60 mg/kg)/(80 mg/kg)) przez iniekcję wewnątrzotrzewnową. Jelito cienkie wyeksponowano przez nacięcie brzuszne wzdłuż linii środkowej ciała. Wykonano małe nacięcie w żołądku, by wstawić rurkę polietylenową (średnica wewnętrzna 0,76 mm, średnica zewnętrzna 1,22 mm, Clay Adams) w kierunku dwunastnicy, którą zamknięto przy wystawionym końcu stosując kurek odcinający, aby zapobiec odprowadzaniu roztworu leku z dwunastnicy. Ceftriakson
PL 206 492 B1 i doustne preparaty CTX rozpuszczono w wodzie destylowanej do uzyskania końcowego stężenia 40 mg CTX równ./kg i wstrzyknięto do dwunastnicy stosując rurkę. Następnie 0,2 ml mieszaniny monoi diglicerydu (Capmul) współpodano do dwunastnicy stosując rurkę dodwunastniczą. Próbki krwi pobrano heparynizowaną strzykawką przez cewnik żyły szyjnej w uprzednio określonych odstępach.
Analiza ceftriaksonu
Stężenie ceftriaksonu w osoczu określono stosując HPLC. Próbki krwi odwirowano przez 5 min przy 5000 obr/min i 0,2 ml osocza pobrano do mikroprobówki. 0,2 ml osocza rozcieńczono 0,2 ml wody destylowanej, a następnie dodano 0,8 ml acetonitrylu w celu usunięcia proteiny. Uzyskane zawiesiny odwirowano przez 10 min przy 12000 obr/min i 50 μΐ klarownego roztworu znad osadu użyto do analizy HPLC. Dane i.v. i i.d. poddano analizie za pomocą Pharsight Winnonlin (wersja 3,0) uzyskując wartości Cmax, Tmax, AUC0-4 h i AUCinf z krzywej stężenie w osoczu-czas. Biodostępność w procentach obliczono następująco:
% BA= (AUC i.d./ AUC i.v.) x (Dawka i.v./Dawka i.d.) x 100
T a b l i c a 5: Dane farmakokinetyczne ceftriaksonu (CTX) po podaniu i.d. szczurom różnych CTX-CA-CG. Wszystkie z wyjątkiem i.v. otrzymały 0,2 ml Capmul z podłożem
Próbka Cmax (pg/ml) Tmax (h) AUCcMh (pgh/ml) AUC00 (pgh/ml) BA0-4h (%) BA00 (%)
- o 1,68,2±29,4 188,0±6,4
i.d. CTX 17,2 1,0 31,7±12,4 52,3±32,4 9,4 13,9
CTX1-CG4 15,32 0,67 33,7±19,5 47,4±25,8 10,0 12,68
CTX1-Ca0, 1-CG4 36,96 1,0 82,8+36,5 106,0+44,4 24,6 28,2
Ca 0,2-CG4 69,1 0,5 124,3±0,5 136,0±0,1 24,6 28,2
CTX1-Ca 0,5-CG4 14,0 0,5 20,6±4,5 22,7±5,1 6,1 6,8
Ca1-CG4 n.a n.a n.a n.a n.a n.a
i.d. CTX: próbka kontrolna; n.a.: brak absorpcji dawka i.v.: 20 mg CTX/kg, dawka i.d.: 40 mg CTX równ./kg, stosunki są względnymi ilościami jak następuje: CTX g-Ca M-CG mg.
T a b l i c a 6. Dane farmakokinetyczne ceftriaksonu po podawaniu i.d. różnych kompleksów CTX-Ca-Pektyna szczurom. Wszystkie szczury z wyjątkiem i.v. otrzymały 0,2 ml Capmul z podłożem
Próbka Cmax (pg/mi) Tmax (h) AUC0_4h (pgh/ml) AUC00 (pgh/ml) BA0-4h (%) BA00 (%)
- 0 1,68,2±29,4 188,0±6,4
i.d. CTX 17,2 1,0 31,7±12,4 52,3±32,4 9,4 13,9
CTX1-PT4 57,3 0,5 105,5±32,6 128,8+29,6 29,9 38,3
CTX1-Ca0,2- PT4 67,43 0,678 133,6±48,1 224,0±131,7 40,6 66,6
PT8 27,51 0,5 46,5±22,2 54,6±29,3 13,8 16,2
CTX1-Ca0,4- PT4 54,8 0,5 81,6±22,1 94,2±24,0 24,2 28,0
i.d. CTX: próbka kontrolna; n.a.: brak absorpcji dawka i.v.: 20 mg CTX/kg, dawka i.d. 40 mg CTX równ./kg.
stosunki są względnymi ilościami jak następuje: CTX g- Ca M - PT mg
PL 206 492 B1
P r z y k ł a d 10 - Stężenie w osoczu ceftriaksonu w czasie u szczurów po dodwunastniczym (i.d.) podawaniu kompleksu ceftriakson-wapń-karagenian
Około 40 mg ceftriaksonu (CTX) równ./kg kompleksu opisanego w przykładzie 1 zawieszono w wodzie i podawano i.d. z 0,2 ml Capmul (czynnik zwiększający absorpcję) czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych, pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 7 poniżej:
T a b l i c a 7
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 53
60 40
90 33
120 25
180 14
240 9
P r z y k ł a d 11 - Stężenie w osoczu ceftriaksonu w czasie u szczurów po dodwunastniczym (i.d.) podawaniu CTX z Capmulem jako próbką kontrolną
Jako próbkę kontrolną, około 40 mg/kg CTX współpodawano i.d. z 0,2 ml Capmul czterem szczurom. Patrz Chemotherapy 34: 77-84 (1988). W szczególnych odstępach czasowych, pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki przedstawiono w Tablicy 8 poniżej:
T a b l i c a 8
Czas po dawkowaniu i.d. (minuty) Przeciętne stężenie CTX w osoczu ^g/ml)
30 10
60 11
90 9
120 7
180 6
240 5
P r z y k ł a d 12 - Stężenie w osoczu ceftriaksonu w czasie u szczurów po podawaniu i.v.
Dla celów porównawczych, około 20 mg/kg CTX podawano (i.v.) czterem szczurom. W szczególnych odstępach czasowych, pobrano z każdego szczura 0,6 ml krwi i odwirowano. Następnie około 0,2 ml osocza krwi poddano analizie na CTX stosując HPLC. Wyniki podano w Tablicy 9 poniżej:
T a b l i c a 9
Badanie # Przedmiot badania Cap- mul:OCTX Capmul:CTX Capmulstęż. w emulsji Ogółem Ng/ml) C max Ng/ml) % biodostępności
103-2 OCTX1 (C) 10:1 brak 36-57 48,5
103-6 1=OCTX1 (E) 2=OCTX2 (C) 1=1:1 2=10:1 1=2,2:1 2=11:1 1=21,6 mg/ml 2=brak 1=5-7 2=44-55 3,3 44,6
103-7 1=OCTX2 (E) 2=OCTX2 (E) 1=5:1 2=10:1 1=9:1 2=18:1 1=97,8 mg/ml 2=179,4 1=43-49 2=19-39 47,9 23,6
103-8 CTX-Capmul (E) 5:1 6,25:1 62,5 mg/ml 14-30 14,6
103-9 CTX-CG 0 0 0 0 0
103-10 CTX-Capmul (E) 9:1 2,5-31
(C) - Capmul z podłożem; (E) - Capmul w emulsji
PL 206 492 B1
P r z y k ł a d 13. Wytwarzanie kompleksu meropenem-wapń-karagenian
Karagenian poddano hydratacji w wodzie w temperaturze 50°C lub wyższej. Następnie, wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie chlorku wapnia w wodzie.
Podobnie wytworzono roztwór meropenemu przez dodanie meropenemu do wody. Następnie roztwór meropenemu i roztwór wapnia dodano równocześnie do roztworu karagenianu. Roztwór meropenem-wapń-karagenian liofilizowano.
Stężenie w osoczu meropenemu w czasie u szczurów po dodwunastniczym podawaniu kompleksu meropenem-wapń-karagenian.
Meropenem wlano jako roztwór przez dodwunastniczy cewnik, a następnie dodano 0,2 ml Capmul z podłożem i strumień solanki. Nośnikiem w wapniu-karagenianie był meropenem, który dodano do końcowego stężenia około 55% wag. meropenemu. Dwóm szczurom podano dawkę przez cewnik dwunastnicy i próbki osocza zebrano przez 4 godz. po podaniu dawki. Dla celów porównawczych, grupa kontrolna otrzymała meropenem rekonstytuowany według wskazówek wytwórców, i wlany jako roztwór przez cewnik ID, po czym wlano strumień solanki.
Dwóm wygłodzonym szczurom podano dawkę przez cewnik dwunastniczy i próbki osocza zebrano przez 4 godz. po dawkowaniu. Wyniki te pokazują, że meropenem nie był absorbowany i stężenia krwi pozostały niewykryte w przypadku wytwarzania według stanu techniki. Trzeci szczur zdechł przed dawkowaniem, być może wskutek znieczulenia wymaganego do celów operacji. Szczur #1 zdechł po 4 godz. być może pod wpływem przedłużonego znieczulenia i pobierania krwi.
Zwierzę/ Cmax (M-g/ml) AUCci_4h (pgxh/ml) T1/2 (minuty)
Szczur 1 5,98 5,54 35,2
Szczur 2 2,83 1,44 19,7
Meropenem został szybko zaabsorbowany i osiągnął maksymalne stężenia w próbkach z pierwszego punktu czasowego (15 minut). Dawkowanie IV (w trakcie) umożliwi obliczenie części zaabsorbowanej (F%). Wartości AUC 1,4 i 5,4 μg x h/ml sugerują doustny F% < 5%, zakładając, że dawkowanie IV 10 mg/kg wytworzyłoby AUC > 30 μgxh/ml.
Dane wykazują, że meropenem był szybko absorbowany i osiągnął maksymalne stężenia w próbkach z pierwszego punktu czasowego (15 minut). Dawkowanie IV umożliwi obliczenie części zaabsorbowanej. Wartości AUC 1,4 i 5,4 μg x h/ml sugerują doustny F% < 5%, zakładając, że dawkowanie IV 10 mg/kg wytworzyłoby AUC > 30 μgxh/ml. Dalsze próby obejmą badanie absorpcji samego meropenemu i dalszych preparatów.
P r z y k ł a d 14: Daptomycyna
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu zawierającego 1,0 g (0,62 mmoli) daptomycyny. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał tworząc hydrożel daptomycynakaragenian. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony wapnia przez rozpuszczenie 18,23 mg (0,125 mmoli) chlorku wapnia w 20 ml wody. Z kolei cały wodny roztwór wkroplono do hydrożelu lub zawiesiny daptomycyna-karagenian. Kompleks następnie wymieszano mieszadłem magnetycznym przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Doprowadziło to do tworzenia kompleksu żelowego daptomycyna-Ca-karagenian. Następnie żel daptomycyna-Ca-karagenian liofilizowano w stanie spęcznienia. Patrz Figura 2.
Wyniki:
Punkt czasowy szczur 1 szczur 2 szczur 3 szczur 4
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 10,0 8,01 5,86 8,63
60 10,70 9,54 7,27 11,62
90 11,13 9,47 10,17 10,79
120 10,01 7,74 10,66 8,58
180 7,68 5,85 8,76 7,10
240 7,09 5,31 brak próbki 6,20
PL 206 492 B1
P r z y k ł a d 15: Wytwarzanie aztreonamu-Arg-CG
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 50°C. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający argininę przez rozpuszczenie 240 mg (0,33 moli) argininy w 10 ml wody. Wodny roztwór aztreonamu wytworzono przez rozpuszczenie 120 mg aztreonamu w 10 ml wody. Całą objętość aztreonamu i roztwory CaCl2 dodano równocześnie kroplami do roztworu hydrożelu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. Uzyskana kompozycja zawiera 7,57 mg aztreonamu/10 mg kompozycji, i może być rozdrobniona do drobnego proszku.
P r z y k ł a d 16: Wytwarzanie pipericyliny-CG-CA
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 50°C. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie 54,5 mg (0,37 mmoli) chlorku wapnia w 10 ml wody. Wodny roztwór piperycyliny wytworzono przez rozpuszczenie 1 mg (1,85 mmoli) pipericyliny w 10 ml wody. Całą objętość roztworów piperycyliny i CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu hydrożelu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. 10 mg końcowej kompozycji zawierało 6,88 mg pipericyliny.
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie kompleksu wankomycyna-CG-CA
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 50°C. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie 20 mg (0,14 mmoli) chlorku wapnia w 10 ml wody. Wodny roztwór wankomycyny wytworzono przez rozpuszczenie 1 g (0,67 mmoli) wankomycyny w 10 ml wody. Całą objętość roztworów wankomycyny i CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu hydrożelu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. 10 mg uzyskanej kompozycji zawiera 3,62 mg wankomycyny.
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie kompleksu amikacyna-CG-CA
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 50°C. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej, aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie 50 g chlorku wapnia w 10 ml wody. Wodny roztwór amikacyny wytworzono przez rozpuszczenie 1 g amikacyny w 10 ml wody. Całą objętość roztworów amikacyny i CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu hydrożelu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. Uzyskana kompozycja obejmuje 6,9 mg amikacyny/10 mg preparatu.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie amoksacyliny-CG-CA
Około 400 mg karagenianu dodano do 80 ml wodnego roztworu w około 50°C. Następnie roztwór wymieszano mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej aż karagenian zasadniczo całkowicie spęczniał. Następnie wytworzono wodny roztwór zawierający jony Ca2+ przez rozpuszczenie 69,98 mg (0,48 mmoli) chlorku wapnia w 10 ml wody. Wodny roztwór amoksycyliny wytworzono przez rozpuszczenie 0,25 mg (0,6 mmola) amoksycyliny w 10 ml wody. Całą objętość roztworów amoksycyliny i CaCl2 równocześnie dodano kroplami do roztworu hydrożelu CG. Dyspersję poddano odwirowywaniu i roztwór sklarowany usunięto w celu następującej po tym liofilizacji do sucha. 10 mg końcowej kompozycji zawierało 3,47 mg amoksycyliny.

Claims (17)

1. Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny, znamienna tym, że kompozycja zawiera:
a) karagenian;
b) cefalosporynę połączoną z karagenianem; i
c) kation metalu połączony z karagenianem lub cefalosporyną.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo czynnik zwiększający absorpcję.
PL 206 492 B1
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że cefalosporyna jest wybrana z grupy obejmującej ceftiofur, cefipim, cefiksym, cefoperazon, cefotaksym, cefpodoksym, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefpirom, cefklidynę, cefmenoksym, cefozopran i ich kombinacje.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że cefalosporyną jest ceftriakson.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kation metalu jest wybrany z grupy obejmującej wapń, magnez, lit, żelazo, miedź, mangan, chrom, kobalt, nikiel, sole amonowe i ich cynk, glin, kombinacje.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że kationem metalu jest wapń.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że kationem metalu jest cynk.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kation metalu jest połączony z karagenianem tworząc kompleks kation metalu-karagenian, a cefalosporyna jest zawarta w kompleksie kation metalu-karagenian.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kation metalu jest połączony z cefalosporyną tworząc kompleks kation metalu-cefalosporyna, a kompleks kation metalu-cefalosporyna jest zawarty w karagenianie.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kation metalu jest skompleksowany z cefalosporyną i kation metalu jest ponadto połączony z karagenianem tworząc mostek cefalosporyna-kation metalu-karagenian .
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że karagenian ma zawartość wapnia mniejszą niż około 0,4% wagowych.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że cefalosporyną jest ceftriakson, kationem metalu jest wapń, a czynnikiem zwiększającym absorpcję jest monogliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych, digliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych, trigliceryd C8-C18 kwasów tłuszczowych lub ich mieszaniny.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że czynnikiem zwiększającym absorpcję jest monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego lub ich mieszaniny.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że czynnik zwiększający absorpcję jest wybrany z grupy obejmującej monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego i ich mieszanina i stearoilogliceryd makrogolu, laurylogliceryd makrogolu i ich mieszaniny.
15. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że czynnikiem zwiększającym absorpcję jest czynnik wybrany z grupy obejmującej lipidy, stearoilogliceryd makrogolu, laurylogliceryd makrogolu, kwasy kaprynowy i kaprylowy, kwasy oleinowe, kwasy palmitynowe, kwasy stearynowe i monogliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, digliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego, trigliceryd C8-C18 kwasu tłuszczowego i ich mieszaniny.
16. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1-15 do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom.
17. Zastosowanie kompozycji określonej w dowolnym z zastrz. 1-15, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcjom.
PL360288A 2000-06-21 2001-06-18 Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny i jej zastosowania PL206492B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/598,089 US6248360B1 (en) 2000-06-21 2000-06-21 Complexes to improve oral absorption of poorly absorbable antibiotics
US82940501A 2001-04-09 2001-04-09
US28397601P 2001-04-16 2001-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360288A1 PL360288A1 (pl) 2004-09-06
PL206492B1 true PL206492B1 (pl) 2010-08-31

Family

ID=27403433

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388836A PL218223B1 (pl) 2000-06-21 2001-06-18 Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny
PL360288A PL206492B1 (pl) 2000-06-21 2001-06-18 Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny i jej zastosowania

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388836A PL218223B1 (pl) 2000-06-21 2001-06-18 Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP2263654B1 (pl)
JP (1) JP4969013B2 (pl)
KR (2) KR20080056308A (pl)
CN (1) CN100358579C (pl)
AT (1) ATE510533T1 (pl)
AU (2) AU2001267011B2 (pl)
BR (1) BR0112393A (pl)
CA (1) CA2413251C (pl)
ES (1) ES2394926T3 (pl)
IL (2) IL153514A0 (pl)
MX (1) MXPA02012670A (pl)
NZ (1) NZ523276A (pl)
PL (2) PL218223B1 (pl)
PT (1) PT1294361E (pl)
UA (1) UA82824C2 (pl)
WO (1) WO2001097851A2 (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2726789A1 (en) 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
US7527807B2 (en) 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
AU2002215180A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Beta-lactam antibiotic-polysaccharide complex
ATE303149T1 (de) * 2001-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Lab Ltd Orale pharmazeutische zusammensetzung aus cefpodoxim-proxetil
US7317001B2 (en) 2002-06-06 2008-01-08 Oscient Pharmaceuticals Corporation Use of ramoplanin to treat diseases associated with the use of antibiotics
ITMI20021725A1 (it) * 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
RU2333766C2 (ru) * 2002-11-18 2008-09-20 Вайкьюрон Фармасьютикалз Инк. Способы введения далбаванцина для лечения бактериальных инфекций
CN101130060B (zh) * 2002-11-18 2012-09-05 维克伦制药股份有限公司 含有达巴霉素的医药组合物
RU2275916C1 (ru) * 2004-10-11 2006-05-10 Меграбян Казарос Аршалуйсович Энтеросорбент для выведения тяжелых металлов
CA2597812C (en) * 2005-02-14 2012-01-24 Venus Remedies Limited Parenteral combination therapy for infective conditions with drug resistant bacterium
EP2974718A1 (en) * 2005-04-29 2016-01-20 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
US7795207B2 (en) 2005-11-21 2010-09-14 Harald Labischinski Lipopeptide compositions
DE102005056194A1 (de) * 2005-11-21 2007-07-12 Combinature Biopharm Ag Neue Lipopeptid Zusammensetzungen
US9023891B2 (en) 2008-05-29 2015-05-05 Nevada Naturals, Inc. Synergistic antimicrobial agents
RU2607526C2 (ru) * 2009-11-23 2017-01-10 Кьюбист Фармасьютикалз ЭлЭлСи Липопептидные композиции и родственные способы
NZ610638A (en) * 2010-11-24 2015-05-29 Melinta Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions comprising radezolid
RU2013157188A (ru) * 2011-05-26 2015-07-10 Кьюбист Фармасьютикалз, Инк. Композиции св-183,315 и относящиеся к ним способы
WO2013025783A2 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Gentle Thomas M Water soluble antimicrobial composition
WO2013169231A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Nevada Naturals, Inc. Synergistic antimicrobial agents
CN102871996B (zh) * 2012-09-10 2014-12-24 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种抗菌药物组合物及其应用
TWI504347B (zh) * 2012-11-23 2015-10-21 Pi Yen Company Ltd Anti-mosquito microcapsule composition, anti-mosquito microcapsule, anti-mosquito spray and anti-mosquito emulsion
CN103230364B (zh) * 2013-05-13 2014-06-11 青岛农业大学 一种头孢噻呋酸长效注射液的制备方法
DE102015100613A1 (de) 2015-01-16 2016-07-21 Andreas Hettich Gmbh & Co. Kg Rotor einer Dualen Zentrifuge
BR112017026245A2 (pt) 2015-06-05 2018-09-11 Firmenich & Cie microcápsulas com alta deposição em superfícies
KR20190005940A (ko) * 2016-05-09 2019-01-16 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 안정화된 글리코펩티드 항생제 제형
CN106420616A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠干混悬剂
CN106420658A (zh) * 2016-09-23 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊
KR102044934B1 (ko) * 2017-08-11 2019-11-15 서울대학교 산학협력단 카르노스산 내포 환형 아밀로오스 복합체 및 그 제조방법
RU2770366C2 (ru) 2017-08-31 2022-04-15 Кселлия Фармасьютикалз Апс Препараты даптомицина
JP7217021B2 (ja) * 2017-09-25 2023-02-02 京都府公立大学法人 ２剤型粘膜下注入用局注液
AU2019278927A1 (en) * 2018-06-01 2020-12-24 Bt Bidco, Inc. Devices and systems for gastrointestinal microbiome detection and manipulation
WO2020229369A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-19 Xellia Pharmaceuticals Aps Daptomycin aqueous formulations
WO2023211501A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Stable, ready-to-administer aqueous formulations of dalbavancin

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) * 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4722941A (en) 1978-06-07 1988-02-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof
US4297621A (en) 1980-10-02 1981-10-27 Sperry Corporation Cathode ray tube beam deflection amplifier system
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
JPS6067413A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk 直腸投与用組成物
US4612337A (en) * 1985-05-30 1986-09-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for preparing infection-resistant materials
ZA883887B (en) 1987-06-10 1990-02-28 Lilly Co Eli Chromatographic purification process
US5190748A (en) 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
IT1251153B (it) * 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5318781A (en) 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
NZ260933A (en) * 1993-07-16 1996-07-26 Hercules Inc Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals
US5856474A (en) 1994-04-25 1999-01-05 Biochemie Gesellschaft, M.B.H. Cephalosporin synthesis
GB9700624D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
JP3783993B2 (ja) * 1997-07-24 2006-06-07 エーザイ株式会社 製剤組成物及びその製造方法
US6025352A (en) 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
EP1048669A1 (en) 1997-12-16 2000-11-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem derivatives
CA2322658C (en) 1998-03-02 2005-04-12 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
KR100296413B1 (ko) * 1998-04-01 2001-11-14 김선진 세파클러함유서방성정제
US6232306B1 (en) 1998-06-15 2001-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3′]bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephams
TWI250160B (en) 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US6248360B1 (en) 2000-06-21 2001-06-19 International Health Management Associates, Inc. Complexes to improve oral absorption of poorly absorbable antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012670A (es) 2003-10-06
PL218223B1 (pl) 2014-10-31
BR0112393A (pt) 2003-07-08
KR100858945B1 (ko) 2008-09-17
EP2263654B1 (en) 2012-10-10
KR20080056308A (ko) 2008-06-20
PT1294361E (pt) 2011-07-26
HK1058763A1 (zh) 2004-06-04
CN1441668A (zh) 2003-09-10
IL153514A0 (en) 2003-07-06
WO2001097851A3 (en) 2002-05-16
ATE510533T1 (de) 2011-06-15
AU6701101A (en) 2002-01-02
ES2394926T3 (es) 2013-02-06
AU2001267011B2 (en) 2006-02-02
EP2263654A1 (en) 2010-12-22
UA82824C2 (uk) 2008-05-26
NZ523276A (en) 2005-02-25
CA2413251C (en) 2012-06-12
CN100358579C (zh) 2008-01-02
WO2001097851A2 (en) 2001-12-27
EP1294361B1 (en) 2011-05-25
JP4969013B2 (ja) 2012-07-04
CA2413251A1 (en) 2001-12-27
JP2003535911A (ja) 2003-12-02
HK1152232A1 (en) 2012-02-24
PL360288A1 (pl) 2004-09-06
KR20030023877A (ko) 2003-03-20
IL153514A (en) 2008-08-07
EP1294361A2 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206492B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do doustnego dostarczania cefalosporyny i jej zastosowania
US8303989B2 (en) Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
AU2001267011A1 (en) Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
ES2365386T3 (es) Composiciones y procedimientos para mejorar la absorción oral de agentes antimicrobianos.
US20150165029A1 (en) Therapeutic compositions
US20170281559A1 (en) Stealth, targeted nanoparticles (stn) for oral drug delivery
HK1152232B (en) Compositions for improving the oral absorption of antimicrobial agents
HK1058763B (en) Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
AU2012205279A1 (en) Therapeutic Compositions

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification