PL207617B1 - Sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianu - Google Patents
Sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianuInfo
- Publication number
- PL207617B1 PL207617B1 PL357116A PL35711601A PL207617B1 PL 207617 B1 PL207617 B1 PL 207617B1 PL 357116 A PL357116 A PL 357116A PL 35711601 A PL35711601 A PL 35711601A PL 207617 B1 PL207617 B1 PL 207617B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- phosphorus
- amino
- equivalents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianu.
Polikwasy fosfonowe i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole proponowano do leczenia chorób kości i metabolizmu wapnia. Do takich chorób należą osteoporoza, nadczynność przytarczyc, hiperkalcemia nowotworowa, ostolityczne przerzuty w kościach, zapalenie kostniejące mięśni, wapnica, zapalenie stawów, zapalenie nerwu, zapalenie kaletki, zapalenie ścięgna i inne stany zapalne. Przedmiotem obszernych badań w tej dziedzinie były w szczególności bisfosfoniany, takie jak kwas etano-1-hydroksy-1,1-difosfonowy (EHDP), kwas propano-3-amino-1-hydroksy-1,1-difosfonowy (APD), kwas dichlorometanodifosfonowy (C12MDP), kwas 3-amino-1-hydroksypropylidenodifosfonowy (pamidronian), kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy (aledronian) i kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (rizedronian). Chorobę Pageta i heterotropowe kostnienie obecnie leczy się z dobrym skutkiem z użyciem EHDP. Difosfoniany mają tendencję do hamowania resorpcji tkanki kostnej, co jest korzystne w przypadku pacjentów cierpiących na nadmierną utratę tkanki kostnej. Jednakże pomimo pewnych analogii w aktywności, bisfosfoniany nie wykazują tego samego stopnia aktywności i mają szereg poważnych cech ujemnych w odniesieniu do stopnia toksyczności u zwierząt i tolerancji lub niekorzystnych działań ubocznych u ludzi.
Ujawniono kilka sposobów wytwarzania bisfosfonianów. Przykładowo w europejskim zgłoszeniu patentowym 0494644 (Instituto Gentili) i publikacji PCT W096/33199 ujawniono sposoby wytwarzania aminobisfosfonianów. Jednakże, tak jak istnieją różnice w aktywności różnych bisfosfonianów, tak też są różnice w sposobach wytwarzania tych związków. Zależnie od warunków reakcji, lepkość mieszaniny reakcyjnej i/lub powstawania dużych ilości produktów ubocznych z elementarnym fosforem ogranicza skalę, w jakiej można łatwo prowadzić reakcję bisfosforylowania.
Pożądany jest zatem sposób wytwarzania geminalnych bisfosfonianów nadający się do realizacji w różnej skali i umożliwiający osiągnięcie wysokiej wydajności przy małej ilości produktów ubocznych z elementarnym fosforem, który to sposób można by bezpiecznie realizować w skali przemysłowej.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania geminalnego bisfosfonianu wybranego z grupy obejmującej kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylidynobisfosfonowy, kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy i kwas 3-amino1-hydroksypropylidenobisfosfonowy, charakteryzującego się tym, że:
a) dostarcza się kwas aminokarboksylowy;
b) rozpuszcza się kwas aminokarboksylowy w kwasie fosforawym; oraz
c) roztwór z etapu b) poddaje się reakcji z trihalogenkiem fosforu w obecności zasady, wybranej z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirydynę, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan sodu i morfolinę.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się trihalogenek fosforu wybrany z grupy obejmującej tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, tribromek fosforu i trichlorek fosforu.
W korzystnym sposobie kwas fosforawy ogrzewa się do temperatury 45 - 95°C, aż do jego stopienia.
W korzystnym sposobie stosunek równoważ ników trihalogenku fosforu do kwasu aminokarboksylowego wynosi 1,7 - 3.
W korzystnym sposobie stosunek równoważników kwasu fosforawego do kwasu aminokarboksylowego wynosi 1,5 - 6.
W korzystnym sposobie stosunek równoważników zasady do kwasu fosforawego wynosi 0,2 - 0,8.
W szczególnie korzystnym sposobie kwas fosforawy ogrzewa się do temperatury 55 - 85°C, aż do jego stopienia.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem jako trihalogenek fosforu stosuje się trichlorek fosforu, a jako zasadą stosuje się morfolinę.
Najkorzystniejszym bisfosfonianem wytwarzanym sposobem według wynalazku jest rizedronian, kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowy.
Sposób według wynalazku stanowi nowy sposób wytwarzania bisfosfonianów. Zgodnie z tym sposobem w etapie bisfosforylowania stosuje się stopiony kwas fosforawy, kwas aminokarboksylowy, trihalogenek fosforu i zasadę. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 45 - 90°C, korzystnie około 55 - 85°C, korzystniej około 60 - 75°C, ewentualnie w obecności dodatkowego rozpuszczalnika.
PL 207 617 B
W sposobie według wynalazku etap bisfosforylowania prowadzi się tak, ż e rozpuszcza się odpowiedni kwas aminokarboksylowy w stopionym kwasie fosforawym, po czym prowadzi się reakcję z trihalogenkiem fosforu w obecności zasady, przy czym zasadą jest korzystnie morfolina lub pirydyna. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 45 - 90°C, korzystnie około 55 - 90°C, korzystniej około 55 - 85°C, najkorzystniej około 60 - 75°C. Opisany sposób można łatwo przystosować do realizacji w skali przemysł owej.
Bez rozpuszczalnika, takiego jak nadmiar kwasu fosforawego i zasady, mieszanina reakcyjna miałaby bardzo dużą lepkość. Kwas fosforawy i zasady dodawane w trakcie procesu działają jako rozpuszczalnik, co prowadzi do otrzymania jednorodnej mieszaniny reakcyjnej lub roztworu. Ilość dodawanego trihalogenku fosforu w stosunku do kwasu aminokarboksylowego wynosi około 1,7 - 2,5 równoważnika, korzystnie około 2 równoważniki. Ilość kwasu fosforawego i trihalogenku fosforu powinna być kontrolowana, dla uniknięcia powstawania samozapalnego pierwiastkowego fosforu. W warunkach reakcji trihalogenek fosforu reaguje z kwasem fosforawym zuż ywają c pewną część trihalogenku fosforu i uwalniając gazowy chlorowodór. Zazwyczaj ilość dodawanego kwasu fosforawego w stosunku do kwasu aminokarboksylowego wynosi około 1,5 - 6 równoważników, korzystnie około 2-6 równoważników, korzystniej około 2-5,5 równoważników, najkorzystniej 5 równoważników. Zasadę dodaje się w ilości odpowiedniej dla osiągnięcia pożądanej lepkości. Ilość dodawanej zasady w stosunku do kwasu fosforawego wynosi około 0,2 - 0,8 równoważnika, korzystnie około 0,4 - 0,6 równoważnika. Opisany sposób można łatwo dostosować do realizacji w skali przemysłowej.
Jak już opisano powyżej, sposób według wynalazku polega zasadniczo na bisfosforylowaniu kwasu aminokarboksylowego w obecności trihalogenku fosforu, stopionego kwasu fosforawego i zasady, takiej jak np. morfolina, z wytworzeniem geminalnego bisfosfonianu.
Poniżej podano definicje określeń stosowanych w opisie.
Określenie „alendronian oznacza kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy.
Określenie „kwas aminokarboksylowy oznacza nasycony lub nienasycony, ewentualnie podstawiony alkil z grupą karboksylową przyłączoną do jednego jego końca i grupą aminową przyłączoną do jednego z atomów węgla łańcucha alkilowego lub występującą jako heteroatom w nasyconym lub nienasyconym, ewentualnie podstawionym pierścieniu heterocyklicznym.
Określenie „zasada oznacza zasadowy reagent dodawany do mieszaniny reakcyjnej dla ułatwienia bisfosforylowania. Zasady mogą być zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Korzystnymi zasadami są takie zasady, które są łatwo odsączalne lub w inny sposób usuwalne. Konkretnie, korzystnymi zasadami są N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, trimetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan sodu i morfolina. Korzystniejszymi zasadami są trietyloamina, trimetyloamina, węglan potasu, pirydyna i morfolina. Najkorzystniejszą zasadą jest morfolina. Zasada moż e być dodawana w postaci wolnej zasady lub jej soli.
Określenie „ester ulegający hydrolizie biologicznej oznacza ugrupowanie estrowe nie zakłócające terapeutycznej aktywności związku, albo łatwo metabolizowane przez organizm ludzki lub innego ssaka.
Określenie „bisfosforylowanie oznacza reakcję chemiczną, w wyniku której powstaje produkt zawierający dwie grupy fosforylowe przy tym samym atomie węgla.
Określenie „kwas nieorganiczny oznacza kwas mineralny, taki jak kwas siarkowy, azotowy, chlorowodorowy, fosforowy i fosforawy.
Określenie „stopiony kwas fosforawy oznacza kwas fosforawy ogrzany do temperatury 45 - 95°C, korzystnie około 55 - 85°C, korzystniej około 60 - 75°C.
Określenie „kwas organiczny oznacza organiczny kwas karboksylowy, taki jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas chlorooctowy, kwas dichlorooctowy, kwas propionowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas winowy i kwas metanosulfonowy.
Określenie „trihalogenek fosforu oznacza atom fosforu podstawiony trzema atomami chlorowca. Korzystnym trihalogenkiem fosforu jest tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, tribromek fosforu lub trichlorek fosforu. Najkorzystniejszy jest trichlorek fosforu.
Określenie „pamidronian oznacza kwas 3-amino-1-hydroksypropylidenodifosfonowy.
Określenie „rizedronian oznacza kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowy o nastę pującej budowie:
PL 207 617 B1
OH OH OH I I I
O=p—c—P=O I I I OH Γ.Μ OH
Rizedronian opisano dokładniej w opisie patentowym US 5583122, Benedict i in. (Procter & Gamble Co.), z 10 grudnia 1996 r., oraz w publikacji „An American Conference, Bisphos-phonates: Current Status and future Prospects, The Royal College of Physicians, Londyn, Anglia, 21-22 maja 1990 r., zorganizowaną przez IBC Technical Services.
Określenie „bisfosfonian, który stanowi substancję czynną, obejmuje wolny kwas bisfosfonowy, sole bisfosfonianowe, estry bisfosfonianowe i ich mieszaniny. Jako rizedronian stanowiący substancję czynną w doustnych postaciach dawkowanych można stosować dowolną farmaceutycznie dopuszczalną nietoksyczną sól lub ester bisfosfonianowy. Solami bisfosfonianowymi mogą być sole addycyjne z kwasami, w szczególności chlorowodorki, ale można również stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Poza tym można stosować sole utworzone z ugrupowaniem kwasu fosfonowego, w tym, lecz nie wyłącznie, sole metali alkalicznych (K, Na) i sole metali ziem alkalicznych (Ca, Mg), przy czym korzystne są sole Ca i Na.
W szczególności innymi estrami bisfosfonianowymi odpowiednimi do stosowania jako substancje czynne są estry C1-C18-alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w tym, i lecz nie wyłącznie, estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe, amylowe, heksylowe, heptylowe, oktylowe, nonylowe, decylowe, laurylowe, mirystylowe, cetylowe i stearylowe; estry C2-C18-alkenylowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w tym, lecz nie wyłącznie, estry winylowe, allilowe, undecenylowe i linolenylowe; estry C3-C8-cykloalkilowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, cykloheptylowe i cyklooktylowe; estry arylowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry fenylowe, toluilowe, ksylilowe i naftylowe; estry alicykliczne, w tym, lecz nie wyłącznie, estry mentylowe; oraz estry aryloalkilowe, w tym, lecz nie wyłącznie, estry benzylowe i fenetylowe.
Zdefiniowane powyżej podstawniki same mogą być podstawione. Mogą one być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników. Listę takich podstawników podano w publikacji C. Hansch i A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979).
Określenie „rozpuszczalnik oznacza substancję zdolną do rozpuszczania innej substancji, z wytworzeniem jednorodnego roztworu. Rozpuszczalnik moż e mieć charakter polarny lub niepolarny. Rozpuszczalnikami dla reakcji bisfosforylowania są, ale nie wyłącznie, kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne i zasady organiczne.
Bisfosfoniany wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują zazwyczaj silniejsze działanie biologicznie przy hamowaniu resorpcji kości. Kompozycje zawierające te bisfosfoniany zapewniają większą elastyczność przy podawaniu dawek i przy przerwach w dawkowaniu. Przykładowo kompozycje, w tym kompozycje doustne, mogą być dawkowane raz dziennie, raz w tygodniu, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych. Określenie „kompozycje farmaceutyczne oznacza postać dawkowaną, zawierającą skuteczną ilość substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Kompozycje farmaceutyczne zawierają około 0,1 - 99%, korzystnie około 0,5 - 95% substancji czynnej, oraz około 1 - 99,9%, korzystnie 5,00 - 99,90% farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. W przypadku rizedronianu kompozycja zawiera około 0, 25 - 40%, korzystnie około 0,5 - 30% rizedronianu jako substancji czynnej, oraz około 60 - 97%, korzystnie 70 - 99,5% farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Określenie „bezpieczna i skuteczna ilość oznacza ilość związku lub kompozycji wystarczająco dużą dla znaczącej pozytywnej modyfikacji leczonych objawów i/lub stanów, ale wystarczająco małą dla uniknięcia poważnych działań ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), zgodnie z rozsądną oceną medyczną. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej zależy od rodzaju leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, ostrości stanu chorobowego, czasu trwania leczenia, charakteru terapii towarzyszących, rodzaju stosowanej substancji czynnej i farmaPL 207 617 B ceutycznie dopuszczalnych zaróbek itp. czynników w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza opiekującego się pacjentem.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki obejmuje dowolną, fizjologicznie obojętną, farmakologicznie nieaktywną substancję znaną fachowcom i zgodną z fizyczną i chemiczną charakterystyką konkretnej substancji czynnej wybranej do stosowania. Farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami są, lecz nie wyłącznie, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, barwniki o czystości farmaceutycznej i pigmenty. Zaróbki mogą być też stosowane do wytwarzania powłoczek doustnych postaci dawkowanych.
Określenie „doustna postać dawkowana oznacza dowolną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania do żołądka pacjenta drogą doustną, przy czym korzystną postacią jest zmodyfikowana owalna tabletka (korzystnie powlekana) zawierająca granulki lub cząstki substancji czynnej.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Bisfosforylowanie 3-PAA HCl z wytworzeniem kwasu 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowego
Reakcję przeprowadzono w reaktorze o pojemności 113,55 litrów (30 galonów) w skali 65 moli.
Mieszaninę 5 równoważników kwasu fosforawego i 3-PAA^HCl z morfoliną^HCl stopiono razem do uzyskania jednorodnego roztworu w temperaturze około 70 - 75°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 68°C i odmierzono 2 równoważniki PCI3 w ciągu 2,5-4 godzin, utrzymując przez cały czas temperaturę 68°C. Po zakończeniu dodawania reakcję kontynuowano w ciągu 15 - 30 minut. Następnie w temperaturze 80°C mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego przez 0,5 godziny i po krystalizacji z wodnego roztworu kwas/IPA otrzymano 14,2 kg NE-58019 z wydajnością 77,6%.
P r z y k ł a d 2
Bisfosforylowanie 3-PAA HCl z wytworzeniem kwasu 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno-1,1-bisfosfonowego
Mieszaninę 5 równoważników kwasu fosforawego, 1,5 równoważników pirydynyHCl i 3-PAA stopiono razem do utworzenia jednolitej stopionej masy (80 - 90°C). Następnie dodano 2,1 równoważnika pirydyny. Mieszaninę ochłodzono do około 70°C i powoli dodano 2 równoważniki PCI3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze około 70°C przez 3,5 godziny. Dodano wody i HCl, mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez około 30 - 45 minut w 75°C i po krystalizacji z wodnego roztworu kwas/IPA otrzymano rizedronian.
PL 207 617 B1
P r z y k ł a d 3
Bisfosforylowanie β-alaniny z wytworzeniem pamidronianu
Mieszaninę 5 równoważników kwasu fosforawego i β-alaniny ogrzewano do stopienia masy. Powoli dodano morfoliny (1 równoważnik). Mieszaninę reakcjną ochłodzono do około 70°C i dodano 2 równoważniki PCI3. Mieszaninę ogrzewano przez około 3,5 godziny. Następnie w temperaturze około 75°C mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie w wodnym roztworze kwasu przez 0,5 godziny. W wyniku krystalizacji z wodnego roztworu kwas/IPA otrzymano pamidronian.
P r z y k ł a d 4
Bisfosforylowanie kwasu 4-aminomasłowego z wytworzeniem kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego
Mieszaninę 5 równoważników kwasu fosforawego, kwasu 4-aminomasłowego i morfoliny HCl stopiono do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 70°C i ostrożnie dodano 2 równoważniki PCI3. Mieszaninę ogrzewano przez około 5,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie w wodnym roztworze kwasu w temperaturze około 80°C i z roztworu etanolowego wyodrębniono alendronian.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianu wybranego z grupy obejmującej kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylidynobisfosfonowy, kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy i kwas 3-amino-1-hydroksypropylidenobisfosfonowy, znamienny tym, że:
a) dostarcza się kwas aminokarboksylowy;
b) rozpuszcza się kwas aminokarboksylowy w kwasie fosforawym; oraz
c) roztwór z etapu b) poddaje się reakcji z trihalogenkiem fosforu w obecności zasady, wybranej z grupy obejmującej
N,N-diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirydynę, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan sodu i morfolinę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się trihalogenek fosforu wybrany z grupy obejmującej tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, tribromek fosforu i trichlorek fosforu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwas fosforawy ogrzewa się do temperatury 45 - 95°C, aż do jego stopienia.
4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że stosunek równoważników trihalogenku fosforu do kwasu aminokarboksylowego wynosi 1,7 - 3.
5. Sposób według zastrz. 1 - 4, znamienny tym, że stosunek równoważników kwasu fosforawego do kwasu aminokarboksylowego wynosi 1,5 - 6.
PL 207 617 B
6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że stosunek równoważników zasady do kwasu fosforawego wynosi 0,2 - 0,8.
7. Sposób według zastrz. 1-6, znamienny tym, że kwas fosforawy ogrzewa się do temperatury 55 - 95°C, aż do jego stopienia.
8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że jako trihalogenkek fosforu stosuje się trichlorek fosforu, a jako i zasadą stosuje się morfolinę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17950600P | 2000-02-01 | 2000-02-01 | |
| PCT/US2001/003309 WO2001057052A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-02-01 | Process for making geminal bisphosphonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357116A1 PL357116A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL207617B1 true PL207617B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=22656872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357116A PL207617B1 (pl) | 2000-02-01 | 2001-02-01 | Sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562974B2 (pl) |
| EP (1) | EP1252169B1 (pl) |
| JP (1) | JP4534185B2 (pl) |
| KR (1) | KR100681740B1 (pl) |
| CN (1) | CN1223598C (pl) |
| AT (1) | ATE269343T1 (pl) |
| AU (1) | AU784385B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0107952B8 (pl) |
| CA (1) | CA2399974C (pl) |
| CO (1) | CO5430222A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304038B6 (pl) |
| DE (1) | DE60103851T2 (pl) |
| DK (1) | DK1252169T3 (pl) |
| ES (1) | ES2221887T3 (pl) |
| HK (1) | HK1051045A1 (pl) |
| HU (1) | HU228980B1 (pl) |
| IL (2) | IL150512A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007418A (pl) |
| NO (1) | NO330273B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519967A (pl) |
| PE (1) | PE20011065A1 (pl) |
| PL (1) | PL207617B1 (pl) |
| PT (1) | PT1252169E (pl) |
| RU (1) | RU2002123362A (pl) |
| SK (1) | SK10992002A3 (pl) |
| TR (1) | TR200402317T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001057052A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| GB0115824D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Rhodia Cons Spec Ltd | Improved solvent systems |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| NZ552514A (en) * | 2001-12-24 | 2008-08-29 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| IL165227A0 (en) * | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tva Pharmaceutical Ind Ltd | Cus of certain diluents for making bisphosphonic acids |
| EP1656386B1 (en) | 2003-08-21 | 2009-12-09 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for preparation of bisphosphonic acid compounds |
| US20050260272A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| EP1802641B8 (en) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7214818B2 (en) | 2004-10-29 | 2007-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for synthesizing bisphosphonate |
| PL199215B1 (pl) * | 2004-12-28 | 2008-08-29 | Politechnika Gdanska | Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej |
| EP1888606A2 (en) * | 2005-05-28 | 2008-02-20 | PLIVA HRVATSKA d.o.o. | Process and novel salt |
| EP1891081B1 (en) | 2005-06-13 | 2014-08-20 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| EP1775302A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| KR100860666B1 (ko) | 2006-01-06 | 2008-09-26 | 삼성전자주식회사 | 통신 시스템에서 신호 수신 장치 및 방법 |
| JP2009530414A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ | ビスホスホネート化合物及び方法 |
| JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Ａｄｅｋａ | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
| BRPI0710421A2 (pt) | 2006-05-11 | 2011-08-09 | Ind Swift Ltd | processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais |
| PT103600B (pt) * | 2006-11-06 | 2009-01-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| AU2008238058B2 (en) | 2007-04-11 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multi step synthesis of ibandronate |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| KR100877667B1 (ko) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | 보령제약 주식회사 | 리세드로네이트의 제조 방법 |
| JP2011515535A (ja) * | 2008-03-17 | 2011-05-19 | キャボット コーポレイション | リン酸塩遊離が低減した改質顔料、ならびにそれからの分散体およびインクジェットインク組成物 |
| JP5258370B2 (ja) * | 2008-05-08 | 2013-08-07 | ダイト株式会社 | リセドロン酸の工業的製造方法 |
| CN102639545B (zh) | 2009-10-02 | 2016-08-03 | 施里特马克控股公司 | 制备氨基羟基二膦酸的方法 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2534391C2 (de) | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2658961C3 (de) | 1976-12-24 | 1981-09-24 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsäuren |
| US4447256A (en) | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4330537A (en) | 1977-12-07 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| JPS5598193A (en) | 1979-01-22 | 1980-07-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent |
| DE2943498C2 (de) | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| IL77243A (en) | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| IT1187750B (it) | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute |
| DE3540150A1 (de) | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| DE3773716D1 (de) | 1986-03-24 | 1991-11-21 | Nippon Kayaku Kk | Verfahren zur herstellung von monosodiumsalz und dessen monohydrat von 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'stearylphosphat und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626058A1 (de) | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3776880D1 (de) | 1986-11-21 | 1992-04-02 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| DE3700772A1 (de) | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| US5091525A (en) | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
| US5035898A (en) | 1987-11-27 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Potassium/magnesium supplement |
| US5110807A (en) | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3917153A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| TW208013B (pl) | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| DE69108733T2 (de) | 1990-08-21 | 1995-09-14 | Upjohn Co | Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel. |
| US5039819A (en) | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| IT1246992B (it) * | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| DK58291D0 (da) | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| US5317015A (en) | 1992-05-01 | 1994-05-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Azacyclic bisphosphonates as anticholesterolemic agents |
| DK0647649T3 (da) | 1992-06-23 | 1999-07-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Ny krystal af heterocyklisk bis(phosphonsyre)monohydratderivat |
| FR2694558B1 (fr) | 1992-08-05 | 1994-10-28 | Sanofi Elf | Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| EP0696292A1 (en) | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5510517A (en) | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
| US5580977A (en) | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| TW393488B (en) | 1995-04-20 | 2000-06-11 | Merck & Co Inc | Process for making 1-hydrox-ybisphosphonates |
| KR100192215B1 (ko) | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
| CA2197267C (en) | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
-
2001
- 2001-01-29 US US09/771,899 patent/US6562974B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 PE PE2001000095A patent/PE20011065A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-30 CO CO01006627A patent/CO5430222A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 PT PT01908779T patent/PT1252169E/pt unknown
- 2001-02-01 BR BRPI0107952A patent/BRPI0107952B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 AT AT01908779T patent/ATE269343T1/de active
- 2001-02-01 EP EP01908779A patent/EP1252169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 DK DK01908779T patent/DK1252169T3/da active
- 2001-02-01 HU HU0300890A patent/HU228980B1/hu active IP Right Revival
- 2001-02-01 SK SK1099-2002A patent/SK10992002A3/sk unknown
- 2001-02-01 CZ CZ20022515A patent/CZ304038B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CN CNB018043011A patent/CN1223598C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 CA CA002399974A patent/CA2399974C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 PL PL357116A patent/PL207617B1/pl unknown
- 2001-02-01 RU RU2002123362/04A patent/RU2002123362A/ru unknown
- 2001-02-01 AU AU36613/01A patent/AU784385B2/en not_active Expired
- 2001-02-01 DE DE60103851T patent/DE60103851T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 TR TR2004/02317T patent/TR200402317T4/xx unknown
- 2001-02-01 IL IL15051201A patent/IL150512A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-01 MX MXPA02007418A patent/MXPA02007418A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 ES ES01908779T patent/ES2221887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 KR KR1020027009032A patent/KR100681740B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 HK HK03101831.8A patent/HK1051045A1/zh unknown
- 2001-02-01 WO PCT/US2001/003309 patent/WO2001057052A1/en not_active Ceased
- 2001-02-01 JP JP2001557883A patent/JP4534185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 NZ NZ519967A patent/NZ519967A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-01 IL IL150512A patent/IL150512A/en unknown
- 2002-07-31 NO NO20023646A patent/NO330273B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207617B1 (pl) | Sposób wytwarzania geminalnego bisfosfonianu | |
| JP2003522181A5 (pl) | ||
| CA2098735C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| Abdou et al. | The development of bisphosphonates for therapeutic uses, and bisphosphonate structure-activity consideration. | |
| DE69132163T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate | |
| US6534488B1 (en) | Radiolabelled bisphosphonates and method | |
| Romanenko | α-Heteroatom-substituted gem-Bisphosphonates: Advances in the Synthesis and Prospects for Biomedical Application | |
| Nagy et al. | 10. Dronic acid derivatives–An important group of phosphorus-containing drugs |