PL208133B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek oraz ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek oraz ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulekInfo
- Publication number
- PL208133B1 PL208133B1 PL372579A PL37257903A PL208133B1 PL 208133 B1 PL208133 B1 PL 208133B1 PL 372579 A PL372579 A PL 372579A PL 37257903 A PL37257903 A PL 37257903A PL 208133 B1 PL208133 B1 PL 208133B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- drug
- pharmaceutical composition
- excipient
- weight
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 title claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000008193 pharmaceutical granule composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 18
- -1 ajamaline Chemical compound 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 claims description 15
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 11
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 11
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 9
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 claims description 6
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 5
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 5
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 5
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 5
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 claims description 5
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims description 5
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 5
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004730 sulfabenzamide Drugs 0.000 claims description 5
- PBCZLFBEBARBBI-UHFFFAOYSA-N sulfabenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PBCZLFBEBARBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 claims description 5
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 claims description 4
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 claims 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 claims 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 abstract 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 abstract 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 abstract 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 4
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 3
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 3
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N N-succinylsulfathiazole Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N diaveridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005379 succinylsulfathiazole Drugs 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N IEAAAQXTROJCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSNBPJINGRLAM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound BrC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 XJSNBPJINGRLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001124 band 1 compound Toxicity 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000246 diaveridine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical group C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Natural products CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012764 mineral filler Substances 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 1
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny dostarczania leków oraz technologii natychmiastowego uwalniania. Wynalazek dotyczy zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie. Przedmiotem wynalazku jest także ciągły sposób wytwarzania wymienionej kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.
Niektóre ogólne rozważania dotyczące kompozycji leków są tu podane w celu zrozumienia ograniczeń nałożonych na kompozycje leków, które mają niską rozpuszczalność w wodzie, a jednocześnie rodzaj stałych kompozycji farmaceutycznych, do których odnosi się niniejszy wynalazek.
Tabletki i kapsułki na ogół nie nadają się do podawania wysokich dawek biologicznie czynnych składników, ponieważ poszczególne duże postacie dawkowania są trudne do połknięcia i wymagają podawania kilku tabletek albo kapsułek na raz, co prowadzi do niekorzystnego przyjmowania ich przez pacjenta.
Kapsułki żelatynowe twarde są znane jako konwencjonalna farmaceutyczna postać dawkowania. Ich wielkość była standardowa od początku przemysłowej produkcji kompozycji leków, wynosząc od 5 (co odpowiada objętości 0,13 ml) do 000 (co odpowiada objętości 1,36 ml). Zatem, gdy wymagana jest duża ilość składnika dla każdej dawki jednostkowej, w zależności od ciężaru nasypowego kompozycji, to może okazać się konieczne stosowanie kapsułek o dużej wielkości, które są jednak zbyt duże do połykania, albo jeszcze gorzej, kapsułka o wielkości 000 może okazać się zbyt mała do przyjęcia wymienionej ilości. Peletki i granulki wprowadzono do kapsułek żelatynowych twardych, stosowanych jako konwencjonalne postacie dawkowania albo o kontrolowanym uwalnianiu, przy czym jednak te ostatnie są raczej trudne do wytwarzania.
Stąd główne zainteresowanie leży w koncepcji tabletkowania powleczonych cząstek ze składnikami czynnymi. Przeprowadzono próby w kierunku wytwarzania tabletek zawierających mikrokapsułki dzięki korzyściom wynikającym z substancji zamkniętej w mikrokapsułkach, zabezpieczonej przed wpływami zewnętrznymi i odwrotnie, takim na przykład jak większa trwałość, zmniejszone możliwości podrażnienia albo niepożądanych reakcji z innymi składnikami mieszaniny, możliwość maskowania nieprzyjemnych smaków i zapachów, itp. Jednak prasowanie powleczonych perełek albo peletek do wytwarzania tabletek napotyka na wiele trudności i problemów. Jak dobrze wiadomo w przemyśle farmaceutycznym, perełki i peletki różnią się całkowicie od granulek. Perełki można określić jako małe, swobodnie płynące, kuliste albo kulistopodobne cząstki wytwarzane drogą peletyzacji, to jest scalania drobnych proszków albo granulek substancji leczniczych i rozczynników stosując odpowiedni sprzęt technologiczny. W przeciwieństwie do procesu granulacji wytwarzanie perełek drogą peletyzacji daje w wyniku większy średni rozmiar i węższy rozkład wielkości.
Inny trudny problem polega na komponowaniu leków, które mają niską albo bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, do stałych postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. W dziedzinie jest znane kilka rozwiązań tego problemu i na przykład z amerykańskiej publikacji patentowej nr 2001/0048946 są znane stałe postacie dawkowania słabo rozpuszczalnych w wodzie środków farmaceutycznych, to jest stałych albo krystalicznych leków, które mają rozpuszczalność w wodzie od 10 do 33 μg/ml w temperaturze 25°C, takich jak glitazony. Dokładniej, z tego dokumentu jest znana kompozycja farmaceutyczna w postaci dyspersji stałych cząstek takiego środka farmaceutycznego zdyspergowanego w osnowie z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, takiego jak poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza albo hydroksypropylometyloceluloza. W korzystnym rozwiązaniu wynalazku środek farmaceutyczny w postaci cząstek jest zdyspergowany w rozpuszczalnym w wodzie polimerze w stosunku wagowo około 10 do około 90% składnika czynnego do około 90 do około 10% polimeru. Dodawać można także i inne konwencjonalne rozczynniki, takie jak gliceryna, glikol propylenowy, Tween, sole kwasu stearynowego, itp.
Amerykański opis patentowy nr US 2001/0044409 ujawnia sposób wytwarzania leku słabo rozpuszczalnego w wodzie w stałej dyspersji, obejmujący etapy (a) mieszania leku z nośnikiem, (b) rozpuszczania środka powierzchniowo czynnego i plastyfikatora/środka ułatwiającego rozpuszczanie w wodzie, (c) rozpylania roztworu środek powierzchniowo czynny-plastyfikator-środek ułatwiający rozpuszczanie na mieszaninę lek/nośnik w granulatorze fluidyzacyjnym, (d) wytłaczania otrzymanego granulatu przez wytłaczarkę z podwójnym ślimakiem z co najmniej jedną strefą ogrzewania oraz (e) mielenia proszkowej masy stałej dyspersji leku. W ramach tego sposobu wymieniony nośnik można wybierać z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, wysokocząsteczkowy poliglikol etylenowy, mocznik, kwas cytrynowy, kopolimer octanu winylu, polimery akrylowe, kwas bursztynowy, cukry i ich miePL 208 133 B1 szaniny, wymieniony plastyfikator/środek ułatwiający rozpuszczanie można wybierać z grupy obejmującej niskocząsteczkowy poliglikol etylenowy, glikol propylenowy, glicerynę, triacetynę, cytrynian trietylu, alkohole cukrowe i ich mieszaniny, a wymieniony środek powierzchniowo czynny można wybierać z grupy obejmują cej Tween, Span, Pluronics, estry polioksyetylenosorbitu, monodiglicerydy, polioksyetylenokwas, polioksyetylenoalkohol i ich mieszaniny. Taki sposób ma niedogodność polegającą na zapewnieniu strefy ogrzewania w wytłaczarce dwuślimakowej, a skutkiem tego regulowaniu i kontrolowaniu profilu temperaturowego wytłaczarki.
Jednak żaden z powyższych sposobów nie wydaje się zakończyć powodzeniem przy komponowaniu stałych postaci dawkowania leków, które mają bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, to jest rozpuszczalność niższą niż 10 μg/ml, a zwłaszcza niższą niż 5 μg/ml. Ten problem dotyczy dużej liczby leków, włącznie z lekami należącymi do rodziny diaminopirymidyn, takich jakie są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US 6,211,185.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 3,639,637 są znane kompozycje estrogenowe do wytwarzania stałych wodnych zawiesin, które można rozpylać na paszy dla zwierząt, zawierających 70-95% wagowo dyspergującej w wodzie, żelotwórczej celulozy mikrokrystalicznej i 5-30% rozdrobnionego dietylostylbestrolu (związku, który jest pozornie nierozpuszczalny w wodzie) i ewentualnie ponadto do jednej trzeciej ciężaru kompozycji hydrokoloidu wybranego z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę i hydroksyetylocelulozę. Te dwa ostatnie związki celulozowe są znane, mianowicie z EP-A-403383, przyczyniając się do większej liniowej szybkości uwalniania leku.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP-A-352190 jest znana stała jednostka farmaceutyczna z opóźnionym rozpuszczaniem składnika czynnego, to jest umożliwiająca zatrzymanie składnika czynnego i unikanie jego całkowitej i natychmiastowej dostępności drogą prostej styczności z wodnym ciekłym ośrodkiem. Opis ten także ujawnia w Przykładzie 9 mikrogranulki paracetamolu otrzymane z mieszaniny 182 g paracetamolu (leku należącego do klasy I według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, który ma rozpuszczalność w wodzie 14 mg/ml), 728 g celulozy mikrokrystalicznej (AVICEL PH 101) i 90 g karboksymetylocelulozy sodowej. W dokumencie EP-A-352190 brak jest jednak informacji o zastosowaniu związku cyklodekstrynowego jako środka przyspieszającego rozpuszczanie leku.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5,362,860 znana jest (Tabela VI, Przykład C) kompozycja o lepszej trwałości przy przechowywaniu, zawierająca (wagowo) 0,05% oksymu opartego na pirydynie (lek ulegający hydrolizie do aldehydu w środowisku kwaśnym), 70% cyklodekstryny, 3% kroskarmelozy (usieciowany polimer) i 20,95% celulozy mikrokrystalicznej.
W zgłoszeniu patentowym nr WO-A-99/12524 rozwiązuje się problem kompozycji leków zarówno ze stosunkowo szybkim albo szybkim zapoczątkowaniem wpływu terapeutycznego oraz utrzymywaniem terapeutycznie skutecznego stężenia w osoczu krwi w ciągu stosunkowo długiego okresu czasu drogą przygotowania doustnej kompozycji z wielu jednostek ze zmodyfikowanym uwalnianiem, w której jednostkowe postacie dawkowania zawierają co najmniej (i) pierwszą frakcję zdolną do uwalniania co najmniej 50% leku w ciągu pierwszych 20 minut pewnego sposobu rozpuszczania i (ii) drugą frakcję do opóźnionego i przedłużonego uwalniania leku. Wielokrotne jednostki pierwszej frakcji mogą być granulatami albo, pod warunkiem, że do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny, powleczonymi albo niepowleczonymi peletkami. Kompozycja pierwszej frakcji zależy od specyficznego leku, lecz typowo jest wynikiem granulacji na mokro, i ustalono, że substancja typu substancji przeciwkwasowej albo alkalicznej ma wyraźnie większy wpływ na szybkość uwalniania.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5,646,131 znane są (Przykład 4) szybko rozpuszczające się kapsułki zawierające ziarnistą kompozycję nierozpuszczalnego albo słabo rozpuszczalnego leku, takiego jak terfenadyna (rozpuszczalność w wodzie mniejsza niż 0,01 mg/ml), środki powierzchniowo czynne (Tween 80 i laurylosiarczan sodowy), cyklodekstryna, Avicel PH 101 (celuloza mikrokrystaliczna) i środek rozpulchniający/spęczniający (Primojel®, to jest karboksymetyloskrobia sodowa) w stosunku wagowym 10:72 do Avicelu. Te kapsułki zapewniają lepsze wchłanianie leku dzięki obecności cyklodekstryny, jak wynika z figury pokazującej uwalnianie 90% leku w ciągu 45 minut.
Elbers et al. opisują w Drug Development and Industrial Pharmacy (1992), 18 (5):501-517, peletki teofiliny zawierające lek w ilości od 10 do 50%, otrzymane drogą wytłaczania-sferonizacji za pomocą AVICEL 581 (mieszanina mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej). Teofilina jest lekiem o rozpuszczalności w wodzie 8 mg/ml (zgodnie z Merck Index, 12-e wydanie,
PL 208 133 B1
1996) i wysokiej przepuszczalności (zgodnie z FDA Guidance to Industry, 2000), a zatem należącym do klasy I Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4,235,892 jest znany szereg 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoro-1-propanolowych środków przeciwbakteryjnych zawierających D-(treo)-1-p-metylosulfonylo-fenylo-2-dichloroacetamido-3-fluoropropanol-1, środek przeciwbakteryjny znany jako florfenikol i użyteczny do celów weterynaryjnych. Florfenikol ma niską rozpuszczalność w wodzie (około 1,3 mg/ml), jak również w wielu farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak propanodiol-1,2, gliceryna i alkohol benzylowy. W przypadku podawania doustnego ten 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoropropanol-1 można komponować w postaci tabletek albo można nawet mieszać z paszą dla zwierzą t. Zatem z amerykań skiego opisu patentowego nr US 4,235,892 jest znane wytwarzanie tabletek drogą prasowania granulek z kompozycji zawierającej wymieniony 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoropropanol-1 (przy obciążeniu lekiem wynoszącym od 8,3 do 41,7% wagowo), laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię i stearynian magnezowy.
W Systemie Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (nazywanym dalej BCS) wedł ug G. Amidon et al. w Pharm. Res. (1995) 12:413-420 przewiduje się dwie klasy słabo rozpuszczalnych leków, to jest Klasę II i Klasę IV, oraz klasę leków silnie rozpuszczalnych, to jest Klasę I. Według M.Martineza et al., Applying the Biopharmaceutical Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products (Część I: Biopharmaceutics and Formulation Consideration) w Advanced Drug Delivery Reviews (2002) 54:805-824, substancję leczniczą powinno klasyfikować się jako silnie rozpuszczalną wtedy, gdy najwyższa moc dawki jest rozpuszczalna w co najwyżej 250 ml wodnego ośrodka w zakresie pH 1-7,5. Z punktu widzenia jej rozpuszczalności w wodzie (1,3 mg/ml) i maksymalnej dawki 20 mg/kg dla świń łatwo jest obliczyć, że najwyższa moc dawki florfenikolu podawana świniom jest rozpuszczalna w ilości wody, która wynosi dobrze powyżej wartości granicznej dla określenia silnie rozpuszczalnego leku klasy I według BCS. Ponadto wiadomo od J. Voorspoelsa et al. w The Veterinary Record (październik 1999), że florfenikol ma dobrą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, tak że może być zaklasyfikowany jako związek Klasy II ponieważ nie jest lekiem silnie rozpuszczalnym i nie wykazuje żadnych problemów związanych z absorpcją.
Publikacja WO 94/23700 ujawnia sposób preparowania środków aktywnych o niskiej rozpuszczalności lub niskiej szybkości rozpuszczania do zasadniczo natychmiastowego uwalniania poprzez rozpuszczanie środka aktywnego w ciekłej fazie olejowej lub polarnym współ-rozpuszczalniku a następnie mieszanie powstałego roztworu z nośnikiem w celu utrwalenia fazy ciekłej na nośniku.
W tej dziedzinie istnieje szczególne zapotrzebowanie opracowania stał ej kompozycji leków o rozpuszczalnoś ci w wodzie takiej jak florfenikol albo ni ż szej. Florfenikol jest lekiem do podawania doustnego dla zwierząt ciepłokrwistych, takich jak bydło z naturalnie występującą bydlęcą chorobą oddechową, świnie, owce, kozy i drób, który jest aktualnie dostępny tylko w postaci roztworów do zastrzyków. Dotychczas specjalistom nie udało się opracować takiej stałej postaci florfenikolu, którą można dalej mieszać z paszą dla zwierząt, gdy jest to konieczne. Istnieje także potrzeba stałej kompozycji leków o niskiej rozpuszczalności do leczenia ludzi.
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że leki, które można zaklasyfikować do Klasy II albo należące do Klasy II (słabo rozpuszczalne, silnie przepuszczalne) albo Klasy IV (słabo rozpuszczalne, słabo przepuszczalne) według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, obejmujące leki, które mają bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, można komponować z powodzeniem do kompozycji farmaceutycznych w postaci granulek zawierających (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, w których wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniających uwalnianie co najmniej 70% leku w cią gu 10 minut w wodzie, które zawierają:
(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowoliczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą. Te preparaty w postaci granulek otrzymuje się korzystnie drogą ciągłego procesu produkcyjnego, obejmującego niskotemperaturowy etap wytłaczania za pomocą środka do wytłaczania. W oparciu o powyż sze informacje opracowano zgodnie z wynalazkiem różne farmaceutyczne postacie dawkowania, takie jak saszetki i ukształtowane produkty w postaci stałej, takie jak tabletki i kapsułki żelatynowe twarde, zawierające wymienione kompozycje w postaci granulek.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek zawierająca (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji BiofarmaPL 208 133 B1 ceutycznej, w której wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniająca uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, charakteryzująca się tym, że zawiera:
(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą.
Korzystnie ilość pierwszego rozczynnika wynosi od 40% do 80% wagowych kompozycji.
Korzystnie lek jest wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.
Korzystnie stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od 1:1 do 5:1.
Korzystnie lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 2,5 mg/ml.
Korzystniej lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 5 μg/ml.
Korzystnie granulki mają średnicę wynoszącą od 100 do 2500 μm.
Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi florfenikol.
Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi ketoprofen.
Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym.
Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym w kombinacji z sulfadiazyną.
Przedmiotem wynalazku jest również ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zawierającej (i) od 0,5% do 20% wagowych co najmniej jednego leku klasyfikowanego jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, (ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą, i zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, polegający na tym, że obejmuje etapy:
(a) homogenizowania mieszaniny zawierającej lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), (b) doprowadzania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) i ciekłej frakcji drugiego rozczynnika (iii) do środka do wytłaczania, który ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportu, oraz (c) wytłaczania materiałów doprowadzonych w etapie (b), przy czym wymieniony środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż temperatura topnienia stałej frakcji drugiego rozczynnika aż do otrzymania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.
Korzystnie jako środek do wytłaczania stosuje się wytłaczarkę dwuślimakową.
Korzystnie środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż 45°C.
Korzystnie stosuje się lek wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.
PL 208 133 B1
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt, takich jak bydło (na przykład leczenie bydlęcej choroby oddechowej) i ryb drogą doustnego podawania człowiekowi albo zwierzęciu skutecznej ilości wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci granulek.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia uwalnianie, w zależności od czasu, hydrochlorotiazydu z kompozycji w postaci granulek według wynalazku.
Fig. 2 - przedstawia uwalnianie, w zależności od czasu, florfenikolu z kompozycji w postaci granulek według wynalazku.
Fig. 3 - przedstawia wytłaczarkę dwuślimakową użyteczną przy wytwarzaniu kompozycji w postaci granulek według wynalazku.
Środki ułatwiające rozpuszczanie leku, takie jak maltodekstryny, cyklodekstryny i ich pochodne, a zwłaszcza ich farmaceutycznie akceptowalne gatunki, są dobrze znane w tej dziedzinie i są dostę pne z wielu źródeł handlowych. Można je określić zbiorowo jako cykliczne produkty rozkładu skrobi, zawierające od 6 do 8 reszt glukozowych, albo alternatywnie jako cykliczne oligosacharydy złożone z cząsteczek L-glukozy, połączonych glukozydowymi wiązaniami α albo β, które mają kształt torusa.
Ilość pierwszego rozczynnika wynosi korzystnie od około 40% wagowo do około 80% wagowo kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek według wynalazku, w zależności od ilości zawartych w niej innych rozczynników (takich jak wypeł niacze).
Zgodnie z wynalazkiem natychmiastowe uwalnianie jest uwalnianiem co najmniej około 70% wymienionego leku w ciągu 10 minut w wodzie, a zwłaszcza uwalnianiem co najmniej około 80% wymienionego leku w ciągu 10 minut w wodzie, korzystnie w fizjologicznych warunkach temperatury i pH. Jak przedstawiono w następujących przykładach, niniejszy wynalazek można stosować także z powodzeniem do leków, które mają niską, lecz nie bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, a które dla terapeutycznej skuteczności są lekami o stosunkowo dużej dawce (to jest stanowią od około 10 do około 20% kompozycji), takimi jak florfenikol.
Kompozycje farmaceutyczne w postaci granulek według niniejszego wynalazku mogą zawierać ponadto jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalnych wypełniaczy. Wyżej wymienione farmaceutycznie akceptowalne wypełniacze można wybierać na przykład spośród hydrokoloidów (takich jak guma ksantanowa), środków wiążących, środków poślizgowych, środków smarujących, środków powierzchniowo czynnych i rozcieńczalników. Stosowane tu określenie farmaceutycznie akceptowalny wypełniacz odnosi się do każdego materiału, który jest obojętny w tym sensie, że nie ma żadnego terapeutycznego i/lub profilaktycznego wpływu jako takiego, lecz nie zakłóca niekorzystnie terapeutycznej albo profilaktycznej właściwości leku albo komponowanego farmaceutycznego składnika czynnego. Natura i ilość takich wypełniaczy nie są punktem krytycznym dla niniejszego wynalazku. Wypełniacze obejmują na przykład środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna, glukoza, kwas alginowy, alginian sodowy i wapniowy, rozpuszczalne w wodzie (ko)polimery akrylowe, poliwinylopirolidon, poliaminokwasy, kopolimery octan winylu-etylen, itp., naturalne i syntetyczne wypełniacze mineralne albo środki poślizgowe, takie jak zadymiona (koloidowa) krzemionka (na przykład dostępna w handlu pod nazwą handlową Aerosil®), krzemiany magnezowe, takie jak talk, ziemia okrzemkowa, glinokrzemian, taki jak kaolinit, montmorylonit albo mika, glinokrzemian magnezowy, taki jak atapulgit i wermikulit, węgiel, taki jak wę giel drzewny, siarka i silnie zdyspergowane polimery kwasu krzemowego, rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki, takie jak laktoza, sorbit, itp. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem lek (i) klasyfikuje się jako Klasa II albo Klasa IV według BCS, a zwłaszcza ma rozpuszczalność w wodzie poniżej około 2,5 mg/ml, nawet od 0,1 do 1 mg/ml (to jest bardzo słabo rozpuszczalny, jak określono w Farmakopei Stanów Zjednoczonych), nawet poniżej 0,1 mg/ml (to jest praktycznie nierozpuszczalny, jak określono w Farmakopei Stanów Zjednoczonych), nawet poniżej 5 μg/ml, i mogą mieć nawet rozpuszczalność w wodzie około 0,2 μg/ml w temperaturze pokojowej i przy fizjologicznym pH. Nieograniczające przykłady takich leków obejmują na przykład chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosin, atovaquone, danazol, glibenklamid, griseofulvin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, florfenikol, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortizon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spiroPL 208 133 B1 nolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol (także w mieszaninie z trimetoprimem), sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny. Odpowiednie przykłady diaminopirymidyn obejmują bez ograniczenia
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako trimetoprim),
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako diawerydyna),
2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoksybenzylo)pirymidynę,
2,4-diamino-5-(2-metylo-4,5-dimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako ormetoprim),
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy-5-bromobenzylo)-pirymidynę i
2,4-diamino-5-(4-chlorofenylo)-6-etylopirymidynę (znaną jako pirymetamina). Wyżej wymienione leki są znane jako należące do Klasy II (słabo rozpuszczalne, silnie przepuszczalne) albo Klasy IV (słabo rozpuszczalne, słabo przepuszczalne) według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej według D. Amidona et al. w Pharm. Res. (1995) 12:413-420. Jak będzie to mógł ocenić specjalista w tej dziedzinie, te leki należą do różnych klas terapeutycznych, włącznie ze środkami moczopędnymi, środkami przeciw nadciśnieniu, środkami przeciwwirusowymi, środkami przeciwbakteryjnymi, itp. i nie są one ograniczone tylko do stosowania u ludzi albo zwierząt.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem granulki kompozycji farmaceutycznej mają korzystnie średnicę wynoszącą od około 100 do 2500 μm.
Drugi rozczynnik (iii) kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek można wybierać korzystnie z grupy obejmującej poliglikole etylenowe, które mają średnie liczbowo ciężary cząsteczkowe wynoszące od około 300 do około 5000. Gdy stosuje się na przykład poliglikol etylenowy, to może on zawierać wyżej cząsteczkową frakcję stałą i niżej cząsteczkową frakcję ciekłą, przy czym ta ostatnia działa jak plastyfikator.
W korzystnej postaci realizacji wynalazku zawartość drugiego rozczynnika (iii) w kompozycji w postaci granulek stanowi od 15% do 40% wagowo kompozycji. W jeszcze innym korzystnym rozwiązaniu wynalazku stosunek wagowy pomiędzy frakcją ciekłą i frakcją stałą drugiego rozczynnika (iii) może wynosić od 0:1 (brak frakcji ciekłej) do około 1:2, a zwłaszcza nie większy niż 1:3. W jeszcze innym bardziej korzystnym rozwiązaniu wynalazku, gdy jako pierwszy rozczynnik (ii) stosuje się maltodekstrynę, a jako drugi rozczynnik (iii) stosuje się poliglikol etylenowy, stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od około 1:1 do około 5:1.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu może ewentualnie zawierać ponadto jeden albo więcej innych leków różniących się od leków, które mają słabą rozpuszczalność w wodzie, lecz należą korzystnie do tej samej klasy terapeutycznej, zwłaszcza wtedy, gdy pożądana jest terapia lekami skojarzonymi.
Sposób według niniejszego wynalazku realizuje się korzystnie w urządzeniu, takim jak wytłaczarka dwuślimakowa, składającym się z bębna, który ma komorę granulacyjną wyposażoną we wloty do zasilania w lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), oraz co najmniej jeden pracujący w sposób ciągły, obracający się środek transportowy. Wymieniona wytłaczarka pracuje korzystnie w temperaturze nie wyższej niż około 45°C, a zwłaszcza w temperaturze nie wyższej niż około 35°C, co oznacza, że nie ma konieczności przewidywania strefy grzania, zatem nie ma potrzeby przewidywania wyszukanego środka do regulowania i kontrolowania temperatury wytłaczarki. Wytłaczarka pracuje korzystnie z szybkością obracania się od około 5 do około 300 obrotów na minutę, w zależności od tego, czy wymagane jest ścinanie niskie, średnie, czy wysokie. Pracujący w sposób ciągły, obrotowy środek transportowy wytłaczarki ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportowania. Konfiguracja i liczba tych stref mogą zmieniać się w szerokich granicach, przy czym jednak najkorzystniejsza jest co najmniej jedna strefa mieszania i korzystne jest powodowanie oddziaływania pomiędzy różnymi składnikami wytłaczanej kompozycji. Pozostała część ślimaka może zatem składać się ze stref transportowych. Stosować można pojedyncze albo podwójne prowadzące ślimaki odprowadzające i jak jest to normą w tej dziedzinie, stosunek długości do średnicy każdego obrotowego środka transportowego może mieścić się w granicach od około 15 do około 60.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano także ukształtowane produkty w postaci stałej zawierające rdzeń składający się, jak określono wyżej, z kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu. Ten ukształtowany produkt w postaci stałej może mieć postać tabletki albo kapsułki żelatynowej twardej. Sposoby wytwarzania tabletek, takie jak prasowanie, albo kapsułek żelatynowych twardych z kompozycji w postaci granulek są dobrze znane specjaliście w tej
PL 208 133 B1 dziedzinie. W przypadku tabletki, zgodnie ze standardową praktyką w tej dziedzinie, ukształtowany produkt w postaci stałej może mieć ponadto powłokę.
Stosowane tu określenie ukształtowany produkt w postaci stałej oznacza każdy produkt, który jest twardy w stanie stałym w temperaturach nieprzekraczających około 60°C i który ma określony kształt geometryczny, taki jak na przykład zwykłe tabletki, tabletki musujące, pigułki, pastylki do ssania i inne prasowane postacie dawkowania.
Ukształtowane produkty w postaci stałej mogą dalej zawierać ewentualnie dodatki stosowane typowo w kompozycji takich produktów, na przykład środki smakowo-zapachowe (takie jak anetol, benzaldehyd, wanilina, etylowanilina, octan etylu, salicylan metylu, itp.), środki poślizgowe (takie jak stearynian magnezowy), środki słodzące (takie jak sacharoza, mannit, aspartam, sacharyna i jej sole), środki barwiące i/lub środki buforujące.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano ponadto saszetkę zawierającą, jak określono wyżej, kompozycję farmaceutyczną w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu.
Wynalazek wykazuje zalety w porównaniu z istniejącymi kompozycjami leków słabo rozpuszczalnych, a zwłaszcza zgodnie z wynalazkiem opracowano stałą kompozycję florfenikolu do podawania doustnego, ewentualnie razem z paszą dla zwierząt, zwierzętom ciepłokrwistym, takim jak bydło z naturalnie występującą chorobą oddechową, świnie, owce, kozy i drób. Opracowano także stałą kompozycję trimetoprimu, ewentualnie w połączeniu z sulfadiazyną (zwykle w stosunku wagowym trimetoprim/sulfadiazyna około 1:5), do doustnego podawania rybom jako środek przeciwbakteryjny skuteczny przeciw bakteriom zarówno gram-dodatnim, jak i gram-ujemnym.
P r z y k ł a d 1 - Wytłaczarka dwuślimakowa do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek
Wytłaczarka dwuślimakowa stosowana do wytwarzania następujących preparatów farmaceutycznych w postaci granulek jest opisana na Fig. 3. Wytłaczarka składa się z siedmiu różnych stref, przy czym strefy (1), (2), (4) i (6) są trzema strefami transportowymi, strefy (3) i (5) są strefami mieszania, a strefa (7) jest strefą zagęszczania (która mogłaby być pominięta, gdyby to było konieczne). Wytłaczarkę umieszcza się wewnątrz komory granulacyjnej wyposażonej we wloty do doprowadzania leku i różnych rozczynników.
P r z y k ł a d y 2 i 3 - Kompozycje farmaceutyczne w postaci granulek, zawierające maltodekstrynę i gumę ksantanową
Stosując sprzęt do wytłaczania z Przykładu 1 otrzymywano następujące kompozycje:
lek o niskiej rozpuszczalności w wodzie 100 g poliglikol etylenowy 400 52,5 g poliglikol etylenowy 4000 187,5 g maltodekstryna 01982 622,5 g guma ksantanowa 37,5 g
Maltodekstryna 01982 jest obojętną smakowo maltodekstryną o średnim DE, z dobrą podatnością na dyspergowanie, która jest zgodna z farmakopeą europejską i amerykańską i która jest dostępna w handlu w firmie Cerestar (Neuilly-sur-Seine, Francja). Stałą frakcję kompozycji składającej się z hydrochlorotiazydu (Przykład 2), PEG 4000, maltodekstryny i gumy ksantanowej homogenizowano w mieszarce planetarnej, a następnie mieszaninę doprowadzano do wytłaczarki dwuślimakowej z szybkością 29,9 g/min. Fazę ciekłą (PEG400) pompowano w sposób ciągły do wytłaczarki dwuślimakowej z szybkością 6,9 g/min. Szybkość ślimaka w czasie wytłaczania wynosiła 250 obrotów na minutę. Temperaturę różnych stref wytłaczarki dwuślimakowej nastawiano na 25°C otrzymując doświadczalne temperatury wytłaczania 25°C w strefie (1), 26°C w strefie (2), 26°C w strefie (3) i 25°C w strefach (4) i (5).
W przypadku florfenikolu (Przykład 3) stosowanego jako lek zamiast hydrochlorotiazydu stosowano te same parametry, a temperatury doświadczalne zmierzone w strefach (1) do (5) wynosiły odpowiednio 26°C, 28°C, 28°C, 27°C i 25°C.
Wytłoczone granulki zbierano, przesiewano i analizowano dalej pod kątem rozpuszczania leku (dane przedstawione na Fig. 1 i 2, kompozycje B i D). Fig. 1 wskazuje, że uwolnienie 72% hydrochlorotiazydu (Przykład 2) uzyskuje się po 10 minutach, a 90% po 25 minutach. Fig. 2 wskazuje, że uwolnienie 80% florfenikolu (Przykład 3) uzyskuje się już po 10 minutach, a 100% po 20 minutach.
PL 208 133 B1
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek zawierają ca (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, w której wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniająca uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, znamienna tym, że zawiera:(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ilość pierwszego rozczynnika wynosi od 40% do 80% wagowych kompozycji.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e lek jest wybrany z grupy obejmują cej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę , kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od 1:1 do 5:1.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 2,5 mg/ml.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 5 μg/ml.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że granulki mają średnicę wynoszącą od 100 do 2500 μm.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi florfenikol.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi ketoprofen.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym w kombinacji z sulfadiazyną.
- 12. Ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zawierającej (i) od 0,5% do 20% wagowych co najmniej jednego leku klasyfikowanego jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, (ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą, i zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, znamienny tym, że obejmuje etapy:(a) homogenizowania mieszaniny zawierającej lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), (b) doprowadzania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) i ciekłej frakcji drugiego rozczynnika (iii) do środka do wytłaczania, który ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportu, oraz (c) wytłaczania materiałów doprowadzonych w etapie (b), przy czym wymieniony środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż temperatura topnienia stałej frakcji drugiego rozczynnika aż do otrzymania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako środek do wytłaczania stosuje się wytłaczarkę dwuślimakową.PL 208 133 B1
- 14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż 45°C.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się lek wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0205253.8A GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-03-06 | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372579A1 PL372579A1 (pl) | 2005-07-25 |
| PL208133B1 true PL208133B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=9932403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372579A PL208133B1 (pl) | 2002-03-06 | 2003-03-05 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek oraz ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050058705A1 (pl) |
| EP (1) | EP1480622B1 (pl) |
| KR (1) | KR20040091099A (pl) |
| CN (1) | CN1638738B (pl) |
| AR (1) | AR038880A1 (pl) |
| AT (1) | ATE418327T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003215449B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308231A (pl) |
| CA (1) | CA2477890C (pl) |
| DE (1) | DE60325461D1 (pl) |
| DK (1) | DK1480622T3 (pl) |
| ES (1) | ES2318147T3 (pl) |
| GB (1) | GB0205253D0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04008543A (pl) |
| MY (1) | MY138752A (pl) |
| PL (1) | PL208133B1 (pl) |
| PT (1) | PT1480622E (pl) |
| SA (1) | SA03240089B1 (pl) |
| TW (1) | TWI296198B (pl) |
| WO (1) | WO2003074031A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200407998B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
| JP4739217B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-03 | サムヤン コーポレイション | 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒 |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US7888412B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-02-15 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Polymer dissolution and blend formation in ionic liquids |
| US7550520B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-06-23 | The University Of Alabama | Method of preparing high orientation nanoparticle-containing sheets or films using ionic liquids, and the sheets or films produced thereby |
| US8883193B2 (en) | 2005-06-29 | 2014-11-11 | The University Of Alabama | Cellulosic biocomposites as molecular scaffolds for nano-architectures |
| EP1745775B1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-05-28 | Ethypharm | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof. |
| GB0612695D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Gent | Process for preparing a solid dosage form |
| JP5546860B2 (ja) * | 2006-08-16 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法 |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| JP2010513487A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 飲料水系中に添加するためのフロルフェニコールの発泡性処方物 |
| CN101686956A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-03-31 | 谢尔英·普劳有限公司 | 用环糊精增加氟苯尼考及结构相关的抗生素的溶解度的化合物和方法 |
| EP2257669B1 (en) | 2008-02-19 | 2017-03-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Ionic liquid systems for the processing of biomass, their components and/or derivatives, and mixtures thereof |
| JP5519639B2 (ja) * | 2008-04-28 | 2014-06-11 | フォーマック ファーマシューティカルズ ナムローゼ フェンノートシャップ | 秩序化したメソポーラスシリカ材料 |
| FR2935084B1 (fr) * | 2008-08-19 | 2011-05-06 | Pancosma Sa Pour L Ind Des Produits Biochimiques | Additif pour l'alimentation animale et son procede de preparation |
| WO2010078300A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Dual functioning ionic liquids and salts thereof |
| US9096743B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-08-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Process for forming films, fibers, and beads from chitinous biomass |
| US8784691B2 (en) | 2009-07-24 | 2014-07-22 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Conductive composites prepared using ionic liquids |
| BRPI1002023A2 (pt) * | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| CN101843586B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-05-23 | 山东迅达康兽药有限公司 | 一种含有氟苯尼考的可溶于水的微粉及其制备方法 |
| CN102178068B (zh) * | 2010-07-06 | 2013-07-31 | 新疆农业大学 | 一种饲料添加剂的使用方法 |
| US9394375B2 (en) | 2011-03-25 | 2016-07-19 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Compositions containing recyclable ionic liquids for use in biomass processing |
| JP6154803B2 (ja) * | 2011-05-02 | 2017-06-28 | アデア ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 膣投与のための迅速溶解性錠剤組成物 |
| EP2537518A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Elanco Animal Health Ireland Limited | Fast dissolving azaperone granulate formulation |
| RU2015132902A (ru) | 2013-01-07 | 2017-02-09 | Сам-А Фарм. Ко., Лтд. | Новый быстрорастворимый состав гранул с улучшенной растворимостью |
| BR102013020508B1 (pt) * | 2013-08-12 | 2021-01-12 | Ems S/A. | Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem |
| US10100131B2 (en) | 2014-08-27 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Chemical pulping of chitinous biomass for chitin |
| US10982381B2 (en) | 2014-10-06 | 2021-04-20 | Natural Fiber Welding, Inc. | Methods, processes, and apparatuses for producing welded substrates |
| US10011931B2 (en) | 2014-10-06 | 2018-07-03 | Natural Fiber Welding, Inc. | Methods, processes, and apparatuses for producing dyed and welded substrates |
| ES2948806T3 (es) | 2015-02-17 | 2023-09-19 | Univ Gent | Forma de dosificación farmacéutica sólida adecuada para su uso como medicación en agua potable |
| JP2019505535A (ja) * | 2016-02-05 | 2019-02-28 | エントレガ，インコーポレイテッド | 活性剤の送達のための乾燥剤を含む経口製剤 |
| CA3016335A1 (en) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Embera Neurotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating addiction or substance use disorders |
| MX2018010421A (es) | 2016-03-25 | 2019-05-20 | Natural Fiber Welding Inc | Metodos, procesos y aparatos para producir sustratos soldados. |
| CN109196149B (zh) | 2016-05-03 | 2021-10-15 | 天然纤维焊接股份有限公司 | 用于生产染色的焊接基质的方法、工艺和设备 |
| CN108210501B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法 |
| US10927191B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-02-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Coagulation of chitin from ionic liquid solutions using kosmotropic salts |
| WO2018165649A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Embera Neurotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US10941258B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Metal particle-chitin composite materials and methods of making thereof |
| TWI829660B (zh) | 2017-11-11 | 2024-01-21 | 美商天然纖維焊接股份有限公司 | 紗與熔接紗 |
| JP7532341B2 (ja) * | 2018-09-06 | 2024-08-13 | イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド | 注射可能な徐放性の抗生物質製剤 |
| CN114532451B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-06-02 | 安徽科技学院 | 一种促进肉羊育肥的中药组方添加剂及制备方法 |
| CN115252821A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-11-01 | 四川科宏达集团有限责任公司 | 一种可溶性氟苯尼考粉的制备方法 |
| CN116019771A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-04-28 | 沈阳伟嘉生物技术有限公司 | 一种氟苯尼考可混饮无定形固体分散体制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639637A (en) * | 1968-04-23 | 1972-02-01 | Richardson Merrell Inc | Water dispersible diethylstilbestrol compositions |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| PL152148B1 (en) * | 1984-09-14 | 1990-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
| DE3440288C2 (de) * | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
| GB8913889D0 (en) | 1989-06-16 | 1989-08-02 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| US5082863A (en) * | 1990-08-29 | 1992-01-21 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition of florfenicol |
| EP0617612B1 (en) * | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
| US6153206A (en) * | 1997-08-27 | 2000-11-28 | Revlon Consumer Products Corporation | Cosmetic compositions |
| CN1277550A (zh) | 1997-09-11 | 2000-12-20 | 尼科梅德丹麦有限公司 | 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物 |
| US6010719A (en) * | 1997-09-16 | 2000-01-04 | Universiteit Gent | Freeze-dried disintegrating tablets |
| US6211185B1 (en) * | 1999-05-05 | 2001-04-03 | Veterinary Pharmacy Corporation | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent |
| US20010046526A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-11-29 | C-Quest | Treatment of fungal infections |
| CA2407335C (en) * | 2000-05-03 | 2010-08-03 | Joe D'silva | Process and device for producing liquid dosage formulations |
| WO2002017877A2 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Universiteit Gent | Controlled release pharmaceutical pellet compositions for reducing side effects of drugs |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| WO2003063831A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions |
| GB0205253D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
-
2002
- 2002-03-06 GB GBGB0205253.8A patent/GB0205253D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-04 TW TW092104481A patent/TWI296198B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 AU AU2003215449A patent/AU2003215449B2/en not_active Ceased
- 2003-03-05 KR KR10-2004-7013775A patent/KR20040091099A/ko not_active Ceased
- 2003-03-05 WO PCT/BE2003/000040 patent/WO2003074031A1/en not_active Ceased
- 2003-03-05 AT AT03743276T patent/ATE418327T1/de active
- 2003-03-05 ES ES03743276T patent/ES2318147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 PL PL372579A patent/PL208133B1/pl unknown
- 2003-03-05 CA CA2477890A patent/CA2477890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 CN CN038053861A patent/CN1638738B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 EP EP03743276A patent/EP1480622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 DE DE60325461T patent/DE60325461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 MY MYPI20030770A patent/MY138752A/en unknown
- 2003-03-05 BR BR0308231-8A patent/BR0308231A/pt active Search and Examination
- 2003-03-05 DK DK03743276T patent/DK1480622T3/da active
- 2003-03-05 MX MXPA04008543A patent/MXPA04008543A/es active IP Right Grant
- 2003-03-05 PT PT03743276T patent/PT1480622E/pt unknown
- 2003-03-05 AR ARP030100736A patent/AR038880A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-21 SA SA3240089A patent/SA03240089B1/ar unknown
-
2004
- 2004-09-03 US US10/933,674 patent/US20050058705A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-05 ZA ZA200407998A patent/ZA200407998B/en unknown
-
2006
- 2006-03-06 US US11/276,577 patent/US20070009592A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-15 US US12/815,781 patent/US8337897B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 US US12/815,715 patent/US8349366B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04008543A (es) | 2004-12-06 |
| AU2003215449B2 (en) | 2007-07-26 |
| TWI296198B (en) | 2008-05-01 |
| US8337897B2 (en) | 2012-12-25 |
| US20110027377A1 (en) | 2011-02-03 |
| HK1078006A1 (en) | 2006-03-03 |
| BR0308231A (pt) | 2004-12-28 |
| SA03240089B1 (ar) | 2008-07-12 |
| MY138752A (en) | 2009-07-31 |
| DE60325461D1 (de) | 2009-02-05 |
| GB0205253D0 (en) | 2002-04-17 |
| WO2003074031A1 (en) | 2003-09-12 |
| US20050058705A1 (en) | 2005-03-17 |
| US20070009592A1 (en) | 2007-01-11 |
| AU2003215449A1 (en) | 2003-09-16 |
| ES2318147T3 (es) | 2009-05-01 |
| PL372579A1 (pl) | 2005-07-25 |
| US8349366B2 (en) | 2013-01-08 |
| CN1638738A (zh) | 2005-07-13 |
| ATE418327T1 (de) | 2009-01-15 |
| AR038880A1 (es) | 2005-02-02 |
| CA2477890A1 (en) | 2003-09-12 |
| TW200305446A (en) | 2003-11-01 |
| EP1480622B1 (en) | 2008-12-24 |
| DK1480622T3 (da) | 2009-02-16 |
| EP1480622A1 (en) | 2004-12-01 |
| US20110008454A1 (en) | 2011-01-13 |
| CA2477890C (en) | 2011-05-10 |
| CN1638738B (zh) | 2012-06-06 |
| PT1480622E (pt) | 2009-03-06 |
| ZA200407998B (en) | 2006-06-28 |
| KR20040091099A (ko) | 2004-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1480622B1 (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| AU713192B2 (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| AU781881B2 (en) | Cilostazol preparation | |
| JP4879351B2 (ja) | 医薬固形製剤 | |
| CN107666914A (zh) | 帕博西尼的固体剂型 | |
| JP2004504360A (ja) | １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤 | |
| CN114712359A (zh) | 一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法和应用 | |
| UA82268C2 (uk) | Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення | |
| US7538094B2 (en) | Composition containing ribavirin and use thereof | |
| WO2010026597A1 (en) | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation | |
| US20040013735A1 (en) | Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules | |
| WO2020072008A1 (en) | Novel solid dispersions of selinexor | |
| US20040258751A1 (en) | Composition containing ribavirin and use thereof | |
| KR20040047920A (ko) | 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제 | |
| HK1078006B (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| WO2026035689A1 (en) | Vamorolone solid oral dosage forms | |
| JPH02193914A (ja) | マトリックス型持続性製剤 | |
| CN103040720A (zh) | 一种不溶性骨架控释制剂 |