ES2217129T3 - Derivados de diazepan o sales de los mismos. - Google Patents

Derivados de diazepan o sales de los mismos.

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ES2217129T3
ES2217129T3 ES01917634T ES01917634T ES2217129T3 ES 2217129 T3 ES2217129 T3 ES 2217129T3 ES 01917634 T ES01917634 T ES 01917634T ES 01917634 T ES01917634 T ES 01917634T ES 2217129 T3 ES2217129 T3 ES 2217129T3
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Hiroyuki Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. KOSHIO
Tsukasa Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. ISHIHARA
Norio Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. SEKI
Shunichiro Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. HACHIYA
Keizo Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. SUGASAWA
Ryota Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. SHIRAKI
Yuji Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. KOGA
Yuzo Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. MATSUMOTO
Takeshi Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. SHIGENAGA
Souichirou Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. KAWAZOE
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Derivados de diazepan representados por las fórmulas siguientes **(Fórmulas)** o una de sus sales y encontraron que tienen una excelente acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado y particularmente una excelente actividad por administración oral. Específicamente, esta invención se refiere a derivados de diazepan representados por las fórmulas generales siguientes o una de sus sales y también a una composición farmacéutica, particularmente un inhibidor del factor X de coagulación de la sangre activado que contiene los mismos como ingredientes eficaces.

Description

Derivados de diazepan o sales de los mismos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados del diazepan o una de sus sales, que son útiles como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores del factor X de coagulación de la sangre activado y también se refiere a dichos agentes farmacéuticos.
Antecedentes de la técnica
Con los cambios introducidos en los estilos de vida de Europa y América y el aumento en los últimos años de la población envejecida, ha ido creciendo cada vez más el número de pacientes con enfermedades tromboembólicas, así como la importancia de su tratamiento, incluyendo infarto de miocardio, trombosis cerebral y trombosis arterial periférica. Así como la terapia de fibrinolisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia de anticoagulación forma una parte de la terapia médica en el tratamiento y prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989). En particular, son esenciales en la prevención de la trombosis la seguridad que soporta la administración a largo plazo y la expresión precisa y adecuada de la actividad de anticoagulación. La warfarina potasio se usa frecuentemente en el mundo como el único anticoagulante por vía oral, pero este fármaco es extremadamente difícil de usar clínicamente debido a que es difícil controlar la capacidad de anticoagulación debida a las características basadas en su mecanismo de acción (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 y N. Eng. J. Med., 324(26), 1865-1875, 1991) con lo cual se ha dirigido un gran interés hacia el desarrollo de anticoagulantes más útiles y fácilmente utilizables.
La trombina controla la conversión del fibrinógeno en fibrina que es la etapa final de la coagulación y también está implicada intensamente en la activación y agregación de las plaquetas (T-Pa y Pro-UK'' editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, pp. 5-40 "Blood Coagulation", 1986) y su inhibidor ha sido el centro de estudios anticoagulantes como una diana para el desarrollo de productos farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores de trombina que pueden administrarse por vía oral no han sido puestos en el mercado hasta ahora debido a su baja biodisponibilidad por administración oral y a problemas desde el punto de vista de la seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación de la sangre activado es una enzima clave que está situada en el punto de unión de las reacciones en cascada de coagulación extrínseca e intrínseca y localizada aguas arriba con respecto a la trombina, con lo cual existe la posibilidad de que la inhibición de este factor sea más eficaz que la inhibición de la trombina, y tal inhibidor puede inhibir este sistema de coagulación de un modo específico (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Como compuestos que tienen una actividad que inhibe la acción del factor X de coagulación de la sangre activado se conocen derivados de amidinonaftil-alquilbenceno o sus sales (Patente Japonesa publicada No. 208946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994).
En la Solicitud de Patente Internacional WO 96/16940, se menciona que un derivado de amidinonaftilo o una de sus sales representado por la siguiente fórmula general es el compuesto que tiene una acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado (Técnica anterior 1).
1
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
En las Solicitudes de Patente Internacional WO99/00121, WO99/00126, WO99/00127, WO99/00128,
WO00/39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
2
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la Solicitud).
Además, en la Solicitud WO99/32477, se menciona como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 3).
3
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
La Solicitud de Patente Internacional WO99/37643 describe derivados heterocíclicos condensados con benceno representados por la fórmula general siguiente:
4
en donde los sustituyentes pueden tener los siguientes significados:
R_{1}
5
A: -CH=CR^{4}-CH_{2}-; -(CH_{2})_{3}-; -NR^{5}-CO-CH_{2}- o -O-CH_{2}CH_{2}-;
X: un enlace; -CO-; -CO-O- o SO_{2};
Y: alquileno inferior, NR^{6}-CO-, -CH_{2}-NR^{6}-CO-, -NR^{6}-(alquileno inferior) o -CR^{7}=CH-;
R^{2}: H, alquilo inferior o -CH=CH-.
Los compuestos tienen un efecto anticoagulante basado en la inhibición del factor X de coagulación de la sangre activado. Son útiles como anticoagulantes de la sangre o preventivos/remedios para enfermedades inducidas por trombosis o embolismo.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han producido derivados de diazepan representados por las fórmulas siguientes o una de sus sales y encontraron que tienen una excelente acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado y particularmente una excelente actividad por administración oral.
Específicamente, esta invención se refiere a derivados de diazepan representados por las fórmulas generales siguientes o una de sus sales y también a una composición farmacéutica, particularmente un inhibidor del factor X de coagulación de la sangre activado que contiene los mismos como ingredientes eficaces.
6
Los compuestos de esta invención incluyen diversos isómeros, tales como isómeros geométricos y tautómeros bien sea en forma de mezclas o en formas aisladas.
Los compuestos de esta invención pueden formar sales de adición de ácidos. Además, pueden formar una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Ejemplos específicos de dichas sales de adición de ácidos con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico o con un aminoácido ácido tal como ácido aspártico y ácido glutámico y sales con una base inorgánica tal como hidróxidos de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica tal como metilamina, etilamina y etanolamina, un aminoácido básico tal como lisina y ornitina y una sal amónica.
Además, también están incluidos en esta invención los hidratos, diversos solvatos farmacéuticamente aceptables y formas polimorfas de los compuestos.
Incidentalmente, los compuestos de esta invención incluyen todos los denominados pro-fármacos, es decir los compuestos que pueden convertirse en los compuestos de la invención o una de sus sales por metabolismo in vivo. Ejemplos del grupo que forman los pro-fármacos de los compuestos de esta invención son los mencionados en Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985) y los mencionados en "Iyakuhin no Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals) publicado por Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular Design", páginas 163-198.
Métodos de producción
Los métodos de producción típicos de los compuestos de esta invención serán ilustrados como sigue:
7
(En las fórmulas A representa un grupo 4-metoxi-fenilo; B representa un fen-1,4-diilo o piridin-2,5-diilo; R^{1} representa un grupo metilo, isopropilo o 4-piridinilo; R^{2} representa un grupo 2-hidroxi; R^{3} representa un átomo de hidrógeno y X^{2} representa un grupo -NH-CO-; W^{1} es -COOH; Q^{1} es NH_{2} e Y^{1} es -CO-NH-, con la condición de que cuando B es un anillo de piridina, R^{1} es un grupo metilo).
Etapa A
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ia) en la cual una amina y un ácido carboxílico que comprenden una combinación del compuesto (IIa) y el compuesto (IIIa) se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un agente de condensación. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con las reacciones usuales de acilación.
Ejemplos del agente de condensación que se usa ventajosamente son N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforil-azida (DPPA) y cianuro de dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se transforme en sus derivados activos y luego se condense con una amina.
Ejemplos del derivado activo del ácido carboxílico usado son el éster activo preparado por la reacción con un compuesto de tipo fenol, tal como p-nitrofenol o uno de tipo N-hidroxilamina tal como 1-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido carbónico, anhídrido de ácido mixto preparado por reacción con un ácido orgánico y un ácido fosfórico, y un anhídrido de ácido de tipo mixto preparado por la reacción con cloruro de fosforilo y N-metilmorfolina; azida de ácido preparada por la reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros de ácido, tal como cloruro de ácido y bromuro de ácido; y un anhídrido de ácido de tipo simétrico. Usualmente, la reacción anterior se lleva a cabo en un disolvente con enfriamiento hasta la temperatura ambiente, aunque, en algunos casos, se lleva a cabo en un estado anhidro dependiendo del tipo de reacción de acilación.
Ejemplos de disolventes aplicables son disolventes inertes que no participan en la reacción, tales como agua, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo y dimetil-sulfóxido y un disolvente mixto de los mismos y se prefiere una selección apropiada dependiendo del método aplicado.
Además, dependiendo del método aplicado hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente, en presencia de una base o usando dicha base como disolvente, cuando la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidróxido sódico, butil-litio, amiduro sódico, o similares.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos distintos de las reacciones anteriormente descritas siempre y cuando sean una reacción para formar un enlace amida.
Además, los compuestos de esta invención, en donde R^{1} es distinto de un átomo de hidrógeno también pueden obtenerse a través de la aminación reductora usual antes descrita o N-alquilación o similares empleando un compuesto en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno.
Además, también pueden obtenerse compuestos de esta invención, en los que R^{2} es -OH protegiendo sus grupos hidroxilo mediante un grupo protector para fenol para sintetizar un compuesto y luego escindir el grupo protector en un método adecuado de escisión. Con respecto al grupo protector de fenol, no hay ninguna limitación particular siempre y cuando sea un grupo que se use habitualmente para la protección del fenol, y sus ejemplos incluyen alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, tri(alquilo inferior)-sililo, alquilo inferior-carbonilo, alquiloxi inferior-carbonilo y sulfonilo. "Aralquilo" significa un grupo en el que átomos de hidrógeno del alquilo antes descrito están sustituidos con arilo, y sus ejemplos específicos incluyen bencilo y feniletilo.
Los compuestos de esta invención también pueden prepararse por una combinación opcional de las etapas que pueden adoptarse usualmente por los expertos en la técnica tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis.
Métodos de producción para los compuestos de partida
Como se explica más adelante, se ilustrarán métodos de producción típicos para los compuestos de partida de los compuestos de esta invención.
8
(En las fórmulas, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q^{1}, W^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido).
Método de producción 1
Esta es una reacción en la cual un ácido carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIa) y el compuesto (Va) se condensan para formar una unión amida.
El compuesto representado por la fórmula general (IIe) también puede prepararse por una combinación opcional de las etapas que se adoptan habitualmente por los expertos en la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto en donde -NO_{2} está presente en un sitio correspondiente a U, el compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde U es NH_{2}. Además es posible obtener un compuesto en el que U es -NH_{2} empleando un compuesto en el que un sitio correspondiente a U está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y escindir los grupos protectores, tal como una condición ácida que emplea ácido trifluoroacético o similar y una condición reductora, tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente.
9
(En las fórmulas, A, R^{2}, R^{3}, X^{1}, Q' y W tienen los mismos significados que se han definido anterior. Z significa -NH_{2}).
\newpage
Método de producción 2
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (IVb) en el cual se hacen reaccionar un ácido carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe).
Además, el compuesto representado por la fórmula general (IVb) también puede prepararse por una combinación opcional de las etapas que pueden adoptarse habitualmente por los expertos en la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto en el que -NO_{2} está presente en un sitio correspondiente a Z, el compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente, con lo cual puede obtenerse un compuesto en el que Z es -NH_{2}.
Además, es posible obtener un compuesto en el que Z es -NH_{2} usando un compuesto en el que un sitio correspondiente a Z está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y escindir los grupos protectores respectivos en un método adecuado para escindir los grupos protectores, tales como una condición ácida, que emplea ácido trifluoroacético o similares y una condición reductora tal como hidrogenación.
Los compuestos de esta invención producidos de este modo pueden aislarse y purificarse por técnicas conocidas tales como extracción, precipitación, separación cromatográfica, cristalización por fraccionamiento y recristalización. También, los compuestos de esta invención pueden transformarse en las sales deseadas sometiéndolos a una reacción usual de formación de sal.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de esta invención muestran una potente acción de anticoagulación inhibiendo, de un modo específico, el factor X de coagulación de la sangre activado. Por consiguiente, los compuestos son útiles como inhibidores de la coagulación de la sangre o un fármaco para uso en la prevención y tratamiento de enfermedades que están inducidas por un trombo o un émbolo.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen trastornos cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio (TIA), hemorragia subaracnoidea (torsión vascular) y similares, enfermedades del corazón isquémico, tales como infartos de miocardio agudos o crónicos, angina inestable, trombolisis de la arteria coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares tales como trombosis pulmonar, embolismo pulmonar y similares; y diversos trastornos vasculares tales como obstrucción arterial periférica, trombosis de vena profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminado, formación de trombos después de una operación de injerto de vasos sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de una válvula artificial, reoclusión y re-estricción después de una operación de by-pass de arterias coronarias, reoclusión y re-estricción después de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o PTCR (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación de trombos en el momento de circulación extracorpórea.
Además, se ha sugerido la posibilidad del uso de los compuestos que tienen una acción inhibidora del factor X de la coagulación de la sangre activado como fármaco para uso en la prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus de la gripe, basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del virus de la gripe (Publicación de Patente Japonesa No. 227971/1994) y, por tanto, los compuestos de esta invención también se espera que tengan el mismo efecto.
La excelente actividad de los compuestos de esta invención en inhibir el factor X de coagulación de la sangre activado se ha confirmado por los siguientes ensayos.
1) Ensayo de la medida del tiempo de coagulación por el factor X de coagulación de la sangre humana activado
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se le añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica y 50 \mul del factor Xa humano (Enzyme Research Labs), la incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron 100 \mul de CaCl_{2} 20 mM previamente calentado a 37ºC y se midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano, se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo de seis personas sanas empleando una jeringa en la cual estaban contenidos 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, luego se descongeló antes de su uso. Con respecto al factor Xa humano, se seleccionó la concentración para la cual el tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina fisiológica (control) era aproximadamente 30 a 40 segundos. Se determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual el tiempo de coagulación se prolonga en una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones del fármaco y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por sometimiento a un ensayo de regresión lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 más adelante.
2) Ensayo de medida del tiempo de coagulación por trombina de bóvidos
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se le añadieron 50 \mul de un fármaco o solución salina fisiológica, la incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron 50 \mul de trombina (500 unidades de trombina (derivada de bóvidos; Mochida Pharmaceutical), previamente calentada a 37ºC, y se midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano, se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo de 6 personas sanas empleando una jeringa en la cual estaban contenidos 55 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, y luego se descongeló antes de su uso. Con respecto a la trombina se seleccionó la concentración por la cual el tiempo de coagulación cuando se añadió solución salina fisiológica (control) era aproximadamente 20 segundos. Se determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual se prolonga el tiempo de coagulación en una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones del fármaco y los valores relativos (veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por sometimiento a un ensayo de regresión lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
Compuesto Ensayo de medida del tiempo Ensayo de medida del tiempo
de coagulación por factor X de de coagulación por trombina
coagulación de la sangre humana de bóvido (CT_{2}) (\muM)
activado (CT_{2}) (\muM)
Invención Ejemplo 3 1,41 >100
Compuestos Control 1 17,0 >100
de control Control 2 11,3 -
10
3) Ensayo de medida de la inhibición enzimática por el método del sustrato sintético
A una microplaca de 96 pocillos se le añadieron 80 \mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de un fármaco y 30 \mul de sustrato sintético S-22 (Chromogenix) 2 mM, luego 25 \mul de 0,025 U/ml de factor X de coagulación de la sangre humana activado (Factor Xa: Enzyme Research Labs). La reacción se realizó a 37ºC durante 10 minutos, se midieron los cambios en la absorbancia a 405 nm por un aparato Bio-Rad Modelo 3550 y se calculó la CI_{50}. El compuesto del Ejemplo 1 presentó una CI_{50} de 10 nM o menos.
Como resultado de las medidas de los experimentos anteriores 1), 2) y 3) se confirmó que los compuestos de esta invención inhiben de un modo específico el factor X de coagulación de la sangre humana activado y muestran una potente acción de anticoagulación para la sangre. Por ejemplo, los compuestos mostrados en el Ejemplo 3 de esta invención se confirmaron que prolongaban claramente el tiempo de coagulación a baja concentración, mostrando una excelente acción de anticoagulación de la sangre en comparación con el compuesto del Ejemplo 42 (control 1) y el compuesto del Ejemplo 198 (control 2) de WO 99/00121.
4) Ensayo de medida ex vivo del tiempo de coagulación en ratones (administración oral)
Un fármaco que se disolvió o suspendió en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral (100 mg/kg) mediante una sonda nasogástrica a un ratón ICR macho (20-30 g, Japan SLC) dejado en ayunas durante 12 horas o más y, después de 30 minutos y 2 horas, se recogieron 0,9 ml de sangre bajo anestesia con éter dietílico desde la vena cava inferior mediante una jeringa que contenía 100 \mul de citrato de sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de un tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación intrínseca (APTT) de acuerdo con los métodos siguientes a) y b).
a) Tiempo de coagulación extrínseca (PT)
Tromboplastina de cerebro Ortho (54 mg/vial; una preparación liofilizada; Ortho-Clinical Diagnostics) se disolvió en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó preliminarmente a 37ºC. El plasma sanguíneo separado anteriormente (50 \mul) se calentó a 37ºC durante 1 minuto, se añadieron 50 \mul de la solución de tromboplastina antes mencionada y se midió el tiempo de coagulación. Se usó un aparato Amelung KC10A para la medida del tiempo de coagulación.
b) Tiempo de coagulación intrínseca (APTT)
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se le añadieron 50 ml de Hemoliance Thrombosil I (DIA-IATRON), la mezcla se calentó a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM previamente calentada a 37ºC y se midió el tiempo de coagulación. Se usó un aparato KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo de coagulación.
La dependencia de la dosis y los cambios en el transcurso del tiempo en la acción de la coagulación también se examinaron cambiando la dosis de administración o el tiempo de recogida de la muestra de sangre.
5) Ensayo de medida ex vivo del tiempo de coagulación en monos cynomolgus (administración oral)
Un fármaco (5 mg/ml) que se disolvió (suspendió) en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral a una dosis de 10 mg/kg (2 ml/kg) vía una sonda nasogástrica después de la recogida de la sangre antes de la administración del fármaco a monos cynomolgus machos (que pesaban cada uno alrededor de 4 kg) mantenidos en ayunas durante 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6 y 8 horas, se recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral utilizando 1/10 volúmenes de citrato de sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de tratamiento centrífugo a 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación extrínseco (PT) y el tiempo de coagulación intrínseco (APTT) de acuerdo con los métodos anteriores a) y b). Incidentalmente, el experimento se llevó a cabo en condiciones que no empleaban anestesia.
Como resultado de los ensayos 4) y 5), se confirmó que los compuestos de esta invención tenían también una acción de prolongación del tiempo de coagulación por administración oral.
La composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables en calidad de ingrediente activo se transforma en comprimidos, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, soluciones, inyecciones, supositorios, ungüentos, emplastos y similares empleando vehículos farmacéuticos comúnmente utilizados, cargas y otros aditivos y se administran bien sea por vía oral o por vía parenteral.
La dosis clínica de los compuestos de esta invención en seres humanos se decide opcionalmente teniendo en cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares de cada paciente que ha de ser tratado y usualmente, es de 0,1 a 500 mg por administración oral o 0,01 a 100 mg por administración parenteral por día y por adulto, cuando la dosis diaria se divide en una o varias veces por día. Puesto que la dosis varía de acuerdo con condiciones diversas puede ser suficiente en algunos casos una dosis más pequeña que el intervalo antes establecido.
La composición sólida para uso en la administración oral de acuerdo con esta invención se usa en forma de comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, una o más sustancias activas están mezcladas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de magnesio. En el modo usual, la composición puede contener aditivos distintos del diluyente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio), un desintegrante (por ejemplo celulosa-glicolato de calcio), un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un coadyuvante solubilizante (por ejemplo ácido glutámico y ácido aspártico). Si es necesario, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con una película de una sustancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa o similares.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte comúnmente empleado, tal como agua pura o alcohol etílico. Además de este diluyente inerte, esta composición puede también contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante o un coadyuvante de la solubilización, un agente humectante, un agente de puesta en suspensión y similares, así como edulcorantes, aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas y asépticas. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal (por ejemplo aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo alcohol etílico), Polisorbato 80 (una marca registrada) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes aditivos tales como un agente isotónico, un agente antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un coadyuvante de solubilización. Las composiciones se esterilizan filtrándolas a través de un filtro que retiene las bacterias, mediante una mezcla de un germicida o por irradiación. Alternativamente pueden utilizarse primeramente transformándolas en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La siguiente descripción ilustra específicamente el método de producción de los compuestos de esta invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de esta invención. A este respecto, puesto que se incluyen compuestos nuevos en los compuestos que son materiales de partida para los compuestos finales de esta invención, también se describen métodos de producción de los mismos como Ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Se disolvieron 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzonitrilo (18,86 g) en 185 ml de ácido clorhídrico 12 N, se agitó a 80ºC durante 12 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y lavó con agua. El sólido resultante se secó a vacío dando 18,25 g de hidrocloruro del ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico.
Ejemplo de referencia 2
Una mezcla de 16,3 g de hidrocloruro del ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico, 0,88 g de N,N-dimetilformamida, 14,3 g de cloruro de tionilo y 160 ml de acetato de etilo se agitó a 40ºC durante 3 horas y se concentró a vacío. A una mezcla del residuo resultante y 130 ml de acetonitrilo se añadió bajo enfriamiento con hielo una solución de 8,35 g de 2-amino-3-nitrofenil, 9,52 g de piridina y 60 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó a 5ºC o inferior durante una noche y se recogieron cristales por filtración obteniéndose 21,4 g de hidrocloruro de 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato de 2-amino-3-nitrofenilo.
Ejemplo de referencia 3
Una mezcla de 2,00 g de hidrocloruro de 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato de 2-amino-3-nitrofenilo, 995 mg de trietilamina y 20 ml de acetonitrilo se agitó a 70ºC durante 6 horas. Se añadió una solución de 197 ml de hidróxido de sodio y 2 ml de agua, luego se añadieron 20 ml de agua y el acetonitrilo se separó por destilación por calentamiento a la presión atmosférica. Se añadió más agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Los cristales depositados se recogieron por filtración para dar 1,57 g de 2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida.
Ejemplo de referencia 4
Una mezcla de 2,14 g de 2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida, 43 ml de metanol y 467 mg de paladio al 10% sobre carbono (tasa de humectación: 54,2%) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la presión atmosférica a 30ºC hasta que hubo cesado la absorción de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice empleando cloroformo-metanol (20:1 a 10:1) para dar 1,61 g de 2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida.
Ejemplo 1
Se disolvieron en 60 ml de piridina 2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida (2,03 g), se añadieron 1,12 g de cloruro de 4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró a vacío, luego se añadieron 150 ml de cloroformo al residuo resultante y la mezcla se alcalinizó con 150 ml de solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, se le añadió tolueno y la mezcla se concentró de nuevo a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice empleando cloroformo-metanol-amoníaco acuoso saturado (100:10:1) como disolvente de elución. Esto se recristalizó en etanol dando 1,74 g de 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina. La 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina (1,10 g) y 269 mg de ácido maleico se disolvieron bajo calentamiento en 11 ml de una solución acuosa al 50% de metanol y se añadieron 11 ml de agua para enfriamiento. Los cristales así formados se recogieron por filtración y se secaron dando 1,18 g de maleato de 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
Método de referencia
La N^{2}-[(4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina (1,3 g) se disolvió en 20 ml de etanol, luego se añadieron 1,04 g de hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 17 horas. Se añadieron además etanol (150 ml), 1,04 g de hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 68 horas. La solución de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ODS empleando una solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (95:5 a 70:30) como disolvente de elución y se liofilizó para dar 515 mg de hidrocloruro de 3-hidroxi-N^{2}-{4-[4-(1-iminoetil)-1,4-diazepan-1-il]benzoil)-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
El compuesto del Ejemplo 4 se sintetizó del mismo modo que anteriormente.
Las fórmulas estructurales y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos se muestran en las Tablas 2 y 3. Los símbolos existentes en las tablas tienen los siguientes significados.
Rf: Ejemplo de referencia número.
Ej: Ejemplo número
Estructura: Fórmula estructural
Sal: Sal
Libre: Sustancia libre
DATA: Datos de propiedades físicas
RMN: Espectro de resonancia magnética nuclear (patrón interno TMS)
FAB-MS: Valor analítico de la masa
Me: Metilo
Et: Etilo
TABLA 2
11
TABLA 3
12
13

Claims (10)

1. 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina o una de sus sales.
2. 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)nicotinoil]-1,2-fenilendiamina o una de sus sales.
3. 3-hidroxi-N^{2}-[4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina o una de sus sales.
4. 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-{4-[4-(4-piridil)-1,4-diazepan-1-il]benzoil}-1,2-fenilendiamina o una de sus sales.
5. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un inhibidor del factor X de coagulación de la sangre activado, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para inhibir el factor X de coagulación de la sangre.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el medicamento es para el tratamiento o prevención de enfermedades inducidas por trombo o émbolo.
10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el medicamento está formulado para administración oral.
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