ES2271464T3 - Derivados de diazepan utiles como inhibidor del factor x. - Google Patents

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Hiroyuki Koshio
Tsukasa Ishihara
Norio Seki
Shunichiro Hachiya
Keizo Sugasawa
Yuji Koga
Ryota Shiraki
Yuzo Matsumoto
Takeshi Shigenaga
Souchirou Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Kawazoe
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Abstract

Un derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales: en la que: los anillos A y B son iguales o diferentes y son cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo, 1, 2- benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes; X1 es -C(=O)-NR4-, -NR4-C(=O)-, -NR4-CH2-, -O-CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-; X2 es -C(=O)-NR5- o -NR5-C(=O)-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado-O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo cicloal- quilo C3-8, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramifi- cado-cicloalquilo-C3-8, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado-arilo, un grupo alqui- leno C1-6 lineal o ramificado-heteroarilo o un grupo C(=NR6)-alquilo C1-6 lineal o rami- ficado -; R2 es un grupo -OH, un grupo -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo -O- alquilo C1-6 lineal o ramificado-OH, un grupo -O-SO2-OH, un grupo -O-alquileno C1-6 lineal o ramificado-COOH, un grupo -O-alquileno C1-6 lineal o ramificado-COO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo -COOH, un grupo -COO-alquilo C1-6 lineal o ramifi- cado o un átomo de halógeno; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 li- neal o ramificado; y R4, R5 y R6: son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.

Description

Derivados de diazepan útiles como inhibidor del factor X.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados del diazepan o una de sus sales, que son útiles como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores del factor X de coagulación de la sangre activado y también se refiere a dichos agentes farmacéuticos.
Antecedentes de la técnica
Con los cambios introducidos en los estilos de vida de Europa y América y el aumento en los últimos años de la población envejecida, ha ido creciendo cada vez más el número de pacientes con enfermedades tromboembólicas, incluyendo infarto de miocardio, trombosis cerebral y trombosis arterial periférica, así como la importancia de su tratamiento. Así como la terapia de fibrinolisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia de anticoagulación forma una parte de la terapia médica en el tratamiento y prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989). En particular, son esenciales en la prevención de la trombosis la seguridad que soporta la administración a largo plazo y la expresión precisa y adecuada de la actividad de anticoagulación. La warfarina-potasio se usa frecuentemente en el mundo como el único anticoagulante por vía oral, pero este fármaco es extremadamente difícil de usar clínicamente debido a que es difícil controlar la capacidad de anticoagulación debida a las características basadas en su mecanismo de acción (J. Clinical Pharmacology, 2, 196-209, 1992 y N. Eng. J. Med., 24(26), 1865-1875, 1991) con lo cual se ha dirigido un gran interés hacia el desarrollo de anticoagulantes más útiles y fácilmente utilizables.
La trombina controla la conversión del fibrinógeno en fibrina que es la etapa final de la coagulación y también está implicada intensamente en la activación y agregación de las plaquetas ("T-Pa y Pro-UK" editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, pp. 5-40 "Blood Coagulation", 1986) y su inhibidor ha sido el centro de estudios anticoagulantes como una diana para el desarrollo de productos farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores de trombina que pueden administrarse por vía oral no han sido puestos en el mercado hasta ahora debido a su baja biodisponibilidad por administración oral y a problemas desde el punto de vista de la seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación de la sangre activado es una enzima clave que está situada en el punto de unión de las reacciones en cascada de coagulación extrínsecas e intrínsecas y localizado aguas arriba con respecto a la trombina, con lo cual existe la posibilidad de que la inhibición de este factor sea más eficaz que la inhibición de la trombina, y tal inhibidor puede inhibir este sistema de coagulación de un modo específico (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Como compuestos que tienen una actividad que inhibe la acción del factor X de coagulación de la sangre activado se conocen derivados de amidinonaftil-alquilbenceno o sus sales (Patente Japonesa publicada Nº 208946/199; Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994).
En la Solicitud de Patente Internacional WO 96/16940, se menciona que un derivado de amidinonaftilo o una de sus sales representado por la siguiente fórmula general es el compuesto que tiene una acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado (Técnica anterior 1).
1
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
En las Solicitudes de Patente Internacional WO99/00121, WO99/00126, WO99/00127, WO99/00128, WO00/
39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
2
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la Solicitud).
Además, en la Solicitud WO99/32477, se menciona como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 3).
3
(Para los símbolos de la fórmula, se hace referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han producido derivados de diazepan representados por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales y encontraron que tienen una excelente acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado y particularmente una excelente actividad por administración oral.
Específicamente, esta invención se refiere a derivados de diazepan representados por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales y también a una composición farmacéutica, particularmente un inhibidor del factor X de coagulación de la sangre activado que contiene los mismos como ingredientes eficaces.
4
Los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados:
Los anillos A y B son iguales o diferentes y son cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes;
X^{1}: -C(=O)-NR^{4}-, -NR^{4}-C(=O)-, -NR^{4}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-;
R^{1}: átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-cicloalquilo-C_{3-8}, alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-arilo, alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-heteroarilo o -C(=NR^{6})-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
R^{2}: -OH, -O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -O-alquileno C_{1-6} lineal o ramificado -OH, -O-SO_{2}-OH, -O- alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-COOH, -O-alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-COO- alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -COOH, -COO- alquilo C_{1-6} lineal o ramificado o átomo de halógeno;
R^{3}: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; y
R^{4}, R^{5} y R^{6}: son iguales o diferentes y son cada uno átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal o ramificado).
El compuesto de esta invención (I) tiene una estructura diferente de los compuestos mencionados en la Técnica anterior 1 en tal aspecto que tiene un grupo diazepan-1-ilo y en al menos cuatro restos cíclicos y porque el átomo de nitrógeno del diazepan está unido directamente unido al anillo B. Además, el compuesto de esta invención tiene una estructura diferente de los de la Técnica anterior 2 en tal aspecto que tiene un grupo diazepan-1-ilo. Además, en la Técnica anterior 3, no se mencionan específicamente compuestos que tengan un grupo diazepan-1-ilo. Por tanto, los aspectos característicos de los compuestos (I) de esta invención en términos de su estructura química es que el diazepanilarilo o el diazepanilheteroarilo está unido a un anillo de benceno mediante un enlace amida, que el anillo de benceno está además unido a un arilo o heteroarilo vía un enlace amida y además que el anillo de benceno tiene -OH, -O-alquilo inferior o átomo de halógeno, etc.
Como se aprecia más adelante, el compuesto (I) de esta invención se ilustrará en detalle.
El término "inferior" en la definición para la fórmula general en la presente memoria significa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono a no ser que se especifique otra cosa. Por lo tanto, los ejemplos de "alquilo inferior" para R^{1} a R^{6} y de lo que se ilustra con ejemplos para los sustituyentes que se mencionarán más adelante son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc.pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Entre estos, son preferidos los que tienen 1 a 3 carbonos y son particularmente preferidos metilo y etilo.
"Alquileno inferior" significa alquileno C_{1-6} que es uno en el cual arbitrariamente un átomo de hidrógeno ha sido retirado del "alquilo inferior" antes descrito y es preferiblemente metileno, etileno, propileno o isopropileno.
"Cicloalquilo C_{3-8}" significa un cicloalquilo que tiene 3 a 8 carbonos y es particular y preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo.
Ejemplos del "sustituyente" para los anillos A y B que pueden tener 1 a 3 sustituyentes son alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo C_{-8}, alquilo inferior opcionalmente -O-sustituido, átomo de halógeno, -NH_{2}, -NH-alquilo inferior, -N-(alquilo inferior)_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=N-OH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-C(=O)-O-alquilo inferior, -COOH, alquilo inferior opcionalmente -C(=O)-O-sustituido, arilo C_{6-14} opcionalmente -C(=O)-O- sustituido, heteroarilo opcionalmente -C(=O)-O-sustituido, -CN, -NO_{2}, -OH, alquilo inferior opcionalmente -O-CO-sustituido, -O-CO-NH_{2}, -O-CO-NH-alquilo inferior, -O-CO-N-(alquilo inferior)_{2}, -SH, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-(alquilo inferior) y -C(=O)-N-(alquilo inferior)_{2}.
Ejemplos del sustituyente para el "alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior opcionalmente sustituido o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido", "arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido" o "heteroarilo opcionalmente sustituido" son átomo de halógeno, -COOH, -C(=O)-O-alquilo inferior, -OH, -NH_{2}, -NH-alquilo inferior y -N-(alquilo inferior)_{2}.
Ejemplos del "átomo de halógeno" son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de yodo y átomo de bromo. Particularmente, se prefieren átomo de cloro y átomo de bromo.
Incidentalmente, R^{1} es preferiblemente alquilo inferior, y particular y preferiblemente metilo. R^{2} es particular y preferiblemente -OH. R^{4} a R^{6} son iguales o diferentes y son cada uno átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y más preferiblemente átomo de hidrógeno. Además, X^{1} es preferiblemente -C(=O)-NR^{4}-, NR^{4}-C(=O)-, -NR^{4}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-, y particular y preferiblemente -C(=O)-NR^{4}- o -NR^{4}-C(=O). X^{2} es -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-, y más preferiblemente -NR^{5}-C(=O)-.
El anillo A y el anillo B son iguales o diferentes y son deseablemente anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de naftaleno, anillo de tiofeno, anillo de benzofurano o anillo de quinolina, y particular y preferiblemente anillo de benceno.
De los compuestos de esta invención, los ejemplos particularmente preferidos incluyen: 3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}-benzanilida, 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]
amino}benzamida, 5-cloro-3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino)benzanilida y 5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida o sus sales.
Los compuestos de esta invención incluyen diversos isómeros, tales como isómeros geométricos, tautómeros e isómeros ópticos bien sea en forma de mezclas o en formas aisladas.
Los compuestos (I) de esta invención pueden formar sales de adición de ácidos. Además, pueden formar una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Ejemplos específicos de dichas sales son sales de adición de ácidos con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico o con un aminoácido ácido, tal como ácido aspártico y ácido glutámico y sales con una base inorgánica tal como hidróxidos de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica, tal como metilamina, etilamina y etanolamina, un aminoácido básico, tal como lisina y ornitina y una sal amónica.
Además, de los hidratos, también están incluidos en esta invención diversos solvatos y formas polimorfas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Incidentalmente, es innecesario decir que esta invención no está imitada a los compuestos mencionados en los siguientes Ejemplos, sino que incluye todos los derivados de diazepan representados por la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos del grupo que forman los pro-fármacos de los compuestos de esta invención son los mencionados en Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985) y los mencionados en "Iyakuhin no Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals) publicado por Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular Design", páginas 163-198.
Métodos de producción
Los métodos de producción típicos de los compuestos de esta invención serán ilustrados como sigue:
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(En las fórmulas A, B, R^{1}, R^{2}, R y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido; Q^{1} y W^{1} son tales que, cuando Q^{1} es -NHR^{4}, W^{1} es -COOH mientras que cuando Q^{1} es -COOH, W^{1} es -NHR^{4}; Y^{1} es -C(=O)-NR^{4}- ó -NR^{4}-C(=O)-; y R^{4} tiene los mismos significados ya definidos).
Etapa A
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ia) en la cual una amina y un ácido carboxílico que comprenden una combinación del compuesto (IIa) y el compuesto (IIIa) se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un agente de condensación. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con las reacciones de acilación usuales.
Ejemplos del agente de condensación que se usa ventajosamente son N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforil-azida (DPPA) y cianuro de dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se transforme en sus derivados activos y luego se condense con una amina.
Ejemplos del derivado activo del ácido carboxílico usado son el éster activo preparado por la reacción con un compuesto de tipo fenol, tal como p-nitrofenol o uno de tipo N-hidroxilamina, tal como 1-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido carbónico, anhídrido de ácido mixto preparado por reacción con un ácido orgánico y un ácido fosfórico, y un anhídrido de ácido de tipo mixto preparado por la reacción con cloruro de fosforilo y N-metilmorfolina; azida de ácido preparada por la reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros de ácido, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido; y un anhídrido de ácido de tipo simétrico. Usualmente, la reacción anterior se lleva a cabo en un disolvente con enfriamiento hasta la temperatura ambiente, aunque, en algunos casos, se lleva a cabo en un estado anhidro dependiendo del tipo de reacción de acilación.
Ejemplos de disolventes aplicables son disolventes inertes que no participan en la reacción, tales como agua, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo y dimetil-sulfóxido y un disolvente mixto de los mismos y se prefiere una selección apropiada dependiendo del método aplicado.
Además, dependiendo del método aplicado hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente, en presencia de una base o usando dicha base como disolvente, cuando la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro sódico, butil-litio, amiduro sódico, o similares.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos distintos de las reacciones anteriormente descritas siempre y cuando sean una reacción para formar un enlace amida.
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(En las fórmulas, A, B, R^{1}, R^{2}, R, R^{4} y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido; y Q^{2} es -CHO ó -CH_{2}-grupo lábil. Ejemplos del grupo lábil incluyen átomo de halógeno, -O-(SO_{2})-alquilo y -O-(SO_{2})-arilo).
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Etapa B
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ib) en el cual se condensan un aldehído y una amina, o un compuesto que contiene -CH_{2}-grupo lábil y una amina, que comprende una combinación del compuesto (IIb) y el compuesto (IIIb).
En el caso de la combinación del aldehído y la amina, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor.
Como agente reductor puede usarse adecuadamente borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo de boranotrimetilamina y similares. Además, la hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo a presión atmosférica o bajo una presión elevada en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono y de óxido de platino. La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido toluensulfónico y ácido sulfúrico o usando dicho ácido como disolvente.
En el caso de la combinación del compuesto que contiene -CH_{2}-grupo lábil y la amina, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción de N-alquilación usual.
La reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base como se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean una reacción para formar un enlace -NR^{4}-CH_{2}-.
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(En las fórmulas, A, B, R^{2}, R y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido; y Q es -CH_{2}-grupo lábil. Ejemplos del grupo lábil incluyen átomo de halógeno, -O-(SO_{2})-alquilo y -O-(SO_{2})-arilo).
Etapa C
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ic) en el cual se condensan un compuesto que contiene -CH_{2}-grupo lábil y un alcohol que comprende una combinación del compuesto (IIc) y el compuesto (IIIc). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción de N-alquilación usual.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base, como se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean una reacción para formar un enlace éter.
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(En las fórmulas, A, B, R^{1}, R^{2}, R y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido; y Q^{4} y W^{4} son tales, cuando Q^{4} es -CHO, W^{4} es una sal de fosfonio, tal como -CH_{2}-P^{+}PhBr^{-}, un diésterfosforoso, tal como -CH_{2}P(=O)
(-OEt_{2}) o un óxido de fosfina, tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2} mientras que cuando W^{4} es -CHO, Q^{4} es una sal de fosfonio, tal como CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br^{-}, un diéster fosforoso, tal como -CH_{2}-P(=O)(-OEt_{2}), o un óxido de fosfina tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2}).
Etapa D
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Id) en el cual se hacen reaccionar un aldehído y una sal de fosfonio, un diéster fosforoso o un óxido de fosfina que comprende una combinación del compuesto (IId) y el compuesto (IIId) en presencia de la base como se ha descrito antes. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de Wittig o la reacción de Wittig-Horner usuales.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Dependiendo del método aplicado, puede hacerse reaccionar con el aldehído una ilida intermedia, tal como se aísla.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean una reacción para formar un doble enlace carbono-carbono.
Etapa E
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ie) a través de una reacción de reducción del compuesto (Id). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción de hidrogenación usual usando un catalizador.
La reacción se lleva a cabo en una atmósfera de hidrógeno bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Dependiendo del método aplicado, la reacción se lleva a cabo bajo una presión elevada. Ejemplos del catalizador que se usa incluyen paladio-carbono (Pd-C), óxido de platino, níquel Raney, clorotrifenilfosfina-rodio (catalizador de Whilkinson) y borohidruro de níquel. Además, la reacción puede llevarse a cabo usando una fuente de hidrógeno, tal como formiato de amonio, fosfinato de sodio e hidrazina en lugar de usar la atmósfera de hidrógeno.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean una reacción para reducir el doble enlace.
Por otra parte, pueden emplearse cualesquiera métodos incluso no por la vía del compuesto (Id) siempre y cuando sean una reacción para formar un enlace -CH_{2}-CH_{2}-.
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(En las fórmulas, A, B, R^{1}, R^{2}, R, X^{1}, X^{2}, Q^{1} y W^{1} tienen los mismo significados que ya se han definido).
Etapa F
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (I) en el cual se hacen reaccionar un ácido carboxílico y una amina que comprende una combinación del compuesto (IVa) y el compuesto (Va). La reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la Etapa A:
Los compuestos (I) de esta invención en donde R^{1} es hidrógeno también pueden obtenerse a través de la reacción de hidrogenación antes descrita o similares, usando un compuesto (I) de esta invención donde R^{1} es bencilo.
Además, los compuestos (I) de esta invención en donde R^{1} es distinto de átomo de hidrógeno también pueden obtenerse a través de la aminación reductora o N-alquilación o similares antes descritas, usando un compuesto (I) de esta invención en donde R^{1} es átomo de hidrógeno.
Por otra parte, los compuestos (I) de esta invención en donde R^{2} es -OH también pueden obtenerse protegiendo su grupo hidroxilo por un grupo protector para fenol para sintetizar un compuesto y luego escindir el grupo protector por un método de escisión adecuado. Con respecto al grupo protector para fenol, no hay ninguna limitación particular siempre y cuando sea un grupo que se use habitualmente para la protección de fenol, y sus ejemplos incluyen alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, tri(alquil inferior)sililo, alquilo inferior-carbonilo, alquiloxi inferior-carbonilo y sulfonilo. "Aralquilo" significa un grupo en donde un átomo de hidrógeno del alquilo esta sustituido con arilo, y sus ejemplos específicos incluyen bencilo y feniletilo.
También es posible obtener compuestos en donde R^{2} es -O-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-OH, -O-alquileno inferior-COOH o -O-alquileno inferior-COO-alquilo inferior, a través de la -O-alquilación usual antes descrita o semejante, usando un compuesto (I) de esta invención en donde. R^{2} es OH. Además, es posible obtener los compuestos en donde R^{2} es -O-SO_{2}-OH por oxidación a sulfona de un compuesto (I) de esta invención en donde R^{2} es OH usando un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre o similares. Además, en el caso en donde R^{2} contiene un grupo éster, es posible obtener los compuestos en donde R^{2} contiene grupo carboxilo a través de hidrólisis en condiciones ácidas de una solución acuosa de ácido clorhídrico o similares, o bajo condiciones básicas de una solución acuosa hidróxido de sodio o similares.
También es posible obtener los compuestos (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo hidroxiamidino o un grupo amidino usando un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo.
La síntesis de los compuestos (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo hidroxiamidino puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo con hidroxilamina. La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base como se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
La síntesis de los compuestos (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo amidino incluye los siguientes métodos (i) a (iv).
(i) Método en el cual un nitrilo se convierte en un imidato, que luego se condensa con una amina
Un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo se hace reaccionar con un alcohol, tal como metanol y etanol a -40ºC a 0ºC en presencia de cloruro de hidrógeno gaseoso para forma un imidato, que luego se hace reaccionar con una amina o sal de amina, tal como amoniaco, carbonato de amonio, cloruro de amonio y acetato de amonio. Como disolvente, puede usarse el disolvente descrito anteriormente que no participa en la reacción.
(ii) Método en el cual un nitrilo se convierte en un tioimidato vía una tioamida, que luego se condensa con una amina
Un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno en presencia de un base orgánica, tal como metilamina, trietilamina, piridina y picolina, o un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo se hace reaccionar con ditiofosfato de o,o-dietilo para formar una tioamida.
Subsiguientemente, la tioamida se hace reaccionar con un haluro de alquilo inferior, tal como yoduro de metilo y yoduro de etilo para formar un tioimidato, que luego se hace reaccionar con una amina o sal de amina, tal como amoniaco, carbonato de amonio, cloruro de amonio y acetato de amonio. Como disolvente, puede usarse el disolvente anteriormente descrito que no participa en la reacción.
(iii) Método en el cual se añade directamente una amina, sal de amina, amiduro de metal o reactivo de Grignard a un nitrilo
Un reactivo tal como amoniaco, cloruro de amonio y amoniaco, tiocianato de amonio, tiocianato de alquilamonio, NaNH_{2} y (CH)_{2}NMgBr se añade directamente a un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo. Como disolvente, puede usarse el disolvente anteriormente descrito que no participa en la reacción. Además, la reacción puede llevarse a cabo sin usar un disolvente.
(iv) Método para reducir un grupo hidroxiamidino
Un compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un grupo hidroxiamidino se somete directamente a hidrogenación como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, se lleva a cabo con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético en presencia de un disolvente, tal como ácido acético o ácido trifluoroacético y luego se somete a hidrogenación como se ha descrito antes. Así, puede reducirse el grupo hidroxiamidino.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros métodos de los anteriormente descritos siempre y cuando sean una reacción para formar un grupo amidino.
El compuesto representado por la fórmula general (I) también puede prepararse por una combinación opcional de las etapas que pueden ser adoptadas usualmente las personas expertas en la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis. Además, el método mostrado por el siguiente esquema de reacción es particularmente eficaz para la síntesis del compuesto representado por la fórmula general (I).
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(En las fórmula, A, B, R^{2}, R, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que ya se han definido).
Esta es una reacción en la cual el compuesto (VIa) y la amina (IIIb) o el compuesto (VIIa) y la amina (Vb), se hacen reaccionar para formar un enlace amida para dar el compuesto (If) o el compuesto (Ig) y que se lleva a cabo en disolvente inerte antes mencionado a temperatura o ambiente o bajo calentamiento. Además, dependiendo del método aplicado hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de una base o usando dicha base como disolvente, en donde la base es N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, terc.butóxido de potasio, butil-litio, amiduro de sodio, o similares.
Métodos de producción para los compuestos de partida
Como se explica más adelante, se ilustrarán métodos de producción típicos para los compuestos de partida de los compuestos de esta invención.
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(En las fórmulas, B, R^{1}, R^{2}, R, Q^{1}, W^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido. U es -COOH, -NHR^{5}, un -CH_{2}-grupo eliminable, -CHO, una sal de fosfonio, tal como -CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br^{-}, un diéster fosforoso tal como -CH_{2}-P(=O)(OEt_{2}) o un óxido de fosfina, tal como -CH_{2}-P(=O)(Ph_{2}); y R_{5} tiene el mismo significado que ya se ha definido).
Método de producción 1
Esta es una reacción en la cual un ácido carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIa) y el compuesto (Va) se condensan para formar un enlace amida. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la Etapa A antes mencionada.
Además, en el caso en donde en el compuesto (IIe), U significa -CH_{2}-grupo eliminable, es posible obtener compuestos, en donde U es -CHO por una reacción de oxidación usando N-óxido de 4-metilmorfolina o similares. También es posible obtener compuestos en donde U es una sal de fosfonio, tal como -CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br por reacción con un compuesto de organofósforo tal como trifenilfosfina.
El compuesto representado por la fórmula general (IIe) también puede prepararse por una combinación opcional de las etapas que se adoptan habitualmente por los expertos en la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto en donde -NO_{2} está presente en un sitio correspondiente a U, el compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde U es NH_{2}. Además, después de obtener un compuesto en donde está presente el grupo éster en un sitio correspondiente a U, el compuesto se somete a hidrólisis bajo condiciones ácidas usando una solución acuosa de ácido clorhídrico o similares, o bajo condiciones alcalinas usando hidróxido de sodio o similares, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde U es -COOH. Además, es posible obtener un compuesto en donde U es -NHR^{5} usando un compuesto en donde un sitio correspondiente a U está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y escindir los grupos protectores respectivos en un método adecuado para la escisión de los grupos protectores, tal como condiciones ácidas usando ácido trifluoroacético o similares y condiciones reductoras, tal como hidrogenación como se ha descrito antes.
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(En las fórmulas, A, R^{2}, R^{3} y X^{1} tienen los mismos significados que ya se han definido. Z significa -COOH, o -NHR^{5}-. Q y W son tales que cuando Q significa Q^{1}, W significa W^{1}; cuando Q significa Q^{2,} W significa -NHR^{4}; cuando Q significa Q^{3}, W significa OH; y cuando Q significa Q^{4}, W significa W^{4}, respectivamente. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4}, W^{1}, W^{4}, y R^{4} tienen los mismos significados que ya se han definido),
Método de producción 2
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (IVb) en el cual, cuando Q significa Q^{1}, y cuando W significa W^{1}, se hacen reaccionar un ácido carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo del mismo modo que en la Etapa A.
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (Ivb) en el cual, cuando Q significa Q^{2}, y W significa -NHR^{4}, se condensan un aldehído y una amina, o un compuesto que contiene -CH_{2}-grupo eliminable y una amina que comprende una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en la Etapa B.
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (IVb) en la cual, cuando Q significa Q^{3}, y W significa -OH, se condensan un compuesto que contiene -CH_{2}-grupo eliminable y un alcohol que comprende una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en la Etapa C.
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto (IVb) en la cual, cuando Q significa Q^{4}, y W significa -W^{4}, se condensan un aldehído y una sal de fósforo, un diéster fosforoso o un óxido de fosfina que comprende una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en la Etapa D.
Además, el compuesto representado por fórmula general (IVb) también puede prepararse por una combinación opcional de las etapas que usualmente pueden ser adoptadas por los expertos en la técnica, tal como las conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto en donde está presente -NO_{2} en un sitio correspondiente a Z, el compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito antes, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde Z es -NH_{2}. Además, después de obtener un compuesto en donde está presente el grupo éster en un sitio correspondiente a Z, el compuesto se somete a hidrólisis en condiciones ácidas usando una solución acuosa de ácido clorhídrico o similares, en condiciones alcalinas usando hidróxido de sodio o similares, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde Z es -COOH. Además, es posible obtener un compuesto en donde Z es -NHR^{5} usando un compuesto en donde un sitio correspondiente a Z está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y escindiendo los grupos protectores respectivos en un método adecuado para escindir los grupos protectores, tal como condiciones ácidas usando ácido trifluoroacético o similares y condiciones reductoras, tal como hidrogenación como se ha descrito antes.
Además, el método mostrado en el siguiente esquema de reacción es particularmente eficaz para sintetizar los compuestos representados por las fórmulas generales (IIf) y (IVc).
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(En las fórmulas, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que ya se han definido).
Esta es una reacción en donde se forma un enlace amida por la reacción del compuesto (IX) con la amina (Va), o el compuesto (X) con la amina (IIIb), para dar el compuesto (IIf) o el compuesto (IVc) y que se lleva a cabo en el disolvente inerte antes mencionado a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de una base o usando dicha base como disolvente en el cual la base es N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, terc.butóxido de potasio, butil-litio, amiduro de sodio o similares.
Los compuestos de esta invención producidos de este modo pueden aislarse y purificarse por técnicas conocidas, tales como extracción, precipitación., separación cromatográfica, cristalización fraccionada, recristalización. También, los compuestos de esta invención pueden transformarse en las sales deseadas sometiéndolos a una reacción usual de formación de sales.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos cuando tienen carbonos asimétricos. Estos isómeros ópticos puede separarse por el método usual mediante cristalización fraccionada, en el cual un isómero se recristaliza junto con una sal apropiada o por cromatografía en columna o similares.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de esta invención muestran una potente acción de anticoagulación inhibiendo, de un modo específico, el factor X de coagulación de la sangre activado. Por consiguiente, los compuestos son útiles como inhibidores de la coagulación de la sangre o un fármaco para uso en la prevención y tratamiento de enfermedades que están inducidas por un trombo o un émbolo.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen trastornos cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio (TIA), hemorragia subaracnoidea (tirón vascular) y similares, enfermedades del corazón isquémico, tales como infartos de miocardio agudos o crónicos, angina inestable, trombolisis de la arteria coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares, tales como trombosis pulmonar, embolismo pulmonar y similares; y diversos trastornos vasculares, tales como obstrucción arterial periférica, trombosis de vena profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminado, formación de trombos después de una operación de injerto de vasos sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de una válvula artificial, reoclusión y re-constricción después de una operación de by-pass de arterias coronarias, reoclusión y re-constricción después de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o PTCR (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación de trombos en el momento de circulación extracorpórea.
Además, se ha sugerido la posibilidad del uso de los compuestos que tienen una acción inhibidora del factor X de la coagulación de la sangre activado como fármaco para uso en la prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus de la gripe, basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del virus de la gripe (Publicación de Patente Japonesa No. 227971/1994) y, por tanto, los compuestos de esta invención también se espera que tengan el mismo efecto.
La excelente actividad de los compuestos de esta invención en inhibir el factor X de coagulación de la sangre activado se ha confirmado por los siguientes ensayos.
1) Ensayo de la medida del tiempo de coagulación por el factor X de coagulación de la sangre humana activado
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se le añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica y 50 \mul del factor Xa humano (Enzyme Research Labs), la incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron 100 \mul de CaCl_{2} 20 mM previamente calentado a 37ºC y se midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano, se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo de seis personas sanas empleando una jeringa en la cual estaban contenidos 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, luego se descongeló antes de su uso. Con respecto al factor Xa humano, se seleccionó la concentración para la cual el tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina fisiológica (control) era aproximadamente 30 a 40 segundos. Se determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual el tiempo de coagulación se prolonga en una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones del fármaco y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 más adelante.
2) Ensayo de medida del tiempo de coagulación por trombina bovina
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se le añadieron 50 \mul de un fármaco o solución salina fisiológica, la incubación se llevó a cabo a 37ºC durante minutos, se añadieron 50 \mul de trombina (500 unidades de trombina (derivada de bovinos; Mochida Pharmaceutical), previamente calentada a 37ºC, y se midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano, se recogieron cada vez 45 ml de sangre de la vena del codo de seis personas sanas empleando una jeringa la cual estaban contenidos 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, y luego se descongeló antes de su uso. Con respecto a la trombina se seleccionó la concentración por la cual el tiempo de coagulación cuando se añadió solución salina fisiológica (control) era aproximadamente 20 segundos. Se determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual se prolonga el tiempo de coagulación en una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones del fármaco y los valores relativos (veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
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3) Ensayo de medida de la inhibición enzimática por el método del sustrato sintético
A una microplaca de 96 pocillos se le añadieron 80 \mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de un fármaco y 30 \mul de sustrato sintético S-2222 (Cromogenix) 2 mM, luego 25 \mul de 0,025 U/ml de factor X de coagulación de la sangre humana activado (Factor Xa: Enzyme Research Labs). La reacción se realizó a 37ºC durante 10 minutos, se midieron los cambios en la absorbancia a 405 nm por un aparato Bio-Rad Modelo 3550 y se calculó la CI_{50}. El compuesto del Ejemplo 1 presentó una CI_{50} de 10 nM o menos.
Como resultado de las medidas de los experimentos anteriores 1), 2) y 3) se confirmó que los compuestos de esta invención inhiben de un modo específico el factor X de coagulación de la sangre humana activado y muestran una potente acción de anticoagulación para la sangre. Por ejemplo, para los compuestos mostrados en los Ejemplos 5, 9, 11, 31 y 32 de esta invención se confirmó que prolongaban claramente el tiempo de coagulación a baja concentración, mostrando una excelente acción de anticoagulación de la sangre en comparación con el compuesto del Ejemplo 42 (control 1) y el compuesto del Ejemplo 198 (control 2) de WO 99/00121.
4) Ensayo de medida ex vivo del tiempo de coagulación en ratones (administración oral)
Un fármaco que se disolvió o suspendió en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral (100 mg/kg) mediante una sonda nasogástrica a un ratón ICR macho (20-30 g, Japan SLC) dejado en ayunas durante 12 horas o más y, después de 30 minutos y 2 horas, se recogieron 0,9 ml de sangre bajo anestesia con éter dietílico desde la vena cava inferior mediante una jeringuilla que contenía 100 \mul de citrato de sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de un tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación intrínseca (APTT) de acuerdo con los métodos siguientes a) y b).
a) Tiempo de coagulación extrínseca (PT)
Tromboplastina de cerebro Ortho (54 mg/vial; una preparación liofilizada; Ortho-Clinical Diagnostics) se disolvió en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó preliminarmente a 37ºC. El plasma sanguíneo separado anteriormente (50 \mul) se calentó a 37ºC durante 1 minuto, se añadieron 50 \mul de la solución de tromboplastina antes mencionada y se midió el tiempo de coagulación. Se usó un aparato Amelung KC10A para la medida del tiempo de coagulación.
b) Tiempo de coagulación intrínseca (APTT)
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se le añadieron 50 ml de Hemoliance Thrombosil I (DIA-IATRON), la mezcla se calentó a 37ºC durante minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM previamente calentada a 37ºC y se midió el tiempo de coagulación. Se usó un aparato KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo de coagulación.
La dependencia de la dosis y los cambios en el transcurso del tiempo en la acción de la coagulación también se examinaron cambiando la dosis de administración o el tiempo de recogida de la muestra de sangre.
5) Ensayo de medida ex vivo del tiempo de coagulación en monos cynomolgus (administración oral)
Un fármaco (5 mg/ml) que se disolvió (suspendió) en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral a una dosis de 10 mg/kg (2 ml/kg) vía una sonda nasogástrica después de la recogida de la sangre antes de la administración del fármaco a monos cynomolgus machos (que pesaban cada uno alrededor de 4 kg) mantenidos en ayunas durante 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6 y 8 horas, se recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral utilizando 1/10 volúmenes de citrato de sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de tratamiento centrífugo a 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación extrínseco (PT) y el tiempo de coagulación intrínseco (APTT) de acuerdo con los métodos anteriores a) y b). Incidentalmente, el experimento se llevó a cabo en condiciones que no empleaban anestesia.
Como resultado de los ensayos 4) y 5), se confirmó que los compuestos de esta invención tenían también una acción de prolongación del tiempo de coagulación por administración oral. El compuesto mostrado en el Ejemplo 3 exhibió una acción de prolongación dos veces mayor o más acción del tiempo de coagulación en términos de PT y APTT en ambos ensayos 4) y 5) en comparación con el control (plasma sin administración de un fármaco).
La composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables en calidad de ingrediente activo se transforma en comprimidos, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, soluciones, inyecciones, supositorios, pomadas, emplastos y similares empleando vehículos farmacéuticos comúnmente utilizados, cargas y otros aditivos y se administran bien sea por vía oral o por vía parenteral.
La dosis clínica de los compuestos de esta invención en seres humanos se decide opcionalmente teniendo en cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares de cada paciente que ha de ser tratado y usualmente, es de 0,1 a 500 mg para administración oral o 0,01 a 100 mg para administración parenteral por día y por adulto, cuando la dosis diaria se divide en una o varias veces por día. Puesto que la dosis varía de acuerdo con condiciones diversas puede ser suficiente en algunos casos una dosis más pequeña que el intervalo antes establecido.
La composición sólida para uso en la administración oral de acuerdo con esta invención se usa en forma de comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, una o más sustancias activas están mezcladas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de magnesio. En el modo usual, la composición puede contener aditivos distintos del diluyente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio), un disgregante (por ejemplo celulosa-glicolato de calcio), un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un coadyuvante solubilizante (por ejemplo ácido glutámico y ácido aspártico). Si es necesario, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con una película de una sustancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa o similares.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte comúnmente empleado, tal como agua pura o alcohol etílico. Además de este diluyente inerte, esta composición puede también contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante o un coadyuvante de la solubilización, un agente humectante, un agente de puesta en suspensión y similares, así como edulcorantes, aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas y asépticas. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal (por ejemplo aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo alcohol etílico), Polisorbato 80 (una marca registrada) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes aditivos tales como un agente isotónico, un agente antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un coadyuvante de solubilización. Las composiciones se esterilizan filtrándolas a través de un filtro que retiene las bacterias, mediante una mezcla de un germicida o por irradiación. Alternativamente pueden utilizarse primeramente transformándolas en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La siguiente descripción ilustra específicamente el método de producción de los compuestos de esta invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de esta invención. A este respecto, puesto que se incluyen compuestos nuevos en los compuestos que son materiales de partida para los compuestos finales de esta invención, también se describen métodos de producción de los mismos como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia 1
Se disolvió 4-bromometil-3-nitrobenzoato de etilo (26,00 g) en 90 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 7,97 g de 3-aminobenzonitrilo y 12,44 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después de filtración, las aguas madres se concentraron a vacío. Al residuo resultante se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (80:20 a 75:25) como disolvente de elución para dar 12,06 g de 4-[(3-cianofenilamino)metil-3-nitrobenzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 2
Se disolvió 4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-nitrobenzoato de etilo (5,79 g) en 50 ml de etanol, luego se añadieron 50 ml de agua purificada, 0,96 g de cloruro de amonio y 4,97 g de polvo de hierro y la mezcla se llevó a reflujo bajo calentamiento durante 40 minutos. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a vacío y se secó para dar 5,71 g de 3-amino-4-[(3-cianofenilamino)metil]benzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 3
Se disolvió 4-bromometil-3-nitrobenzoato de etilo (46,11 g) en 500 ml de acetonitrilo, luego se añadió 20 g de 4-metilmorfolina-N-óxido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (4:1) como disolvente de elución para dar 10,723 g de 4-formil-3-nitrobenzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 4
Se disolvió 4-formil-3-nitrobenzoato de etilo (5,81 g) en 70 ml de tolueno, luego se añadieron 2,1 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno y la mezcla se agitó a 80ºC durante una hora. A la solución de reacción se añadieron 2,69 g de bromuro de 3-[(1.1,1-trifenilfosfonio)metil]benzonitrilo y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas. Los materiales insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró a vacío: El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (10:1) como disolvente de elución. El producto intermedio resultante (3,1 g) se disolvió en un disolvente mixto de 50 ml de etanol y 10 ml de tetrahidrofurano, luego se añadió 1 g de un complejo de óxido de paladio-sulfato de bario y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano-acetato de etilo como disolvente de elución para dar 2,35 g de 3-amino-4-[2-(3-cianofenil)etil]benzoato de etilo.
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Ejemplo de Referencia 5
Se disolvió ácido 3-hidroxi-2-nitrobenzoico (1,83 g) en 50 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 1,23 g de 4-metoxianilina, 2,50 g de hidrocloruro de 1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 1,35 g de 1-hidroxibenzotriazol y 1,81 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se añadió cloroformo al residuo resultante y el precipitado resultante se filtró para dar 2,04 g de 3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida. El filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (98:2) como disolvente de elución, se añadió cloroformo al producto bruto resultante y el precipitado resultante se filtró para dar 0,24 g de 3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida.
Ejemplo de Referencia 6
Se suspendió 3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida (1,15 g) en 50 ml de metanol, se añadieron 300 mg de polvo de paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol y el filtrado se concentró a vacío para dar 966 mg de 2-amino-3-hidroxi-4'-metoxibenzanilida.
Ejemplo de Referencia 7
Se disolvió 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzonitrilo (18,86 g) en 185 ml de ácido clorhídrico 12 N, se agitó a 80ºC durante 12 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y lavó con agua. El sólido resultante se secó a vacío para dar 18,25 g de hidrocloruro de ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico.
Ejemplo de Referencia 8
Una mezcla de 16,3 g de hidrocloruro de ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico 0,88 g de N,N-dimetilformamida, 14,3 g de cloruro de tionilo y 166 ml de acetato de etilo se agitó a 40ºC durante 3 horas y se concentró a vacío. A una mezcla del residuo resultante y 130 ml de acetonitrilo se añadió bajo enfriamiento con hielo, una solución de 8,35 g de 2-amino-3-nitrofenol, 9,52 g de piridina y 60 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó a 5ºC o menos durante la noche y se recogieron cristales por filtración para dar 21,4 g de hidrocloruro de 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato de 2-amino-3-nitrofenilo.
Ejemplo de Referencia 9
Una mezcla de 2,00 g de hidrocloruro de 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato de 2-amino-3-nitrofenilo, 995 mg de trietilamina y 20 ml de acetonitrilo se agitó a 70ºC durante 6 horas. Se añadió una solución de 197 ml de hidróxido de sodio y 2 ml de agua, luego se añadieron 20 ml de agua y el acetonitrilo se separó por destilación bajo calentamiento a presión atmosférica. Se añadió más agua (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Los cristales depositados se recogieron por filtración para dar 1,57 g de 2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida.
Ejemplo de Referencia 10
Una mezcla de 2,14 g de 2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida, 43 ml de metanol y 467 mg de paladio al 10% sobre carbono (tasa de humectación: 54,2%) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a 30ºC hasta que se hubo detenido la absorción de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Te residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (20:1 a 10:1) para dar 1,61 g de 2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida.
Ejemplo de Referencia 11
Se disolvió 2-amino-3-nitrofenol (308 mg) en 10 ml de piridina, luego se añadieron 341 mg de cloruro de 4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadieron 20 ml de cloroformo al residuo resultante y la mezcla se concentró de nuevo a vacío. Esta operación se repitió tres veces más y el residuo del cual se había separado la piridina se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo como disolvente de elución para dar 428 mg de 2'-hidroxi-4-metoxi-6'-nitrobenzanilida.
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 12 se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6.
Ejemplo de Referencia 13
Se disolvió ácido 3-hidroxi-2-nitrobenzoico (10,5 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron a 0ºC 15 ml de bromuro de bencilo y 19,0 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío. Al residuo resultante se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a vacío para dar 20,7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo.
Ejemplo de Referencia 14
A 20,7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo se añadieron 100 ml de etanol y 120 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante noche, a 60ºC durante 3 horas y a 80ºC durante 5 horas. Después de que se evaporó el etanol a vacío, la solución acuosa resultante se lavó con. éter y se añadió ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró y secó a vacío para dar 15,8 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico.
Ejemplo de Referencia 15
A 5,47 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico se añadieron 20 ml de cloruro de tionilo y unas cuantas gotas de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a vacío, al residuo se añadieron, a 0ºC, 35 ml de piridina y 2,55 g de 2-amino-5-cloropiridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno para dar 7,44 g de 3-benciloxi-N'-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de Referencia 16
A 7,44 g de 3-benciloxi-N'-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida se añadieron 40 ml de ácido trifluoroacético y 3,72 g de pentametilbenceno y la mezcla se agitó a 40ºC durante una noche. La solución de reacción se concentró a vacío, al residuo resultante se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en tal extensión que el residuo no llegó a ser alcalino y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y la capa acuosa se acidificó añadiéndole ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a vacío y al residuo resultante se añadieron 200 ml de una suspensión etanólica de níquel Raney. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas, se añadió N,N-dimetilformamida y se filtraron las materias insolubles. El disolvente se evaporó a vacío y al residuo resultante se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para dar 4,58 g de 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de Referencia 17
Se disolvieron 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (3,06 g) y 1,80 g de N-clorosuccinimida en 60 ml de N,N-dimetilformamida, la solución se agitó a 50ºC durante 8 horas a temperatura ambiente durante 4 horas y las materias insolubles se separaron por filtración. Después el disolvente se evaporó a vacío, al residuo resultante se añadió una solución acuosa hidróxido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió etanol al producto purificado crudo resultante y el precipitado resultante se filtró y secó a vacío para dar 767 mg de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida. Las aguas madres se concentraron, se añadió una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico y el precipitado resultante se filtró y secó a vacío para dar 942 mg adicionales del compuesto anterior.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencias 18 y 19 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 17.
Ejemplo de Referencia 20
Se disolvió 2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoato de etilo (3,23 g) en 160 ml de una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico y se agitó a 85ºC durante 3 horas y a 80ºC durante 5 días. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separaron por filtración los materiales insolubles, al filtrado se añadieron 320 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua pura y se secó a vacío para dar 1,55 g de ácido 2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico.
Ejemplo de Referencia 21
Se disolvió ácido 2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico (1,12 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 7,38 g de 4-metoxianilina, 1,73 g de hidrocloruro de 1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 1,21 g de1-hidroxibenzotriazol y 1,26 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, al residuo resultante se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua pura y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Al residuo resultante se añadió cloroformo, la mezcla se agitó durante 30 minutos y el precipitado resultante se filtró, se lavó con cloroformo y se secó a vacío 0,96 g de 2-amino-5-cloro.3-hidroxi-4'-metoxi-2-benzanilida.
Ejemplo de Referencia 22
Se añadió cloruro de tionilo (40 ml) a 5,09 g de hidrocloruro de ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró hasta sequedad a vacío. Al residuo resultante, se añadió una solución de 5,65 g de 3-amino-4-[(3-cianofenilamino)metil]benzoato de etilo en 50 ml de piridina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, y al residuo resultante se añadieron acetato de etilo y cloroformo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano-acetato de etilo (95:5 a 90:10) como disolvente de elución para dar 6,42 g de 4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato de etilo.
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 23 se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 22.
Ejemplo 1
Se disolvió 4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato de etilo (4,09 g) en 80 ml de etanol y se hizo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a su través a -20ºC o una temperatura inferior durante 20 minutos. La temperatura se aumentó hasta 3ºC y la mezcla se agitó durante 24 horas. La solución de reacción se concentró hasta sequedad a vacío. El residuo resultante se disolvió en 80 ml de etanol, luego se añadieron 6,16 g de acetato de amonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 días. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de octadecilsilano (en lo sucesivo abreviado como ODS) usando solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-etanol (100:0 a.80:20) como disolvente de elución para dar 3,84 g hidrocloruro de 4-[(3-carbamimidoilfenilamino)-metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]-benzoato de etilo. El compuesto resultante (1,70 g) se disolvió en 20 ml de etanol., luego se añadieron 30 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por de cromatografía en columna ODS usando solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (100:0 a 92:8) como disolvente de elución y se liofilizó para dar de hidrocloruro ácido 1,48 g de 4-[(3-carbamimidoilfenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino)benzoico.
Ejemplo 2
Se disolvió 4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato de etilo (1,42 g) en 30 ml de etanol, luego se añadieron 291 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 0,78 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoniaco acuoso (100:0:0 a 92:8:0.8) para dar un producto crudamente purificado 4-({[3-(N-hidroxicarbamidoil)fenil]amino}metil)-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato de etilo. El producto crudamente purificado se purificó más por cromatografía en columna de ODS usando una solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-metanol (100:0 a 88:12) como disolvente de elución y se liofilizó para dar 1.03 g de hidrocloruro de 4-({[3-(N-hidroxicarbamidoil)fenil]amino}metil)-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato de etilo.
Los compuestos de los Ejemplos 3, 5, 7 y 54 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 1.
Los compuestos de los Ejemplos 4, 6, 8 y 53 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 2.
Ejemplo 9
Se disolvió hidrocloruro de ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico (812 mg) se disolvió en 8 ml de cloruro de tionilo y se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró hasta sequedad a vacío. Al residuo resultante se añadió a 0ºC una solución en la que 774 mg de 2-amino-4'-metoxi-3-hidroxibenzanilida estaba disuelta en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió tolueno al residuo resultante y la mezcla se concentró a vacío de nuevo. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y el precipitado resultante se filtró. La capa de acetato de etilo de las aguas madres se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se mezcló con el precipitado filtrado y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (98:2) como disolvente de elución para dar 873 mg de 3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida. El compuesto resultante se suspendió en 10 ml de etanol, se añadió 0,7 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo, la mezcla se agitó y el precipitado resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó a vacío para dar 896 mg de hidrocloruro de 3-hidroxi-4'-metoxi-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 16, 42, 51 y 52 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 9.
\newpage
Ejemplo 17
Se disolvió 2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida (2,03 g) en 60 ml de piridina, se añadió 1,12 g de cloruro de 4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró a vacío, luego al residuo resultante se añadieron 150 ml de cloroformo y la mezcla se alcalinizó con 150 ml de una solución acuosa al 5% de de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, se le añadió tolueno y la mezcla se concentró a vacío de nuevo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como disolvente de elución. Este se recristalizó en etanol para dar 1,74 g de 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil-1,2-fenilendiamina. La 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina (1,10 g) y 269 mg de ácido maleico se disolvieron con calentamiento en 11 ml de una solución acuosa al 50% de metanol y se añadieron 11 ml de agua para enfriamiento. Los cristales así formados se recogieron por filtración y se secaron para dar 1,18 g de maleato de 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos del Ejemplos 18 a 35 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 17.
Ejemplo 36
Se disolvió 3-hidroxi-N^{1}-4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil)-1,2-fenilendiamina (500 mg) en 11 ml de metanol, luego se añadieron 215 mg de bromuro de bencilo a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadió más bromuro de bencilo (215 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas. El depósito resultante se recogió por filtración y se suspendió en 11 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 210 mg de bromoacetato de etilo y 174 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a 100ºC durante 30 minutos. Las materias insolubles se separaron por filtración, seguido por concentración a vacío. El residuo resultante se disolvió en 16 ml de ácido acético, luego se añadieron 100 mg de polvo de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno de 3 atm, a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió cloroformo (50 ml) al residuo resultante, y la mezcla se alcalinizó con 50 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como disolvente de elución para dar 580 mg del producto crudamente purificado, (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)acetato de etilo. El producto crudamente purificado se purificó por cromatografía en columna de ODS usando ácido clorhídrico 0,001N-metanol (10:4) como disolvente de elución para dar 350 mg de hidrocloruro de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)-acetato de etilo.
Ejemplo 37
Se disolvió hidrocloruro de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil)amino)fenoxi)acetato de etilo (350 mg) en 6 ml de metanol, luego se añadieron 1,8 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió más ácido clorhídrico 1 N (1,8 ml) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de ODS usando ácido clorhídrico 0,001 N-acetonitrilo (1:1) como disolvente de elución para dar 254 mg de hidrocloruro de ácido (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino)fenoxi)acético.
Un compuesto del Ejemplo 38 se sintetizó del mismo modo que en el Ejemplo 37.
Ejemplo 39
Un producto crudamente purificado (370 mg) de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)acetato de etilo se disolvió en 7 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a temperatura ambiente 108 mg de tetrahidroborato de sodio. Se le añadió a 60ºC durante 25 minutos una solución de 930 mg de metanol en 7 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió más agua (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió de nuevo a la operación antes descrita y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como disolvente de elución. El compuesto resultante se suspendió en 3 ml de etanol, luego se añadieron 0,4 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se concentró a vacío. Al residuo resultante se añadieron acetona (3 ml) y 3 ml de agua destilada y el precipitado así formado se filtró para dar 107 mg de hidrocloruro de 3-(2-hidroxietoxi)-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Ejemplo 40
Se disolvió 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina (730
mg) en 20 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron 0,13 ml de metanol, 498 mg de trifenilfosfina y 0,23 ml de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (95:5 a 93:7) como disolvente de elución. El producto crudamente purificado resultante se disolvió en 10 ml de etanol, luego se añadieron 0,4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo y la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante que se purificó por cromatografía en columna de ODS usando solución acuosa 0,002N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (97:3 a 85:15) disolvente de elución y se liofilizó para dar 335 mg de hidrocloruro de 3-metoxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Ejemplo 41
Se disolvió 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina (474
mg) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 1,39 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 79 horas. Luego, se añadieron 0,42 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante. 38 horas. Todavía más se añadieron 0,42 g de un complejo trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 23 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo resultante y la mezcla se agitó durante una hora. El precipitado así formado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto crudamente purificado se suspendió en etanol y la suspensión se agitó y filtró. El residuo resultante se lavó con etanol y agua y se secó a vacío para dar 483 mg de hidrógenosulfato de 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenilo.
Ejemplo 43
Se disolvió N^{2}-[4-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina (11,53 g) en 250 ml de ácido acético, luego se añadieron 2,5 g de un polvo de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 3 atm a temperatura ambiente durante 44 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con ácido acético, y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió tolueno y la mezcla se concentró de nuevo a vacío para dar 11,11 g de un residuo. El residuo (2,00 g) se disolvió en un disolvente mixto de cloroformo, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y metanol y la mezcla se agitó durante 12 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se suspendió en etanol y la suspensión se agitó durante 3 horas. El precipitado así formado se filtró y lavó con etanol. El sólido resultante se recristalizó y lavó en etanol para dar N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina. Este producto se cristalizó adicionalmente en HCl 0,5 N para dar 878 mg de hidrocloruro de N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
Ejemplo 44
Se suspendió 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina (857 mg) en 20 ml de dicloroetano, y se añadieron a temperatura ambiente 1,2 g de ácido acético, 261 mg de ciclopropanocarbaldehído y 789 mg de triacetoxiborohidruro. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se añadieron a temperatura ambiente 261 mg de ciclopropanocarbaldehído y 789 mg de triacetoxiborohidruro, y la mezcla se agitó más durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y al residuo resultante se añadieron 50 ml de cloroformo. La mezcla se alcalinizó con 50 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo metanol-amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como disolvente de elución. El compuesto resultante se suspendió en 13 ml de etanol y se añadió 1,9 ml de ácido clorhídrico. El precipitado así formado se filtró para dar 656 mg de hidrocloruro de 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-ciclopropilmetil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Ejemplo 45
Se disolvió N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina (1,3 g) en 20 ml de etanol, luego se añadieron 1,04 g de hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 17 horas. Luego se añadió más etanol (150 ml), 1,04 g hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 68 horas. La solución de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de ODS usando solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (95:5 a 70:30) como disolvente de elución y se liofilizó para dar 515 mg de hidrocloruro de 3-hidroxi-N^{2}-(4-[4-(1-iminoetil)-1,4-diazepan-il]benzoil)-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos de los Ejemplos 46 a 48 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 44.
Ejemplo 49
Se disolvió hidrocloruro de ácido 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico (755 mg) en 2,2 ml de cloruro de tionilo de y se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se secó a vacío. Al residuo se añadió una solución de 891 mg de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se concentró a vació, al residido resultante se añadieron 20 ml de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró a vacío, al residuo resultante se añadió una solución acuosa saturada de de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoniaco acuoso (97:3:0,3 a 95:5:0.5) como disolvente de elución para dar el producto crudamente purificado 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida. Ésta se purificó por cromatografía en columna de ODS usando acetonitrilo-solución acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico (2:8 a 3:7) como disolvente de elución, se suspendió en una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se liofilizó para dar 492 mg de hidrocloruro de 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}-benzamida.
Un compuesto del Ejemplo 50 se sintetizó del mismo modo que en el Ejemplo 49.
Las fórmulas estructurales y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los anteriores Ejemplos de Referencia y Ejemplos, se muestran en las Tablas 2 y 3. Los compuestos mostrados en las Tablas 4 a 6 pueden producirse fácilmente por modos sustancialmente iguales que los descritos en los Ejemplos de Métodos de producción, o aplicándoles métodos ligeramente modificados que son obvios para los expertos en la técnica. Los símbolos de las Tablas tienen los siguientes significados.
Rf:
Número del Ejemplo de Referencia.
Ej:
Número del Ejemplo
Estructura:
Fórmula estructural
Sal:
Sal
Libre:
Sustancia libre
DATOS:
Datos de propiedades físicas
RMN:
Espectro de resonancia magnética nuclear (patrón interno TMS)
FAB-MS:
Valor analítico de la masa (bombardeo de átomos rápidos+ espectro de masas)
Me:
Metilo
Et:
Etilo
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(Tabla pasa a página siguiernte)
TABLA 2
19
TABLA 2 (continuación)
20
TABLA 2 (continuación)
21
TABLA 3
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TABLA 3 (continuación)
23
TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 4
31
TABLA 5
32
TABLA 5 (continuación)
33
TABLA 5 (continuación)
34
TABLA 5 (continuación)
35
TABLA 6
36

Claims (10)

1. Un derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales:
37
en la que:
los anillos A y B son iguales o diferentes y son cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes;
X^{1} es -C(=O)-NR^{4}-, -NR^{4}-C(=O)-, -NR^{4}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-;
X^{2} es -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-cicloalquilo-C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-arilo, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-heteroarilo o un grupo C(=NR^{6})-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado-;
R^{2} es un grupo -OH, un grupo -O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -O-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado-OH, un grupo -O-SO_{2}-OH, un grupo -O-alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-COOH, un grupo -O-alquileno C_{1-6} lineal o ramificado-COO-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -COOH, un grupo -COO-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; y
R^{4}, R^{5} y R^{6}: son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
2. Un derivado de diazepan o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} es -OH.
3. Un derivado de diazepan o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A y el anillo B son iguales o diferentes y son cada un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de naftaleno, un anillo de tiofeno, un anillo de benzofurano o un anillo de quinolina que puede tener 1 a 3 sustituyentes.
4. Un derivado de diazepan o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sustituyente del arilo o heteroarilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado sustituido, un grupo alquenilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alquinilo C_{1-6}lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente -O-sustituido, un átomo de halógeno, un grupo-NH_{2}, un grupo -NH-alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -N-(alquilo C_{1-6} lineal o ramificado)_{2}, un grupo C(=NH)-NH_{2}, un grupo -C(=N-NH)-NH_{2}, un grupo -C(=NH)-NH-OH, un grupo -C(=NH)-NH-C(=O)-O-grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -COOH, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente-C(=O)-O-sustituido, un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente-C(=O)-O-sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente -C(=O)-O-sustituido, un grupo -CN, un grupo -NO_{2}, un grupo -OH, un grupo alquilo lineal o ramificado C_{1-6} opcionalmente-O-CO-sustituido, un grupo -O-CO-NH_{2}, un grupo -O-CO-NH-alquilo inferior, un grupo -O-CO-N-(alquilo lineal o ramificado C_{1-6})_{2}, un grupo -SH, un grupo -C(=O)-NH_{2}, un grupo -C(O)-NH-(alquilo lineal o ramificado C_{1-6}) o un grupo -C(=O)-N-(alquilo C_{1-6} lineal o ramificado)_{2}.
5. Un derivado de diazepan o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de 3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida, 5-cloro-3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida y 5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida.
\newpage
6. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de diazepan o una de sus sales como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes como un ingrediente eficaz.
7. Un derivado de diazepan o una de sus sales como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes como un medicamento.
8. Uso de un derivado de diazepan o una de sus sales como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad tromboembólica es un trastorno cerebrovascular (tal como infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio y hemorragia subaracnoidea);
una enfermedad cardiaca isquémica (tal como infarto de miocardio agudo o crónico, angina inestable y trombolisis de las arterias coronarias);
un trastorno vascular pulmonar (tal como trombosis pulmonar y embolismo pulmonar); u
obstrucción arterial periférica, trombosis de vena profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminado, formación de trombos después de una operación de injerto de vasos sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de una válvula artificial, reoclusión y re-constricción después de una operación de by-pass de arterias coronarias, reoclusión y re-constricción después de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o PTCR (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación de trombos en el momento de circulación extracorpórea.
10. Uso de un derivado de diazepan o una de sus sales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento durante para uso en el tratamiento y/o prevención de infección por virus de la gripe.
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