PL207565B1 - Zastosowanie pochodnych N-(indolokarbonylo)piperazyny - Google Patents
Zastosowanie pochodnych N-(indolokarbonylo)piperazynyInfo
- Publication number
- PL207565B1 PL207565B1 PL369675A PL36967502A PL207565B1 PL 207565 B1 PL207565 B1 PL 207565B1 PL 369675 A PL369675 A PL 369675A PL 36967502 A PL36967502 A PL 36967502A PL 207565 B1 PL207565 B1 PL 207565B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hal
- formula
- methanone
- piperazine
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N Pruvanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- -1 3,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 55
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-1-ium-3-carbonitrile;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LOPYOIFYEDBOJN-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 LOPYOIFYEDBOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZOLKXPULEJPJSO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C(C#N)=CNC=3C=CC=2)CC1 ZOLKXPULEJPJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVIGCCPYOTFDV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C(C#N)=CNC=3C=CC=2)CC1 CAVIGCCPYOTFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- MTRQQFRDXNSWJR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C(C=O)=CNC3=CC=2)CC1 MTRQQFRDXNSWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEABBIDWSYPMB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C(C#N)=CNC3=CC=2)CC1 ILEABBIDWSYPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTKQTHTZFKGFD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=C(C=O)C3=CC=2)CC1 NPTKQTHTZFKGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDGTNIPZHMQHT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=C(C3=CC=2)C#N)CC1 ZZDGTNIPZHMQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPKYFQOGJFNOP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-phenylethyl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=2C(C#N)=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 FXPKYFQOGJFNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXBCXGGXCXHCB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 ZRXBCXGGXCXHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RISLQOLUWBPIBT-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 RISLQOLUWBPIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZXKENEGDHBHG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=O)C=3C=CC=2)CC1 URZXKENEGDHBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBFOWAWDTWTSF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 PRBFOWAWDTWTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFIHXICOUSHMM-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-6-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)=C1Cl PIFIHXICOUSHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHGXVATEQMJSX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC=3CCCCC=3C2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 LJHGXVATEQMJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVICFIAZDFOQR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1Cl FOVICFIAZDFOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWJVFZAWRNDHS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 IXWJVFZAWRNDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSKQLKQIRBBHJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 TVSKQLKQIRBBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJBYTFKPIHNUHE-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 ZJBYTFKPIHNUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I, w którym
R1 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik naftylowy, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez R2 i/lub R3 lub oznacza Het1
R2, R3 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie Hal, A, OA, OH lub CN,
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie H, CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA lub CONA2,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza mono- lub dipierścieniowy niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal, A, OA lub OH, nienasycony heterocykliczny pięcioczłonowy układ pierścieniowy, który zawiera jeden heteroatom siarki,
A oznacza alkil zawierają cy 1 - 6 atomów wę gla.
Hal oznacza F, Cl, Br lub I, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów, do wytwarzania leków do terapii otyłości.
Dla wszystkich rodników, które występują wielokrotnie, jak na przykład A lub Hal, ich znaczenia są wzajemnie niezależne.
Rodnik A oznacza alkil i zawiera 1 do 6, korzystnie 1,2,3 lub 4, szczególnie 1 lub 2 atomy węgla. Alkil zatem oznacza szczególnie na przykład metyl, ponadto etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl lub tert-butyl, ponadto również pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutyl, 1- lub 2-etylobutyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropyl.
Acyl zawiera korzystnie 1-6 atomów węgla i oznacza na przykład formyl, acetyl, propionyl, butyryl, ponadto trifluoroacetyl.
Alkilen oznacza propylen, butylen lub pentylen.
OA oznacza korzystnie metoksy, ponadto również etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
Hal oznacza fluor, chlor, brom lub jod, szczególnie fluor lub chlor.
R1 oznacza fenyl lub naftyl, z których każdy jest niepodstawiony lub korzystnie monopodstawiony- jak podano -szczególnie korzystnie fenyl, o-, m- lub p-tolil, o-, m- lub p-etylofenyl, o-, m- lub p-propylofenyl, o-, m- lub p-izopropylofenyl, o-, m- lub p-tert-butylofenyl, o-, m- lub p-trifluorometylofenyl, o-, m- lub p-hydroksyfenyl, o-, m-lub p-nitrofenyl, o-, m- lub p-(trifluorometoksy)-fenyl, o-, m- lub p-cyjanofenyl, o-, m-lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p-etoksyfenyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-bromofenyl, o-, m- lub p-chlorofenyl, o-, m- lub p-(difluorometoksy)-fenyl, o-, m- lub p-(fluorometoksy)-fenyl, ponadto korzystnie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-difluorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dlchlorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-lub 3,5-dibromofenyl, 2-chloro-3-metylo-, 2-chloro-4-metylo-, 2-chloro-5-metylo-, 2-chloro-6-metylo-, 2-metylo-3-chloro-, 2-metylo-4-chloro-, 2-metylo-5-chloro-, 2-metylo-6-chloro-, 3-chloro-4-metylo-, 3-chloro-5-metylo- lub 3-metylo-4-chlorofenyl, 2-bromo-3-metylo-, 2-bromo-4-metylo-, 2-bromo-5-metylo-, 2-bromo-6-metylo-, 2-metylo-3-bromo-, 2-metylo-4-bromo-, 2-metylo-5-bromo-, 2-metylo-6-bromo-, 3-bromo-4-metylo-, 3-bromo-5-metylo- lub 3-metylo-4-bromofenyl, 2,4lub 2,5-dinitrofenyl, 2,5- lub 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-chlorofenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- lub 3,4,5-trichlorofenyl, 2,4,6-tri-tert-butylofenyl, ponadto korzystnie 2-nitro-4-(trifluorometylo)fenyl, 3,5-di-(trifluorometylo)-fenyl, 2,5-dimetylofenyl, 2-hydroksy-3,5-dichlorofenyl, 2-fluoro-5- lub 4-fluoro-3-(trifluorometylo)-fenyl, 4-chloro-2- lub 4-chloro-3-(trifluorometylo)-, 2-chloro-4- lub 2-chloro-5-(trifluorometylo)-fenyl, 4-bromo-2- lub 4-bromo-3-(trifluorometylo)-fenyl, p-jodofenyl, 2-nitro-4-metoksyfenyl, 2,5-dimetoksy-4-nitrofenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4-dimetylo-3-nitrofenyl, 4-fluoro-3-chlorofenyl, 4-fluoro-3,5-dimetylofenyl, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2,5-difluoro-4-bromofenyl, 2,4-dichloro-5-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksyfenyl, 3-chloro-6-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metylofenyl lub 2,4,6-triizopropylofenyl.
R1 oznacza również Het1.
Het1 oznacza korzystnie 2- lub 3-tienyl.
R1 szczególnie korzystnie oznacza fenyl, p-chlorofenyl, p-fluorofenyl, tlofen-2-yl, 5-chlorotlofen-2-yl, 2,5-dichlorotiofen-3-yl.
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie korzystnie H, Hal, alkil zawierający 1-6 atomów węgla, alkoksy zawierający 1-6 atomów węgla lub hydroksy, ponadto cyjan lub acyl.
R4 oznacza korzystnie H, Hal, A, OA, OH, CN, acyl, CONH2 lub CONHA. R5 oznacza korzystnie H.
PL 207 565 B1
Korzystnie są takie związki o wzorze I, w których pierścień indolowi jest podstawiony w pozycji 4-, 5-, 6- lub 7- przez rodnik R1-CH2-CH2-piperazyno-karbonylo.
Odpowiednio, przedmiotem wynalazku jest szczególnie zastosowanie związków o wzorze I, w których co najmniej jeden rodnik ma jedno ze wskazanych powyżej korzystnych znaczeń. Niektóre grupy związków mogą być szerzej opisane poniższymi wzorami od la do Ih, które odpowiadają wzorowi I, i w których rodniki, które nie zostały opisane bardziej szczegółowo mają znaczenia zdefiniowane we wzorze I, ale w których w la R1 oznacza fenyl;
w Ib R1 oznacza fenyl niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal;
w Ic R1 oznacza fenyl lub Het1 z których każdy jest monopodstawiony przez Hal;
w Id R1 oznacza fenyl lub Het1 z których każ dy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal;
w Ie R1 oznacza feny! lub Het1 z których każdy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal,
Het1 oznacza nienasycony heterocykliczny pięcioczłonowy układ pierścieniowy niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A, i który zawiera jeden heteroatom siarki;
w If R1 oznacza fenyl lub Het1 z których każdy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal,
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie H, Hal lub A,
Het1 oznacza nienasycony heterocykliczny pięcioczłonowy układ pierścieniowy niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A, i który zawiera jeden heteroatom siarki;
w Ig R1 oznacza fenyl lub Het1 z których każ dy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal,
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie H, Hal lub A,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl, który jest niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A;
w lh R1 oznacza fenyl lub Het1 z których każ dy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal,
R4 oznacza niezależnie od siebie H, Hal, CN, acyl lub A,
R5 oznacza H,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl, który jest niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A.
w li R1 oznacza fenyl, naftyl, z których ka ż dy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez
Hal, albo Het1,
R4 oznacza niezależnie od siebie H, Hal, CN, acyl, A lub CONH2,
R5 oznacza H,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl, który jest niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A.
Korzystne jest zwłaszcza zastosowanie związków o wzorach szczegółowych Ib i li.
Według wynalazku korzystne jest zastosowanie następujących związków, ujawnionych w opisie patentowym WO 01/07435 - jeśli właściwe w postaci soli:
(1H-lndolo-4-ylo)-(4-fenetyloplperazyno-1-ylo)-metanon, (1H-lndolo-4-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-4-ylo)-[4-(2,5-dichlorotiofeno-3-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-formylo-1H-indolo-5-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-6-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, chlorowodorek (1H-indolo-6-ylo)-4-(tlofeno-2-ylo)-piperazyno-1-ylo]-metanonu, (1H-indolo-6-ylo)-[4-(2,5-dichlorotiofeno-3-ylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-6-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-7-ylo)-(4-fenetylopiperazyno-1-ylo)-metanon, (1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-7-ylo)-[4-(5-chlorotlofeno-2-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-formylo-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon,
PL 207 565 B1 (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (2,3-dimetylo-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazolo-3-ylo)-(4-fenetylopiperazyno-1-ylo)-metanon, (3-formylo-1H-indolo-6-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-6-ylo)-[4-(5-chlorotlofeno-2-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (1H-indolo-4-ylo)-[4-(5-chlorotiofeno-2-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-5-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(naft-2-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon.
(3-cyjano-1H-indolo-4-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-4-ylo)-[4-(2-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(2-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-aminokarbonylo-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(5-chlorotiofeno-2-yloetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-(4-fenetylopiperazyno-1-ylo)-metanon, (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(2,4-difluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
(3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon i (3-aminokarbonylo-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon.
Szczególnie korzystny jest (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon.
Związki o wzorze I i sposób ich otrzymywania są znane z opisu patentowego WO 01/07435. Są one dobrze tolerowane i wykazują między innymi aktywność względem centralnego układu nerwowego i nadają się do różnych zastosowań farmakologicznych. Związki te wykazują silne powinowactwo do receptorów 5-HT2A, i posiadają własności antagonistyczne względem receptora 5-HT2A.
Celem wynalazku było znalezienie nowych zastosowań dla leków otrzymanych ze związków o wzorze I.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze I nadają się do terapii otyłości.
Skuteczność związków o wzorze I do terapii otyłości można mierzyć in vivo jak podano poniżej (w przykładzie B): grupa badana przyjmuje pewną dawkę lub zmienne dawki badanego związku przez dłuższy czas. W trakcie badania regularnie protokołuje się stosowane ilości pożywienia i wagę ciała. Jednocześnie w znany sposób obserwuje się zachowanie i stan ogólny zwierząt. Na podstawie ubytku wagi ciała i poboru pokarmu w czasie badania, w przypadku braku zmian stanu ogólnego i braku zmiany zachowania można wysnuć wnioski dotyczące przydatności związku badanego w leczeniu otyłości.
Istotą wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania leków do terapii otyłości. Wynalazek dotyczy również wytwarzania preparatów farmaceutycznych do terapii otyłości, zawierających co najmniej jedną substancję aktywną farmaceutycznie według wynalazku oraz jeśli właściwe nośniki i/lub substancje pomocnicze i jeśli właściwe inne składniki aktywne.
Substancje te mogą być doprowadzane do odpowiedniej dawki razem z co najmniej jednym stałym, ciekłym i/lub półciekłym nośnikiem lub substancją pomocniczą i jeśli właściwie w kombinacji z jednym lub więcej kolejnym składnikiem aktywnym.
Do leczenia otyłości substancje według wynalazku z reguły podaje się analogicznie do znanych preparatów, korzystnie w dawkach pomiędzy około 0,1 i 500 mg, szczególnie pomiędzy 5 i 300 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka wynosi korzystnie pomiędzy około 0,01 i 250 mg/kg, zwłaszcza pomiędzy 0,02 i 100 mg/kg wagi ciała.
Korzystnie substancje według wynalazku do terapii otyłości podaje się w dawkach pomiędzy około 1 i 500 mg, szczególnie pomiędzy 5 i 100 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka wynosi korzystnie pomiędzy około 0,02 i 10 mg/kg wagi ciała. Dawki specyficzne dla każdego pacjenta zależą od różnych czynników, na przykład od skuteczności zastosowanego związku aktywnego, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania oraz szybkości wydzielania, kombinacji stosowanych leków i charakteru choroby, której terapia dotyczy. Korzystna jest aplikacja doustna.
Związki według wynalazku mogą być również podawane razem z innymi składnikami aktywnymi, w terapii wymienionych chorób.
PL 207 565 B1
Wskazówki dotyczące syntezy związków o wzorze I przedstawiono w opisie patentowym WO 01/07435.
Preparaty te mogą być stosowane jako środki farmaceutyczne zarówno w medycynie jak i weterynarii. Odpowiednimi nośnikami są organiczne lub nieorganiczne substancje, które podaje się wewnętrznie (na przykład doustnie), pozajelitowe lub domiejscowo, a które nie reagują z nowymi związkami. Są to na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, polietylenoglikole, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego stosuje się szczególnie tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, soki lub krople, doodbytniczo odpowiednie są czopki, do stosowania pozajelitowego roztwory, korzystnie na bazie olejów lub wody, ponadto zawiesiny, emulsje lub implanty. Domiejscowo stosuje się maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być również liofilizowane, liofilizację stosuje się na przykład do wytwarzania zastrzyków.
Preparaty te mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje smarujące, konserwujące, stabilizujące l/lub substancje nawilżające, emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub aromatyczne. Mogą one zawierać jeśli właściwe jedną lub wiele innych składników aktywnych na przykład jedną lub więcej witamin.
Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania preparatów farmaceutycznych:
P r z y k ł a d A1: Ampułki iniekcyjne
Roztwór 100 g związku aktywnego o wzorze I oraz 5 g disodowego wodorofosforanu w 3 I dwukrotnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6,5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje liofilizacji w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d A2: Czopki
Mieszaninę 20 g związku aktywnego o wzorze I stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d A3: Roztwór
Roztwór przygotowywany jest z 1 g związku aktywnego o wzorze I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g NaH2PO4 • 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkonium w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Doprowadza się go do pH 6,8, dopełnia do 1 I i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.
P r z y k ł a d A4: Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze I miesza się z 99,5 g wazeliny w aseptycznych warunkach.
P r z y k ł a d A5: Tabletki
Mieszaninę 1 kg związku aktywnego o wzorze I, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d A6: Tabletki powlekane
Analogicznie jak w przykładzie E, tabletki są prasowane i powlekane znanym sposobem sacharozą, skrobią ziemniaczaną, talkiem, tragakantem i barwnikiem.
P r z y k ł a d A7: Kapsułki kg związku aktywnego o wzorze I umieszcza się w twardych kapsułkach z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsułka zawierała 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d A8: Ampułki
Roztwór 1 kg związku aktywnego o wzorze I w 60 I dwukrotnie destylowanej wody, umieszcza się w ampułkach, liofilizuje w sterylnych warunkach i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d B: leczenia psów za pomocą chlorowodorku (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanonu.
Przez 11 dni grupie w wieku około 8 miesięcy, uprzednio wybranych psów rasy Beagle, raz dziennie podaje się testową substancję w postaci twardych kapsułek z żelatyny otrzymanych według przykładu A7. Codziennie określa się pobrane jedzenie przez zważenie nieużytego pokarmu, wagę ciała przed (dzień 0), podczas (dzień 5) i po (dzień 12) eksperymencie. Jednocześnie przez cały okres badania kontroluje się zachowanie i stan ogólny zwierząt. Psy mają nieograniczony dostęp do wody pitnej.
PL 207 565 B1
Jak wynika z tabeli 1, w której zebrano wyniki badania, w toku badania psy chudną wraz ze wzrostem poboru pokarmu. Towarzyszy temu wyraźna redukcją wagi ciała.
Zachowanie i stan ogólny psa w czasie badania nie ulegają pogorszeniu z powodu podawania testowanej substancji.
T a b e l a 1: Badanie żywienia psów rasy Beagle za pomocą chlorowodorku (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo-[4-(4--fluorofenetylo)piperazyno-1-ylo]-metanonu (1: waga ciała w kg, 2: zużycie pokarmu w g).
| Dzień | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| Dawka mg/kg | 3 | 10 | 30 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| Pies 8910 (samiec)1 | 8.6 | 8.6 | 7.8 | ||||||||||
| Pies 8936 (samica)1 | 7.5 | 7.3 | 6.2 | ||||||||||
| Dawka mg/kg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | ||||||
| Pies 1201 (samiec)1 | 6.8 | 7.1 | 6.3 | ||||||||||
| Pies 2164 (samica)1 | 6.1 | 5.9 | 5.5 | ||||||||||
| Dawka mg/kg | 3 | 10 | 30 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| Pies 8910 (samiec)2 | 380 | 320 | 370 | 320 | 250 | 240 | 60 | 60 | 40 | 20 | 90 | ||
| Pies 8936 (samica)2 | 380 | 380 | 360 | 220 | 200 | 140 | 80 | 30 | 30 | 70 | 10 | ||
| Dawka mg/kg | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | ||||||
| Pies 1201 (samiec)2 | 440 | 260 | 400 | 230 | 340 | 220 | 160 | 170 | 130 | 80 | 40 | ||
| Pies 2164 (samica)2 | 310 | 270 | 280 | 280 | 340 | 180 | 260 | 150 | 140 | 130 | 60 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (4)
1. Zastosowanie związków o wzorze I, w którym
R1 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik naftylowy, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez R2 i/lub R3 lub oznacza Het1
R2, R3 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie Hal, A, OA, OH lub CN,
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie H, CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2,
CONHA lub CONA2,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla, 1
Het1 oznacza mono- lub dipierścieniowy niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal, A, OA lub OH, nienasycony heterocykliczny pięcioczłonowy układ pierścieniowy, który zawiera jeden heteroatom siarki,
A oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla.
Hal oznacza F, Cl, Br lub I, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów, do wytwarzania leków do terapii otyłości.
2. Zastosowanie według zastrz. 1 związków o wzorze szczegółowym Ib wzoru I, w którym 1 4 5
R1 oznacza fenyl niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal a rodniki R4, R5 i Hal mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania leków do terapii otyłości.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 związków o wzorze szczegółowym li wzoru I, w którym
PL 207 565 B1
R1 oznacza fenyl, naftyl, z których każdy jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez
Hal, albo Het1,
R4 oznacza każdorazowo niezależnie od siebie H, Hal, CN, acyl, A lub CONH2,
R5 oznacza H,
R4 i R5 razem oznaczają alternatywnie alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl lub furyl, z których każdy jest niepodstawiony lub mono- lub dipodstawiony przez Hal lub A, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli I solwatów do wytwarzania leków do terapii otyłości.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 związków o wzorze I wybranych z grupy obejmującej:
a) (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon,
b) (3-aminokarbonylo-1H-indoIo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyno-1-ylo]-metanon, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania leków do terapii otyłości.
Rysunek
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10157673A DE10157673A1 (de) | 2001-11-24 | 2001-11-24 | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369675A1 PL369675A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL207565B1 true PL207565B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=7706831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369675A PL207565B1 (pl) | 2001-11-24 | 2002-10-28 | Zastosowanie pochodnych N-(indolokarbonylo)piperazyny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050014766A1 (pl) |
| EP (1) | EP1448201B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005511640A (pl) |
| KR (1) | KR100953172B1 (pl) |
| CN (1) | CN1319532C (pl) |
| AR (1) | AR037404A1 (pl) |
| AU (1) | AU2002349012B2 (pl) |
| BR (1) | BR0214347A (pl) |
| CA (1) | CA2468380A1 (pl) |
| DE (2) | DE10157673A1 (pl) |
| ES (1) | ES2297018T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0402388A3 (pl) |
| IL (2) | IL162125A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04004766A (pl) |
| MY (1) | MY141210A (pl) |
| NZ (1) | NZ533667A (pl) |
| PE (1) | PE20030710A1 (pl) |
| PL (1) | PL207565B1 (pl) |
| RU (1) | RU2317083C2 (pl) |
| UA (1) | UA77468C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003045392A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200404967B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10246357A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten |
| DE102004047517A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168003B1 (en) * | 1984-07-06 | 1991-04-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| HUT69705A (en) * | 1991-11-25 | 1995-09-28 | Pfizer | Indole derivatives |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| BR9910583A (pt) * | 1998-04-29 | 2001-01-09 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aminotetralinas n-substituìdas como ligantes para o receptor de neuropeptìdeo y y5 úteis no tratamento de obesidade e outros distúrbios |
| GB9825413D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| CA2379585C (en) * | 1999-09-30 | 2006-06-20 | James W. Darrow | Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines |
-
2001
- 2001-11-24 DE DE10157673A patent/DE10157673A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-10-28 EP EP02781293A patent/EP1448201B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 KR KR1020047006419A patent/KR100953172B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-28 UA UA20040604937A patent/UA77468C2/uk unknown
- 2002-10-28 WO PCT/EP2002/012009 patent/WO2003045392A2/de not_active Ceased
- 2002-10-28 CN CNB028230620A patent/CN1319532C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-28 ES ES02781293T patent/ES2297018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 NZ NZ533667A patent/NZ533667A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 PL PL369675A patent/PL207565B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 JP JP2003546894A patent/JP2005511640A/ja active Pending
- 2002-10-28 AU AU2002349012A patent/AU2002349012B2/en not_active Ceased
- 2002-10-28 CA CA002468380A patent/CA2468380A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-28 MX MXPA04004766A patent/MXPA04004766A/es active IP Right Grant
- 2002-10-28 RU RU2004119303/15A patent/RU2317083C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-28 US US10/496,572 patent/US20050014766A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-28 HU HU0402388A patent/HUP0402388A3/hu unknown
- 2002-10-28 IL IL16212502A patent/IL162125A0/xx unknown
- 2002-10-28 DE DE50211298T patent/DE50211298D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 BR BR0214347-0A patent/BR0214347A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 PE PE2002001114A patent/PE20030710A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 MY MYPI20024337A patent/MY141210A/en unknown
- 2002-11-22 AR ARP020104495A patent/AR037404A1/es unknown
-
2004
- 2004-05-23 IL IL162125A patent/IL162125A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 ZA ZA200404967A patent/ZA200404967B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1448201B1 (de) | 2007-11-28 |
| UA77468C2 (en) | 2006-12-15 |
| AR037404A1 (es) | 2004-11-10 |
| PE20030710A1 (es) | 2003-08-21 |
| MXPA04004766A (es) | 2004-07-30 |
| RU2004119303A (ru) | 2005-04-20 |
| KR20040072624A (ko) | 2004-08-18 |
| WO2003045392A2 (de) | 2003-06-05 |
| NZ533667A (en) | 2006-11-30 |
| WO2003045392A8 (de) | 2004-12-29 |
| PL369675A1 (pl) | 2005-05-02 |
| HUP0402388A2 (hu) | 2005-03-29 |
| EP1448201A2 (de) | 2004-08-25 |
| WO2003045392A3 (de) | 2003-09-18 |
| HK1073243A1 (en) | 2005-09-30 |
| CN1589147A (zh) | 2005-03-02 |
| JP2005511640A (ja) | 2005-04-28 |
| BR0214347A (pt) | 2004-10-26 |
| CN1319532C (zh) | 2007-06-06 |
| AU2002349012B2 (en) | 2008-01-24 |
| US20050014766A1 (en) | 2005-01-20 |
| KR100953172B1 (ko) | 2010-04-20 |
| IL162125A0 (en) | 2005-11-20 |
| IL162125A (en) | 2010-12-30 |
| ZA200404967B (en) | 2005-08-05 |
| DE10157673A1 (de) | 2003-06-05 |
| RU2317083C2 (ru) | 2008-02-20 |
| MY141210A (en) | 2010-03-31 |
| AU2002349012A1 (en) | 2003-06-10 |
| CA2468380A1 (en) | 2003-06-05 |
| DE50211298D1 (de) | 2008-01-10 |
| ES2297018T3 (es) | 2008-05-01 |
| HUP0402388A3 (en) | 2009-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100779207B1 (ko) | Ｎ-(인돌카르보닐-)피페라진 유도체 | |
| KR870000288B1 (ko) | N-알케닐-3-히드록시벤조 [b] 티오펜-2-카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| US3898232A (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| GB1141949A (en) | 7-azaindole derivatives | |
| ES2204673T3 (es) | Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a. | |
| JP2001506995A (ja) | Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体 | |
| PL207565B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych N-(indolokarbonylo)piperazyny | |
| US20030144505A1 (en) | Novel compounds | |
| ES2248230T3 (es) | Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas. | |
| US5068248A (en) | N-alkenyl-3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors | |
| US4054654A (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| EP0636368A1 (en) | The use of 2- phenylmethylene -1- 3'-(amino)-2'-(hydroxy)--propoxy-imino -cyclohexane derivatives | |
| GB2307858A (en) | Compositions containing piperazine derivatives for the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111028 |