PL208713B1 - Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie - Google Patents

Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL208713B1
PL208713B1 PL367080A PL36708002A PL208713B1 PL 208713 B1 PL208713 B1 PL 208713B1 PL 367080 A PL367080 A PL 367080A PL 36708002 A PL36708002 A PL 36708002A PL 208713 B1 PL208713 B1 PL 208713B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thiophene
phenyl
compound
carboxylic
amino
Prior art date
Application number
PL367080A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367080A1 (pl
Inventor
Chun Kong Laval Chan
Jean Bédard
Sanjoy Kumar Das
Ba Nghe Nguyen
Oswy Z. Pereira
Thumkunta Jagadeeswar Reddy
M.Arshad Siddiqui
Wuyi Wang
Constantin Yannopoulos
Original Assignee
Virochem Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virochem Pharma Inc filed Critical Virochem Pharma Inc
Publication of PL367080A1 publication Critical patent/PL367080A1/pl
Publication of PL208713B1 publication Critical patent/PL208713B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcjom flawiwirusowym z użyciem nowych związków.
Zapalenie wątroby jest chorobą występującą na całym świecie. Jest ogólnie wirusowej natury, chociaż istnieją inne znane przyczyny. Wirusowe zapalenie wątroby jest jak dotąd najpospolitszą postacią zapalenia wątroby. Niemal 750000 Amerykanów cierpi na zapalenie wątroby każdego roku, i spośród nich, ponad 150000 jest zainfekowanych wirusem zapalenia wątroby C (HCV).
HCV jest wirusem z pozytywną (sensowną) nicią RNA należącym do rodziny Flaviviridae i wykazuje najbliższe pokrewieństwo z pestiwirusami, które obejmują wirusa cholera świń i wirusa bydlęcej wirusowej biegunki (BVDV). Uważa się, że HCV replikuje się przez wytwarzanie komplementarnej matrycy RNA z negatywną (antysensowną) nicią. Z braku wydajnego systemu kultury replikacyjnej dla wirusa, cząstki HCV wydzielono z zebranego ludzkiego osocza i stwierdzono pod mikroskopem elektronowym, że mają średnicę około 50-60 nm. Genom HCV jest jednoniciowym, sensownym RNA o około 9600 parach zasad kodujących polibiałko z 3009-3030 aminokwasów, które jest odcinane podczas i po translacji przez komórkową i dwie wirusowe proteinazy na dojrzałe wirusowe białka (rdzeń, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Sądzi się, że białka strukturalne, E1 i E2, główne glikoproteiny, są wprowadzane w wirusową otoczkę lipidową i tworzą trwałe heterodimery. Sądzi się również, że białko strukturalne rdzenia oddziałuje z wirusowym genomem RNA z wytworzeniem nukleokapsydu. Niestrukturalne białka oznaczone NS2 do NS5 stanowią białka z enzymatycznymi funkcjami zaangażowane w replikację wirusa i przetwarzanie białka, obejmując polimerazę, proteazę i helikazę.
Głównym źródłem zakażenia HCV jest krew. Stopień infekcji HCV jako problem zdrowotny jest ilustrowany prewalencją w grupach wysokiego ryzyka. Np., 60% do 90% pacjentów z hemofilią i ponad 80% narkomanów stosujących narkotyki dożylnie w krajach zachodnich jest chronicznie zainfekowanych HCV. Dla narkomanów stosujących narkotyki dożylnie, prewalencją waha się od około 28% do 70% w zależności od badanej populacji. Proporcje nowych infekcji HCV związanych z okresem po transfuzji uległy ostatnio znacznemu zmniejszeniu dzięki postępom w narzędziach diagnostycznych stosowanych do selekcji dawców krwi.
Jedyną terapią dostępną obecnie dla infekcji HCV jest interferon-α (IFN-a). Jednakże, zgodnie z różnymi badaniami klinicznymi, tylko 70% potraktowanych pacjentów normalizuje poziomy aminotransferazy alaniny (ALT) w osoczu i po przerwaniu podawania IFN, 35% do 45% tak reagujących pacjentów doznaje nawrotu choroby. W ogólności, tylko 20% do 25% pacjentów wykazuje długoterminowe reakcje na IFN. Badania kliniczne wykazały, że kombinowana terapia IFN i rybawiryną (RIBA) daje znacznie lepszą kliniczną reakcję niż sam IFN. Różne genotypy HCV reagują różnie na terapię
IFN, genotyp 1b jest oporniejszy na terapię IFN niż typ 2 i 3.
Istnieje więc wielkie zapotrzebowanie na opracowanie środków przeciwwirusowych.
Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący pochodną tiofenu o wzorze I:
X z lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym,
X oznacza
M oznacza
PL 208 713 B1
R4 oznacza C1-6alkil; J oznacza:
w lub
W oznacza O, lub S, 1
Y1 oznacza wiązanie, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl;
Y oznacza COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)-COOR5, CON(R9)-SO2-R5, lub CONR9OH;
R9 i R5 każdy oznacza niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C3-12heterocykl, C3-18-heteroaralkil, lub C6-18-aralkil;
Ra i Rb każdy oznacza niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl lub C6-18aralkil;
R16 oznacza H;
R1 oznacza C2-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil lub C6-18-arakil;
R2 oznacza C2-12alkil, C2-12akenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil, lub C6-18-aralkil;
R3 oznacza H, C1-12alkil, C2-12alkinyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil lub C6-18aralkil; i
Z oznacza H, halogen lub C1-6alkil; przy czym:
grupy alkilowe w R1, R2, R3, R5, R9, Ra Rb i Z oznaczają w każdym przypadku prosty łańcuch, rozgałęziony łańcuch lub cykliczny i są niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, P03RcRd, CONR13R14, C1-6alkil,
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy,
C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
1 grupy alkenylowe w R1, R2, R3, R5, R9, Ra, Rb i Y1 są w każdym przypadku niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12-aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
1 grupy alkinylowe w R1, R2, R3, R5, R9, Ra, Rb i Y1 są w każdym przypadku niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12ralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
w każdym przypadku aryl oznacza fenyl lub naftyl, i grupy arylowe w R1, R2, R3, Ra, Rb oznaczają w każdym przypadku fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CON-R13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
w każdym przypadku aralkil oznacza fenyl lub naftyl przyłączony do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-C6alkinyl, i część arylowa grup aralkilowych w R1, R2, R3, R5, R9, Ra i Rb
PL 208 713 B1 każda oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
atomy siarki są w każdym z powyższych przypadków w postaci S, SO lub SO2;
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl,
C6-14aryl, 3-10 członową grupę heterocykliczną lub C6-18aralkil;
w każdym przypadku C3-12heterocykl lub 3-10 członowa grupa heterocykliczna są wybrane z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, i grupy C3-12heterocykliczne w R1, R2, R3, R5 i R9, każde są niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C1-6aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido; oraz w każdym przypadku C3-18heteroaralkil oznacza 3-12-członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, która jest przyłączona do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl; i część heteroarylowa grup heteroaralkilowych w R1, R2, R3, R5 i R9, każda oznacza furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzotiofenyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, pirydynyl, tiazolil, izoksazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, dioksanyl, azepanyl, indolil, chinolinyl, benzoimidazolil, pirolil, dihydropirydynyl, tetrahydropiranyl, benzodioksolil i triazaspirodekanyl, który jest przyłączony do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, i który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanino;
w każdym przypadku powyższe grupy alkilowe obejmują alkile, w których jeden lub więcej spośród atomów wodoru jest zastąpionych przez halogen, oraz atomy siarki, jeżeli występują, mogą być w postaci S, SO lub SO2;
pod warunkiem, że gdy X oznacza benzamid i R1 1
Y1 oznacza fenyl, oznacza wiązanie i Y oznacza COOH, to R3 jest inna niż atom wodoru. Korzystny jest związek, w którym
M oznacza ο
i
J oznacza
Korzystniejszy jest związek, w którym X oznacza
Najkorzystniejszy jest związek, w którym W oznacza O. Najkorzystniejszy jest związek, w którym W oznacza S. Korzystniejszy jest związek, w którym X oznacza
PL 208 713 B1
Korzystny jest związek, w którym M oznacza
i
J oznacza
Korzystniejszy jest związek, w którym X oznacza
Korzystniejszy jest związek, w którym X oznacza
Korzystny jest związek, w którym X oznacza
i
M oznacza
Korzystny jest związek o wzorze la:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek, w którym Z oznacza H.
1
Korzystny jest związek, w którym Y1 oznacza wiązanie.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza C2-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub
C6-18aralkil, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza C2-12alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza C6-14aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza 3-12 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, i który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą
PL 208 713 B1 podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza t-butyl, izobutyl, allil, etynyl, 2-fenyloetenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioksolil, tienyl, tiofenyl, pirydynyl, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, benzofuranyl, indolil, furanyl, lub benzotiofenyl, który w każdym przypadku jest niepodstwiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl C6-14aryl, C6-18aralkil.
Korzystniejszy jest związek, w którym R1 oznacza tienyl, t-butyl, fenyl lub pirydynyl.
Korzystniejszy jest związek, w którym R1 oznacza fenyl.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym fluorkiem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym chlorkiem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym nitro.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym metylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym metoksylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza tienyl.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym halogenem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym chlorkiem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym metylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym metylem i jednym chlorkiem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza izoksazolil podstawiony co najmniej jednym metylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza pirydynyl.
Korzystny jest związek, w którym Y oznacza COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5 lub CONR9OH.
Korzystniejszy jest związek, w którym R5, Ra, Rb i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6-alkil.
Korzystny jest związek, w którym Y oznacza COOR16, lub CON(R9)CH(R5)-COOR5.
Korzystniejszy jest związek, w którym R5 i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6-alkil.
Korzystny jest związek, w którym Y oznacza COOH.
Korzystny jest związek, w którym Y oznacza CONHCH2COOH.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu lub C3-18heteroaralkil będący 3-12-członową grupą heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanyl przyłączoną do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C6-18aralkil, 3-12-członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu lub C3-18heteroaralkil będący 3-12-członową grupą heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indoPL 208 713 B1 lilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu i jest przyłączoną do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C6-18aralkil lub C3-12heterocykl wybrany z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza C1-12alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza C1-12-aralkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza metyl, etyl, i-propyl, cyklopropyl, cykloheksyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, pirydynyl, piperydynylometyl, dioksanyl, azepanyl lub benzyl; z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, n-heterocyklu wybranego spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, i tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanyl hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno guanido;
gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-18aralkil.
Korzystniejszy jest związek, w którym R3 oznacza metyl, izopropyl, piperydynyl, piperydynylometyl lub cykloheksyl.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza H.
Korzystny jest związek, w którym R3 oznacza metyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza C2-12alkil, lub C6-14aryl lub C3-12heterocykl wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza tienyl, furanyl, pirydynyl, tiazolil, pirolil, benzofuranyl, indolil, benzotiofenyl, piperazynyl, pirolidynyl lub chinolinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12 -arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6 -alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10-członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-18aralkil.
Korzystniejszy jest związek, w którym R2 oznacza tienyl, furanyl, pirydynyl, pirolil, indolil, piperazynyl lub benzotiofenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza C2-12-alkil.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentylo)-etyl, metyl, etyl, winyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenylu, izobutyl, pentyl, neopentyl lub t-butyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimida8
PL 208 713 B1 zolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
w którym R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12-alkinylu, C6-14-arylu, lub C6-18-aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza C6-12-aryl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza indenyl, naftyl lub bifenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO2R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)-C6-12aralkilu,
3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12-alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12-alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18-aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C1-6alkiloksylu, C(O)C1-6alkilu, C6-12arylu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanyłu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12 cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, nitro, CONR13R14, C1-6-alkilu, C2-6-alkenylu, C1-6-alkiloksylu, C(O)C1-6-alkilu, C6-12-arylu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu,dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, C(O)OR12, cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, C1-6alkilu, NR13R14, nitro, CONR13R14, C(O)OC1-6alkilu, COOH lub C1-6alkiloksy C(O)OR12, cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza metylofenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza dichlorofenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza chlorofenyl.
Korzystny jest związek, w którym
Z oznacza H;
1
Y1 oznacza wiązanie;
Y oznacza COOR16 lub CON(R9)CH(R5)-COOR5;
PL 208 713 B1
R5 i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6alkil,
R3 oznacza H, lub C1-12alkil, C6-18araralkil, lub C3-12heterocykl, przy czym wspomniany C3-12heterocykl jest wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej,
R2 oznacza C2-12-alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej,
R1 oznacza t-butyl, izobutyl, allil, etynyl, 2-fenyloetenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioksolil, tienyl, pirydynyl, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, benzofuranyl, indolil, furanyl, lub benzotiofenyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-16aralkil.
Korzystniejszy jest związek, w którym Y oznacza COOH.
Korzystniejszy jest związek, w którym R3 wybiera się spośród H, metylu, etylu, i-propylu, cyklopropylu, cykloheksylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, piperydynylometylu, dioksanylu, azepanylu lub benzylu; który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6-alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12-aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6-alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6-alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12-alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12-alkinylu, C6-14-arylu, lub C6-18-aralkilu.
Korzystniejszy jest związek, w którym R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentylo)-etyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl lub t-butyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12-aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
w którym R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystniejszy jest związek, w którym R3 oznacza izopropyl.
Korzystniejszy jest związek, w którym R3 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6-alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodeka10
PL 208 713 B1 nylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
Korzystniejszy jest związek, w którym R2 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6-alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12-alkinylu, C6-14-arylu, lub C6-18-aralkilu.
Najkorzystniejszy jest związek, w którym R2 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony metylem i/lub hydroksylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza etynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza furanyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza pirydynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12-aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
PL 208 713 B1
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14-aryl, C6-18aralkil.
Korzystny jest związek, który wybiera się z grupy obejmującej:
związek 4 kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 9 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 12 kwas 3-[(5-benzofuran-2-ylo-tiofeno-2-ylometylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 72 kwas 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 73 kwas 3-[(4-chloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 74 kwas 5-fenylo-3-[(tiofeno-2-karbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 75 kwas 3-[metylo-(tiofeno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 77 kwas 3-(2,4-difluoro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 78 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 92 kwas 3-(4-metylo-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 93 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 95 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 96 kwas 3-(2-metylo-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 97 kwas 3-[metylo-(2-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 111 kwas 3-[[5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-ylometylo]-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 112 kwas 3-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekano-8-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 114 kwas 3-{[4-(4-nitro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 130 kwas 3-[(benzofuran-2-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 131 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 132 kwas 3-[[5-(2-cyjano-fenylo)-tiofeno-2-ylometylo]-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 149 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 156 kwas 5-fenylo-3-{[4-(3-trifluorometylo-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-tiofeno-2-karboksylowy związek 157 kwas 3-{[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 158 kwas 3-{[4-(2,6-dimetylo-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 159 kwas 3-{[4-(2-chloro-fenylo)-piperazyn-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 160 kwas 3-{[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 162 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 172 kwas 3-[metylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 173 kwas 3-{[2-(4-fluoro-fenylo)-acetylo]-metyloamino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 175 kwas 3-(metylo-fenyloacetylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 181 kwas 3-{[4-(4-metoksy-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 182 chlorowodorek kwasu 3-{[4-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 183 chlorowodorek kwasu 3-{[4-(4-chloro-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 185 kwas 3-[etylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 186 kwas 3-[(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 187 kwas 3-[(2-bromo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 188 kwas 3-[(4-butylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 192 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 193 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 194 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 195 kwas 5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 196 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 197 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 198 kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 199 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 200 kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 201 kwas 3-[cyklopentylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 203 kwas 3-[(2-hydroksy-etylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 204 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izobutylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 205 kwas 3-[(2-metoksy-4-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 206 kwas 5-(3-cyjano-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 207 kwas 5-(2-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 208 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 209 kwas 3-[4-(trifluorometylo-benzoilo) metyloamino] -5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 210 kwas 3-[(4-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 211 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 212 kwas 5-(3,5-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 213 kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 214 kwas 5-(2,4-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 215 kwas 5-(4-hydroksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 216 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-trifluorornetoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 218 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 219 kwas 3-[(3,5-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 226 kwas 3-[(4-fluoro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 233 kwas 3-[benzylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 234 kwas 3-[(4-chloro-2-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 243 kwas 3-[izopropylo-(4-trifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 244 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 245 kwas 3-[(2,6-dichloro-pirydyn-3-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 246 kwas 3-[(6-chloro-pirydyn-3-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 247 kwas 3-[(4-t-butylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 250 kwas 3-[(2,6-dichloro-pirydyn-3-karbonylo)-izo-propylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 251 kwas 3-[(benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 252 kwas 3-[metylo-(naftaleno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 253 kwas 3-[(3,4-dichloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 254 kwas 3-[(3,5-dichloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 255 kwas 3-[(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 256 kwas 3-[(3-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 257 kwas 3-[metylo-(4-metylo-3-nitro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 261 kwas 3-[s-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 262 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 264 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 266 kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 267 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-o-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 268 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 269 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 270 kwas 5-(3,4-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 271 kwas 5-(3-amino-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 272 kwas 5-(3-acetylo-fenylo)-3-[metylo-(4-metylobenzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 273 kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 274 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 275 Kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 276 kwas 3-[(3,4-dimetoksy-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 277 kwas 3-[metylo-(2,4,6-trifluoro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 278 kwas 3-[(2,3-difluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 279 kwas 3-[(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 280 kwas 3-[(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 281 kwas 3-[(2-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 283 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 284 kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 286 kwas 3-[metylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 293 kwas 3-[metylo-(4-metylo-tiofeno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 294 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 296 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-pirydyn-2-ylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 299 kwas 3-[(1-karboksy-etylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 300 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 301 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 302 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-pirydyn-3-ylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 303 kwas 5'-acetylo-4-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-[2,2']bitiofenylo-5-karboksyIowy związek 304 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 305 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 306 kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 307 kwas 3-[(4-chloro-2-fluoro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 309 kwas 3-[(2-bromo-4-metylo-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 310 kwas 3-[(4-chloro-2-jodo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 311 kwas 3-[(4-cyjano-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 312 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-[4-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksylowy związek 313 kwas 3-[(4-chloro-2-hydroksy-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 314 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-4-metylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 316 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 317 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 318 kwas 5-[4-(2-karboksy-etylo)-fenylo]-3-[(4-metylo-benzoilo)-propylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 323 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-[3-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksylowy związek 324 kwas 3-[izopropylo-(2,4,6-trimetylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 325 kwas 5-[3-(2-karboksy-etylo)-fenylo]-3-[(4-metylo-benzoilo)-propylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 326 kwas 3-[(2-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 327 kwas 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 328 kwas 3-[(2-amino-4-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 329 kwas 3-[(4-chloro-2-nitro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 330 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(3-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 331 kwas 3-[(3-fluoro-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 333 kwas 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 334 kwas 3-[(3-t-butylo-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 335 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 336 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 337 kwas 3-[(4-chloro-2,5-difluoro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 338 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(2-metylo-allilo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 339 kwas 3-{allilo-[2-(4-chloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 340 kwas 3-[benzylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 341 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 342 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 343 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 344 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 345 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 346 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-izobutylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 347 kwas 3-[allilo-(2-naftalen-2-ylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 348 kwas 3-{allilo-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 349 kwas 3-{allilo-[2-(2-chloro-4-fluoro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 350 kwas 3-{allilo-[2-(3,4-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 351 kwas 3-{allilo-[2-(2,4-difluoro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 352 kwas 3-{allilo-[2-(4-trifluorometylo-fenylo)-acetylo]-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 353 kwas 3-{allilo-[2-(2,6-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 354 kwas 3-[allilo-(2-m-tolilo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 355 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 356 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 357 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 358 kwas 5'-acetylo-4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 359 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 360 kwas 4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5'-metylo-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 362 kwas 3-(cykloheksanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 363 kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[1-(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 364 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-piperydyn-1-karboksylowego związek 365 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-piperydyno-1-karboksylowego związek 366 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 368 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, sól chlorowodórkowa kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 371 kwas 3-[(3-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 373 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 374 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(4-metanosulfinylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 375 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 376 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]tiofeno-2-karboksylowy związek 378 kwas 3-[izopropylo-(2-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 379 kwas 3-[izopropylo-(2-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 380 kwas 3-(cykloheptanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 381 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tio-feno-2-karboksylowy związek 383 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3-nitrofenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 384 kwas 3-[(3-cyklopentylo-propionylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 385 kwas 3-(butyrylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 386 kwas 3-(metylo-pent-4-enoil-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 388 kwas 3-[metylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 389 kwas 3-(metylo-pentanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 390 kwas 3-[metylo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyiowy związek 391 kwas 3-(cyklopentanokarbonylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 392 kwas 3-[(3-cyklopentylo-propionylo)-etylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 393 kwas 3-(cyklobutanokarbonylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 394 kwas 3-(but-2-enoil-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 395 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2-winylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 396 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheks-1-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 397 kwas 3-(allilo-heksanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 398 kwas 3-(allilo-cyklobutanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 399 kwas 3-(allilo-pentanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 400 kwas 3-[allilo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 401 kwas 3-[allilo-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 402 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 403 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 404 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 405 kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 406 kwas 3-[(2-benzyloksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 407 kwas 3-[(2,4-dimetylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 408 kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopentanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 409 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 410 kwas 5-fenylo-3-[propionylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 411 kwas 3-[izobutyrylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 412 kwas 3-[(3-metylo-butyrylo)-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 413 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 414 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 415 kwas 3-[butyrylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 416 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 417 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 418 kwas 3-[(4-nitro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 419 kwas 3-[(3-metylo-butyrylo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 420 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 421 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 422 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 423 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 424 kwas 3-[(adamantano-1-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 425 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 427 kwas 3-[(2-metylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 428 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 429 kwas 3-[(1-acetylo-piperydin-4-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 431 kwas 3-[(2-cyjano-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 432 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 433 kwas 3-[butyrylo-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 435 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 436 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 437 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 438 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 439 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 440 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-butyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 441 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cykloheksanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 442 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 443 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 444 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cykloheksanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 445 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 446 kwas 3-[butyrylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 447 kwas 3-[butyrylo-(2-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 448 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 449 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-tiazol-2-ilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 451 kwas 3-(benzylo-propionylo-amino)-5-fenylo-tio-feno-2-karboksylowy związek 453 kwas 3-[benzylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 454 kwas 3-(benzylo-cyklopropanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 456 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 457 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 458 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 459 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 460 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 461 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 462 kwas 3-[butyrylo-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 463 3-[(4-chloro-benzylo)-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 465 kwas 3-[izobutyrylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 466 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 467 kwas 3-[(4-metylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 468 kwas 3-[izobutyrylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 469 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 470 kwas 3-[butyrylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 471 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 472 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 473 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(3-metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 474 kwas 3-[(2-karbamoilo-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 475 kwas 3-[butyrylo-(3-metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 477 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 479 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 480 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 481 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 482 kwas 3-[butyrylo-(3-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 485 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 486 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 487 kwas 3-[benzylo-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 488 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(1H-indol-5-ilo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 489 kwas 3-(benzylo-cyklobutanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 490 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 491 kwas 3-{allilo-[2-(4-metoksy-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 492 kwas 3-(etylo-heksanoilo-amino)-5-fenylo-tio-feno-2-karboksyIowy związek 493 kwas 3-(butyrylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 494 kwas 3-[etylo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 495 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 496 kwas 3-[butyrylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 497 kwas 3-(cyklopentanokarbonylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 498 kwas 3-(cykloheksanokarbonylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 499 ester t-butylowy kwasu 3-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-pirolidyno-1-karboksylowego związek 500 kwas 3-[(1,4-dimetylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 501 kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-karboksyIowy związek 502 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 503 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-pirolidyn-3-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 504 ester benzylowy kwasu 4-{5-karboksy-4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-ylo}-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-karboksylowego związek 506 kwas 3-[(1-karbamimidoilo-piperydyn-4-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 507 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-azepano-1-karboksylowego związek 508 ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego związek 509 kwas 3-[azepan-4-ylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 510 sól litowa kwasu 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 511 ester t-butylowy kwasu 3-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)amino]-piperydyno-1-karboksylowego związek 513 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2-okso-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 514 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-3-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z ogólnym nieorganicznym obojętnym składnikiem związek 516 kwas 3-[(2-benzyloksy-1-metylo-etylo)-(2,4-di-chloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 517 kwas 3-[(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 518 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 519 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 520 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylometylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 521 kwas 3-[(4,6-dichloro-1H-indolo-2-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 522 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-1-metylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 523 ester benzylowy kwasu 4-{1-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-etylo}-piperydyno-1-karboksylowego
PL 208 713 B1 związek 524 ester benzylowy kwasu 4-{5-karboksy-4-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-ylo}-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego związek 525 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-pirydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 526 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-piperydyn-4-ylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym związek 527 kwas 3-[izopropylo-(4-propylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 528 trifluoro-octan 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-cykloheksylo-amoniowy;
związek 529 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-piperydin-4-ylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym związek 530 kwas 3-[(cykloheks-3-enokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 531 kwas 3-[(4-etylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 532 kwas 3-[(4-chloro-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 533 ester benzylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-3-metylo-piperydyn-1-karboksylowego związek 534 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-cykloheksylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 535 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 536 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 537 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(3-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluoroctowym związek 538 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-cykloheksylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 539 ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4-metylocyklo-heksanokarbonylo)-amino]-metyło}-piperydyno-1-karboksylowego związek 540 kwas 3-[((1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylo-cyklo-heksanokarbonylo)izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 541 kwas 3-{izopropylo-[1-(4-metoksy-2,3,6-trimetylo-benzenosulfonylo)-5-metylo-12,3,6-tetrahydro-pirydyn-2-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 542 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-4-fluoro-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 543 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 544 trifluorooctan 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-metylo}-piperydyniowy związek 546 2-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-propylo-amina; sól tri-fluorooctowa związek 547 kwas 3-[(3-karboksy-cyklopentylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 548 kwas 3-[(3-karboksy-cyklopentylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 549 chlorek 2-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-cykloheksylo-amoniowy związek 550 kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 553 kwas 3-[cykloheksylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 554 kwas 3-[[1,3]dioksan-5-ylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 557 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-dietyloamino-tiazol-5-ilometylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 558 chlorek (5-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-metylo}-tiazol-2-ilo)-dietylo-amoniowy związek 559 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 560 kwas 3-[((1S,2R,4S)-2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 561 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-1-metylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 562 kwas 3-[(4S)-izopropylo-(4-metylo-cykloheks-1-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 570 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksano-karbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 571 kwas 5-(4'-chloro-bifenylo-4-ylo)-3-[izopropylo-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 572 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-(tetra-hydro-piran-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 573 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 574 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 575 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo) -amino]-5-(4-trifluorometylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 576 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 577 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(4-metoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 578 kwas 3-[(2-metoksy-1-metylo-etylo)-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 579 kwas 3-[cykloheksylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 583 kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 584 kwas 3-(metylo-p-tolilo-karbamoilo)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 585 kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-metylo-karbamo-ilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Korzystny jest związek, który jest wybrany z grupy obejmującej: związek 1 kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyl)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenyl-tiofeno-2-karboksylowy związek 2 kwas 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 3 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyla-mino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 5 kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 6 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyla-mino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 7 kwas 3-(2,4-dichloro-benzenosulfonylamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 8 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino) -5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 10 kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-benzenosulfonylamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 11 kwas 4-(tolueno-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 13 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 14 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-chloro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 15 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 16 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-3-sulfonyloamino)-tio feno-2-karboksylowy związek 17 kwas 3-benzenosulfonyloamino-5-fenylo-tiofeno-karboksylowy związek 18 kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 19 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo-amino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 20 kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 21 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 22 kwas 3-(4-metoksy-2,3,6-trimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 23 kwas 5-fenylo-3-(tiofeno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 24 kwas 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 25 kwas 5-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 27 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 29 kwas 3-(2-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 30 kwas 3-(2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 31 kwas 5-fenylo-3-(2-trifluorometoksy-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 32 kwas 3-(4-t-butylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 34 kwas 3-(3,4-dichloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 35 kwas 5-fenylo-3-(2-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 36 kwas 3-(5-bromo-6-chloro-pirydyn-3-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 37 kwas 3-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 38 kwas 3-(5-chloro-3-metylo-benzo[b]tiofeno-2-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 39 kwas 3-(4-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 40 kwas 3-(3-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 41 kwas 3-(5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 42 kwas 3-(3-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 43 kwas 3-(4-izopropylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 44 kwas 3-(2,6-dichloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 45 kwas 3-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 47 kwas 5-fenylo-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyiowy związek 49 kwas 3-(3-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 50 kwas 5-fenylo-3-(3-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino}-tiofeno-2-karboksylowy związek 52 kwas 5-fenylo-3-(4-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 53 kwas 3-(2,5-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 54 kwas 3-(2-cyjano-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 55 kwas 3-(2,5-dichloro-tiofeno-3-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 56 kwas 4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']-bitio-fenylo-5-karboksylowy związek 57 kwas 5'-chloro-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 58 kwas 5-(2,4-dichloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 59 kwas 5-(4-nitro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 60 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(4-trifluorometoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 61 kwas 5-chinolin-8-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 62 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 63 kwas 5-(3-nitro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 64 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 65 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 66 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 67 kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 68 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy kwas związek 69 kwas 5-(3,5-difluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 70 kwas 5-(3,4-difluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 71 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-vinylo-tio-feno-2-karboksylowy związek 76 kwas 3-(2-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 80 kwas 5-etynylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 81 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(3-trifluorometoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 83 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 84 kwas 5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 85 kwas 5-(3,4-dichloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 86 kwas 5-pirydyn-4-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 87 kwas 5-pirydyn-3-ylo-3-(tolueno-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 88 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(4-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 89 kwas 5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 91 kwas 5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 94 kwas 3-(3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 98 kwas 5-fenylo-3-(5-trifluorometylo-pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 99 kwas 5-fenyloetynylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 100 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 101 kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 102 kwas 5-(2-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 103 kwas 5-(2-etoksykarbonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 104 kwas 5-(2-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 105 kwas 3'-metylo-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 106 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(2-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 107 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 108 kwas 5-styrylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 109 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 110 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 115 kwas 5-(2-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 116 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 117 kwas 5-(3-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 118 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 119 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy kwas związek 120 kwas 5-fenetylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 121 kwas 5-(3-etoksykarbonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 122 kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 123 kwas 5-(3-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 124 kwas 5-(4'-bromo-bifenylo-4-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 125 kwas 5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 126 kwas 5-furan-3-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 127 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 128 kwas 5-pirydyn-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 129 kwas 5-(4-nitro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 133 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 134 kwas 5-[2-(4-chloro-fenylo)-winylo]-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 135 kwas 3-benzenosulfonyloamino-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 136 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 137 kwas 5-fenylo-3-(2-winylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 138 kwas 3-(4-bromo-2,5-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 140 kwas 3-(4-acetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 141 kwas 3-(4-fluoro-2-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 142 kwas 3-(2-metoksy-4-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 143 kwas 3-(3,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 144 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylosulfamoilo)-5-(4-chloro-fenylo)-2-metylo-furano-3-karboksylowego związek 145 kwas 3-(4-fluoro-3-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 146 kwas 3-(2-amino-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 147 kwas 3-(3-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 148 kwas 3-(4-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 150 kwas 5-(3-cyjano-benzylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 151 kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trifluoro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 152 kwas 3-(4-metoksy-2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 153 kwas 5-fenylo-3-(2,3,4-trichloro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 154 ester metylowy kwasu 5-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-2-metylo-furano-3-karboksylowego związek 155 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-2-metylo-1,5-difenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego związek 164 kwas 5-(3-amino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 165 kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 166 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 167 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylosulfamoilo)-2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego związek 168 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-5-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1-fenylo-1H-pirolo-2-karboksylowego związek 169 kwas 3-(3,5-dichloro-4-hydroksy-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 170 kwas 5-(1H-pirazol-4-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 171 kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 174 kwas 3-(4-pentylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 176 kwas 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-benzenosulfonyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 177 kwas 3-(4-metylo-2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 178 kwas 5-tiazol-2-ilo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 184 kwas 5-(5-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 189 kwas 3-(2-chlorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 190 kwas 5-(4-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 191 kwas 5-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 202 kwas 5-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 217 kwas 5-(2-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 220 kwas 3-(4-bromo-2-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 221 kwas 3-(5-karboksy-4-chloro-2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 222 kwas 5-fenylo-3-(2,3,4-trifluoro-benzenosulfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy związek 223 kwas 3-(4-bromo-2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 224 kwas 3-(4-bromo-2-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 225 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(3-metoksy-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karbksyIowy związek 227 kwas 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-benzenosulfonyloamino]-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 228 kwas 3-(2-chloro-4-cyjano-benzenosulfonylo-amino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 229 kwas 5'-acetylo-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 230 kwas 5-benzo[b]tiofeno-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 231 kwas 5-(4-butylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 232 kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 235 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzenosulfonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 236 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy związek 237 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 238 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(4-chloro-benzeno-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 240 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzenosulfonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 242 kwas 3-etanosulfonyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 248 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 249 kwas 5-(4-etoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 258 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksyIowy związek 259 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 260 kwas 5-(1h-indol-5-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 263 kwas 5-(4-azydo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 265 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 282 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 285 kwas 3-(2,6-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 288 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 289 kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-cyjano-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 290 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 291 kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 292 kwas 5'-acetylo-4-(2,6-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 295 kwas 5'-cyjano-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 298 kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 308 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-4-metylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 315 kwas 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 319 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 320 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 321 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 322 kwas 5-[4-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-3-(2,4-di-metylobenzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 332 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy związek 361 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 367 kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 370 kwas 3-(4-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 372 kwas 3-(4-chloro-2-metylo-benzenosulfonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 551 kwas {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy związek 581 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-[5-(5-trifluorometylo-isoksazol-3-ilo)-tiofeno-2-sulfonyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 582 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(2,3,4-trifluoro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
Przedmiot wynalazku stanowi także związek wybrany grupy obejmującej:
PL 208 713 B1 związek 28 kwas 3-[3-(2, 6-dichloro-pirydyn-4-ylo)-ureido]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 179 kwas 5-fenylo-3-[3-(3-fenylo-propylo)-ureido]-tiofeno-2-karboksylowy Przedmiotem wynalazku jest również związek wybrany grupy obejmującej:
związek 26 kwas 8-chloro-3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzeno-sulfonyloamino)-4H-1,5-ditia-cyklopenta[a]naftaleno-2-karboksylowy związek 46 kwas 5-fenylo-3-(5-[1,2,3]tiadiazol-4-ilo-tiofeno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 79 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-trimetylosilanyloetynylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 82 kwas 5-benzoilo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 90 kwas 5-(3-acetyloamino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 113 kwas 3-{[4-(2-okso-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-ylo)-piperydyno-1-karbonyl]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 139 kwas 3-(2-acetyloamino-4-metylo-tiazolo-5-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 161 kwas 4,4'-bis-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5,5'-dikarboksylowy związek 163 kwas 5-(1-dimetylosulfamoilo-1H-pirazol-4-ilo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 180 kwas 3-[(3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 239 ester t-butylowy kwasu 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego związek 241 kwas 3-[acetylo-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 287 ester metylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 297 kwas 3-[(2,4-dichloro-tiobenzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 369 kwas 5-(4-metanosulfonyloamino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 377 kwas 3-[(2-acetoksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 382 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-metylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 426 kwas 3-[acetylo-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 430 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-[4-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksylowy związek 434 kwas 3-[acetylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 450 kwas 3-(acetylo-benzylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 452 kwas 3-[benzylo-(2-metoksy-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 455 kwas 3-[acetylo-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 464 kwas 3-[acetylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 476 kwas 3-[acetylo-(3-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 478 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(2-metoksy-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 483 kwas 3-[acetylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 484 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(2-metoksy-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 505 kwas 3-([2-(hydroksyimino-metylo)-4-metylo-benzoil]-izopropylo-amino}-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 512 kwas 3-[(4-benzyloksykarbonyloamino-cykloheksylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 515 kwas 3-[(4-benzyloksykarbonyloamino-cykloheksylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 545 kwas 3-[(2-t-butoksykarbonyloamino-1-metylo-etylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 552 kwas 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tio-feno-2-karboksylowy związek 555 kwas 3-[[2-(t-butylo-dimetylo-silanyloksy)-1-metylo-2-fenyloetylo]-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1 związek 556 kwas 3-[[2-(t-butylo-dimetylo-silanyloksy)-1-metylo-2-fenylo-etylo]-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcji wirusowej flawiwirusem u gospodarza.
Korzystnie, wirusową infekcją flawiwirusową jest infekcja wirusem zapalenia wątroby C (HCV).
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że zawiera co najmniej jeden związek określony powyżej i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
Przedmiot wynalazku stanowi ponadto zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do hamowania lub zmniejszania aktywności polimerazy wirusowej u gospodarza.
Korzystnie, wirusową polimerazą jest wirusowa polimeraza flawiwirusa.
Korzystnie, wirusową polimerazą jest zależna od RNA polimeraza RNA.
Korzystnie, wirusową polimerazą jest polimeraza HCV.
Przedmiot wynalazku stanowi także zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do hamowania lub zmniejszania aktywności wirusowej helikazy u gospodarza.
Korzystnie, związek wybiera się spośród:
Związku nr 14 kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino)-5-(4-chlorofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 19 kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 223 kwas 3-(4-bromo-2-fluorobenzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 224 kwasu 3-(4-bromo-2-metylobenzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 225 kwasu 5-(4-izobutylofenylo-3-(3-metoksy-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 581 kwasu 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-[5-(5-trifluoro-metylo-izoksazol-3-ilo)-tiofeno-2-sulfonylamino]-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 227 kwasu 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)benzenosulfonyloamino]-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 228 kwasu 3-(2-chloro-4-cyjanobenzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 582 kwasu 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(2,3,4-tri-fluorobenzenosulfonylamino)-tiofeno-2-karboksylowego lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, wirusową helikazą jest helikaza flawiwirusa. Korzystnie, wirusową helikazą jest helikaza HCV.
Dla specjalisty w dziedzinie będzie zrozumiałe, że związki o wzorze (I) lub (la) mogą zawierać chiralne centrum we wzorach ogólnych (I). Związki o wzorze (I) lub (la) istnieją więc w postaci dwóch różnych optycznych izomerów (to jest enancjomerów (+) lub (-)). Pojedynczy optyczny izomer lub enancjomer można otrzymać sposobem dobrze znanym w dziedzinie, takim jak chiralna HPLC, enzymatyczne rozdzielanie i chiralny środek pomocniczy.
W zalecanej postaci realizacji, związki według niniejszego wynalazku są w postaci pojedynczego enancjomeru w co najmniej 95%, korzystniej w co najmniej 97% i najkorzystniej w co najmniej 99% wolnego od odpowiedniego enancjomeru.
Korzystniej związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (+) w co najmniej 95% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (-). Korzystniej związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (+) w co najmniej 97% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (-).
Korzystniej związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (+) w co najmniej 99% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (-).
W korzystniejszej odmianie, związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (-) w co najmniej 95% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (+).
Najkorzystniej związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (-) w co najmniej 97% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (+).
Korzystniej związki według niniejszego wynalazku są w postaci enancjomeru (-) co najmniej 99% wolnego od odpowiedniego enancjomeru (+).
PL 208 713 B1
Przedmiotem wynalazku są również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według niniejszego wynalazku. Przez termin farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym (I) lub (la) rozumie się sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, chociaż same farmaceutycznie niedopuszczalne, mogą być przydatne jako związki pośrednie w otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów. Sole pochodzące od odpowiednich zasad obejmują sole metali alkalicznych (np. sodu), metali ziem alkalicznych (np. magnezu), amonu i NR4 + (gdzie R oznacza C1-4-alkil).
Związki według niniejszego wynalazku są przydatne w terapii, szczególnie jako środki przeciwwirusowe.
Ilość związku według wynalazku konieczna do stosowania w terapii będzie się wahała nie tylko w zależności od konkretnego wybranego związku, lecz również w zależności od drogi podawania, rodzaju stanu wymagającego terapii oraz wieku i stanu pacjenta, jak również będzie w końcu zależała od decyzji lekarza lub weterynarza. Jednakże na ogół odpowiednia dawka będzie się mieściła w zakresie od około 0,1 do około 750 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie w zakresie od 0,5 do 60 mg/kg dziennie, najkorzystniej w zakresie od 1 do 20 mg/kg dziennie.
Żądaną dawkę można dogodnie podawać w pojedynczej porcji lub jako podzieloną dawkę podawaną w odpowiednich odstępach, np. jako dwie, trzy, cztery lub większą liczbę dawek dziennie.
Związek dogodnie podaje się w postaci dawki jednostkowej, np. zawierającej 10 do 1500 mg, dogodnie 20 do 1000 mg, najdogodniej 50 do 700 mg składnika czynnego na postać dawki jednostkowej.
Najlepiej składnik czynny powinien być podawany tak, aby osiągać szczytowe stężenie w osoczu związku czynnego od około 1 do około 75 μΜ, korzystnie około 2 do 50 μΜ, najkorzystniej około 3 do około 30 μM. Można to osiągnąć, np., przez dożylną iniekcję od 0,1 do 5% roztworu składnika czynnego, ewentualnie w roztworze soli fizjologicznej, lub doustne podawanie jako porcji zawierającej około 1 do około 500 mg składnika czynnego. Pożądane poziomy we krwi można utrzymać przez ciągłą infuzję podającą około 0,01 do około 5,0 mg/kg/godzinę lub przez przerywane infuzje zawierające około 0,4 do około 15 mg/kg składnika czynnego.
Chociaż jest możliwe, aby przy stosowaniu w terapii związek według wynalazku podawać jako surowy związek chemiczny, korzystnie jest przygotować składnik czynny jako preparat farmaceutyczny. Zatem preparat farmaceutyczny będzie zawierał związki o wzorze (I) lub (la) lub ich farmaceutycznie dopuszczalną pochodną wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i, ewentualnie, innych leczniczych i/lub profilaktycznych składników. Nośnik (nośniki) musi być dopuszczalny w sensie zgodności z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla przyjmującego.
Preparaty farmaceutyczne obejmują te odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym policzkowego i podjęzykowego), przezskórnego, dopochwowego lub pozajelitowego (w tym domięśniowego, podskórnego i dożylnego) lub w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie. Preparaty mogą, gdzie to właściwe, być dogodnie przygotowywane w odrębnych dawkach jednostkowych i mogą być wytwarzane dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap łączenia związku czynnego z ciekłymi nośnikami lub dobrze rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub jednymi i drugimi i następnie, jeśli to konieczne, kształtowania produktu w żądany preparat.
Preparat farmaceutyczny odpowiedni do doustnego podawania można dogodnie przygotowywać jako odrębne jednostki, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, każda zawierająca ustaloną ilość składnika czynnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór, zawiesina lub jako emulsja.
Składnik czynny można również przygotowywać jako duże pigułki, powidełka lub pasty. Tabletki i kapsułki do doustnego podawania mogą zawierać konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki smarujące, środki dezintegrujące, lub środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Doustne ciekły preparaty mogą być w postaci, np., wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, lub mogą być przygotowywane jako suchy produkt do roztwarzania wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki tworzące zawiesiny, środki emulgujące, niewodne nośniki (które można obejmować oleje jadalne), lub konserwanty.
PL 208 713 B1
Związki według wynalazku można również komponować do pozajelitowego podawania (np. przez iniekcję, np. zastrzyk lub ciągłą infuzję) i mogą być przygotowywane w postaci dawki jednostkowej w ampułkach, napełnionych strzykawkach, infuzji o małej objętości lub wielodawkowych pojemnikach z dodanym konserwantem. Kompozycje mogą mieć takie postaci jak zawiesiny, roztwory, lub emulsje w olejowych lub wodnych nośnikach, i mogą zawierać środki komponujące takie jak środki tworzące zawiesiny, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wydzielenie sterylnej substancji stałej lub liofilizację z roztworu, do roztwarzania z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną, apirogenną wodą, przed użyciem.
Do miejscowego podawania na naskórek, związki według wynalazku można komponować jako maści, kremy lub mleczka, lub jako plastry na skórę. Takie plastry na skórę mogą zawierać środki polepszające penetrację, takie jak linalol, karwakrol, tymol, cytral, mentol i t-anetol. Maści i kremy można, np., komponować z wodną lub olejową podstawą z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Mleczka można komponować z wodną lub olejową podstawą i będą w ogólności również zawierały jeden lub większą liczbę środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków tworzących zawiesiny, środków zagęszczających, lub środków barwiących.
Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania do ust obejmują pastylki do ssania zawierające składnik czynny w smakowej podstawie, zwykle sacharozie i gumie arabskiej lub tragakancie, -pastylki zawierające składnik czynny w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; oraz płyny do ust zawierające składnik czynny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Farmaceutyczne preparaty odpowiednie do doodbytniczego podawania, w którym nośnik jest stały, są najkorzystniej przygotowywane jako czopki z dawką jednostkową. Odpowiednie nośniki obejmują masło kakaowe i inne substancje zwykle stosowane w dziedzinie, i czopki można dogodnie formować przez dodanie związku czynnego ze zmiękczonymi lub stopionymi nośnikami, a następnie ochłodzenie i kształtowanie w formach.
Preparaty odpowiednie do dopochwowego podawania można przygotowywać jako pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub płyny do spryskiwania zawierające poza składnikiem czynnym takie nośniki jakie są znane w dziedzinie jako odpowiednie.
Do podawania do nosa związki według wynalazku można stosować jako płyn do spryskiwania lub dyspergujący proszek lub w postaci kropel. Krople można komponować z wodną lub niewodną zasadą również zawierającą jeden lub więcej środków dyspergujących, środków solubilizujących lub środków tworzących zawiesiny. Ciekłe środki dyspergujące dogodnie dostarcza się w ciśnieniowych opakowaniach.
Do podawania przez inhalację związki według wynalazku dogodnie podaje się z insuflatora, rozpylacza lub opakowania ciśnieniowego lub innego dogodnego środka dostarczania rozpylanego aerozolu. Opakowanie ciśnieniowe może obejmować odpowiedni propelent, taki jak dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. W przypadku ciśnieniowego aerozolu dawkę jednostkową można określać umieszczając zawór dawkujący odmierzoną ilość.
Alternatywnie, do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie, związki według wynalazku mogą mieć postać suchej proszkowej kompozycji, np. mieszanki sproszkowanego związku i odpowiedniej podstawy proszku, takiej jak laktoza lub skrobia. Proszkową kompozycję można przygotować w postaci dawki jednostkowej, np., w kapsułkach lub wkładach lub np. żelatynowych lub blistrowych opakowaniach, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora lub insuflatora.
Gdy to pożądane, można stosować powyżej opisane preparaty przystosowane do przedłużonego uwalniania składnika czynnego.
Związki według wynalazku można również stosować w kombinacji z innymi środkami przeciwwirusowymi lub w kombinacji z dowolnymi dodatkowymi środkami przydatnymi w terapii i mogą być podawane po kolei lub równocześnie.
W jednym z aspektów wynalazku, związki według wynalazku można stosować wraz z co najmniej jednym innym środkiem przeciwwirusowym wybranym spośród inhibitorów proteazy, inhibitorów polimerazy, i inhibitorów helikazy.
W innym aspekcie wynalazku, związki według wynalazku można stosować wraz z co najmniej jednym innym środkiem przeciwwirusowym wybranym spośród interferonu-α i rybawiryny.
PL 208 713 B1
Kombinacje omówione powyżej można dogodnie przygotowywać do stosowania w postaci farmaceutycznego preparatu, a więc farmaceutyczne preparaty zawierające kombinację jak zdefiniowano powyżej wraz z jej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem obejmują kolejny aspekt wynalazku.
Pojedyncze składniki takiej kombinacji można podawać po kolei lub równocześnie w odrębnych lub kombinowanych farmaceutycznych preparatach.
Gdy związki o wzorze (I) lub (la) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się w kombinacji z drugim środkiem leczniczym aktywnym przeciwko temu samemu wirusowi, dawka każdego związku może być taka sama lub różna od dawki przy stosowaniu samego związku. Odpowiednie dawki łatwo stwierdzą specjaliści w dziedzinie.
Poniższe ogólne schematy i przykłady ilustrują różne odmiany niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kwasu 3-(2-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, związku nr 29
Etap I
Kwas 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Do zawiesiny estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (5 g,
21,459 mmol) w mieszaninie THF:MeOH:H2O (3:2:1,75 ml), dodano 1 N roztwór wodny LiOH-H2O (64 ml, 64,378 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 85°C (zewnętrzna temperatura) przez 4 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono 1 N roztworem HCl i następnie dodano octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując kwas 1
3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (4,15 g, 88%) jako żółtawą substancję stałą. 1H NMR (DMSO-D6,
400 MHz): 7,59 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (s, 1H).
Etap II
Kwas 3-(2-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Kwas 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (100 mg, 0,457 mmol) roztworzono w mieszaninie dioksanu i wody (1:1, 25 ml) i następnie dodano węglan sodu (242 mg, 2,285 mmol) i chlorek
1-chlorobenzenosulfonylu (289 mg, 1,369 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Połowę rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie rozcieńczono wodą i eterem w rozdzielaczu. Warstwę eterową oddzielono i warstwę wodną zakwaszono 10% roztworu KHSO4. Octan etylu dodano do fazy wodnej dla rozpuszczenia białego osadu. Warstwę octanu etylu oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono do 5 ml. Białą substancję stałą przesączono i następnie przemyto zimnym octanem etylu otrzymując kwas 3-(2-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylotio-feno-2-karboksylowy (125 mg, 69%). 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 10,51 (bs, 1H), 8,30 (d, 1H), 7, 72-7,60 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 4H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób jak opisano na schemacie ogólnym 1: związek nr 3, związek nr 5, związek nr 7, związek nr 13, związek nr 15, związek nr 16, związek nr 17, związek, nr 18, związek nr 21, związek nr 22, związek nr 23, związek nr 29, związek nr 30, związek nr 34, związek nr 37, związek nr 38, związek nr 39, związek nr 40, związek nr 41, związek nr 42, związek nr 44,
PL 208 713 B1 związek nr 45, związek nr 46, związek nr 49, związek nr 50, związek nr 52, związek nr 53, związek nr 54, związek nr 55, związek nr 76, związek nr 94
P r z y k ł a d 2
Kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 62
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-(bis-(tolueno-2-sulfonylo)-amino)-tiofeno-2-karboksylowego
Do zimnego (0°C) mieszanego roztworu podchlorynu sodu (NaOCl, 10,8% handlowego ługu, 124 ml, 180,00 mmol) dodano o-tiokrezol (2,23 g, 2,12 ml, 18,0 mmol). Do tego energicznie mieszanego roztworu dodano kroplami stężony kwas siarkowy (uwaga! wyjątkowo egzotermiczna, 92 g, 50 ml, 938 mmol). Powstałą żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze, rozcieńczono wodą (50 ml) i dichlorometanem, 50 ml. Organiczny roztwór oddzielono, roztwór wodny ekstrahowano CH2CI2 (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono.
Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało chlorek 2-metylosulfonylu (3,13 g, 1 wydajność 91,5%), którego użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania. 1R NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,0 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
Do mieszanego roztworu 3-amino-tiofeno-2-karboksylanu metylu (1,0 g, 6,36 mmol) i DMAP (776 mg, 6,36 mmol) w CH2Cl2 po kolei dodano trietyioaminę (1,61 g, 15,9 mmol, 2,5 równoważnika) i chlorek o-toluenosulfonylu (3,02 g, 15,9 mmol, 2,5 równoważnika), i mieszano przez 24 godziny.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto 1,2 N HCl (2 x 50 ml), 6 N HCl (40 ml), nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym
PL 208 713 B1 ciśnieniem dało ester metylowy kwasu 3-(bis-(tolueno-2-sulfonylo)-amino)-tiofeno-2-karboksylowy (2,78 g, 93,3%) jako substancję stałą. Surowy produkt zastosowano w kolejnym etapie bez oczyszczania. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,198 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,5 (dt, J = 7,5 Hz, 1,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,44 (3, 3H), 2,43 (s, 3H).
Etap II
Kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
Do mieszanej mieszaniny estru metylowego kwasu 3-(bis-(tolueno-2-sulfonylo)-amino)-tiofeno2-karboksylowego (2,5 g, 5,35 mmol) w 1,4-dioksanie/MeOH/wodzie (3:1:1; 62,5 ml) dodano wodny 1 N roztwór NaOH (16,05 ml, 16,05 mmol, 3,0 równoważnika) i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3,5 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,2 N HCl (16,0 ml), ekstrahowano CHCI3 (3 x 30 ml), przemyto solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika dało kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy (1,5 g, 99%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,5 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,1 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,57 (3, 3H).
Etap III
Ester t-butylowy kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego
Do zimnej (-40°C) mieszaniny kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (1,5 g, 5,05 mmol) w 1,4-dioksanie/CHCl3 (1:2, 12 ml) barbotowano gazowy 2-metylo-2-propen (15 ml) w zamkniętej probówce. Dodano stężony H2SO4 (0,070 ml, 1,3 mmol) i powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Powstałą mieszaninę reakcyjna ogrzewano w temperaturze 70°C przez 2,5 dnia w zamkniętej probówce, ochłodzono do -40°C, korek usunięto. Mieszaninę reakcyjna, powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano do uwolnienia nadmiaru gazu. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc, przemyto wodnym roztworem NaHCO3, solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczanie pozostałości na żelu krzemionkowym z użyciem EtOAc/heksanu (1:10) jako eluentu dało ester t-butylowy kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (1,31 g, 73,5% względem konwersji 90%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 3H), 7,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Etap IV
Ester t-butylowy kwasu 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego Do zimnego (-30°C) mieszanego roztworu diizopropyloaminy (1,345 g, 1,86 ml, 13,3 mmol,
3,6 równoważnika) w THF (74,0 ml) dodano kroplami n-BuLi (1,6 M w heksanie, 7,63 ml, 12,21 mmol, 3,3 równoważnika) i mieszano przez 20 minut. Do zimnego (-78°C) roztworu LDA dodano kroplami roztwór estru t-butylowego kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (1,31 g, 3,7 mmol, 1,0 równoważnika) w THF (20 ml) i roztwór mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Powstały czerwony zabarwiony roztwór zalano następnie 1,2-dibromotetrafluoroetanem (5,77 g, 2,65 mi, 22,2 mmol, 6,0 równoważnika, przepuszczono przez K2CO3 przed użyciem) w jednej porcji, mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano nasycony roztwór NH4CI (15,0 mi). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, ekstrahowano EtOAc, przemyto solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczanie pozostałości na kolumnie z żelem krzemionkowym dało ester t-butylowy kwasu 1
5-bromo-3-(tolueno-2-suifonyloamino)-tiofeno-2-karbok-sylowego (1,2 g, wydajność 75%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9,72 (s, 1H), 8,0 (dd, J = 7,8,1,3 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Etap V
Ester t-butylowy kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowego Do mieszaniny kwasu 4-metylobenzenoborowego (38,0 mg, 0,279 mmol) i estru t-butylowego kwasu 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (40 mg, 0,0925 mmol) w mieszaninie 5:1 toluen/MeOH (2,0 ml) dodano roztwór Pd(PPh3)4 (12,0 mg, 0,01 mmol, 10 mol%) w toluenie (1,0 ml), a następnie wodny 2 M roztwór Na2CO3 (0,1 ml, 0,2 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono przez MgSO4 i przemyto EtOAc. Odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczanie pozostałości na preparatywnej TLC (1 mm, 60 A) stosując octan etylu/heksan (1:10) jako eluent dało ester t-butylowy kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowego (36,0 mg, wydajność 81%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,25 (m, 6H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,3 6 (s, 3H), 1,5 6 (5, 9H).
PL 208 713 B1
Etap VI
Kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy
Do mieszanego roztworu estru t-butylowego kwasu 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilotiofeno-2-karboksylowego (36,0 mg, 0,031 mmol) w CH2Cl2 (1,0 ml) dodano TFA (0,5 ml), mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i rozcieńczono heksanem. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało zasadniczo czysty produkt jako substancję stałą. Produkt oczyszczono przez ucieranie z heksanem/CH2Cl2 dało kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy (28,0 mg, wydajność 89%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10,21 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56-7,36 (m, 6H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób jak opisano na schemacie ogólnym 2: związek nr 6, związek nr 8, związek nr 11, związek nr 14, związek nr 24, związek nr 56, związek nr 57, związek nr 58, związek nr 59, związek nr 60, związek nr 62, związek nr 63, związek nr 64, związek nr 65, związek nr 66, związek nr 67, związek nr 68, związek nr 69, związek nr 70, związek nr 71, związek nr 552, związek nr 79, związek nr 80, związek nr 81, związek nr 83, związek nr 84, związek nr 85, związek nr 86, związek nr 87, związek nr 88, związek nr 89, związek nr 90, związek nr 91.
P r z y k ł a d 3
Kwas 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek nr 72
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
Do mieszaniny 3-amino-5-fenylotiofeno-2-karboksylanu metylu (100 mg, 0,428 mmol) w bezwodnej pirydynie (4,3 ml) dodano chlorek p-chlorobenzoilu (71 μ!, 0,556 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono. Oczyszczanie chromatograficzne (żel krzemionkowy, heksan do heksan:octan etylu; 95:5) dało 145 mg (wydajność 91%) estru metylowego 1 kwasu 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Etap II
Kwas 3-(4-chlorobenzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Do mieszaniny estru metylowego kwasu 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (30 mg, 0,081 mmol) w 1 ml roztworu 3:2:1 wytworzonego odpowiednio z tetrahydrofuranu, metanolu i wody dodano monohydrat wodorotlenku litu (20 mg, 0,484 mmol). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i przemyto eterem (2x). Zebraną warstwę wodną zakwaszono następnie 20% KHSO4 do pH 3
PL 208 713 B1 i ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Powstały surowy produkt roztworzono w octanie etylu i ekstrahowano 0,5 N NaOH (2x). Połączone warstwy wodne przemyto octanem etylu i zakwaszono do pH 3 20% KHSO4 i ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono (Na2SO4). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8,35 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób jak opisano w przykładzie 3: związek nr 74, związek nr 77, związek nr 92, związek nr 96;
P r z y k ł a d 4
Kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek nr 550
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-metyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
Do mieszaniny 3-amino-5-fenylotiofeno-2-karboksylanu metylu (200 mg, 0,855 mmol) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (4,6 ml) dodano 4,2 ml (8,55 mmol) 2 M roztworu jodometanu eterze t-butylowo-metylowym. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin, zatężono i oczyszczono stosują techniki Biotage (żel krzemionkowy, heksan do heksanu: octanu etylu; 95:5 zawierające kilka kropli trietyloaminy), otrzymując 68 mg (wydajność 32%) estru metylowego kwasu
3-metylo-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,65-7,62 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 6,86 (br s, 1H) 3,83 (s, 3H), 3,04 (d, 3H)
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowego
Ten związek wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie 3, etap I; otrzymano ester mety1 lowy kwasu 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,60-7,49 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,11 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (s, 3H)
Etap III
Kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ten związek wytworzono w podobny sposób jak w przykładzie 3, etap II; otrzymano kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64-7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,42 (s, 3H)
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób jak opisano w przykładzie 4: związek nr 9;
związek nr 73; związek nr 75; związek nr 75; związek nr 78; związek nr 93; związek nr 95.
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 5
Kwas {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy, związek nr 551
Ester metylowy kwasu {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowego
Do mieszaniny kwasu 5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (wytworzonego według przykładu 2) (50 mg, 0,134 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (1,4 ml) dodano HATU 152 mg, 0,402 mmol), chlorowodorek estru metylowego glicyny (20 mg, 0,161 mmol), a następnie kolidynę (124 μ|, 0,938 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, zatężono i absorbowano na SiO2. Oczyszczanie chromatograficzne (heksan do heksanu:octanu etylu; 6:4 do dichlorometanu:metanolu; 95:5) dało 47 mg mieszaniny estru metylowego 1 kwasu {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowego i kolidyny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,76-7,73 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,19-6,17 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Etap II
Kwas {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy zgodnie z procedurą opisaną dla przykładu 3 (etap II), 28 mg (wydajność 88%) kwasu {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowego wydzielono z 33 mg (0,075 mmol) estru metylowego kwasu {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,73-7,71 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
P r z y k ł a d 6
Kwas 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek nr 48
Ester metylowy kwasu 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 180 mg, 4,72 mmol) dodano do lodowatego roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (1000 mg, 4,29 mmol) w 25 ml dimetyloformamidu w atmosferze N2. Po 5 minutach dodano do roztworu 2,4-dichloro-1-chlorometylobenzen (755 mg, 3,86 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter (20 ml) i wodę (20 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem (2 x 20 ml) i połączone warstwy eterowe osuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono następnie przez strącanie. Surowy produkt roztworzono w 25 ml octanu etylu, a wytrącony żółty osad przesączono otrzymując ester metylowy kwasu 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego,
835 mg (55%). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 7,67 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,35 ppm (m, 6H, Haro); 7,26 ppm (s, 1H, Haro); 4,63 ppm (d, 2H, N-CH2); 3,75 ppm (s, 3H, O-CH3)
PL 208 713 B1
Etap II
Kwas 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ester metylowy kwasu 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (70 mg, 0,18 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF-MeOH-H2O (3:2:1) (20 ml), a następnie dodano 1080 pl 1 N LiOH. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 100°C rozpuszczalniki usunięto i następnie podzielono pomiędzy 10 ml H2O, 2 ml 5% KHSO4 i 10 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 43 mg (63%) kwasu 3-(2,4-dichloro-benzyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,65 ppm (m, 3H, Haro); 7,43-7,32 ppm (m, 5H, Haro); 7,23 ppm (s, 1H, Haro); 4,61 ppm (d, 2H, N-CH2).
P r z y k ł a d 7
Kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 4
Etap I
Ester metylowy kwasu 5-fenylo-3-{[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]amino}-tiofeno-2-karboksylowego
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (100 mg, 0,416 mmol) w dichlorometanie (15 ml) dodano 5-(trifluorometylo-fenylo)-furano-2-karbaldehyd (100 mg, 0,429 mmol) i sita molekularne. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przesączono przez celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym metanolu (15 ml) i ochłodzono do 0°C na łaźni lodowej. Dodano borowodorek sodu (18 mg, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Dodano nasycony chlorek amonu (10 ml) i mieszano jeszcze przez dodatkowe 15 minut w temperaturze pokojowej. Metanol usunięto i powstałą mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Organiczny roztwór przemyto wodą, solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując heksan:octan etylu 9:1 jako eluent, otrzymując żądany produkt z wydajnością 34% (65 mg).
1H MMR (CDCI3, 400 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu 5-fenylo-3-{[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-tiofeno-2-karboksylowego (65 mg 0,142 mmol) w dichlorometanie (3 ml) i nasyconym roztworze NaHCO3 (3 ml) dodano roztwór chlorku 2,4-dichloro-benzoilu (36 mg, 1,2 równo36
PL 208 713 B1 ważnika) w dichlorometanie (0,9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez noc. Fazę organiczną zebrano i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu (2 x 15 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, solanką i osuszono nad bezwodnym Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując heksan:EtOAc 9:1 jako eluentu otrzymując żądany produkt z wydajnością 78% (70 mg). Protonowe NMR wskazało na obecność rotamerów.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,30 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H),
7,20 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,76 (s, 3H).
Etap III
Kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ester metylowy kwasu 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (62 mg, 0,098 mmol) rozpuszczono w THF (5 ml) i wodzie (2 ml). Dodano kroplami roztwór wodorotlenku litu (13 mg, 3 równoważniki w 2 ml wody). Po pierwszych kilku kroplach, pojawił się i zniknął różowy kolor. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin i zakwaszono 1 M roztworem HCl. Produkt ekstrahowano do octanu etylu, przemyto raz wodą, osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (Bond-Elute 2 g). Produkt eluowano 20 ml gradientem heksan:EtOAc 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, 1:1, 2:3 i EtOAc otrzymując żądany produkt z wydajnością 76% (46 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 8H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,86 (s, 3H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie kwasu 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, związku nr 1 i kwasu 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, związku nr 2.
PL 208 713 B1
Etap I
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (100 mg, 0,229 mmol) w bezwodnym DMF (6 ml), dodano bromek 3-jodobenzylu (82 mg, 0,276 mmol) i węglan cezu (88 mg, 0,276 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i eter. Warstwę eterową oddzielono, osuszono (Na2SO4), zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu i heksan (1:3) jako eluent, otrzymując ester metylowy kwasu 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (130 mg, 87%) jako syrop.
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzeno-sulfonylo)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (25 mg, 0,038 mmol) roztworzono w mieszaninie THF:MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) i następnie dodano 1 N roztwór wodny LiOH-H2O (0,24 ml, 0,228 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną zakwaszono stosując 10% roztwór KHSO4. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan i metanol (9:1), otrzymując kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzeno-sulfonylo)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (22 mg, 88%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,90 (bs, 2H), 2,36 (s, 6H).
Związek nr 5 wytworzono w podobny sposób.
Kwas 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetyio-benzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 2
Etap I
Do odgazowanego roztworu estru metylowego kwasu 3-[(4-chloro-2,5-dimetylobenzenosulfonylo)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (110 mg, 0,169 mmol) i kwasu benzofurano-2-borowego (55 mg, 0,185 mmol) w mieszaninie DME (8 ml) i 2 M wodnego roztworu Na2CO, (4 ml), dodano Pd(PPh3)4 (9 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Ester metylowy kwasu 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (107 mg, 100%) wydzielono jako gęsty syrop i użyto w dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylobenzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (20 mg, 0,031 mmol) roztworzono w mieszaninie THF:
-MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) i następnie dodano 1 N roztwór wodny LiOH-H2O (0,20 ml, 0,186 mmol). Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną zakwaszono stosując 10% roztwór KHSO4. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan i metanol (9:1), otrzymując kwas 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzeno-sulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (14 mg, 70%) jako białą substancję stałą. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 67,93 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,74 (bd, 1H), 7,65-7,22 (m, 14H), 4,95 (s, 2H), 2,33, 2,23 (2s, 6H).
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 9
Kwas 3-[(4-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 210.
Sposób A
Roztwór DMF (15 ml) estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (500 mg, 21,5 mmol) ochłodzono do 0°C i następnie dodano jodek izopropylu (2,57 ml) i NaH (60%, 775 mg, 32,3 mmol) w atmosferze N2. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter i wodę, warstwę eterową oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu i heksan (5:95) jako eluent, otrzymując ester metylowy kwasu 3-izopro-pyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (189 mg, 32%) jako substancję stałą. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,62 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (3, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (1,82 g, 7,8 mmol) w 1,2-di-chloroetanie (40 ml) dodano po kolei 2-metoksypropen (3,0 ml, 31,2 mmol), AcOH (1,8 ml, 31,2 mmol) i NaBH(OAc)3 (3,31 g, 15,6 mmol) i mieszano przez 2 godziny. Następnie rozcieńczono EtOAc i H2O odczyn roztworu wodnego ustawiono na pH = 7 dodając NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc, połączony ekstrakt przemyto solanką i osuszono nad MgSO4 i przesączono. Oczyszczanie na Bond Elute heksanem do 5% EtOAc-heksan dało ester metylowy kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (2,07 g, wydajność 96%).
PL 208 713 B1
Pośrednie związki, ester metylowy kwasu 3-cykloheksylo-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 3-(1-metylo-piperydyn-4-yloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego i ester metylowy kwasu 3-(1-metylo-piperydyn-4-ylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego wytworzono w podobny sposób jak opisano i użyto jako związki pośrednie w syntezie związku nr 543, związku nr 553 i związku nr 573.
Etap II
Do zawiesiny estru metylowego kwasu 3-izopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (1,2 g, 4,364 mmol) w mieszaninie H2O (22 ml) i dioksanu (35 ml), dodano 1 N roztwór wodny NaOH (13 ml, 13,00 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną użyto w dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Do tej mieszaniny reakcyjnej soli sodowej kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (23 ml, 1,41 mmol), dodano chlorek 4-chlorobenzoilu (0,269 ml, 2,11 mmol) w temperaturze 0°C. pH roztworu utrzymano na 9 dodając 1 N roztwór NaOH i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę wodną zakwaszono dodając 1 N roztwór HCl. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z octanu etylu otrzymując czysty kwas 3-[(4-chlorobenzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (45 mg) jako białą substancję stałą. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,58 (d, 2H), 7,38-7,26 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,02 (d, 3H). ESI- (M-H): 398.
Podobnie, wytworzono poniższe związki:
związek nr 218, związek nr 219, związek nr 226, związek nr 234, związek nr 243, związek nr 246, związek nr 250, związek nr 262, związek nr 324, związek 326, związek nr 331.
P r z y k ł a d 10
Kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 149
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-(2,4-dichloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
Do lodowatego roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego 1 (5 g, 21,5 mmol) i trietyloaminy (4,56 g, 45,0 mmol) w dichlorometanie (100 ml) dodano chlorek 2,4-dichlorobenzoilu (3,90 g, 19,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperatu rze 0°C i 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 25 ml H2O, 50 ml nasyconego NaHCO3 i 50 ml CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone dichlorome-tanowe warstwy osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono przez rekrystalizację w CH2Cl2 otrzymując 5,832 g estru metylowego kwasu 3-(2,4-dichloro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (74%) jako białą substancję stałą. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 8,30 ppm (s, 1H, Haro); 7,74-7,66 ppm (m, 3H, Haro); 7,51 ppm (d, 1H, Haro); 7,46-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 3,91 ppm (s, 3H).
PL 208 713 B1
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 190 mg, 5,2 mmol) dodano do lodowatego roztworu estru metylowego kwasu 3-(2,4-dichloro-benzoiloamino)5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (2) (1,5 g,
3,69 mmol) w 350 ml N-dimetyloformamidu w atmosferze N2. Po 5 minutach 2-jodo-propan (941 mg, 5,54 mmol) dodano do roztworu i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i 64 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter (200 ml) i wodę (350 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem (2 x 70 ml) i połączone warstwę eterową osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% EtOAc/heksan) otrzymując 908 mg (55%) estru metylowego kwasu 3-[(2,41
-dichloro-benzoilo)-izo-propylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz):
Rotamery 95/05: 7,54 ppm (dd, 2H, Haro); 7,49-7,35 ppm (m, 3H, Haro); 7,29-7,25 ppm (m, 2H, Haro); 7,15 ppm (d, 1H, Haro); 7,05 ppm (d, 1H, Haro) 5,09 ppm (heks, 1H, N-CH (CH3), główny rotamer); 3,99 ppm (heks, N-CH (CH3), podrzędny rotamer); 3,89 ppm (s, 3H); 1,40 ppm (d, 3H, N-CH (CH3), główny rotamer); 1,28 ppm (d, N-CH (CH3), podrzędny rotamer); 1,09 ppm (d, 3H, N-CH (CH3), główny rotamer); 1,01 ppm (d, N-CH (CH3), podrzędny rotamer).
Etap III
Kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ester metylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (3) (345 mg, 0,77 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF-MeOH-H2O (3:2:1) (30 ml) i następnie dodano 4,6 ml 1 N LiOH. Po 120 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto i następnie podzielono pomiędzy 25 ml H2O, 4 ml KHSO4 5% i 25 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (10% MeOH/CH2Cl2) otrzymując 175 mg (53%) jako białą substancję stałą, kwas
3-[(2,4-dichlorobenzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy.
NMR 1H (DMSO, 400 MHz): Rotamer 95/05: 7,82 ppm (m, Haro, podrzędny rotamer); 7,69 ppm (d, 2H, Haro); 7,61 ppm (d, 1H, Haro); 7,51-7,37 ppm (m, 4H, Haro); 7,35-7,28 ppm (m, 2H, Haro); 4,89 ppm (heks, 1H, N-CH(CH3), główny rotamer); 3,84 ppm (heks, N-CH(CH3), podrzędny rotamer); 1,36 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), główny rotamer); 1,25 ppm (d, N-CH3), podrzędny rotamer); 1,03 ppm (d, 3H, NCH(CH3), główny rotamer); 0,93 ppm (d, N-CH(CH3), podrzędny rotamer).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób: związek nr 201, związek nr 204, związek nr 233, związek nr 244, związek nr 261, związek nr 264, związek nr 299.
P r z y k ł a d 11
Kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 208.
PL 208 713 B1
Etap I
Ester metylowy kwasu 5-fenylo-3-fenyloamino-tiofeno-2-karboksylowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (1 g, 4,29 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano kwas fenyloborowy (1,05 g, 8,6 mmol), pirydynę (680 mg, 8,6 mmol) i octan miedzi (II) (1,18 g, 6,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (9:1 heksan/EtOAc), otrzymując 435 mg (33%) estru metylo1 wego kwasu 5-fenylo-3-fenyloaminotiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,38 ppm (dd, 2H, Haro); 7,35-7,26 ppm (m, 5H, Haro); 7,19 ppm (s, 1H, Haro); 7,15 ppm (dd, 2H, Haro); 7,02 ppm (ddt, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H).
EtapII
Ester metylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 80 mg, 1,5 mmol) dodano do lodowatego roztworu estru metylowego kwasu 5-fenylo-3-fenyloamino-tiofeno-2-karboksylowego (2) (230 mg, 0,74 mmol) w 20 ml
N, N-dimetyloformamidu w atmosferze N2. Po 5 minutach dodano do roztworu chlorek 2,4-dichlorobenzoilu (310 mg, 1,48 mmol) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter (20 ml) i wodę (20 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem (2 x 10 ml) i połączone warstwy eterowe osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (30% EtOAc/heksan) otrzymując 58 mg (16%) estru metylowego kwasu 3-[(2,41
-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,65-7,10 ppm (m, 14H, Haro); 3,77 ppm (s, 3H).
Etap III
Kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy.
Ester metylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (55 mg, 0,11 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) i następnie dodano
O, 66 ml 1 N LiOH. Po 60 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalniki usunięto i następnie podzielono pomiędzy 15 ml H2O, 4 ml 5% KHSO4 i 15 ml EtOAc.
Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywna chromatografii (10% MeOH/CH2Cl2) otrzymując 32 mg (60%) kwasu 3-[(2,4-dichloro1 benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (DMSO, 400 MHz): Rotamer: 7,75 ppm (d, 1H, Haro); 7,68 ppm (2H, Haro); 7,53 ppm (d, Haro, podrzędny rotamer); 7,51-7,23 ppm (m, 11H, Haro, podrzędny rotamer); 7,17 ppm (Haro, podrzędny rotamer). Związek nr 525 wytworzono w podobny sposób.
P r z y k ł a d 12
Kwas 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 327
PL 208 713 B1
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-t-butyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
Stężony kwas siarkowy (10 kropli) dodano do roztworu estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (500 mg, 2,15 mmol) w 20 ml dioksanu/chloroformu (2:3) w zamkniętej probówce. Po ochłodzeniu roztworu w temperaturze -78°C, wprowadzono 20 ml gazowego izobutenu. Probówkę szczelnie zamknięto i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 dni w temperaturze 60°C. rozpuszczalnik usunięto i następnie podzielono pomiędzy 15 ml nasyconego roztworu Na2CO3 i 15 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% EtOAc/heksan) otrzymując 385 mg (62%) estru metylowego kwasu 3-t-butyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,65 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,07 ppm (s, 1H, Haro); 3,86 ppm (s, 3H); 1,48 ppm (s, 9H).
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. Do roztworu estru metylowego kwasu 3-t-butyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (100 mg,
0,35 mmol) w dichloroetanie (10 ml) w atmosferze N2 dodano chlorek 2,4-dichloro-benzoilu (79 mg, 0,38 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Następnie, rozpuszczalniki usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (9:1 heksan/EtOAc) otrzymując 112 mg (69%) estru metylowego kwasu 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCI33, 400 MHz): 7,50 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,34 ppm (m, 3H, Haro); 7,27 ppm (s, 1H, Haro); 7,18 ppm (dl, 1H, Haro); 7,14 ppm (d, 1H, Haro); 7,00 ppm (dd, 1H, Haro); 3,93 ppm (s, 3H); 1,56 ppm (s, 9H).
Etap III
Kwas 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ester metylowy kwasu 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (112 mg, 0,24 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) i następnie dodano 1,5 ml 1 N LiOH. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto i następnie podzielono pomiędzy 15 ml H2O, 4 ml 5% KHSO4 i 15 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografia (10% MeOH/CH2Cl2) otrzymując 32 mg (29%) kwasu 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (DMSO, 400 MHz): 7,62 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 7,32-7,12 ppm (m, 3H, Haro); 2,48 ppm (s, 9H).
P r z y k ł a d 13
Kwas 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 333
PL 208 713 B1
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-cyklopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-bromo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (250 mg, 0,89 mmol) w toluenie (25 ml) dodano cyklopropyloaminę (57 mg, 1,0 mmol), węglan cezu (382 mg, 1,2 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol) i tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(0) (38 mg, 0,04 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 110°C w zamkniętej probówce. Mieszaninę podzielono pomiędzy toluen (20 ml) i wodę (20 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną przemyto dwukrotnie toluenem (2 x 10 ml) i połączoną warstwę toluenową osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (10% EtOAc/heksan) otrzymując 52 mg (22%) estru metylowego kwasu 3-cyklopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,67-7,62 ppm (m, 2H, Haro); 7,43-7,32 ppm (m, 3H, Haro); 7,16 ppm (s, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H); 2,65 ppm (m, 1H); 0,62 ppm (m, 2H); 0,35 ppm (m, 2H).
Etap II
Ester metylowy kwasu 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-cyklopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (52 mg, 0,19 mmol) w dichloroetanie (10 ml) w atmosferze N2 dodano chlorek 2,4-di-chlorobenzoilu (45 mg, 0,21 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Następnie, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (8:2 heksan/EtOAc) otrzymując 85 mg (99%) estru metylowego kwasu 3-[cyklopropylo-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,64 ppm (d, 2H, Haro); 7,47 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,33 ppm (m, 3H, Haro); 7,21-7,12 ppm (m, 2H, Haro); 3,89 ppm (s, 3H); 3,33 ppm (m, podrzędny rotamer); 3,13, ppm (m, 1H, główny rotamer), 1,01-0,49 ppm (m, 4H).
Etap III
Kwas 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy.
Ester metylowy kwasu 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (85 mg, 0,19 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF-MeOH-H2O (3:2:1) (10 ml) i następnie dodano 1,2 ml 1 N LiOH. Po 60 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto i następnie podzielono pomiędzy 15 ml H2O, 4 ml 5% KHSO4 i 15 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwę octanu etylu osuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (10% MeOH/CH2Cl2) otrzymując 22 mg (27%) kwasu 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR (DMSO, 400 MHz): rotamer: 7,75 ppm (m, 2H, Haro); 7,68 ppm (m, Haro, podrzędny rotamer); 7,62-7,55 ppm (m, 2H, Haro); 7,52 ppm (m, Haro podrzędny rotamer); 7,48-7,27 ppm (m, 5H, Haro); 3,14 ppm (m, podrzędny rotamer); 3,04 ppm (m, 1H, główny rotamer); 0,87-0,42 ppm (m, 4H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób: związek nr 403, związek nr 404.
P r z y k ł a d 14
Kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylometyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 519.
PL 208 713 B1
Etap I
Zawiesinę estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (0,70 g, 3 mmol) i 4-formylo-N-Cbz-piperydyny (0,74 g, 3 mmol) w THF (1,2 ml) potraktowano dichlorkiem dibutylocyny (46 mg, 0,15 mol), a następnie fenylosilanem (0,41 ml, 3,3 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano następnie i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując CH2CI2:heksany:EtOAc jako eluent otrzymując ester benzylowy kwasu 4-[(2-metoksykarbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-yloamino)-metylo]-piperydyno-1-karboksylowego (0,6906 g, wydajność 50%).
Etap II
Ester benzylowy kwasu 4-[(2-metoksykarbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-yloamino)-metylo]-piperydyno-1-karboksylowy (133 mg, 0,28 mmol) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (2,8 ml) i potraktowano chlorkiem 2,4-dichlorobenzoilu (60 pl, 0,43 mmol). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 dzień. Rozpuszczalnik odparowano następnie i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany:EtOAc jako eluent, otrzymując ester benzylowy kwasu 4-{[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-karbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-amino]-metylo}piperydyno-1-karboksylowego (0,156 g, wydajność 85%).
Etap III
Ester benzylowy kwasu 4-{[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksykarbonylo-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego (150 mg, 0,24 mmol) rozpuszczono w mieszaninie THF:MeOH:H2O (3:2:1, 2,4 ml) i potraktowano LiOH-H2O (29,6 mg, 0,7 mmol). Roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość zakwaszono stosując HCl. Produkt ekstrahowano EtOAc i warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując EtOAc:MeOH:AcOH jako eluent, otrzymując ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-di-chlorobenzoilo)-amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego (124 mg, wydajność 85%).
Etap IV
Ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego (124 mg, 0,2 mmol) rozpuszczono w MeOH (2 ml) i potraktowano 10% Pd/C (200 mg) pod balonem z H2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono przez celit. Roztwór odparowano do pozostałości, którą oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyno-4-ylometylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (17,3 mg, wydajność 18%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,55 (d, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,27-7,39 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (q, 2 H), 2,65 (d, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób: związek nr 503, związek nr 509, związek nr 519, związek nr 529, związek nr 537, związek nr 538, związek nr 516, związek nr 522, związek nr 535.
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 15
Kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy, związek nr 405
Etap I:
Do zimnego (-78°C) mieszanego roztworu LDA (wytworzonego z DIPA (1,42 ml, 10,14 mmol), BuLi (5,85 ml, 9,36 mmol) w THF w temperaturze -78°C przez 20 minut) w THF (31 ml) dodano roztwór estru etylowego kwasu pent-4-enowego (1,0 g, 7,8 mmol, 1,2 równoważnika) w THF (9,0 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, dodano sam 3-bromo-2-metylo-propen (2,03 g, 15,0 mmol, 1,51 ml) i powoli ogrzano do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zalano następnie nasyconym roztworem NH4CI, ekstrahowano eterem, przemyto solanką i osuszono. Odparowanie roztworu dało ester etylowy kwasu 2-allilo-4-metylo-pent-4-enowego (1,45 g, 100%) jako olej, którego użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), 5,78-5,71 (m, 1H), 5,05 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,76 (brs, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,11 (dq, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 2,66-2,13 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,23 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 3H).
Etap II
Do wrzącego mieszanego roztworu estru etylowego kwasu 2-allilo-4-metylo-pent-4-enowego (364 mg, 2,0 mmol) w CH2CI2 (100 ml, roztwór 0,02 M) dodano kroplami roztwór dichlorku tricykloheksylofosfino-(1,3-bis-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,5-dihydroimidazol-2-ilideno) (benzylidyno) rutenu (IV) (85 mg, 0,1 mmol) w CH2CI2 (3,0 ml). Po 50 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym Bond Elute stosując EtOAc/heksan (1:20) jako eluentu dało ester etylowy kwasu 3-metylo-cyklo-pent-3-enokarboksylowego (286 mg, wydajność 93%) jako olej. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz), 5,25 (brs, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,2-3,1 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etap III:
Roztwór estru etylowego kwasu 3-metylo-cyklopent-3-eno-karboksylowego (255 mg, 1,65 mmol) w MeOH (4,0 ml) i 10% wodnego roztworu NaOH (3,3 ml, 8,25 mmol) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano, rozcieńczono wodą. Roztwór wodny przemyto eterem i zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl, ekstrahowano eterem. Eterowy roztwór przemyto solanką i osuszono. Odparowanie roz1 puszczalnika dało kwas 3-metylo-cyklopent-3-enokarboksylowy (200 mg, wydajność 97%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5,27 (brs, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,7-2,55 (m, 4H), 1,74 (s, 3H).
Etap IV
Sprzęganie estru metylowego kwasu 3-izopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (82 mg,
0,3 mmol) i kwasu 3-metylocyklopent-3-enokarboksylowego (45 mg, 0,357 mmol) z użyciem PPh3 (95,4 mg, 0,363 mmol) i NCS (48,5 mg, 0,363 mmol) dało ester metylowy kwasu 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (70 mg, wydajność 61%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz 1:1 mieszanina rotamerów), 7,68-7,64 (m, 4H), 7,5-7,4 (m, 6H), 7,1 (s, 1H),
PL 208 713 B1
7,09 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,06-4,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,08-3,0 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,5-2,42 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,007 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Zmydlanie estru metylowego kwasu 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (50 mg, 0,13 mmol) z użyciem LiOH-H2O (22 mg) jak opisano poprzednio, dało kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklo-pent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (30 mg, wydajność 62,5%) jako substancję stałą. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz 1:1 mieszanina rotamerów) 7,73-7,70 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,9-4,8 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,42-2,12 (m, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6, 9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 16
Kwas 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 315:
Etap I
Mieszaninę estru metylowego kwasu 3-amino-5-t-butylo-tiofeno-2-karboksylowego (106,5 mg, 0,5 mmol) i chlorku 2,4-dimetylosulfonylu (156 mg, 0,75 mmol) w pirydynie (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze 72°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto 1 N wodnym roztworem HCl, solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczanie pozostałości na żelu krzemionkowym Bond Elute z użyciem EtOAc (1:20 do 1:10) jako eluentu dało ester metylowy kwasu 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (188 mg, wydajność 99%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,73 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Etap II
Hydroliza estru metylowego kwasu 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylobenzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (55 mg, 0,14 mmol) z użyciem LiOH-H2O (22 mg) jak opisano poprzednio dała kwas 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy (36 mg, wydajność 70%) jako substancję stałą. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
P r z y k ł a d 17
Kwas 5-benzo[b]tiofeno-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 230
PL 208 713 B1
Etap I
Sprzęganie Suzuki estru t-butylowego kwasu 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (43 mg, 0,1 mmol) i bezotiofeno-2-borowego kwasu (53,4 mg, 0,3 mmol) prowadzono stosując Pd(PPh3)4 i Na2CO3 (jak opisano w przykładzie 2) otrzymując ester t-butylowy kwasu 5-benzo[b]tiofen-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (27 mg, wydajność 55%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,92 (s, 1H); 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,45-7,24 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Etap II
Ester t-butylowy kwasu 5-benzo[b]tiofen-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego hydrolizowano do kwasu stosując TFA, jak opisano dla przykładu 2, otrzymując kwas 5-benzo[b]tiofen-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy (24 mg, wydajność 99%). 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 10,19 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).
P r z y k ł a d 18
Kwas 5-(1H-pirazol-3-ilo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 170
Etap I
Do mieszanego roztworu estru t-butylowego kwasu 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (43 mg, 0,1 mmol) w toluenie (3,0 ml) po kolei dodano roztwór Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) w toluenie (1,0 ml) i dimetyloamid kwasu 3-trimetylostannanylo-pirazolo-1-sulfonowego (wytworzony według J. Med. Chem (1998), 41, str. 2019) (75 mg, 0,2 mmol, 2,0 równoważnika), i ogrzewano produkt przez noc w temperaturze 80°C. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej TLC stosując EtOAc/heksan (1:5). Wydzielono ester t-butylowy kwasu 5-(1-dimetylosulfamoilo-1H-pirazol1
-3-ilo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (35 mg, wydajność 66,5%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,93 (s, 1H), 8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,7, 1,32 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Etap II
Mieszaninę reakcyjną estru t-butylowego kwasu 5-(1-dimetylosulfamoilo-1H-pirazol-3-ilo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego (10 mg, 0,019 mmol) i 4 N (0,3 ml) roztworu
HCl w dioksanie w MeOH (0,3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 26 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie wodą i ekstrahowano EtOAc, zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej TLC stosując MeOH/CH2Cl2/AcOH (5:95:1) otrzymując kwas 5-(1H-pirazol-3-ilo)-31
-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy (4,5 mg, wydajność 65,2%). 1H NMR (CD3OD,
400 MHz) 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,69 (s, 3H).
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 19
Kwas 3-izopropylo-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy,
Chlorek trans-4-metylo-cykloheksanokarbonylu wytworzono ogrzewając do refluksu kwas trans-4-metylo-cykloheksanokarboksylowy (5g, 0,035 mmol) w chlorku tionylu (5,0 ml) przez 2 godziny, a następnie oczyszczając odpowiedni chlorek acylu pod zmniejszonym ciśnieniem w chłodnicy kulkowej zbierając frakcję destylującą w temperaturze 95°C, otrzymując 5,1 g żądanej substancji, której użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Ten chlorek acylu (1,5 ml, ok. 10 mmol) rozpuszczono z estrem metylowym kwasu 5-bromo-3-izopropyloamino-tiofeno-2-karboksylowego (2 g, 7,12 mmol) w bezwodnym dichloroetanie (2 ml) i ogrzewano w temperaturze 80°C (zamknięta fiolka) przez 12 godzin. Rozpuszczalniki odparowano, powstały surowy produkt rozpuszczono w metanolu i pozostawiono na 30 minut w temperaturze pokojowej, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę eluentów 5% EtOAc, 95% heksanów, w taki sposób wydzielono 600 mg (21%) estru metylowego kwasu 5-bromo-3-[izo-propylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,78 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,00-1,20 (m, 8H), 1,14 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,72-0,70 (m, 2H).
Etap II
Do odgazowanego roztworu estru metylowego kwasu 5-bromo-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowego (100 mg, 0,249 mmol) i kwasu 3-metylo-borowego (38 mg, 0,279 mmol) w mieszaninie DME (6 ml) i 2 M wodnego roztworu Na2CO3 (3 ml), dodano
Pd(PPh3)4 (12 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4), zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując octan etylu i heksan (1:3) jako eluent. Wydzielono 35 mg (34%) estru metylowego kwasu 1
3-izopropylo-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowego. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,45 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01-0,61 (m, 20H).
Step III
Ester metylowy kwasu 3-izopropylo-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowego (30 mg, 0,073 mmol) roztworzono w mieszaninie THF:MeOH:H2O (3,2:1, 3 ml) i następnie dodano 1 N roztwór wodny LiOH-H2O (0,44 ml, 0,438 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną zakwaszono stosując 10% roztwór KHSO4. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC stosując chloroform: metanol: kwas octowy (9:1:0,1) otrzymując kwas 3-izopropylo-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy (15 mg, 52%) jako białą
PL 208 713 B1 substancję stałą. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,01 (s, 1H),
2,42 (s, 3H), 2,10-0,62 (m, 20H). ESI- (M-H): 398.
P r z y k ł a d 20
Kwas (1R,2S,4R)-3-[izopropylo-(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 402
Ester metylowy kwasu (1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylowego wytworzono jak opisano w J. Org. Chem, (1993), 58, str. 6255-6265. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 4,26 ppm (s, 1H); 4,19-4,13 ppm (m, 2H); 3,16 ppm (s, 1H); 2,35-2,29 ppm (m, 1H); 1,92-1,74 ppm (m, 5H); 1,31-1,24 ppm (m, 3H); 1,08-1,01 ppm (m, 1H); 0,96-0,92 ppm (m, 1H); 0,88 ppm (d, 3H).
Etap I
Do roztworu estru metylowego kwasu (1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylowego (450 mg, 2,42 mmol) w metanolu (12 ml) dodano 2,5 M roztwór wodorotlenku sodu (9,7 ml, 24,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 50°C. Następnie, rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy 20 ml H2O, zakwaszono do pH 4 i dodano 20 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 313 mg (82%) kwasu (1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 4,34 ppm (s, 1H); 2,43-2,39 ppm (m, 1H); 1,96-1,76 ppm (m, 5H); 1,14-1,08 ppm, (m, 1H); 1,02-0,93 ppm (m, 1H); 0,90 ppm (d, 3H).
Etap II
Do roztworu kwasu (1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylowego (162 mg, 1,02 mmol) w dichlorometanie (5 ml) dodano pirydynę (495 μ!, 6,12 mmol), a następnie bezwodnik octowy (385 4,08 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalniki usunięto i dodano 10 ml 3 N roztworu HCl. Tę mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie powoli dodano nasycony roztwór NaHCO3 do pH = 9-10. Ten roztwór ekstrahowano następnie octanem etylu (2 x 5 ml). Fazę wodną zakwaszono następnie 10% roztworem HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 5 ml). Kolejne warstwy octanu etylu połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 109 mg (53%) kwas (1R,2S,4R)-2-acetoksy-4-metylocykloheksano50
PL 208 713 B1 karboksylowy. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 5,45 ppm (s, 1H); 2,46-2,42 ppm (m, 1H); 2,02 ppm (s, 3H); 2,02-1,96 ppm (m, 1H); 1,91-1,76 ppm (m, 3H); 1,70-1,61 ppm (m, 1H); 1,16-1,08 ppm (m, 1H); 0,99-0,88 ppm (m, 1H); 0,87 ppm (d, 3H).
Etap III
Do roztworu kwasu (1R,2S,4R)-2-acetoksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylowego (109 mg, 0,54 mmol) w dichlorometanie (2,7 ml) dodano chlorek oksalilu (545 pl, 1,09 mmol), a następnie 1 kroplę dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto następnie otrzymując 119 mg (99%) chlorku kwasu (1R,2S,4R)-2-acetoksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylowego.
Etap IV
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-izopropyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (136 mg, 0,50 mmol) w 1,2-di-chloroetanie (1,0 ml) dodano chlorek kwasu (1R,2S,4R)-2-acetoksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylowego (119 mg, 0,54 mmol) rozpuszczony w 1,2-dichloroetanie (0,6 ml), a następnie PPh3 (136 mg, 0,52 mmol). Powstały roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze 90°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie rozcieńczono octanem etylu (10 ml) i roztworem nasyconym NaHCO3 (10 ml). Fazę wodną oddzielono i przemyto octanem etylu (2x 10 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (0% do 25% EtOAc/heksan) otrzymując 110 mg (45%) estru metylowego kwasu (1R,2S,4R)-3-[izopropylo-(2-acetoksy-4-metylo-cykloheksano-karbonylo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 1,5:1,0 mieszanina rotamerów 7,73-7,70 ppm (m, 2H, Haro); 7,69-7,63 ppm (m, 1H, Haro); 7,51-7,41 ppm (m, 4H, Haro); 7,13 ppm (s, 0,6H, Haro, główny rotamer); 5,79 ppm (s, 0,4H, podrzędny rotamer); 5,21 ppm (s, 0,6H, główny rotamer); 4,95-4,88 ppm (m, 1H); 3,88 ppm (s, 1,8H, główny rotamer); 3,87 ppm (s, 1,2H, podrzędny rotamer); 2,402,36 ppm (m, 0,6H, główny rotamer); 2,11 ppm (s, 3H); 1,78-0,77 ppm (m, 16H).
Etap V
Ester metylowy kwasu (1R,2S,4R)-3-[izopropylo-(2-acetoksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (36 mg, 0,17 mmol) rozpuszczono w mieszaninie dioksan:H2O (4:1) (700 pl), a następnie dodano 470 pl 1 N LiOH. Po 3 godzinach w temperaturze 50°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalniki usunięto. Pozostałość podzielono następnie pomiędzy 10 ml H2O, zakwaszono do pH 4 i dodano 10 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną przemyto octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (Na2SO4), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii otrzymując 9 mg (29%) kwasu (1R,2S,4R)-3-[izopropylo-(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)1
-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 3:2 mieszanina rotamerów 7,76-7,73 ppm (m, 2H, Haro); 7,50-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,36 ppm (s, 1H, Haro); 4,93-4,87 ppm (m, 1H); 4,25 ppm (s, 0,70H, główny rotamer); 3,97 ppm (s, 0,3H, podrzędny rotamer); 2,35-2,28 ppm (m, 1H); 1,99-1,53 ppm (m, 5H); 1,28 ppm (d, 0,6H, podrzędny rotamer); 1,25 ppm (d, 1,4H, główny rotamer); 1,06-1,03 ppm (m, 3H), 0, 960,72 ppm (m, 1H); 0,79 ppm (d, 3H); 0,67-0,56 ppm (m, 1H).
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyno-4-ylo-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowego, związek nr 368
Etap IZawiesinę estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (745 mg, 3,2 mmol) w suchym THF (1,3 ml), w temperaturze 21°C, pod azotem, potraktowano 4-okso-1-piperydynokarboksylanem t-butylu (673 mg, 3,2 mmol), a następnie dichlorkiem dibutylocyny (19 mg, 0,064 mmol, 0,02 eq.). Po 5 minutach mieszaninę reakcyjną potraktowano fenylo-silanem (435 μ!, 380 mg, 3,52 mmol, 1,1 równoważniki). Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem przez 74 godziny do uzyskania przejrzystego roztworu. Mieszaninę reakcyjną pozbawiono rozpuszczalnika otrzymując gęstą jasnożółtą gumę (1,59 g). Surową substancję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując (CH2CI2:heksan:EtOAc) = 15:5:1 jako eluent, otrzymując ester t-butylowy kwasu 4-(2-metoksykarbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-yloamino)-piperydyno-1-karboksylowego jako żółtą pianę (713 mg, 54%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,63-7,60 (m, 2H), 7,74-7,36 (m, 3H), 6,90-6,84 (bs, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (bs, 1H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,47 (bs, 9H)
Etap II
Ester t-butylowy kwasu 4-(2-metoksykarbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-yloamino)-piperydyno-1-karboksylowego (200 mg, 0,48 mmol) potraktowano chlorkiem 2,4-dichlorobenzoilu (202 μ!, 302 mg, 1,44 mmol, 3 równoważniki) w poprzednio opisanych warunkach (np. przykład 14) otrzymując, po kolumnowej chromatografii z użyciem (CH2CI2:heksan:EtOAc = 15:5:1) jako eluentu, ester t-butylowy kwasu 4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-karbonylo-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-amino]-piperydyno-1-karboksylowego jako bladożółtą pianę (165 mg, 58%), 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,54-7,51 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,92 Hz, J = 8,34 Hz, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,19-1,25 (m, 1H)
Etap III
Zawiesinę estru t-butylowego kwasu 4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksykarbonylo-5-fenylotiofen-3-ylo)-amino]-piperydyno-1-karboksylowego (160 mg, 0,27 mmol) powyżej w dioksanie:wodzie (4:1, 3 ml) potraktowano wodorotlenkiem litu (2 M roztwór wodny, 41 μ!, 341 mg, 0,814 mmol, 3 rów52
PL 208 713 B1 noważniki) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez noc przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozbawiono rozpuszczalnika i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc:wodę (4:1). Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano kilka razy, EtOAc, po zakwaszeniu do pH 5,5 0,1N HCl. Połączone organiczne ekstrakty odparowano do substancji stałej. Substancję stałą roztworzono w EtOAc i powyższe płukanie kwasem powtórzono otrzymując, po osuszeniu i odparowaniu, ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-piperydyno-11
-karboksylowego jako bezbarwną substancję stałą (128 mg, 91%). 1H NMR (aceton, 400 MHz) 7,75-7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,52 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,96 Hz, J = 8,19 Hz, 1H), 4,80 4,71 (m, 1H), 4,26-4,01 (m, 2H), 2,71-2,30 (bs, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,33-1,24 (m, 1H).
Etap IV
Roztwór estru t-butylowego kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-piperydyno-1-karboksylowego (240 mg, 0,42 mmol) w dioksanie (4 ml) w tempe raturze 21°C pod azotem potraktowano bezwodnym 4 M HCl (3 ml, 12,6 mmol, 30 równoważniki). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną pozbawiono rozpuszczalnika i pozostałość utarto z eterem otrzymując kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-yloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy jako bladożółty proszek (214 mg, 100%) 1H NMR (aceton, 400 MHz) 7,76-7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30 (bs, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,05-2,55 (bs, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,13-1,83 (m, 1H).
Podobnie wytworzono związek nr 366, związek nr 553, związek nr 543.
P r z y k ł a d 22
Kwas 3-(benzylo-cyklopropanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 454
Etap I
Mieszaninę rozpuszczalników THF/MeOH/H2O (3:2:1) dodano do 3,04 g (3-amino-5-fenylo)-tiofeno-2-karboksylanu metylu (13 mmol) i 1,64 g monohydratu wodorotlenku litu (39 mmol). Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 8 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję roztworzono w 100 ml wody, przemyto octanem etylu (2 x 100 ml) i przeniesiono do wieloszyjnej kolby. 20% roztwór fosgenu w toluenie (11 ml, 39 mmol) dodano kroplami w temperaturze 0°C. Osad zebrano przez odsączenie i po kolei przemyto przez ucieranie z nasyconym roztworem wodorowęglanu, wodą, acetonem i eterem dietylowym. Wydzielono 2,52 g (79%) 6-fenylo-1H-tieno[3,2-d]PL 208 713 B1
-[1,3]oksazyno-2,4-dionu jako białą substancję stałą. NMR 1H (DMSO D6, 400 MHz): 7,79-7,76 ppm (m, 2H, Haro); 7,52-7,47 ppm (m, 3H, Haro); 7,25 ppm (s, 1H, Hazol); 0,4 ppm (s, 1H, NH).
Etao II
Roztwór 6-fenylo-1H-tieno[3,2-d][1,3]oksazyno-2,4-dionu (1 g, 4,1 mmol) i bezwodnego węglanu sodu (477 mg, 4,5 mmol) rozcieńczony w 15 ml bezwodnego dimetyloacetamidu mieszano przez jedną godzinę pod azotem i dodano bromek benzylu (785 mg, 4,5 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymano 912 mg (66,3%) 1-benzylo-6-fenylo-1H-tieno[3,2-d][1,3]-oksazyno-2,4-dionu jako bladożółtą substancję stałą po przesączeniu i przemyciu osadu acetonem i pentanem. NMR 1H (DMSO D6, 400 MHz): 7,8-7,76 ppm (m, 3H, Haro); 7,51-7,45 ppm (m, 3H, Haro); 7,43-7,41 ppm (m, 2H, Haro); 7,35-7,3 ppm (m, 2H, Haro); 7,28-7,24 ppm (m, 1H, Haro); 5,22 ppm (s, 1H, NCH2).
Etap III
Do roztworu 1-benzylo-6-fenylo-1H-tieno[3,2-d][1,3]oksazyno-2,4-dionu (880 mg, 2,62 mmol) kolejno dodano 32 ml dioksanu i 7,87 ml 1 N roztworu wodnego NaOH. Mieszaninę energicznie mieszano przez 2 godziny i następnie rozpuszczalniki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dichlorometan dodano do surowej substancji i 3-benzyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylan sodu (1,07 g, 100%) wytrącił się jako bladożółtą substancja stała. NMR 1H (DMSO D6, 400 MHz): 7,76 ppm (t, 1H, J = 6,4 Hz, NH); 7,53-7,51 ppm (m, 2H, Haro); 7,33-7,26 ppm (m, 6H, Haro); 7,23-7,16 ppm (m, 2H, Haro); 7,07 ppm (s, 1H, Hazol); 4,36 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz, NHCH2).
Etap IV
Do roztworu 3-benzyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylanu sodu (41,1 mg, 0,1 mmol) dodano 32 mg (0,3 mmol) chlorku cyklopropanokarbonylu, 1,5 ml dioksanu i 0,5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 4 N roztwór chlorowodoru w dioksanie (1 ml) i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ponownie zatężono i surową substancję oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując 11,9 mg (31,5%) kwas 3-(benzylo-cyklopropanokarbonylo-amino)-5-fenylo•1
-tiofeno-2-karboksylowy jako bladożółtą substancję stałą. NMR 1H (DMSO D6, 400 MHz): 7,56-7,54 ppm (m, 2H, Haro); 7,39-7,13 ppm (m, 10H, Haro, Hazol i COOH); 5,27 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 4,48 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 1,49 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (m, 2H); 0,61 ppm (m, 2H).
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób:
związek nr 172, związek nr 173, związek nr 175, związek nr 186, związek nr 187, związek nr 188, związek nr 241, związek nr 247, związek nr 251, związek nr 252, związek nr 253, związek nr 254, związek nr 255, związek nr 256, związek nr 257, związek nr 276, związek nr 277, związek nr 278, związek nr 279, związek nr 280, związek nr 281, związek nr 330, związek nr 334, związek nr 335, związek nr 336, związek nr 339, związek nr 340, związek nr 341, związek nr 342, związek nr 343, związek nr 344, związek nr 345, związek nr 347, związek nr 349, związek nr 350, związek nr 351, związek nr 352, związek nr 353 BCH-23932, związek nr 354, związek nr 384, związek nr 385, związek nr 386, związek nr 388, związek nr 389, związek nr 390, związek nr 391, związek nr 392, związek nr 393, związek nr 394, związek nr 397, związek nr 398, związek nr 399, związek nr 400, związek nr 401.
P r z y k ł a d 23
Kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
Etap I
Ester metylowy kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego Zawiesinę estru metylowego kwasu 3-amino-5-fenylo-tio-feno-2-karboksylowego (10 g, 43 mmol) w bezwodnym benzenie (200 ml), w temperaturze 21°C, pod N2, potraktowano azotynem t-butylu (21,8 g, 86 mmol) i ciemną mieszaninę ochłodzono do 0°C i potraktowano kroplami, w czasie 15 minut, jodem (21,8 ml, 184 mmol). Po 30 minutach w temperaturze 0°C, roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do wody (300 ml) i mieszano energicznie przez 15 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto kilka razy 20% tiosiarczanem sodu (4 x 100 ml). Powstałą emulsję przesączono przez celit.
Warstwę celitu przemyto EtOAc i połączone przesącze i popłuczyny przemyto tiosiarczanem sodu (100 ml) otrzymując pomarańczowy roztwór, który przemyto solanką i osuszono. Odparowanie rozpuszczalnika dało olej (7,4 g). Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej Biotage stosując heksan/CH2Cl2/EtOAc (20/2/1) jako eluent, otrzymując 4,42 g (29%) estru metylowego kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego jako bladożółty olej. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 7,62-7,57 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,50-7,36 (m, 3H); 3,91 (s, 3H)
Etap II
Kwas 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy
Roztwór estru metylowego kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (4,4 g, 12,78 mmol) w dioksanie/wodzie 4/1 (50 ml), w temperaturze 21°C, pod N2, potraktowano wodorotlenkiem litu (2 N, 19,3 ml, 38 mmol) i roztwór pozostawiono z mieszaniem na 21,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc (75 ml) i wodę (25 ml) i zakwaszono 2 N HCl do pH 5,5. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono i odparowano otrzymując 4,12 g (97%) kwas 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy jako bladożółtą substancję stałą. NMR 1H (CD3OD, 400 MHz): 7,697,67 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,46-7,39 (m, 3H).
Etap III
Ester t-butylowy kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
Zawiesinę siarczanu magnezu (4,61 g, 38,32 mmol) w dichlorometanie (37 ml) w temperaturze 21°C, pod N2, potraktowano stężonym H2SO4 (510 9,58 mmol). Po 15 minutach dodano stały kwas 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy (3,7 g, 9,58 mmol), a następnie t-butanol (4,55 ml, 47,9 mmol) i kolbę zamknięto korkiem i pozostawiono na noc przez 19,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu i przesączono. Substancję stałą przemyto CH2CI2 i przesącz osuszono i zatężono do oleju. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując heksan/CH2Cl2 (3:1) jako eluent, otrzymując 1,63 g (44%) estru t-butylowego
PL 208 713 B1 1 kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego jako bezbarwną substancję stałą. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,61-7,59 (m, 2H); 7,43-7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 1,60 (bs, 9H).
Etap IV
Ester t-butylowy kwasu 3-formylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Roztwór estru t-butylowego kwasu 3-jodo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (1,41 g, 3,65 mmol) w suchym THF (37 ml) w temperaturze -78°C, pod azotem, potraktowano kroplami, w czasie 5 minut, n-butylolitem (4,8 ml, 7,66 mmol). Mieszanina reakcyjna stopniowo pociemniała do czerwony-brunatnego zabarwienia. Po 15 minutach w temperaturze -78°C dodano kroplami dimetyloformamid (1,7 ml, 21,9 mmol) w czasie 7 min. Ciemny roztwór pozostawiono z mieszaniem przez 2 godziny, następnie zalano nasyconym roztworem NH4CI (10 ml) i pozostawiono do osiągnięcia 21°C. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne odparowano i pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą, solanką, osuszono i zatężono otrzymując 1,14 g brunatnego oleju. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując heksan/CH2Cl2 (1/1) jako eluent, otrzymując 303 mg (28%) estru t-butylowego kwasu 3-formylo-5-fenylo•1 tiofeno-2-karboksylowego jako bezbarwnej substancji stałej. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz): 10,62 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,64-7,62 (m, 2H); 7,48-7,38 (m, 3H); 1,62 (bs, 9H).
Etap V
Ester 2-t-butylowy kwasu 5-fenylo-tiofeno-2,3-dikarboksylowego
Roztwór estru t-butylowego kwasu 3-formylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (300 mg, 1,04 mmol) w suchym THF (20 ml), w temperaturze 0°C, pod azotem, potraktowano siarczkiem metylu (10% wagowych w THF, 3,8 ml, 5,2 mmol), a następnie diwodorofosforanem sodu (30% roztwór wodny, 9,56 ml, 2,05 mmol). Po 0,5 godziny, roztwór potraktowano chlorynem sodu (roztwór wodny, 30% wagowych, 1,9 ml, 2,08 mmol dodanym w czasie 1 minuty strzykawką. Bladożółty roztwór mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C, następnie rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano EtOAc (4 x 40 ml). Fazę wodną oddzielono, ekstrahowano jeszcze EtOAc (40 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono i zatężono otrzymując 316 mg (100%) estru 2-t-butylowego kwasu 51 fenylo-tiofeno-2,3-dikarboksylowego jako bladobrunatną substancję stałą. NMR 1H (CD3CO; 400 MHz): 7,87 (s, 1H); 7,83-7,81 (m, 2H); 7,17-7,53 (m, 3H); 1,65 (bs, 9H).
Etap VI
Ester t-butylowy kwasu 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
Roztwór estru 2-t-butylowego kwasu 5-fenylo-tiofeno-2,3-dikarboksylowego (40 mg, 0,13 mmol) w CH2CI2 (1,3 ml), pod azotem, w temperaturze 0°C, potraktowano diizopropyloetylo-aminą (27 μ|, 0,16 mmol), a następnie dimetyloformamidem (10 μ|, 0,13 mmol) i chlorkiem oksalilu (170 μ|, 0,34 mmol). Zauważono słabe pienienie. Mieszaninę reakcyjną trzymano w temperaturze 0°C przez 30 minut i potraktowano (2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-aminą (opisaną poprzednio) (79 mg, 0,39 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia 21°C i następnie umieszczono w łaźni w temperaturze 90°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując bladobrunatną gumę (144 mg). Surową substancję oczyszczono na Bond-Elute stosując heksan/CH2Cl2/EtOAc (12,5/2/1) jako eluent, otrzymując 39 mg, (62%) estru t-butylowego kwasu 3-[(2,4-dichlorofenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego jako bladobrunatną substancję stałą. NMR (CDCI3; 400 MHz) 7,50-7,48 (m, 2H); 7,38-7,25 (m, 6H); 7,10-7,03 (m, 1H); 5,05 (kwint, J = 6,88 Hz, 1H); 1,57 (bs, 9H); 1,40 (d, J = 6,88 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,88 Hz, 3H)
Etap VII
Kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Roztwór estru t-butylowego kwasu 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego (37 mg, 0,08 mmol) w CH2Cl2 (0,2 ml) w temperaturze pokojowej, pod azotem, potraktowano kwasem trifluorooctowym (0,8 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto po kolei 2 N HCl (2 x 15 ml), wodą, solanką, osuszono i odparowano do piany (33 mg). Pianę ponownie rozpuszczono w EtOAc i powyższe przemywanie kwasem powtórzono otrzymując 27 mg (84%) kwasu 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego jako bladobrunatną pianę. NMR 1H (CD3OD; 400 MHz) 7,57-7,55 (m, 2H); 7,49-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 1H); 4,89 (kwint, J = 6,73 Hz, 1H); 1,42 (d, J = 6,73 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,73 Hz, 3H).
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 24
Poniższy związek otrzymano z Discovery Technology:
amid kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, związek nr 580
P r z y k ł a d 25
Poniższe związki otrzymano z Maybridge:
amid kwasu 5-(4-chloro-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego, związek nr 563 amid kwasu 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego, związek nr 564, GK 01137 amid kwasu 5-(4-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego, związek nr 565, GK 01175
P r z y k ł a d 26
Ocena związków w teście polimerazy RNA HCV zależnej od RNA
Następujące pozycje dołącza się wszystkie jako odnośniki:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22
2. Harlow, E, i Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory. Cold Spring Harbor, NY.
3. Lohmann, V., Korner, F., Herian, U. , i Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428
4. Tomei, L., Failla, C, Santolini, E., De Francesco, R., i La Monica, N. (1993) J Virol 67, 4017-4026
Związki oceniono stosując test polimerazy in vitro korzystający z oczyszczonej rekombinacyjnej polimerazy RNA HCV zależnej od RNA (białko NS5B). NS5B HCV poddawano ekspresji w komórkach owadów stosując rekombinacyjny bakulowirus jako wektor. Procedury eksperymentalne użyte do klonowania, ekspresji i oczyszczania białka NS5B HCV opisano poniżej. Następnie podano szczegóły testów zależnej od RNA polimerazy RNA użytych do testowania związków.
Ekspresja białka NS5B HCV w komórkach owada:
cDNA kodujący całe białko NS5B szczepu HCV-Bk, genotypu 1b, wzmocniono metodą PCR stosując startery NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') i XhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3') i plazmid pCD 3.8-9.4 jako matrycę (Tomei i in., 1993). NS5Nhe5' i XhoNS53' zawierają dwa miejsca Nhel i Xhol (podkreślone sekwencje), odpowiednio, na końcach 5'. Wzmacniany fragment DNA klonowano do bakteryjnego plazmidu ekspresji pET21b (Novagen) pomiędzy miejscami restrykcji Nhel i Xhol, dla wytworzenia plazmidu pET/NS5B. Tego plazmidu użyto później jako matrycy do wzmacniania PCR regionu kodującego NS5B, stosując startery NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') i NS5B-R4 (5'-GGATCCG-GATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3'). NS5B-H9 łączy region 15 nukleotydów w plazmidzie pET-21b z kodonem początku translacji (ATG) i 8 nukleotydami odpowiadającymi końcowi 5' regionu kodującego NS5B (nukleotydy 7590-7607 w sekwencji HCV z numerem dostępu M58335). NS5B-R4 zawiera dwa miejsca BamHI (podkreślone), a następnie 18 nukleotydów odpowiadających regionowi wokół kodonu stopu w genomie HCV (nukleotydy 9365-9347). Wzmacnianą sekwencję, 1,8 tys. par zasad, trawiono Nhel i BamHI i ligowano do wstępnie trawionego plazmid pBlueBacII (Invitrogen). Powstały rekombinacyjny plazmid oznaczono pBac/NS5B. Komórki Sf9 współtransfekowano 3 μg pBac/NS5B, wraz z 1 μg linearyzowanego bakulowirusa DNA (Invitrogen), jak opisano w protokole wytwórcy. Po dwu rundach oczyszczania płytek wydzielono rekombinacyjny bakulowirus NS5B, BacNS5B. Obecność rekombinacyjnego białka NS5B określono metodą hybrydyzacji Western (Harlow i Lane, 1988) infekowanych BacNS5B komórek Sf9, stosując poliklonalną surowicę odpornościową królika (anty-NS5B) wyhodowaną wobec znakowanej His wersji białka NS5B z ekspresją w E. coli. Infekcje komórek Sf9 tym oczyszczanym z płytek wirusem przeprowadzono w 1 l kolbach typu Spinner przy gęstości komórek 1,2 x 106 komórek/ml i krotności infekcji 5.
Wytwarzanie rozpuszczalnego rekombinacyjnego białka NS5B
Komórki Sf9 infekowano jak opisano wyżej. 60 godzin po infekcji, komórki zebrano, następnie przemyto dwukrotnie solanką buforowaną fosforanem (PBS). Całość białek solubilizowano jak opisuje Lohmann i in. (1997) z pewnymi modyfikacjami. W skrócie, białka ekstrahowano w trzech etapach, S1, S2, S3, stosując bufory lizy (LB) I, LB II i LB III (Lohmann i in., 1997). Skład LBII zmodyfikowano do zawartości 0,1% Triton X100 i 150 mM NaCl dla zmniejszenia ilości solubilizowanego białka NS5B w tym etapie. Ponadto, unikano sonifikacji ekstraktów komórek w protokole dla zachowania integralności struktury białka.
PL 208 713 B1
Oczyszczanie rekombinacyjnego NS5B stosując szybką białkową cieczową chromatografię (FPLC):
Rozpuszczalne białko NS5B we frakcji S3 rozcieńczono dla obniżenia stężenia NaCl do 300 mM, następnie inkubowano partiami z kulkami Sepharose DEAE (Amersham-Pharmacia) przez 2 godziny w temperaturze 4°C, jak opisuje Behrens i in. (1996). Niezwiązaną substancję oczyszczono przez odwirowanie przez 15 minut w temperaturze 4°C, przy 25 000 obrotach na minutę stosując wirnik SW41 (Beckman). Supernatant rozcieńczono następnie dla obniżenia stężenia NaCl do 200 mM i z kolei wprowadzono, z natężeniem przepływu 1 ml/min, na 5 ml kolumnę heparynową HiTrap® (Amersham-Pharmacia) związaną z systemem FPLC (Amersham Pharmacia). Związane białka eluowano w 1 ml frakcjach, stosując ciągły gradient NaCl 0,2 do 1 M, w objętości 25 ml. Frakcje zawierające NS5B zidentyfikowano metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym z dodecylosiarczanem sodu (SDS-PAGE), a następnie hybrydyzacją Western z użyciem surowicy odpornościowej anty-NS5B w rozcieńczeniu 1:2000. Pozytywne frakcje połączono i bufor elucji wymieniano wobec 50 mM NaPO4 pH 7,0, 20% gliceryny, 0,5% Triton X-100 i 10 mM DTT, stosując kolumnę PD-10 (Amersham-Pharmacia). Próbkę załadowano następnie na kolumnę 1 ml HiTrap® SP (Amersham-Pharmacia) , z natężeniem przepływu 0,1 ml/min. Związane białka eluowano stosując ciągły gradient 0 do 1 M NaCl w objętości 15 ml. Eluowane frakcje zanalizowano metodą SDS-PAGE i hybrydyzacji Western. Alternatywnie, białka wizualizowano, po SDS-PAGE, przez zabarwianie srebrem z użyciem zestawu Silver Stain Plus (Bio-Rad), jak opisuje wytwórca. Pozytywne frakcje testowano na aktywność RdRp (patrz poniżej) i najaktywniejsze zebrano i przechowywano jako 40% glicerynowy roztwór w temperaturze -70°C.
Test Flashplate Scintillation Proximity in vitro RdRp HCV (test STREP-FLASH) użyty do oceny analogów:
3
Ten test składa się z pomiaru włączania radioznakowanego [3H] UTP do poli-rA/biotynylowanejoligo dT matrycy-startera, związanej na powierzchni powlekanych streptawidyną zanurzonych w płynie scyntylacyjnym mikromiareczkowych płytek Flashplate (NEN Life Science Products Inc, MA, USA, SMP 103A). W skrócie, roztwór 400 ng/pl poli-rA (Amersham Pharmacia Biotech) zmieszano w równych objętościach z 5'-biotyno-oligo dT15 przy 20 pmol/pl. Matrycę i startery denaturowano w temperaturze 95°C przez 5 minut, następnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Wygrzane matryce-startery z kolei rozcieńczono w Tris-HCl zawierającym bufor i pozostawiono do związania z powlekanymi streptawidyną płytkami przez noc. Niezwiązany materiał odrzucono, związki dodano w 10 pl roztworu, a następnie dodano 10 pl roztworu zawierającego 50 mM MgCl2, 100 mM Tris-HCl pH 7,5, 250 mM NaCl i 5 mM DTT. Enzymatyczną reakcję rozpoczęto dodając 30 pl roztworu zawierającego enzym i substrat, uzyskując następujące stężenia: 25 pM UTP, 1 pCi [3H] UTP i 100 nM rekombinacyjnego NS5B HCV. Reakcje RdRp prowadzono przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dołki przemyto trzy razy 250 pl 0,15 M roztworem NaCl, osuszono na powietrzu w temperaturze 37°C i zliczono stosując licznik scyntylacji w cieczy (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA). Wyniki pokazano w tablicy 1.
Test filtracji in vitro RdRp HCV użyty do oceny analogów
Testy RdRp prowadzono stosując homopolimeryczną matrycę/starter poliA/oligo dT. Wszystkie reakcje RdRp przeprowadzono w łącznej objętości 50 pl, i w zasadowym buforze złożonym z 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 5 mM MgCfe, 0,5 pCi [Y 32P]-UTP (3000 Ci/mmol), 15 pM zimnego UTP i 20 U RNazyny (Promega). Standardowe reakcje RdRp HCV zawierały 200 ng oczyszczonego białka NS5B. PoliA RNA (Amersham-Pharmacia) zawieszono przy 400 ng/pl. Starter oligodT15 (Canadian Life Technologies) rozcieńczono do stężenia 20 pmol/pl (7,6 ng/ml). Matryce i startery zmieszano w równych objętościach, denaturowano w temperaturze 95°C przez 5 minut i wygrzewano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po dwu godzinach inkubacji w temperaturze 22°C, reakcje zatrzymano dodając 100 pg sonifikowanego DNA spermy łososia (Life Technologies) i 1 ml 10% kwasu trichlorooctowego-0,5% pirofosforanu tetra-sodu (TCA-PPi). Kwasy nukleinowe strącono w temperaturze 4°C przez 30 minut, po czym próbki przesączono na szklanych mikrowłókienkowych filtrach GF/C (Millipore). Membrany z kolei przemyto 25 ml roztworu 1% TCA-0,1% PPi, następnie osuszono na powietrzu. Włączoną radioaktywność zliczono stosując licznik scyntylacji w cieczy (1450-Microbeta, Wallac). Wyniki pokazano w tablicy 1.
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 27
Ocena analogów do pomiaru aktywności ATPazy helikazy NS3 HCV.
Test zieleni malachitowej:
Pomiar aktywności ATPazy przeprowadzono mierząc ilość wolnego nieorganicznego fosforanu uwalnianego podczas konwersji ATP do ADP dzięki aktywności ATPazy NS3 HCV. Test jest następujący: W 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania, związki rozpuszczono w różnych stężeniach w końcowej objętości 25 pl buforu ATPazy zawierającego 400 pM ATP. Reakcję enzymatyczną inicjowano dodając 25 pl buforu ATPazy zawierającego 6 nM enzymu NS3 HCV bez ATP do dołków, a następnie inkubację przez 30 minut w temperaturze 37°C. Zasadniczo końcowe stężenie składników buforu ATPazy są takie, jak następuje: 44 mM MOPS, pH 7,0, 8,8 mM NaCl, 2,2 mM MgCl2, 125 pg/ml poliA, 1% DMSO, 200 1 M ATP i 3 nM enzymu NS3 HCV. Reakcję zatrzymano dodając 100 pl reagentu Biomol Green™ (BIOMOL® Research Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA). Dla umożliwienia pojawienia się zielonego koloru, płytkę inkubowano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie płytkę odczytano na czytniku mikro-płytek przy 620 nm. 50% stężenie hamujące (IC50) aktywność anty-ATPazy zdefiniowano jako stężenie związku, które daje 50% zmniejszenia sygnału w porównaniu z sygnałem obserwowanym w kontrolnej próbce bez związku. Sygnał zarejestrowany był również korygowany z sygnału tła otrzymanego z kontrolnych próbek z samym tylko związkiem. IC50 określono z krzywych dawka-reakcja stosując 6 do 8 stężeń na związek. Krzywe dopasowywano do punktów danych stosując analizę nieliniowej regresji, i IC50 interpolowano z powstałych krzywych stosując oprogramowanie GraphPad Prism, wersja 2.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA).
Test HPLC:
Pomiar aktywności ATPazy NS3 HCV przeprowadzono mierząc ilość ADP wytworzonego podczas konwersji ATP do ADP przez enzym NS3 HCV z użyciem HPLC ze sparowanymi jonami na kolumnie z odwróconymi fazami. Test jest następujący: użyto takiego samego protokołu jako wspomniano powyżej z tym wyjątkiem, że końcowe stężenie enzymu NS3 HCV zredukowano do 1 nM w 50 pl mieszaniny reakcyjnej, i że reakcję ATPazy zatrzymano dodając 12,5 pl 0,5 M EDTA. Modułowy system chromatografii cieczowej (TSP Spectrasystem®, ThermoQuest Corporation, San Diego, USA) z użyciem oprogramowania ChromQuest™ (ThermoQuest Corporation, San Diego, USA) kontrolował automatyczne próbkowanie 25 pl z każdej reakcji. Fazą ruchomą był izokratyczny roztwór 0,15 M trietyloaminy, 6% metanolu i kwasu fosforowego do pH 5,5. Piki ADP i ATP rozdzielano stosując kolumnę z odwróconymi fazami Aqua 5 μ, C18, 125 A, (150 X 4,6 mm). Zakres konwersji ATP do ADP oceniono mierząc pole pod powstałym pikiem ADP, który wykryto przy 259 nm. Ilość ADP skorygowano na obecność zanieczyszczenia ADP w oryginalnym roztworze ATP. Stężenie 50% inhibicji (IC50) dla aktywności anty-ATPazy zdefiniowano jako stężenie związku, które daje 50% zmniejszenie pola piku ADP w porównaniu z polem piku ADP obserwowanym w kontrolnej próbce bez związku. IC50 określono z krzywych dawka-reakcja stosując 6 do 8 stężeń na związek. Krzywe dopasowano do punktów danych stosują analizę nieliniowej regresji, i IC50 interpolowano z powstałych krzywych stosując oprogramowanie GraphPad Pism, wersja 2.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA).
PL 208 713 B1
P r z y k ł a d 27
Lista związków i odpowiednia aktywność polimerazy*
Struktura Nazwa związku IC50
1 “νγ“· kwas 3-[( 4-chloro-2,5-dimetylo- + +
h3c 0 O^f \χ—OH benzenosulfonyl)-(3-j odo-benzylo} -amino] -5-fenyl-tiofeno--2-
A A karboksylowy
o
2 aa^ 3 kwas 3-[ (3-benzofuran-2-ylo-ben- ++
o^f y-OH zylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-ben-
j zenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-
λ) V tiofeno-2-karboksyIowy
<5^^ a)
3 C'\<i^Y^CH3 kwas 3- (4-chloro-2,5-dimetylo- + +
H.cA/A^o o Oi y—oh HN / Γ s benzenosulfonylamino)-5-fenylotiofeno-2-karboksyIowy
ó
4 Cl , Λ kwas 3-{{2,4-dichloro-benzoilo)- +++
'-L A [5-(3-trifluorometylo-fenylo)-fu-
Ayx0y--NAoo y'''^oh ran-2-ylometylo]-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy
o
PL 208 713 B1
5 ęi kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo- + +
T 0 benzenosulfonylo)-metylo-amino]5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
OH /-S
O
6 Λ kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolu- +++
ó eno-4-sulfonylamino)-tiofeno-2-
Y I karboksylowy
NH
-
7 Cl Y kwas 3- (2,4-dichloro-benzenosul- + + +
Yj fonylamino)-5-fenylo-tiofeno-2-
Su karboksylowy
8 fyy” H /Y-S / 0 kwas 3- (4-chloro-2,5-dimetylobenzenosulfonylamino)-5-(4-flu- +++
/Wy-YY-Z0 oro-fenylo)-tiofeno-2-karboksy-
Iowy
9 °Oę kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- +++
s 0H karboksylowy
10 CL U, kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-benzenosulfonylamino)-tiofeno-2-kar- +++
°Ί NH boksylowy
HjC4SOy°h
J s °
PL 208 713 B1
11 h,c η, A NH kwas 4-(tolueno-4-sulfonylamino)[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy ++
12 kwas 3-[(5-benzofuran-2-ylo-riofeno-2-ylometylo)-(2, 4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tio- feno-2-karboksylowy
p /“A Cl
ί V. OH Cr-Fi
13 nr hW / % kwas 5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonylcamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++
14 AK _/ 0 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo- benzenosulfonyloamino)-5-(4- +++
// V> OH chloro-fenylo)-tiofeno-2-karbok-
sylowy
15 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +
°= A ° ίΓ y^ on /— s
O
16 CK w kwas S-fenylo-3-(tolueno-3-sulfo- ++
Qo >H 0 ίΓ CH )—S nyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
O
17 „i A π _ς kwas benzenosulfonyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy _|—1_
PL 208 713 B1
18 ί % r^VC' 0 Z T H o kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino) -5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
19 ?JX, kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo- + +
CM, /-¾ _/ 0 <A /1/^ benzenosulfonyloamino)-5-(4-izo-
HjC'' Xsi^ o butylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy
20 H=C-X^YYCI jAJy N-S, kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-2,5- dimetylo-benzenosulfonyloamino)- + +
HaC CH +χ,°η SX 9Ϊ a 0 tiofeno-2-karboksylowy
21 H3C yy kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosul- ++'
Y^ch3 0=s-° \ NH fonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy
jAy
[f /^S OH
[t
22 zCH, 0 kwas 3- (4-metoksy-2,3,6-trime- + 4· +
ν-£γ„. tyło-benzenosulfonyloamino)-5-fe-
H N-S, nylo-tiofeno-2-karboksylowy
i yZ/LzH xsx 0
23 9 0— S=o \ NH kwas 5-fenylo-3-(tiofeno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++
jfV/ s OH
24 °XX° N-S, kwas 4-(4-chloro-2,5-dimetylobenzenosulfonyloamino)[2,3']bi- 4- + 4-
s- y _/ Q Χλ-υ°η xs o tiofenylo-5-karboksylowy
PL 208 713 B1
25 F ./\/A Ti A XX ΙΌ A / O $ '''s T\ 0 kwas 5- (3, 5-bis-triflu.orometylcfenylo)-3-(4-chloro-2,5-dimetylobenzenosulfonyloamino) -tiof er.o-2karboksylowy +
26 Ύ kwas 8-chloro-3-(4-chloro-2,5-di- ++
ηά ,'<'ϊ G CH, metylo-benzenosulfonyloamino)-4H-
ζΥ α \\ Oh 1,5-ditia-cyklopenta[a]naftaleno-
S^ lj\ o 2-karboksylowy
27 /Υ F 0 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosul- +++
--gTc NH fonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-
f'H° karboksylowy
s OM -
Χγ
Cl
28 CIY NT kwas 3-[3-(2,6-dichloro-pirydyn- +++
Λ Ύ 0 4-ylo)-ureido]-5-fenylo-tiofeno-
/0 Af NH 2-karboksylowy
li ii Xo s
OH
29 a V 0 kwas 3-(2-chloro-benzenosulfony- ++
ΝΧγ -if loamino)-5-fenylo-tiofeno-2-kar-
JF i ! ' II 0 Cl boksylowy
U ó
30 Π kwas 3-(2-fluoro-benzenosulfony- ++
HjY —ii V, V loamino)-5-fenylo-tiofeno-2-kar-
II <-'T< | II 0 s^y-w F boksylowy
NA ó
31 X A kwas 5-fenylo-3-(2-trifluorome- +
/ τ-Άχ'· II I
—X \\ X°h toksy-benzenosulfonyloamino)-tio-
F feno-2-karboksylowy
Yi 0
32 A CH, l>, Ach, kwas 3-(4-t-butylo-benzenosulfo- + +
a,G nyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-
CÓ Y karboksylowy
U 0
PL 208 713 B1
33 Π ΥΌ^. NH +X° OH kwas 3-(4-chloro-fenoksykarbonyloamino)- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
34 ,%££ N 0 kwas 3-(3f4-dichloro-benzenosul- fonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2- ++
/-( 0 ,,.X ..,°h karboksylowy
υ s \\ 0
35 F—-/ F \ o 0=S<0 NH kwas 5-fenylo-3-{2-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy - +
f$/0H
o
36 Cl kwas 3-(5-bromo-6-chloro-pirydyn- +
Br-— 0 3-sulfonyloamino)-5-fenylo-tio-
X feno-2-karboksylowy
\ NH
fw
ίΡ
37 Cl-. o kwas 3- (5-chloro-tiofeno-2-sulfo- ++ +
X nyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-
ii \ NH rw f^S OH karboksylowy
38 Cl kwas 3-{5-chloro-3-metylo- +++
i fy-cHs benzo[b]tiofeno-2-sulfonylo- amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
s \//° °~S\ sylowy
NH
fL·’
/--¾ /^S OH
PL 208 713 B1
39 βγ_λλ \=/ μη σίΚ kwas 3- {4-bromo-benzenosu.lfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + ++
40 CJ /Α kwas 3-(3-chloro-benzenosulfony- ++ +
0 0 loamino}-5-fenylo-tiofenc-2-kar-
O“S \ ΝΗ boksylowy
OH
LA
41 CH, 1 5 Ν^ν^-ΟΙ κΑ kwas 3- (5-chloro-l,3-dimetylo-lH- pirazolo-4-sulfonyloamino)-5-fe- 4 4-
/ \ ζθ H3C O=sZ nylo-tiofeno-2-karboksylowy
\η
£0°
OH
LA
42 AsADa Ν η _ 0 .ζ-ν£ΐ/ ll ? '''s i M ° kwas 3-(3-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
43 ΛζΟ^' kwas 3-(4-izopropylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2- + +
- _/ 0 /ί \ °H karboksylowy
O 3' °
44 ci·-££ kwas 3-(2,6-dichloro-benzenosul- 4-4--¼
/4 ci .-/ 0 A-„—-oh i - '3 r AA 0 fonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy
PL 208 713 B1
45 Οι o=s \ UH ó- as ,0 ł \ .. 0 Y OH kwas 3-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
46 N \ W // kwas 5-fenylo-3-(5- ++
[1,2,3]tiadiazol-4-ilo-tiofeno-2-
\ /s sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbok-
tv sylcwy
NH
fy 0
rW-/W OH *
Yy
47 // kwas 5-fenylo-3-(pirydyn-2-sulfo- +
N“~\ ,C o~sz nyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
\ NH
1°
PC3 \>H
u
48 r=- Cl kwas 3-(2,4-dichloro-benzylo- +++
a-Z } amino)-5-fenylo-ticfeno-2-karboksylowy
NH
ry 0
\ OH
WY
49 w. kwas 3-(3-fluoro-benzenosulfony- Icamino)-5-fenylo-tiofeno-2-kar- + -r “H
o~s \ NH boksylowy
jry 0
/k/W OH
wy
PL 208 713 B1
50 A O 9 o~s \ NH aA° s OH kwas 5-fenylo-3-(3-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tιοί eno-2- karboksylowy ++
51 ester metylowy kwasu 3-(2-kar- AA
N—/ boksy-benzoiloamino)-5-fenylo-
O r-/ 0 J AA'-h·. 0 tiofeno-2-karboksylowego
52 H °_/=\Zf αΆαΑλ kwas 5-fenylo-3-(4-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tio- +++
o o feno-2-karboksylowy
53 F 0 \=\ kwas 3-(2,5-difluoro-benzenosul- +++
N—S—(x /) ,--/ £ Ah ' 0 fonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy
54 r A kwas 3-(2-cyjano-benzenosulfony- ++ +
/ ΓΎ A.0 □h NH E-S OH loamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
U
55 Cl A - kwas 3-(2,5-diehloro-tiofeno-3- A A
T A sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-
A \ NH 2-karboksylowy
fO
''' a OH
56 θ ry kwas 4-(tolueno-2-sulfonylo- A A A
/a A-ś A-AA /r( ° CHj S A 0 amino)-[2,2’]-bitiofenylo-5-karboksylowy
PL 208 713 B1
57 aO y ° cHj a Jz χ'^τ<0Η 3 ° ci kwas 5’-chloro-4-(tolueno-2-sulfony loamino) - [ 2,2‘]bitiofenylc-5- karboksylowy +++
5 3 o 1 ! h >' N— S 7+ ° CHs ,7 fT 0 Cl kwas 5-(2,4-dichlcro-fenylo)-3- (tolueno-2-sulfonyloamino)-tιοί eno-2 -karboksylowy +4-
5 9 4-Χ) /+ ° Chj n-O7·^ n 0 kwas 5-(4-nitro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2 karboksylowy ’ . ++ +
60 hL0 N —3 < F jyy kwas 3-(tolueno-2-sulfonylo- amino)-5-(4-triflucrometoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy ++ +
β 1 o ii H U 3 9 J, H oh CHi Υυυύ ° kwas 5-chinolin-8-ylo-3-(toiueno2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +
62 „90 θοΟ* kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfony ioamino)-tiofeno-2-karboksylowy 4*4-.^
63 ,-)-0 O-d-O·' □ --< C 0 kwas 5-{3-nitro-fenylo)-3-(toiueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy 4-4-4-
64 ja9 A~y 0 CH3 λ \y_^on ęo·^ HaC kwas 3- (tolueno-2-sulfonyloamino) -5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy + + +
PL 208 713 B1
65 χ Cl dA 0 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy +++
6 6 ° o kwas 5-(4-flucro-fenylo)-3-(tolu- +++
H i' 31 N“S ri X™iHs 0/ i; 0 eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksyl.owy
67 0 Xi kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-(tolu- + + +
X F arAr \Sr°“ 0 eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy
68 χΧ / V 1 j—< o X kwas 5-(4-chlorc-fenylo)-3-(tolu- eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-
0' W v ’ xu 5 ° karboksylowy kwas
69 F - V0 N —S, X 0 ĆH, -7 X« X \\ 0 kwas 5-(3,5-diflucro-fenylo)-3- (tolueno-2-sulfonyloamino)-tιοίeno-2 -karboksylowy +++
70 X ł F X X r X χ V<O kwas 5-(3,4-difluoro-fenylo)-3(tolueno-2-sulfonyloamino}-tιοί eno-2 -karboksylowy ł H +
71 Q fXl kwas 3-(tolueno-2-sulfonylo- 4- 4-
i i K-VY -XX» c o amino)-5-vinylo-tiofeno-2-karboksylowy
72 Cl O NH _S kwas 3-(4-chloro-benzoiloamino)- + +
5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Χί s η/
OH
PL 208 713 B1
PL 208 713 B1
80 =-VY τΧ™CHi 0 kwas 5-etynylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy ++
81 χΧΧ, o 1 ii H uAJ N — s A oG kwas 3-(tolueno-2-suifonyio- amino)-5-(3-trifluorometoksy-fe- nylo)-tiofeno-2-karboksylowy + +
>A F
82 A /ΓΛ ° CH> X-T<0H j ° kwas 5-benzoilo-3-(tolueno-2-sul- fonyloamino)-ticfeno-2-karboksy- Iowy + +
0 1
83 H,C □. V=A H \\ / \ ,_y w \ł_!/ c ° N '' kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(toiu- eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy +++
84 h5c Jt J o Ci kwas 5-(3-chloro-4-fluoro-fe- nylo)-3-(tolueno-2-suifonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy +++
85 H ,? ,___ZA A At i5 j J HO ° - C<Y Cl kwas 5-(3f4-dichloro-fenylo)-3- (tolueno-2-sulfonyloamino)-tΙοί eno-2-karboksylowy Ψ +
86 H ,? N —S CH, A® N A H0 kwas 5-pirydyn-4-ylo-3-(tolueno- 2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
87 H ,? N— 3 CH, rjf A. A kwas 5-pirydyn-3-ylo-3-(tolueno2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++
88 H <° N—S CH, Π—( ° w aAsY \ j f Ji J pc C, ' ' F kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino) -5- (4-trifluorometylo-fe- ny lo)-tiofeno-2-karboksylowy +++
PL 208 713 B1
89 Η ζ “Ί N — S CK V-/ H,C | 0 kwas 5-(4-metanosulfonylo-fe- nylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++ ] i !
90 Ef zp ZW~S CH> h,c. .ijla As Y Y'^'^ 'SA> \_/ Y ° 0 kwas 5-{3-acetyloamino-fenylo}-3(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno -2 -karboksylowy 4· 4*
91 Zł »5tZ N —S j / ' fj-η ° ch3 fY^Y™ YA Y o F Cl kwas 5-( 3-chloro-4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy ++
92 kwas 3-(4-metylo-benzoiloamirio)5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++ 3 1
/\,Yzt zA ÓH
93 CH, zA o °-v _zN—ch, ^^Α5Αγ° γ.<> οκ kwas 3~[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy 4* 4~+
94 χγ Hf θΥ \ ΝΗ Υ° z^łłr^3 ΟΗ υ kwas 3-(3,5-dimetylo-izoksazolo4-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno- 2 -karboksylowy — 4“
95 /Υ αΥ kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy ++
PL 208 713 B1
96 Υ \ ch3 NH kwas 3-(2-metylo-benzoiloamino}- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + + 1
Jl u -3Yy° OH
97 O kwas 3-[metylo-(2-metylo-benzo- +
yy ilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
\ CH, _zNCHj karboksylowy
f yY □Ly s
OH
98 yy kwas 5-fenylo-3-(5-trifluorome- tylo-pirydyn-2-sulfony1oamino]-
y Ϋ' o tiofeno-2-karboksylowy
99 o i fl h hAJ N— S o kwas 5-fenyloetynylo-3-(tolueno2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++
100 CH /Y kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosul- +++
o. fonyloamino)-5-(4-nitro-fenylo)-
f \ // H,C O=S \ NH tiofeno-2-karboksylowy
r--A OH i
γΥ
<Ϋ N
0
101 c 0: F \ NH kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-{tolu- eno-2-salfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy +++
F r —λ OH Vy
fl •s Y
M
PL 208 713 B1
102 ί N III 'ύ X chj Xyk: \ NH XX1 0 kwas 5-(2-cyjano-fenylo)-3-(tolu- eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy + +
103 h3c ó ΑζΧ™, X° \ ao ,NH kwas 5-(2-etoksykarbonylo-fe- nylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy -Η +
X ii x Γ xs V 0
104 cx C/Ah, XX \ CH3 NH kwas 5-(2-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2 -sulf onyloamino )-tiofeno2-karboksylowy 1- i' 1
ί X JX/ X ó
105 |Hs ν' — s Οχη3 Χχ \ NH kwas 3'-metylo-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5 - karboksylowy ++
i [j OH ^'''Χ Λ 0
106 AX kwas 3-(tolueno-2-sulfonylo- + +
F F °X \ p NH amino)-5-(2-trifluorometylo-fe- nylo)-tiofeno-2-karboksylowy
ί X _r~Vz°H 0
107 Λ kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosul- + -H-
A-O fonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)-
F' / Y ! // A 0 CH’ ,--X Ji 1) f 's 2 J 0 tiofeno-2-karboksylowy
108 ί XX ° I [j N—S AX X,X 0 kwas 5-styrylo-3-(tolueno-2-sulf 0ny10amino)-1 i0 fen0-2- karboksy- iowy +++
PL 208 713 B1
109 F Awa, F \ A \ NH ’,-V A 0 kwas 3-(2,4~difluoro-benzenosul- fonyloamino)-5-(4-nitro-fenylc)tiofeno-2-karboksylowy + + +
110 F o \ A η 'ύ Ah/ N — S j rf 5 * Xj Ά° kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosul- fonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)- tiofeno-2-karboksylowy + + +
111 kwas 3- [ [5-(3-chloro-4-fluoro-fe- nylo)-tiofeno-2-ylometyło]—(2,4— dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy +++
112 /\j ,ΝΗ AA ΝΗ rACA Κα οη kwas 3-[(4-okso-l-fenylo-1,3,8- triaza-spiro[4,5]dekano-8-karbo- nylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy + + +
113 aa ..-'···.·- Α ί 1 °γΜ?Α ΝΗ 'γΧ ° ΑΆ ΑΑ °Η kwas 3-{[4-(2-okso-2,3-dihydro- benzoimidazol-l-ylo)-piperydyno1-karbonyl]-amino}-5-fenylo-tιοί eno-2 -karboksylowy +
114 0 ΑΑΚ 4'° , C' Ύ NH --Ά ί-Α \Α ΟΗ kwas 3-{ [4-(4-nitro-fenylo)-piperazyno-l-karbonylo]-amino}-5-fe- nylo-tiofeno-2-karboksylowy + XA
PL 208 713 B1
115 'Τ/,0 NH 0 Ό^_ 0Η kwas 5-(2-karboksy-fenylo)-3-(Ιοί ueno-2- sulf onyloamino) -tiofeno- 2-karboksyIowy + +
116 r\ ο f H U ^¾. i N —S N JI ęi-^\^-7 o kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy + +
117 Hp H N O, ,N—S-V ri A? rp0H i^i 0 II N kwas 5-(3-cyjano-fenylo)-3-(tolueno- 2 -sulf onyloamino) -tiofeno-2- karboksylowy +++
118 3 i Mr H,C—0 kwas 3 - (2, 5-diinetylo-benzenosulfonyioamino)-5-p-tolilo-tiofeno2-karboksyIowy + + +
119 μ' xr~r'_ o tT κ4ΑΑ /y9-A kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosul- fonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno2-karboksylowy kwas + + +
120 ar ro r^r ° XX kwas 5-fenetylo-3-(tolueno-2-sul- fonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy ++
121 H C _ziA ri ° cTo 4-, kwas 5-(3-etoksykarbonylo-fe- nylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-ticfeno-2-karboksyiowy 4* +
122 r+r s r. on H3C^oAA ó kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-(tolueno -2-sulfonyloamino)-tiofeno- 2-karboksyIowy + + + _
PL 208 713 B1
123 h3c ? ) n—s— _y' y r υγϊ ° y r0H 0 kwas 5-(3-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno2-karboksylowy +++
124 0 ' \ YYpS jp-> Br’ Wrt- kwas 5-(41-bromo-bifenylo-4-ylo)- 3- (tolueno-2-sulfonyloamino)-tio- feno-2-karboksylowy +-*-+
125 H.C jriThb yy sĄ-°h i Dh kwas 5-(4-hydroksymetylo-fenylo)3- (tolueno-2-sulfonylcamino)-tiofeno-2-karboksylowy + + +
126 h3c o \ H 41 K,, N--S^/ \ π ° /Ayr^s^ v-oh V r kwas 5-furan-3-ylo-3-(tolueno-2sulfonyloamino)-tiofono-2-karboksylowy + + +
127 H,C 0 \ H :l /¾. npO / Υγ'''''' π Aj— 0 Η ,/’Υγ^ο ο kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy -H+- i
128 HjC _/jJA J~f ο Ά ytYsY^ 1.^'J Ó kwas 5-pirydyn-2-ylo-3-(tolueno2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy +++
129 rt Ύ °<=\ NH ,/ P 0H o; Λζυ N H 0 kwas 5- (4-nitro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sul fonyloamino )-tiofeno-2- karboksylowy + +
130 X znch3 cAA kwas 3-[(benzofuran-2-karbonylo)- metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy T
PL 208 713 B1
131 CH, A \ CH, i-i CH> li 1 r, 0H kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
132 Cl ayv /ΑΥχΟ A- > - kwas 3- [ [5-(2-cyjano-fenylo)-tiofeno-2-ylornetylo]-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tio- feno-2-karboksylowy +++
133 9 π Βγν kwas 5-{4-fluoro-fenylo)-3-(pirydyn- 2 -sulf onyloamino) -tiofeno-2- karboksylowy +++
134 ° 1 i sAj AZ 0^ ° kwas 5-[2-(4-chlcro-fenylo)-winylo]-3- (tolueno-2-sulfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy ++
135 8 Tli aAJ AvTXJ ΥΧΑΓ f aa-’ ° kwas 3-benzenosulfonyloamino-5(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy + + +
136 A^Ach' o [ li η V /Τ J AZY A ° ct 0AX kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy + + e
137 ;Qa oA NH rX ΑΖγΖ”Ζ 0 kwas 5-fenylo-3-(2-winylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy L.-,. + +
PL 208 713 B1
138 Sr ri? rTS ο'-Ά NH / OH A/“i <;?V S o U kwas 3-(4-bromo-2,5-difluoro-benzenosulfonyloamino}- 5-fenylo-tιοί eno-2-karboksylowy +++
139 H „0 χΎ _,:ru CH’ 0 1 'M O'\ NH OH IH o kwas 3-(2-acetyloamino~4-metylo- Łiazolo-5-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + +
14 0 °Y^ch3 r ο-Λ NH kwas 3-(4-acetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-kar- boksylowy + +
141 F °5V NH fVt r^^j'5 ° kwas 3-(4-fluoro-2-trifluorome- tylo-benzenosulfonyloamino)-5-feny lo-tiof eno-2 -karboksylowy ++
142 ch3 r %/ ° '·*Ν NH rW ΐ\ί^ kwas 3-(2-metoksy-4-metylo-benze- nosulfonyloamino)-5-fenylo-tιοί eno-2- karboksylowy ++
PL 208 713 B1
143 0 F 7 kwas 3-{3,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy + + 4-
οΥ ΝΗ Υ ΟΗ Ą
144 H-C > ηχ ester etylowy kwasu. 4-(2-kar- + +
0 Y? boksy-5-fenylo-tiofen-3-ylosulfa-
oz Μ ΝΗ ΥΑ ΟΗ moilo)-5-(4-chloro-fenylo)-2-rae- tylo-furano-3-karboksylowego
^'S Ο
Μ
145 J kwas 3-(4-fluoro-3-trifluororae- + +
ς Υ tylo-benzenosulfonyloamino)-5-fe-
°Υ nylo-tiofeno-2-karboksylowy
0^ \ ΝΗ
Γ$ ΟΗ Ύ
[ίΎ / V Ό
AA
146 ί η2ν Ο- 1 -S' \ ΝΗί kwas 3-(2-amino-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + + Ψ
C r< Υ ΟΗ
14 7 0 Ν-η’ kwas 3- (3-nitro-benzenosulfonylo- + + +
σ Υ° amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karbok- sylowy
\ ΝΗ
0 jY ^Łsx L Ο ΟΗ _
PL 208 713 B1
148 A \ ΝΗ (ΧΑ; kwas 3-(4-nitro-benzenosulfonyloamino )-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + 4-
14 9 / oCH’ kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
ιΧΧ'1'3 'θπ i
150 A/Pch, Α° \ r^\ ΝΗ 1 _/ kwas 5-(3-cyjano-benzylo)-3-(tolueno-2 -sulf onyloamino) -tiofeno- 2-karboksylowy +
0
151 X kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trifluoro- +++
Q~f benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-
-Χ karboksylowy
(Pj 3 0
152 CH, / 3 0 kwas 3-(4-metoksy-2-nitro-benze- +
λ=λ nosulfonyloamino}-5-fenylo-tio-
w~x Χ°0 οΑ ΝΗ feno-2-karboksylowy
Ρ/0Η
fpp^^3 °
PL 208 713 B1
153 α CI Α .S \η £0ΟΗ 5 0 kwas 5-fenylo-3-(2,3,4~trichloro- benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy ++ +
154 0 γν ester metylowy kwasu 5-(2-kar- + 4· +
Α boksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfa-
0- moilo)-2-metylo-furano-3-karbok-
°Α sylowego
d/
ΓΥ
w
155 α CH3 θπ3 / 1 ester etylowy kwasu 4-(2-kar- boksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfa- i + 4
0 Α” «' u moilo)-2-metylo-l,5-difenylo-lHpiroio-3-karboksylowego
Υ/0Η
Α A/Λ
156 θγ kwas 5-fenyło-3-{[4-(3-trifluoro- Ή 4*
Γ— Ν F Α metylo-fenylo)-pipęrazyno-l-karbonylo] -amino}-tiofeno-2-karbok-
- ΝΗ ,γυΚα \Α 0 sylowy
157 0 kwas 3-{[4-{4-fluoro-fenylo)-pipę razyno-l-karbonylo]-amino}-5- +
Ζ—Ν < > fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ν—_/ 0^/
ο /Υ/°η A'sY 0
PL 208 713 B1
158 Ά CA ΝΗ kwas 3-{[4-(2,6-dimetylo-fenyio)piperazyno-l-karbonylo]-amino}-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +
159 °Ά Ο NH cGa kwas 3-{ [4-(2-chloro-fenylo)-piperazyn-l-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy 4- 4-
160 A O NH 0-Cćf kwas 3-{ [4-(3-chioro-fenyio)-pi- perazyno-l-karbonylo]-amino} -5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy 4-4-
161 ,-A L\ A ί a · · _^Α.χ kwas 4,4'-bis-(tolueno-2-sulfonyloamino) -[2,2']bitiofenylo-5, 5’dikarboksylowy +++
162 CH- j 2 /A —Ą ° O^3 °h kwas 3-[aliilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy + 44-
163 ,A / * AyA kwas 5-{1-dimetylosulfamoilo-lH- pirazol-4-ilo)-3-(tolueno-2-sul- fonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy 4- 4
PL 208 713 B1
164 Π ΝΗΖ XX) Ν—3 χΧ ° ΑΛΥ ο kwas 5-(3-aminc-fenylo)-3-(tolueno-2 -sulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy YY i i
165 ο \ 4 η uAY Η — £ _/ 1: π η ο kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- t-y
f Η„Ν' ν ιι χ ° karboksylowy
166 ΥΑ Η Ux>^s/ Ν—S ,_/ Ί fj ο kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(to~ lueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno- +++
Υ on 2 -γΧγ.ΟΗ F ° 2-karboksylowy •
167 CH, / 3 > ester etylowy kwasu 4-(2-kar- + +
G'· 'Ύ boksy-5-fenylo-t iofen-3-ylosulfa -
ί ΝΗ ΧχΧ moilo)-2,5“dimetylo-lH-pirolo-3-
γ 0 * CH. ΝΚ !ι Υ® karboksylowego
Ο
168 .ο h3c-^X'nX>A χγ ,ΝΗ \Υ. ,F OH 21 . »X --^Υ>/ 5 0 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfοποί io) -5- (4-chloro-fenylo)-3-ne- tylo-l-fenylo-lH-pirolo-2-karboksylowego ++
169 ? kwas 3-(3,5-dichloro-4-hydroksy- γ γ
% ,Χ- Α. benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-
γΎ 0Α ο'--'3·, ΜΗ ^ΟΗ /^S % tiofeno-2-karboksylowy
170 r%C 0 ΥζΣΣΧ H V1 / \ Ν —S-Λ Υ ,_/ ίΐ χ.. Α ο jf 0 kwas 5-(lH-pirazol-4-ylo)-3-(Ιοί ueno-2- sulf onyloamino) -tiofeno- Ί- + +
Ν Κ ΛΑ-0 ο 2 - k a r b o k s y 1 o w y
PL 208 713 B1
171 HĄ H A X\ Χχν XX ί OH kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2 -sulfonyloamino)-tiofeno2-karboksylowy ++ +
172 0 CU, /1 /----+ kwas 3-[metylo-(3-netylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- +++
karboksylowy
M 0
173 □ rvF kwas 3-{ [2-(4-fluoro-fenylo)-ace- ++ 4-
tyło]-metylo-amino}-5-fenylo-tio- 1
χ* u ° feno-2-karboksylowy
174 0 /%v Q~\ nh X r XX - 0 kwas 3-(4-pentylo-benzenosulfonyloamino) -5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy -4·
175 ΐΧΧΡ7 kwas 3-(metylo-fenyloacetylo- + + +
amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
J0\ ,ńH sylowy
M 0
176 X . kwas 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro- etoksy)-benzenosuifonyloamino] -5- + +
X S< fenylo-tiofeno-2- karboksylowy
\h f f
s 0
X
177 hl3C ox° \ ,o 0 0=0 \ NH /X o ° kwas 3-(4-metylo-2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno2 - k a r b o '< s y 1 o w y + 4-
PL 208 713 B1
178 ντ H,C 0 \=\ Η '' 7 \ , ,/y~r~ó 4 η 0 0 kwas 5-tiazol-2-ilo-3-(tolueno-2- sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy + + +
179 ο kwas 5-fenylo-3-[3-{3-fenylo-pro- + +
V7 ( pylo)-ureioo]-tiofeno-2-karboksy-
Iowy
Α
ΜΗ /
Ο 0
180 ο kwas 3-[(3,4-dihydro-lH-izochino- ++
9) lino-2-karbonylo)-amino]-5-fe- •
\ι-/ nylo-tiofeno-2-karboksyIowy
Λ 9 ΟΗ
ο ^=5 \\ σ
181 CH, χ -3 Ο X kwas 3-{[4-(4-meLoksy-fenylo)-pi- ++
0 perazyno-l-karbonylo]-amino}-5~
/^-Ν 11 fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
°χ ΝΗ
// \\ ,»
χν Ο 0
182 »· Ο-=-, chlorowodorek kwasu 3-{[4-(6-me- + +
/ 'Ν 0 0-/ tyło-pirydyn-2-ylo)-piperazyno-1karbonylo]-amino)-5-fenylo-tic-
\η / feno-2-karboksylowego
fV 0ΤζΟΗ
w 6
183 c,h -ci r\jj chlorowodorek kwasu 3—( [4—(4 — ++
C'i chloro-benzylo)-piperazyno-l-kar-
N-1 04 bonylo]-amino)-5-fenylo-tiofeno-
hH 2-karboksylowego
7 A y II 7 - 0 -7
\0 0
PL 208 713 B1
184 H>C o \ H ύ /=\ pY o\,Y ' O-' η, Y. x>N O H,C kwas 5-(5-metylo-pirydyn-2-yio)3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2 -karboksylowy + + +
185 ! i p /r=:=r\. A cm,. Ν' Ą.j Cr· ~ kwas 3-[etylo-(4-netylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
186 H,C ;Y'' Cl !! 0 W kwas 3- [ (3-chloro-tiofeno-2-kar- bonylo)-metylo-amino]-5-fenylotiof eno-2 -karboksylowy 4- -r
187 $ Η’\Λ f ^ 3 0 kwas 3-[(2-bromo-benzoilo)-mety io-amino ]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy 4Ύ
188 /CH, X A ' yp d/ CPY kwas 3-[ (4-butylo-benzoilo)-mery lo-amino ]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +
189 o ,—, Η N PY ryOwY kwas 3-(2-chlorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy + +
190 HX 0 \_ Yl-o n Y-r s‘ y-™ ,/Y ° kwas 5-(4-hydroksy-fenylo; -3-(to- lueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno- 2-karboksylowy +4 +
191 H %_/=\ ,_/ΊΥ/> jfY'3AraH Λ 0 cY wA kwas 5-(5-cnloro-pirydyn-2-ylo)3-{tolueno-2-sulfonyloamino}-tiofeno-2 -karboksylowy -1- + +
PL 208 713 B1
192 CH, j i 1 __J. s tr°H ^ch. kwas 5-(4-chlcro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy ++ 1 Ϊ
193 ,€Η, J10 N 0 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy ++
194 Ck, niY i j s r™ 1 0 o kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-(4-nitro-fenylo)- tiofeno-2-karboksylowy + 4*
195 Ch, 1 5 kwas 5- (4-hydroksymetylo-fenylo)- ++
;fV Π iy-v 1 HO 3- [metylo- (4-metylo-benzoilo). - amino]-tiofeno-2-karboksylowy
196 (l Γ 5 V-h V ί> ^YCHj kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-(3-nitro-fenylo)- tiofeno-2-karboksylowy +++
- N\ 0 ' o
197 ch, r --^¾^ 1 J kwas 5-(4-fluoro-fenyio)-3-[me- +++
tyło-{4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy
193 -CH, CH, ,olr Ϊ CH, kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-[metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino]- tiofeno-2-karboksylowy 4 4-
199 υ'νθ'” T kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-p-tolilo-tiofeno-2- + t
· r karboksylowy
200 >-. >-h2 CH, < ΆοΧ fT^Ar0 ° kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-[metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy + +
201 _ ry Cl kwas 3-[cyklopentylo-(2,4-di- +++
<rf c: chloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-
''- 'ν'- 'Ό jiyH fy^''3 o tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
202 Γ Ο A-b Γη ° Α^8 [Τ™ Α ° kwas 5-benzo [1,3]dioksol-5-ilo-3- (tolueno-2-su.lfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy +++
203 Γ Α Ν—4 / 0 Χμ° S ΟΗ kwas 3-[(2-hydroksy-etylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy +++
204 Υ· AA” U “ kwas 3-[ (2,4-dichloro-benzoilo)- izobutylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
205 CH, Α. _ .-CH, rjf 0 kwas 3-[(2-metoksy-4-metylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylotiof eno- 2 -karboksylowy ++
Ά y s Α ΟΗ
206 ? Ν ΑΧ 8 τ kwas 5-(3-cyjano-fenyio)-3-[me- tylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]- tiofeno-2-karboksylowy +++
207 cA' kwas 5-(2-chloro-fenylo)-3-[me- tylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]- tiofeno-2-karboksylowy + +
203 C χ / 0 γα° 3 ΟΗ kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
209 αΆ F sOTF i jf o V\-V Y OH kwas 3-[4-(trifluorometylo-benzoilo)metyloamino]-5-fenylo-tιοί eno-2 -karboksylowy ++
PL 208 713 B1
210 Cl ó H.C-0 / - N—\ / 0 fA/ kwas 3-[(4-chloro-benzcilo)-izopropylo-amino] -5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy +++ |
211 CH3 ri CH, \>__/ /Ar j ° ® OH X kwas 3-[izoprcpylo-(4-metylo-benzoilo )-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
212 o 0¾ Χχ / X ii 4 ! o X 1 F kwas 5-(3,5-difluoro-fenylo)-3[metylo-(4-metylo-benzoilo)- amino]-tiofeno-2-karboksyIowy +++
213 c VvAl d, XX fpl r F kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-[metyło-(4-metylo-benzoilo)-amino]- tiofeno-2-karboksylowy ++ +
214 /X Λλz 1 kwas 5-(2,4-difluoro-fenylo)-3- [metylo-(4-metylo-benzoilo)amino]-tiofcno-2-karboksylowy
215 r-Ar kwas 5-(4-hydroksy-fenylo)-3- [metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksyIowy +++
216 xX \r j i 0 F kwas 3-[metylo-(4-metyio-benzo- ilo)-amino]-5-{4-trifluorome- toksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy + +
217 /jO /N 3'λ 1 X 0 / C< Ά 'on kwas 5-(2-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno- 2-karboksylowy + +
PL 208 713 B1
218 A ο A' kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-izopropyl ο-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy + 4
Cl ί -~
219 kwas 3-[(3,5-dichloro-benzoilo)- 44
CH, “Α ί Η ,·Χ οΧΧ
izopropylo-aminc]-5-fenylo-tιοί eno-2 -karboksylowy
w J
220 er A \Η kwas 3-(4-bromo-2-metylo-benzeno- sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno- +++
ΝΗ ΟΗ .. 2-karboksylowy ’
χα-·
221 0=/ 4 \ _-( ΟΗ 0H (? Τ_ ζ?Ανs ο kwas 3-(5-karboksy-4-chloro-2fluoro-benzenosulfonyloamino)-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ...|
222 ρ_/Α\ Μ Τ Α ·Ά kwas 5-fenylo-3-(2,3,4-trifluoro- 4 4
2Α V benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-
Χ/Χ karboksylowy
X
2.23 Br fxX % Αζ kwas 3-(4-bromo-2-fluoro-benzeno- 44
sulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-
νη fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy
Ά, ΟΗ JL z~i ? Α · ’ η,Α'^Άζ-
224 3γ αΤ kwas 3-(4-bromo-2-metylo~benzenosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo- 4
0^\ ΝΗ fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy
ΓΑ Α
.Αζ ί ζ χΑ 5 0 h,cAzV
PL 208 713 B1
225 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(3metoksy-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy +
Γ ί Η,η''''-'''
NH -9 ,°h s O
226 H.C rHi kwas 3-[ (4-fluoro-benzoilo)-izo- + -
—/ b propylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-
<y sir 0 OH 2-karboksylowy
227 X /0 kwas 3- [ 2,5-bis-(2,2,2-trifluoro- etoksy) -benzenosulfonyloamino.] -5- l·
F Γ ί 0 (4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-
\ NH r karboksylowy
228 .Ci kwas 3-(2-chloro-4-cyjano-benze- +
! ! o nosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-
\ MH 4-f fenylo)-tiofeno-2-karboksyIowy
iHJ fj ηοΛ->-· s 0
229 h,c-9 0 -»X O 0H’ Α5ΧηΓ°Μ o kwas 5'-acetylo-4-(tolueno-2-sul- fonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5- karboksylowy + + +
230 N / f<—λ r* 7 CH, kwas 5-benzo[b]tiofeno-2-ylo-3- (tolueno-2-sulfonyloamino)-tio- +++
c9r Ji 4 * 0 feno-2-karboksylowy
231 N X 0? rOH kwas 5-(4-butylo-fenylo)-3-(tolu- eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy ++-t-
X-ch3
PL 208 713 B1
232 ,α-9 r0A s ° H,C kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy +++
233 Cl 0 Pr, Η 00 A Xh? Ń ;: ’S 0H kwas 3-[benzylo-(2,4-dichlorobenzoilo) -amino;-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + + +
234 cMi αΆ Ά JbT N—ry 7 Y ° ch= Xt kwas 3-[(4-chloro-2-metylo-benzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy +++
235 H,C Ay A hcH, χΑΑ U ” kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzenosul- fonyio)-metylo-amino]-5-fenylo~ tiofeno-2-karboksylowy ++ +
236 O I N — .0 ° CH’ '-rXs. --4 Y~--Η^3Η ά “ 0 kwas 5-(4-acetylo-fenylo}-3-(2,4- dimetylo-benzenosuifonylo- amino)tiofeno-2-karboksylowy 4 4 ł
237 AA c 1 H J N—S_ ‘X 0 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(to- lueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno- 2-karboksylowy + 4-4-
233 A' ąA kwas 5- (4-acetylo-fenylo)-3-(4- chloro-benzenosulfonyloamino)- t i o fe no-2-ka rbo ks y1owy A + A
239 A\. u 3 PpA .-\ 0 IH »XaA αχ- h,c 3 o ester t-butylowy kwasu 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowego ++
PL 208 713 B1
240 ch, μΛ HCY jj n—y kwas 3-[(2,4-dimetyio-benzenosulfonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiof eno-2 -karboksylowy - +
241 Cl γ /i °jX kwas 3-[acetyle-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy + +
242 CH. J o=s=o \ NH Y kwas 3-etanosulfonyloamino-5-fe- nylo-tiofeno-2-karboksyIowy + +
243 L-F F kwas 3- [izopropylo-(4-trifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy i
244 α /CHa A Y 0 X / Cl N-P / ° rv rpy-Ys 3H kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoiY)(3-metylo-but-2-enylo)-amino]-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++ j
245 H3c A 3\ k N ,Ύ ° kwas 3-[(2,6-dichloro-pirydyn-3- karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiof eno-2- karboksylowy + +
246 -γγρΤ yu. ιί ^τΑΆ X 0 kwas 3-[(6-chloro-pirydyn-3-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-feny lo- tiof eno-2 -karboksylowy -ł- 1
247 ___ 0 H,CJb j \~Jł ; Y N—CHj HJC p pH kwas 3-[(4-t-butylo-benzoilo)-metylo-amino] -5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy + +
PL 208 713 B1
248 “kŁj ° 0 kwas 5- ;4-karboksy-fenylo)-3-(to- lueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno- 2-karboksylowy ++ +
249 ° \ Ίί kwas 5-(4-etoksy-fenylo)-3-(tolu- ++ +
h >
/ I eno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-
χΧζ* CH>
! 1 %γ-Αγ s jj o karboksylowy
250 ,-'0 h,c,.o3 γ y kwas 3-Γ (2,6-dichloro-pirydyn-3- + +
Ί—~V / 1 ί karbonylo)-izopropylo-amino]-5-
,K°- “ 5 II o fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
251 ,__,s 0> 0 kwas 3-f (ber.zo [b] tiofeno-2-karbo- ++
N--DHj
ιΤ Jr 53 0 nylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tio-
it ! feno-2-karboksylowy
252 Od 0 kwas 3-[metylo-(naftaleno-2-kar- + +
M—CHj lir bonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy
α 3 r
253 α 0 kwas 3-[(3,4-dichloro-benzoilo)-
-<> \-ch3 / metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
: 1 -\ 70H V. / karboksylowy
~^s' e b 0
254 'Υν 0 kwas 3-[(3,5-dicnloro-benzoilo)- ++
V M—CH3 metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
Cl 1 \\ 0H karboksylowy
rr 'Sc)
255 H,C Je 0 kwas 3-[ (4-bromo-3-metylo-benzo- ++t
N —CH, ilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tio-
Η/0 feno-2-karboksylowy
3 J
PL 208 713 B1
256 Cl 1 0 yyyy \ 'L / N-CH, YXS / Y CH J ; 0 kwas 3-[ (3-chloro- benzo [b] t i.ofeno-2-karbonylo) -mety 1o-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy + +
257 0' O^\ 0 ΑΥΛ c HjC-\ _/ N—CH; Y ,0H O ° kwas 3-[metylo-(4-metylo-3-nitro-benzoilo)-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy + +
258 γΆ aA cHi XJY' Y ó kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3- . (2,4-dimetylo-benzenosulfonyl’oamino)tiofeno-2-karboksylowy Y Y
259 YVCA o j iT H zcA c kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno- 2- karboksylowy Y Y Y
2 60 ,yQ '· hnAY ° w kwas 5-(lh-indol-5-ylo)-3-(tolueno-2-sulf onyloamino) -tiofeno-2- karboksylowy ++
261 Cl xA \γ Q ___/ b fw / CH kwas 3-[s-butylc-(2,4-dichlorobenzoilo) -amino]-5-fenyło-tio- feno-2-karboksylowy +++ i
262 h5CY£Ajf Y ° A Λ x Yxh 0 ,γ kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)- i zopropylo-amino]-5-fenylo-1ιοί eno-2-karboksylowy YYY
263 s-vQ γΆγοΗ n N kwas 5-(4-azydo-fenylo)-3-(tolu- eno-2-sulfonyloamino)-uiofeno-2- ka rboksyIowy Y Y Y 1
PL 208 713 B1
264 σ r kwas 3-[ (2,4-dichloro-benzoilo)(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy + + +
265 o [ u r-APP UJM j 5 || yx 3 o kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3(4-chloro-benzenosulfonyloamino)- tiofeno-2-karboksylowy + + +
266 Au qUX F kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-[metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino] tiofeno-2-karboksylowy · + + +
267 X Q0V “· CR, kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzo- ilo)-amino]-5-o-tolilo-tiofeno-2- karboksylowy +++
268 0 / 0 L' . · o T C+ kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzo- ilo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2- karboksylowy +++
269 ί Y^/ Y > χ 0 Cl kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy +++
270 2/U Χ' ·:.·'!. : Ί A A ° F kwas 5-{3,4-difluoro-fenylo)-3[metylo-(4-metylo-benzoilo)amino]-tiofeno-2-karboksylowy +++
271 Ar //U w, Z\r-0H CH, ii Ί s |T 1 Y ° nh2 kwas 5-(3-amino-fenylo)-3-[metylo- (4-metylo-benzoilo)-amino]- tiofeno-2-karboksylowy + +
PL 208 713 B1
272 Υ-οΥΧ, Υ * lf YY ° °Ah, kwas 5-(3-acetylo-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy ++
273 ęAAr/A OH kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-[metylo-{4-metylo-benzoilo)-amino]tiofeno-2-karboksylowy ++ +
274 0 H,C /1 θΧΥ”^' A kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-trifluorometylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowy +++
275 χΑά F Αλ-Χ F 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)- amino]-5-(4-trifluorometylo-fe- nylo)-tiofeno-2-karboksylowy ++-
276 Al ' N— CH. fi \ 0H γΥ AA 0 kwas 3-[(3,4-dimetoksy-benzoilo)metyło-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy 4-
277 Y _ ?A ΑΑθχ0Η kwas 3-[metylo-(2,4,6-trifluorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
278 ' k ογ^Χ ,Ν-ch, /r4 °h CrA kwas 3-[(2,3-difluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metyloamino] -5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + 4
PL 208 713 B1
279 ! V X7f F /CH, kwas 3-[{3-fluoro-4-trifluorome- tylo-benzoilo)-metylo-amino]-5- fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
fV00
280 kwas 3-i(2,3-difluoro-4-metylobenzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo- + + +
/CH, tiofeno-2-karboksylowy
281 kwas 3-[(2-fiuoro-4-trifluorome- tylo-benzoilo)-metylo-amino]-5- + +
/<~ch, fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
. χΧ z°H fyds^ 40 0
282 bJAJ γ( X CJ- kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3~ (tolueno-2-sulfonyloamino)-tio- ++
h.n rr+if 0 feno-2-karboksylowy
283 CK3 „ 0 H,CJ—\ )l 7 00 F0J 0 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izopropyle- (4-metylo-benzoilo)amino]-tiofeno-2-karboksylowy +++
284 ct /Τ kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzo-
- H 0 ar 0-7 ilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy
285 «90 / xx 10 0 CH= 0xOH kwas 3-{2,6-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-t iofeno-2karboksylowy 4- + +
100
PL 208 713 B1
286 CK rl kwas 3-[metylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-t iof eno -2 -karboksylowy +++
H fVX A C o
287 H,C Cl i , Y Γ A M--A / 0 ester metylowy kwasu 3-[(2,4-di- chloro-benzoilo)-izopropylo- amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok- AA
/ 0 c 3 °CH, sylowego
288 . ,ch3 Aa o 1 ') kwas 5- (4-cyjano-fenylo)-3-(2,4- +++
C / r Al X dimetylo-benzenosulfonyloamino)- tiofeno-2-karboksylowy 1
289 X/' h X __/ o kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyioamino)-5-(4-cyjano-fenylo)-tio- +++
χχ p \\ z01^ 3 1. feno-2-karboksylowy
290 Cr ~ zCHs = A C □ kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2- karboksylowy + +
291 om .n kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo- ++-
/ 'C' Cr x-4\ h3c o H /+/J / 0 CH, X 0 benzenosulfonyloamino)- [2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy
292 /''''Τ'- AX - X J » u ,+ ¾ °m d u 3 kwas 5'-acetylo-4-(2,6-dimetylo- benzenosulfonyloamino)- [2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy +++
PL 208 713 B1
101
293 C++- kwas 3-[metylo-(4-metylo-tiofeno2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + +
294 X r^\ ° X^Xp^S OH Cl kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[(2, 4- dichloro-benzoilo)-izopropylo- amino] -tiofeno-2-karboksylowy
295 0 Π Η_πΛγ> X ch’ 1 \\ OH /ννγ ;ί N kwas 5'-cyjano-4-(tolueno-2-sul- .fonyloamino)-[2,2']bitiofenyio-5karboksylowy +++
296 Η0 ί jtOCa ΧγΑ/Υ0 ch3 I I i 1/ / OH kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzc- ilo)-amino]-5-pirydyn-2-ylo-tio- feno-2-karboksylowy ++
297 Cl pó /AA 'a X- i W fi'X ΆΧ kwas 3-[(2,4-dichloro-tiobenzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenyło~ tiofeno-2-karboksylowy
298 h yAU / o ch3 Ji ' Γ0· s kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trimetylobenzenosulfonyloamino)-tiofeno-2karboksylowy
299 i i Cl ri / <_r ρΧ Aa f m-4 HO / 0 γγΑΚ |i 0P s 0M kwas 3-[(1-karboksy-etylo) -(2,4dichloro-benzoilo)-amino]-5-fe- nylo-tiofeno-2-karboksylowy + + +
102
PL 208 713 B1
300 CH3 CH, YP .Ύ / 0 XX ii i 3 0H Py kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(3metylo-but-2-enylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++ i
301 - N-OH kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy + +
302 3¼ ,, .ohY''™, pYY .kwas 3-[metylo-(4-metylo-benz'oilo)-aminc]-5-pirydyn-3-ylc-tio- feno-2-karboksylowy + +
303 o HSC i) _ ΎΎ ^-v pi/t^Y d,C-^/ 0 kwas 5'-acetylo-4-[metylo-(4-me- tylo-benzoilo)-amino]- [2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy + + +
304 CH, O /Υγ^οΥ7 ch, γρ.γ Λ kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-(3-trifluorome- ty lo-f enylo )-tiofeno-2-karboksylowy +++
305 CH, O _/ li p Jl P^^cY^^CH, YY Y CH, kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-m-tolilo-tiofeno- 2-karboksylowy + + +
306 ..ρί N-6r kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenylotiof en 2-karboksylowy +++
PL 208 713 B1
103
307 A _/N 70 F °H kwas 3-[(4-chloro-2-fluoro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy ++ +
308 YV°Hl H i AJ t-ąc N—ss γ Ά w r kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-4-metylo-5-fenylo-tιοί eno-2 -karboksylowy ++
309 CHS -r A KC N—/ \ o W' kwas 3-[{2-bromo-4-metylo-benzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy +++
310 ch3 “.=-< w Ύ_ N—\ <νΑΑγ0Η kwas 3-[ (4-chloro-2-jodo-benzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy r+ +
311 ch3 AA H,C N-< VJ ° <-n i JA-·0” Arsf kwas 3-[(4-cyjano-benzoilo)-izopropylo-amino] -5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy ++
312 aAa. Α^τ UJ OH kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-[4-(2-karboksy-wi- nylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksy- Iowy + + 4-
313 C! CK A aa N—/ \ rvAj° oh kwas 3-[(4-chloro-2-hydroksy-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy + + +
104
PL 208 713 B1
314 ζγ3 ° °Η kwas 3-[ (2,4-dichIoro-benzciIο)- izopropylo-aminoj-4-metylo-5-fs- nylo-tiofeno-2-karboksyiowy + +
315 8-¼ kwas 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylobenzenosulfonyloamino)tiofeno-2- ++
ΓΛ ____________X Α—Λ.-υ|· karboksylowy
Ό CH, 3
316 CM, γ PA Γ-{ 0 Cłl, kwas 3-[izopropyio-{4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fe- +
// λ / ΟΧ .nylo-tiofeno-2-karboksylowy '
517 Ύ /νχν™. οΑ’ kwas 3-[izopropyio-{4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]-5-fe- nylo-tiofeno-2-karboksylowy +++·
318 Crt^ Λ kwas 5-[4-(2-karboksy-etylc)-fe- ++
νγ X nylo] -3- [ f 4-metylo-benzo.ilc) -propylo-amino]-1 iofeno-2-karboksylowy
7 V ,on -2·Λ1 7ί
-,z-..zU ° ό
319 -łg V α Α\ . rtv0 /γΆΎ Γ V-o 0 \sz-J kwas 5-benzofuran~2-ylo-3-(2,4-di- me tylo-benzenosulfonylo- amino) tiofeno-2-karboksylowy
320 M.C Α_Υ\ /“_ιΥ ,—, /Ρ\ >« ΜΟ kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloaminc)-5-(4-hydroksymety1o-fenyl o) -ticfeno-2-karboksy.lowy +++
321 H,C 7 Υ’’ -4-οΧ kwas 3-(2,4-dimet.ylc-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metanosulfonylo£enylo)-tiofeno-2-karboksylowy ++-t-
322 ΛίΥ ά™’ kwas 5 —[4 —(2-karbcksy-winylo)-fe- Y Y+
;{ ί ,7-χ_Υ >Ύ ΧΧ7 3 1 nylo]-3~(2,4-dimetylobenzerosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
32 3 Jfi- Α^. ΓΛχ kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-[3-(2-karboksy-wi- - +
nylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksy- lowy
PL 208 713 B1
105
324 *,C Λ 1 ί*. H,C—( i >Αγ ,Ά 0 CH, γχΑΑ™ 1 5 ?, AA 0 kwas 3-[izoprcpylo-(2,4,6-trimetylo-benzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy -, + 4 ;
325 CHa Z j γ Y- kwas 5-[3-(2-karboksy-etylo)-fenyio]-3-[Z-metylo-benzoilo)-propylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy + +
326 F <*, ζΧχΧχ H,C·-( | ii F 7-Z^ pfXr' kwas 3-l(2-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-izopropylo-amino]5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +4 + 1
327 ct OH, <A, _^Z / pzX° AA °n kwas 3-[t-butylo-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy +++ ί 1
328 Cl chT H,= X /\ N—<\ NH, ΑΧ kwas 3-[(2-amino-4-chloro-benzo- ilo)-izopropylo-aminc]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy + + + !
329 Cl =H,X Η,χ Tc 4—,N - o XV ΑίΧ1 ° kwas 3-[(4-chloro-2-nitro-benzo- ilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy +- + 4
330 c J- uZ CH A J L kwas 3-[(4-netylo-benzoiLo)-(3trifluorometylo-benzylo)-amino]-5- fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
331 Cl CH,C A Η,·=Χ A-7 _ Z cA kwas 3-[(3-fluoro-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenyic- tiofeno-2-karboksylowy r„-~~---—--— +-++
106
PL 208 713 B1
332 'a NO kwas 5-{4-karboksy-fenylo)-3-(2,4dimetylo-benzenosuIfonyloamino) tiofeno-2-karboksylowy +++
333 Ci X kwas 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo) -amino]-5-fenylo- +++
/0 o oX tiofeno-2-karboksylowy
334 CH, kwas 3-[(3-t~butylo-benzylo)-(4- +++
pĄ metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-
tiofeno-2-karboksyIowy
Ij-J PXc+ /''/---Y 9/°K A 5 ° •
335 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(4-me- +++
ΑΧ X 0 tylo-benzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy
336 Γ ίτΆ kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(4- +++
Ά /= metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-
4 4—(\ /Χ’ n \_y OH La s ° tiofeno-2-karboksylowy
337 F Cl /O h,c-< \=y kwas 3-[(4-chloro-2,5-difluoro- benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fe- + 4-
\p oX nylo-tiofeno-2-karboksyIowy
338 Ci «χρΑ c+ v_Y „—/ kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- izopropylo-amino]-5-(2-metylo-al- +++
/1/ A s * er ch3 lilo)-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
107
339 9 C0- kwas 3-{allilo-[2-(4-chloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylotiof ano-2- karboksylowy + +
340 · ' ' kwas 3-[benzylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
341 Óo ννχ kwas 3-i (4-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo) -amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksyIowy +++
342 0. ..ο' ' Μ ό Gx0'° kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(4-ni- tro-benzylo)-amino]-5-fenylc-tio- feno-2-karboksylowy +++
343 HiC^dC ° \Vi 000' kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(2-me- tylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tio- feno-2-karboksylowy +++
344 er W Q0V kwas 3-[(3-netoksy-benzylo)-(4-me- tylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy +++
345 Π cro o X© ,.©© \0 ° kwas 3-[(2-chlorc-benzylo)-(4-me- tylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksyIowy +++
108
PL 208 713 B1
346 ,A I OH YAh, kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoiio)izopropylo-amino]-5-izobutylo-tiofeno -2 -karboksylowy +++
347 kwas 3-[allilo-(2-naftalen-2-ylo- +
acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-
> 0=3 Z=CH, \_/ X A. A-AH QX 2-karboksylowy
348 Cl X\ V_Y kwas 3-{allilo-[2-(2,4-dichloro- fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo- AA
0=0 z=rCH? N-' tiofeno-2-karboksylowy
_ Jf W___„OH m Ά-Ά. -z~r U ’
349 e kwas 3-{allilo-(2-(2-chloro-4-fiu- AA
oro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fe-
Cl / a^CH3 N-' _/ nylo-tiofeno-2-karboksylowy
Y
35-G Cl Cl X kwas 3-[allilo-[2-(3,4-dichloro- ++
w fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-
0 —,—Ch N-/ tiofeno-2-karboksylowy
X'X
351 F kwas 3-(al1 ilo- ]'-[2,4-difluoro- ++
fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-
\ > A-A ,Y tiofeno-2-karboksylowy
γ
PL 208 713 B1
109
352 F fPF kwas 3-{allilo-[2-(4-trifluororne- tylo-fenyio)-acetylo]-amino)-5-fenylo-tiof eno-2-karboksyIowy -b--M,
i 5 ΑγΑ 1 N-/ / j! |f 0
353 c ęr kwas 3-{allilo-[2-(2,6-dichloro- fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo- + +
.'—A n—c tiofeno-2-karboksylowy
α -CdA o
354 Y 0 \ b 0==(^ /r^ei-L N- kwas 3-[allilo-(2-m-tolilo-ace- tylo)-amino]-5-fenylo-1 iofeno-2- karboksylowy ++
Π •0r 0
355 X __h h3c CH O 0 Y 1γ rjX kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[(2,4- dichloro-benzoilo)-izopropyloamino] -tiofeno-2-karboksylowy + + Y
356 CH, O 0 m,c-A dA/Άρ * \\ ,-/ P χΑ'Ύ* kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- izopropylo-amino]-5-{4-fluoro-fe- -Γ + Υ
ά Ά o nylo)-tiofeno-2-karboksylowy
357 CH, O * kc-Ά kwas 3-[ (2,4-dichloro-ber.zoilo) - + + +
α CH, / 0 A _/ A? Cl °H XSZ || o izopropylo-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2 -karboksylowy
358 0 Hic A 'o Z-w Λ Cl ϊΑ ? \ _/ YY Αγ o kwas 51-acetylo-4-[(2,4-dichlorobenzoilo)-izopropylo-amino][2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy Ί-4- +
110
PL 208 713 B1
359 000 0 <-/0 Λχ-ΟΗ υ = τ 0 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5-(3-trifluoro- metylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy 4 + 4
360 π ch, ο 0 /Ax?u <.....0 ' CHj kwas 4-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5'-metylo- +4+
[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy
361 M0;Vk kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metoksy-fenylo)- 444
η,; /1 s II ο·/^ ο tiofeno-2-karboksylowy .
362 X Q ΗΑΑΓ .0 + ΟΗ kwas 3- (cykloheksanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +.+
363 α Λ kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)- 444
0 [1-(2,4-dichioro-benzoilo)-pipery-
Ja /' Ο^Α. ΖΓλ dyn-4-ylo]-amino}-5-fenylo-tio-
0 0 feno-2-karboksylowy
Ν—0 01 γΡ ° \>0 ό
364 CH, Ο-< - CHj CH 0 Ο Ν-0 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-kar- 44 i-
- boksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4metylo-benzoilo)-amino]-piperydyn-
θγχ» 1-karboksylowego
365 ο^0+ C, 0 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-pi- 4 + 4
==+ /1 Ϊ0 .-/Η ί χ'0γ perydyno-1-karboksylowego
PL 208 713 B1
111
3 66 σ' η γ Ν'-y f, \ αΛΑ Α τ kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-piperydyn-4 -ylo- amino ]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++ +
3 67 Η AsJ _1 i A ° CH* ρΆ π,ο-Α 0 kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo- benzenosulfonyloamino)- [2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy +++
368 ο nr kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo) - ++ +
AV Α ο ° θΆ“ piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy •
369 Η “ Aj! kwas 5- (4-metanosulfonyloamino-fe- ++
η'Ά Α - 0 = 3=0 1 CH, nylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy
370 ° fY U-V Γ —/ 0 Α JA kwas 3-(4-fluoro-2-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy ++
371 GHj pHs μΑ __J kwas 3-[{3-metylo-cykloheksanokar- +
μ_Α\^Ά bonylo)-izopropylo-amino]-5-fe-
γυΑΧα XA o nylo-tiofeno-2-karboksylowy
372 A N —S \x A 0 “= ηνΛ Y“ Aj 5 5 kwas 3-(4-chloro-2-metylo-benzeno- sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy +++
ΐ 373 Cl kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5-(4-metanosul- +++
,_/ ^CHj ΑίΥΑΧΥ' H,C for.yl o-fenylo) -tiof eno-2-karboksylowy
112
PL 208 713 B1
374 “000 r / CHj μΥΎ H,C kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5-(4-metanosulfinylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy ++ +
375 •Ά.' <« ν©0 HO kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3- [(2,4-ćrchloro-benzoilo)-izopropylo-amino] -tiofeno-2-karboksylowy
376 >γζΥο« Cz-Y° kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-[(2,4dichloro-benzoilo)-izopropylo- amino] tiofeno-2-karboksyiowy +++
377 CM, /0 kwas 3-[(2-acetoksy-4-metylo-ben- ++
γ 5Y N-Z \ CH, zoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-
i—f ° A ! \\ ^Yi°R 0 O tiofeno-2-karboksylowy
378 0-0 oY kwas 3-[izopropyle-(2-metylo-cykioheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy + +
379 000 ζΥΥ kwas 3-[izopropylo-(2-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo -tiof eno-2 -karboksylowy ++
380 00 kwas 3-(cykloheptanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2- + + +
karboksylowy
381 CH, 009 oY F F kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3trifluorometyło-fenylo)-tiofeno-2karboksylowy + -<-+
PL 208 713 B1
113
382 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- izopropylo-amino]-5-metylo-tio- +++
H,C' Ύ 0 feno-2-karboksylowy
383 χκ X kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3- A A A
ο 3 (] nitrofenylo)-tiofeno-2-karboksy-
ο Ά 0 Iowy
384 ρ kwas 3-[{3-cyklopentylo-propio- +++
X M“CK nylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
α Χγ -
385 Γ kwas 3-(butyrylo-metylo-amino)-5- AA
0=/ fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
\ Ν—CH,
ο s |] 0
386 h2c j kwas 3-(metylo-pent-4-enoil- amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karbok- ++
°4 Ν—CH, sylowy
ο Ύ 71 0
387 CH, ρχ Η,χ ρχ ..Η-Ρ Τ kwas 3-[izopropylo-(5-metylo-3- okso-3H-izoindol-l-ilo)-amino]-5- ++
Nqh 0 ΟΧτ fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
388 HC Ο·3 h3c 3 kwas 3-[metylo-(3-metylo-buty- +++
J ryło)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
\ Ν—CH, karboksylowy
υ χ^Γζχ<0Η Υ 7| 0
114
PL 208 713 B1
389 u H,C kwas 3-(metylo-pentanoilo-amino)5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
J 4-<Η3 ΟΗ 0
390 CH, )-CH- kwas 3-[metylo-{4-metylo-pentano- ++
< / - ilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
°χ > Ν—CR, karboksylowy
/Z' u Α __χΟΗ 0
391 ί Ν Ί /Η’ —/ kwas 3-(cyklopentanokarbonyloetylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksyIowy ++
θ' -Ο- 0
392 3 β Ν-ζ kwas 3-[(3-cyklopentylo-propionylo)-etylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
Ο Η ^Α0Η 0
393 O=C Ρ ch3 kwas 3-(cyklobutanokarbonyloetylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2- ++
/Ά υ X Ν- 0 karboksylowy
394 f kwas 3-(but-2-enoil-etylo-amino)5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy 44
X 4—ζ
χχ X Χ5 0
PL 208 713 B1
115
395 θ' ='-ΥΗ> 0? kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2-winylo-benzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy + 4*
ΓΑ 0 Ά 0/0°Η [] 0 CH2
396 0 Z=H, kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheks-l-enokarbonylo)-amino]-5- ++ +
00 οϋ° s ητ fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
U ΟΗ
397 .CH, kwas 3-(allilo-heksanoilo-amino)- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy + 4
0=/ Ν-' :CH.
00 /0 0Η 0 ί| 0
398 0 :CH3 kwas 3-(allilo-cyklobutanokarbo- nylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2- 4
00 99 Ν—Α 99-0 0 [| 0 karboksylowy
399 H-C J kwas 3-(allilo-pentanoilo-amino)- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy 44
0 _y= Ν-f :CH2
09 99 αΡυ0 Χ5 J 0
400 h3c kwas 3-[allilo-(4-metylo-pentano- ilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- 44
0=/ :CH2 karboksylowy
00 =F/0<oh '0 Τ 0
116
PL 208 713 B1
401 0 Ν-< CHj kwas 3-[allilo-(2-cyklopentyloacetylo)-amino]-5-fenyio-tiofeno2-karboksylowy
( X- Α Av0H Έ Π 0
402 CF /· kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo- + + +
Γ Α- ,<ΓΥ Α ^-οκ amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
S |] 0 sylowy
403 0 Ν0\= Ci kwas 3-[{2t 4-dichloro-benzoilo)(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo- ++ +
ί Α ,_/ V ΧΚΑ ΟΗ Ci tiofeno-2-karboksylowy
404 0 ΛΑγ - Ν-ΥΧ Ci kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- (1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo- +++
ί Α ,_/ V ΧΚΑ A Α ΟΗ Ci tiofeno-2-karboksylowy
405 η,οΑ”3 X -CH, kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cy- +++
JY klopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-
ί Α F1 0 Α Α^γΟΗ A J| 0 fenylo-tiofeno-2-karooksyIowy
406 _Υ X Ύ-Α γ kwas 3-[(2-benzyloksy-4-metylobenzoiio)-izopropylo-amino]-5-(3- +++
Α Α /1 ρ0< trifluorornetylo-fenylo)-tiofeno-2-
( Ύ F Ά ) karboksylowy
407 Υ0 CK, / 3 kwas 3-[(2,4-dinetylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5- 4- + 4-
( Υρ Υ 0 fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
117
408 Ο CH, XX.CH, Υ γ /Υ Υ 3 Α /Υζθπ Χ3Ζ [Τ 0 kwas 3-[izopropyio-(3-metylo-cyklcpentanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + +
409 (Ύ CH, Α Ά Υ 0 ΙΓ kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-izopropylo- amino] -5-fenylo-tiofeno-2-karbok- +++
0 sylowy .
410 Α kwas 5-fenylo-3-[propionylo-(4- ++
trifluorometylo-benzylo)-amino]-
ίι tiofeno-2-karboksylowy
1 Χα Ν
0 Α^ Υ 0 -
411 kwas 3-[izobutyryło-(4-trifluoro- + +
metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-
ίΓΥ ΥγΥ ο tiofeno-2-karboksylowy
0 onĄ- ΧΥ ο
412 Υ kwas 3-[(3-metylo-butyrylo)-[4- ++
Α trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-
0 ο £ JY-Ynj fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
0 Υ Αχ sYT 0
413 F fyf kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4- ++
Λ trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-
Ο, fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Υχ?
0 χγ
118
PL 208 713 B1
414 χ kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4- + +
<χ trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-
Υχ ο ΤΚχ fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
ί Υ' /Υχ Υ [|
0
415 Υ kwas 3-[butyrylo-(4-trifluorome- ++
Μ tylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tio-
Υ0 ο feno-2-karboksyIowy
ΝΖ
ί χ- Χ0- Χ3Χ Υ| C
416 X kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)- ++
Α (4-trifluorometylo-benzylo) -
Yl D amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
ι χχ Ν sylowy
ί X -Γ0ΟΗ Υ lf 0
417 η,Λ kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-pro- ++
<Ύ pionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
karboksylowy
χχ Ν
ί Ύ /0 Υ
X 0
418 <+ ..0* Ν t kwas 3-[ (4-nitro-benzylo)-propio- + +
ό nylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
Χχ· karboksylowy
ί χ- ΧΫ- γχ 0
PL 208 713 B1
119
419 A -.0 Ν kwas 3 - [ (3-metylo-butyrylo)-(4-ni- tro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2 -karboksy Iowy +++
Ά 2α, Ν aC™ Χ£ f| 0
420 . 0 Ν 1 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4- ++
ή nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-
?Α tiofeno-2-karboksylowy
ί Α A f| 0
421 X kwas 3-[ (2-chloro-benzylo)-izobu- ++·
CI ί 1 tyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
<nAX-ch3 _/ ch3 karboksylowy
ί Χν- ίΧθΗ Τι ο
422 Α HC kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-(3-me- ++
ί er Ύ ΥλΖ Ν Γί,ΟΗ Χ^ Α| 0 tylo-butyrylo)-amino]-5-fenylotiof eno-2 -karboksylowy
423 X kwas 3- [ (2-chloro-benzylo)-cyklo- +
er J_ propanokarbonylo-amino]-5-fenylo-
tiofeno-2-karboksyIowy
ί ΐλχ X [] 0
424 κ ,CR -X-, kwas 3-[(adamantano-l-karbonylo)- +
h=cX Γ\γΗ izopropylo-amino]-5-fenylo-tio-
( J X ϊί ° * 'S'^TTOH 0 feno-2-karboksyIowy
120
PL 208 713 B1
425 A kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbony1o-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy 4 4
cX (V
o s li 0
426 A kwas 3-[acetylo-(2-metylo-ben- 4
H,C 9 „X zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksyiowy
Cr c Ax __^0H 0
427 A kwas 3-[(2-metylo-benzylo)-propio- ++
HjC' r ,x nylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy -
Cr O o' 0
428 X kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-ben- ++
CH, O zoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-
Hi''. 3 N A trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-
A OH 2-karboksylowy
Ar 0
AA fA
429 CH, h°c r N Cl 4 kwas 3-[(l-acetylo-piperydin-4ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok- +++
OH sylowy
Ar A 0
\A
430 Cl /Ά kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)i zopropylo-amino]— 5—[4 —(1H-tetra- +++
KC Y / Cl 1 A / 0 zol-5-ilo)-fenylo]-tiofeno-2-kar-
=/= h \\ OH isA * 0 boksylowy
H 10 > N jT 'n-« A
PL 208 713 B1
121
431 .....< r / 0 N _rYp0H kwas 3-[(2-cyjano-4-metylo-benzoilo) -izopropylo-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy ++
432 Ά nj® ° kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(2metylo-benzylo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy ++
433 zUX« h ί”^ s F [I 1 o kwas 3-[butyrylo-(2-metylo-ben- zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy ++
434 >CH, Y /” CH3 zUX«> (i ΊΓ 5 o kwas 3-[acetylo-(3-metylo-ben- zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy ++
435 h3c y< zYX« ii s π kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4metylo-benzylo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy +++
436 F \ F F-\ yn ^rY„ Yj S 0 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo-(4- trifluorometylo-benzylo)-amino]- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
122
PL 208 713 B1
437 H,C VCH’ H=c 1 Y· :_/ CHS Cj 5 ° kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-izo- butyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy + 4-
438 H,C ; vCH> h3C0 0 kwas 3-[{4-t-butylo-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fe- ++
Ύ ° 1-0 nylo-tiofeno-2-karboksylowy
yA5voh (Jj 5 5
439 ch3 HjC-Y kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fe- +++
'0o nylo-tiofeno-2-karboksylowy
00 r 'T s ΪΓ | | o
440 H,C vctl> H.C-Y Qo 50 Y |l 1 o kwas 3-[{4-t-butylo-benzylo)-bu- tyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy ++
441 H.C VCH3 HSC-Y kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cy- +++
ó klohe ksanokarbonylo-amino]-5-fe-
Y nylo-tiofeno-2-karboksylowy
qY”
442 H,C H.C-1 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo) -(2- +++
O Y cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-
\χγ fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
Ϋ
PL 208 713 B1
123
443 6ο Χρο ~χΡ„ Aj s ο kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)(4-nltro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
444 Χρρ Υν ί| s ο ' kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklo- heksanokarbonylo-amino]-5-fenylo- tiof eno- 2 -karboksylowy +++
445 CH, χΥ kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
446 CH, Po Υν ίΓ ίΓ s ° kwas 3-[butyrylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy ++
447 “ A Y ^rP„ afs ° kwas 3-[butyrylo-(2-chloro-ben- zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
448 CH, Η,ύ-Χ 3 PpA ΓΥ00 \ / s 1Τ h3c kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo) -amino] -5-rntolilo-tiofeno-2-karboksylowy +++
449 pYp 0f kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- izopropylo-amino]-5-tlazol-2-ilo- tiofeno-2-karboksylowy +++
124
PL 208 713 B1
450 Lj % N Ci-ς 5 TT 0 kwas 3-(acetylo-benzylo-amino)-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
451 ,Ύ f I AA 9f >Y fL„ s 1Γ 0 kwas 3-(benzylo-propionyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
452 r-Ά Η AY A AA 0 kwas 3-[benzylo-(2-metoksy-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
453 o Q 0 CH, VA Y0H 0 kwas 3-[benzylo-(3-metylo-butyrylo) -amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
454 0 9. \x AA kwas 3-(benzylo-cyklopropanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy ++ +
455 o AxAA o—m -~q 5 Γ kwas 3-[acetylo-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy ++
456 i ’ C! ę, Υ·ΧΗ· kwas 3-[(4-chlcro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy e++
A AY' X0 0
PL 208 713 B1
125
457 θ' Cl T T 0 CH, kAJ / CHi rA. o if 0 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-izobutyryło-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy ++
458 Cl Λ kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-(3-me- ++
0 tylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-
0Λ tiofeno-2-karboksylowy
f τ xA° s if 0
459 Cl Λ kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklo- ++
propanokarbonylo-amino]-5-fenylo- -
Ta tiofeno-2-karboksylowy
f J YsjA jA„ s ir 0
460 y HjC Η,ΥΗ· pY\YVCH> aaTToh ?5=> 0 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[izopropyle- (4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-kar- boksylowy +++
461 Cl ό kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklo- butanokarbonylo-amino]-5-fenylo- ++
kA> tiofeno-2-karboksyIowy
i \-A xA° s ΙΓ 0
462 Cl A kwas 3-[butyrylo-(4-chloro-ben- ++
O zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
Ta„, karboksylowy
0 ΧΚ-ΟΗ s 1Γ 0
126
PL 208 713 B1
463 i Xc- ,Λ, Jl /Υ,ΟΗ fi 1 s li U 0 3-[(4-chloro-benzylo)-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylotiof eno-2 -karboksylowy + + +
464 F fj/ F U, yv ( 's ° kwas 3-[acetylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy ++
465 σ O ful Y _/ CHS YŁ« Γ5Υ5 ° kwas 3-[izobutyrylo-(3-metylobenzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy ++
466 ęr TY qA kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(3metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy + +
467 CH, u άυ< xL0, [Aj s ° kwas 3-[(4-metylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy ++
468 CH, c 1 o CH, Y _Γ CH, · 00 kwas 3-[izobutyrylo-(4-metylo- benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksylowy ++
PL 208 713 B1
127
469 CH, kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksyIowy 4 4
/''-ΤΙ Τ r χΧ s Τ 0
470 CH, 1 3 |Xp kwas 3-[butyrylo-(4-metylo-ben- ++
9 zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
N-9_=^CHj karboksylowy
/Ά υ ίν 5 ίΓ Ο
471 0 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-pro- +
γ ο pionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno- •
\0ch> 2-karboksylowy
ι ι χΧ„ s ΙΓ 0
472 ΓΤ°' kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-(3- +++
X C, 2-0 metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksy Iowy
υ χχ0„ s ΙΓ 0
473 0 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(3- ++
Τ ϋ τ. metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-
20 tiofeno-2-karboksyIowy
XX ί τ χΧ s ΊΓ 0
474 CHa χΆ kwas 3-[(2-karbamoilo-4-metylo- benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fe- ++
Ο Χ0 XS U 0 nylo-tiofeno-2-karboksyIowy
128
PL 208 713 B1
475 Αν ί τ Ζ —„CH, ίΖ S ί) 0 kwas 3-[butyrylo-(3-metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy ++
476 π’ kwas 3-[acetylo-(3-chloro-ben- +
Ts zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
2/ch’ karboksylowy
JTk οκ
χζ- γγ s TT 0
477 V kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-pro- + +
T° vZ pionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksyIowy -
,X oh
.Αχ υ S li 0
478 frcl kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(2-me- 4
toksy-acetylo)-amino]-5-fenylo-
tiofeno-2-karboksylowy
JTy oh
Χ'Ζ γγ $ 1Γ 0
479 iY kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(3-me- +++
Ά T li |Hi tylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-
JzAA, tiofeno-2-karboksyIowy
ΑΥζ ί τ ΑΧ z« s Γ 0
480 (V kwas 3- [ (3-chloro-benzylo)-cyklo- ++
lY propanokarbonylo-amino]-5-fenylotiof eno-2 -karboksy Iowy
Ak OH
ΧΆγ- s lf 0
PL 208 713 B1
129
481 0 9' 10> Λ0ΟΗ s Τ 0 kwas 3~[ ( 3-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo- tiof eno -2 -karboksy Iowy ++
482 ί J C ν^Ύη, Γί ΟΗ 5 Π 0 kwas 3-[butyrylo-{3-chloro-ben- zylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
483 9 kwas 3-[acetylo-(2, 4-difluoro- benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno- ++
3Χ- 2-karboksylowy •
/Ύ ί τ γγ <0 s Τ 0
484 Λ kwas 3-[(2, 4-difluoro-benzylo)- ++
?' -0 (2-metoksy-acetylo}-amino]-5-fe-
nY'°'-chj nylo-tiofeno-2-karboksyIowy
/Ύ/ υ <YcH s I 0
485 Λ kwas 3-[[2,4-difluoro-benzylo)- ++
r' Υ izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tio-
10' feno-2-karboksyIowy
ΓΤ γγ __/ CH3 ΓΥ S ΙΓ ο
486 Λ kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)- + +
F' 0 (3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fe-
χγ nylo-tiofeno-2-karboksylowy
Υν ί Γ 10» s fi 0
130
PL 208 713 B1
00 Ν 0/ 0/ /, rf A s 1Γ HI 0 kwas 3-[ben2ylo-(2-cyklopentylo- acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno- 2-karboksyIowy +++
488 Cl 00 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)izopropylo-amino]-5-(lH-indol-5ilo)-tiofeno-2-karboksylowy 4- +
489 f.0 ίΓ 1! s 0 kwas 3-(benzylo-cyklobutanokarbo- nylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy . ++ +
490 Pp χΆΡ 0X0 (II 0 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy -H- +
491 H9C—0 VA oF y=ch2 N—/ =00 U ' 0 kwas 3-{allilo-[2-(4-metoksy-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylotiof eno-2- karboksylowy +
492 ΐ 0=X CH, IM—< 0rXK-°M f T s 0 kwas 3-(etylo-heksanoilo-amino)- 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + + +
493 CH. °9 ,°S N—z kwas 3-(butyrylo-etylo-amino)-5fenylo-ziofeno-2-karboksyIowy + +
PL 208 713 B1
131
132
PL 208 713 B1
501 H,C Χχ CH, X / o A<° Ά OH kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino] -tiofeno-2-karboksylowy
502 χ kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-ben- zoilo)-izopropylo-amino]-5-m-to- +++
H,CY 3 N- JT\ AA CHj Y oh o 0 1ilo-tiofeno-2-karboksylowy
OH
503 CIH X N- Cl ó kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- pirolidyn-3-ylo-amino]-5-fenylo- ++
Λ 01 tiofeno-2-karboksyIowy
A AA AA O
504 °-όγ ester benzylowy kwasu 4-{5-kar- boksy-4-[(2,4-dichloro-benzoilo)- +++
X 1 J! χχΗ izopropylo-amino]tiofeno-2-ylo}-
O 3,6-dihydro-2H-pirydyn-l-karbok-
•o AA sylowego
505 en H,C--ζ CH, 1 0 kwas 3-([2-(hydroksyimino-metylo)-4-metylo-benzoil]-izopro- ++
cA A λ=Ν n ' \ ° H OH pylo-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-
0 karboksylowy
506 NH H,n9 Cl i) 0 kwas 3-[(1-karbamimidoilo-pipery- +++
a N-' dyn-4-ylo)-(2,4-dichloro-benzo- ilo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-
Α- ΓΑ8 AA ^-°H 0 karboksylowy '
PL 208 713 B1
133
507 Y / Qft χΧ“ f| Υ 0 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]azepano-1-karboksylowego +++
508 )-<χΥ χΧ ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylc-tiofeno-3-ylo)(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]metylo)-piperydyno-1-karboksylowego AA A
509 CIH X / 0 ΓΧ» QP ° kwas 3-[azepan-4-ylo-(2,4-dichloro-benzoilo) -amino]-5-fenylo- tiofeno-2-karboksylowy +++
510 CH, χ θ' ’.· sól litowa kwasu 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowego ++
511 > ο d «,χ XX H,e Ά ,;Χ''·; ,..CH υ · ° ester t-butylowy kwasu 3-[{2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-piperydyno- 1-karboksylowego +++
512 + X υ γΥ° ΟΗ kwas 3-{(4-benzyloksykarbonyloamino-cykloheksylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tio- feno-2-karboksylowy +++
513 X' ο·Α kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2- okso-cykloheksanokarbonylo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
134
PL 208 713 B1
514 cjh N-·ζ_ Y-Y Cj 5 ° kwas 3-[(2f4-dichloro-benzoilo)piperydyn-3-ylo-amino]-5-fenylotiof eno-2-karboksylowy; związek z ogólnym nieorganicznym obojętnym składnikiem +++
515 YJ-Ar-o ppj. kwas 3-[<4-benzyloksykarbonylo- amino-cykloheksylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tιοί eno-2 -karboksylowy +++
516 X kwas 3-[(2-benzyloksy-l-metyloetylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
517 w oX kwas 3-[(2, 2-dimetylo- [1,3]dioksan-5-ylo)-(4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo- tiof eno-2-karboksylowy +++
518 y. jH kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- (2-hydroksy-l-hydroksymetyloetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno~2karboksylowy +++
519 <A 0 '- N-«< Cl ^^γΑΑ.·ΥΗ kwas 3-[(2, 4-dichloro-benzoilo)piperydyn-4-ylometylo-amino]-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy + 4* 4-
520 <yP ^^γΤ^-~γ0Μ kwas 3-[ ('2-chloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylometylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
PL 208 713 B1
135
521 Cl CH. ί, / ’ Z-NH H>C \ Γ jk kwas 3-[(4,6-dichloro-lH-indolo- 2-karbonylo)-izopropylo-amino]-5- fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
522 Η Γ /-OH Z \ J S ό kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- (2-hydroksy-l-metylo-etylo)- amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
523 Ύ X ?<X ΧΥτΓ°Η /JY'5 ° ester benzylowy kwasu 4—{l—[(2— karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)- (2,4-dichlorobenzoilo)-amino]- etylo}-piperydyno-l-karboksylo- wego ++
524 _a Γ .CH, ryA yCi ’ ° r° 0 ester benzylowy kwasu 4-{5-kar- boksy-4-[izopropylo-(4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]-tio- feno-2-ylo]-3,6-dihydro-2H-piry- dyno-1-karboksylowego ++ +
525 CH, Q / AyX OH kwas 3-[{4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-pirydyn-4-ylo-amino]5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
526 •V N~y ’ ,-CH, rk o ”V 0 A- F kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- i zopropylo-amino]-5-piperydyn-4- ylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym +
527 HY’o }Ax Ar a.....a Ay s 0H kwas 3-[izopropylo-{4-propylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]-5-fe- nylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
136
PL 208 713 B1
528 -<00. trifluoro-octan 4-[ (2-karboksy-5fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo) amino]-cyklohek- sylo-amoniowy; +++
529 A < _j 0 fy>* fi s o kwas 3-[ (2,4-dichloro-benzoilo)(l-piperydin-4-ylo-etylo)-amino]5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym +++
530 aiP /+Ά 0 .00-/ 0* 3 °h kwas 3-[(cykloheks-3-enokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylotiof eno-2 -karboksylowy ++
531 . «A kwas 3-[(4-etylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
532 0/ ep0 kwas 3-[ (4-chloro-cykloheksano- karbonylo)-izopropylo-amino]-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
533 0ΛΛ0 j <1 H,c /0 A00 y T ° AA ester benzylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-3metylo-piperydyn-1-karboksylowego + + +
534 ct ps. «.«-O /“ 0 00’ A kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)(2-metoksy-cykloheksylo)-amino]5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
535 Y ri i kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5ylo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
PL 208 713 B1
137
536 _Z ĆHj kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cy- kloheksanokarbonylo)-amino]—5—(l— metylo-piperydyn-4-ylo)-tiofeno2-karboksylowy 4+4
HjC A -0+9 XAH YAA / 0
537 0 X F 0 J' X A kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- (3-metylo-piperydyn-4-ylo)- +++
A A / /X Cl A AA amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem triflu- oroctowym
538 Cl kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- +++
o 0 (2-hydroksy-cykloheksylo)-amino]-
/ \__/ Cl H0 / X 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy •
A II A 0
00
539 O f07'r: ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4- +++
metylocykloheksanokarbonylo)- amino]-metylo}-piperydyno-l-kar- boksylowego
540 0 CH, +_ f chiralny .0 o ,N / OH A 0 kwas 3-[((IR,2S, 4R)-2-hydroksy-4- metylo-cykloheksanokarbo- nylo)izopropylo-amino]-5-fenylo- tiof eno- 2 -karboksy Iowy +++
541 CH, CH, ( \ kwas 3-{izopropylo-[1-(4-metoksy- ++
H X Ν-Χ S^O 1 CH, 2,3,6-trimetylo-benzenosulfo-
A J 0 o’YY 00 o UH, nylo)-5-metylo-l,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-2-karbonylo]-amino}5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
542 Cl =H A J A h>cA z χ, kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- izopropylo-amino]-4-fluoro-5-fe- ++
A Fs / % xx nylo-tiofeno-2-karboksylowy
1 00j
138
PL 208 713 B1
543 cjh /Λ Υ ” kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)(l-metylo-piperydyn-4-ylo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
544 X- 10, trifluorooctan 4-{[(2-karboksy-5fenylo-tiofen-3-ylo)-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-metylo}-piperydyniowy +++
545 0 CH, χ Pok’ hn- O Chs ηΆ nr kwas 3-[ (2-t-butoksykarbonyloamino-l-metylo-etylo)-(2,4-di- +++
YV chlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-
f i α (ykAra tiofeno-2-karboksylowy
546 FyY F 2-((2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3ylo)-(2,4-dichloro-benzo- +++
Hx0H N ilo)amino]-propylo-amina; sól
07 /-( 0 Cl θΥγθΗ trifluorooctowa
547 0 HO — kwas 3-[ (3-karboksy-cyklopen- + + +
A XYCI tyło)-(2,4-dichloro-benzoilo)-
0V amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
r-7/i / Cl γνγ0 sylowy
548 0 HO~V kwas 3-[ (3-karboksy-cyklopen- +++
O rra tyło)- (2,4-dichloro-benzoilo)-
0Y amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
_rt 0 Cl ΓΥΥΥΥ sylowy
549 Η —N —<f \ chlorek 2- [,{2-karboksy-5-fenylotiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo) amino]-cykloheksylo-amo- niowy +++
1 / % Cl ΓΥΥΎ°° OH
PL 208 713 B1
139
550 zNCH, kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +
/Ύ Ay ΧΑ I OH
551 π AA CH, 3 0=3—C NH Αλί ' γ XX OH O kwas {[5-fenylo-3-{tolueno-4-sul- fonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy ++
552 X F o kwas 5-bromo-3-(tolueno-2-sulfo- nyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy + +
553 π \A Cl X / 0 Xm° '^^'S oh kwas 3-[cykloheksylo-(2,4-dichloro-benzoilo) -amino]-5-fenylo- tiof eno-2 -karboksylowy +++
554 c r\ J 0 A OH X kwas 3-[[1,3]dioksan-5-ylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)- amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
555 c __. CH, (<X\ H5C / / j? χΥγ-ο ch3 ch3 / Cl HjG—\ z° \ χτΑ Χ./'Χ'Ο, ρΆ kwas 3-[[2-(t-butylo-dimetylo-silanyloksy)-l-metylo-2-fenyloetylo]-(2,4-dichlorc-benzoilo)- amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
556 c O Ύ νΛ ,,ο' Ύ hjc— fj~£ oY^/Yg Υ o kwas 3— L [2—(t-butylo-dimetylo-silanyloksy)-l-metylo-2-fenyloetylo]-[2,4-dichloro-benzoilo)- amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy ++
140
PL 208 713 B1
557 θ' 1' Ν—fp— / 0 r—\ ΟΚ F χ S 0 /-“CK, 4 A, yx Cl —er kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)(2-dietyloamino-tiazol-5-ilometylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2karboksylowy +++
558 /— CH, \Υ ' CH, Ci chlorek (5-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichio- +++
Γ,φ rci robenzoilo)-amino]-metylo}-tia-
0 zol-2-ilo)-dietylo-amoniowy
559 CH. /? h kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izo- +++
Ύ-, Y propylo-(4-metylo-cykloheksano-
γγ. Y χκ karbonylo)-amino]-tiofeno-2-kar-
/ Ύ Υ Ys c boksylowy
560 hS chirainy kwas 3-[((1S,2R,4S)-2-hydroksy-4- +++
H,C 00 Yf0H 3K metyło-cykloheksanokarbonylo)- izopropylo-amino]-5-fenylo-tio-
0 feno-2-karboksylowy
561 XCH, kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)- +++
Ύ f N- Y (2-metoksy-l-metylo-etylo)-
Y^\ ΟοηΪι amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
C r vi sylowy
562 Ηη :Y chkainy ύ kwas 3-[(4S)-izopropylo-(4-me- tylo-cykloheks-l-enokarbonylo)- +++
N-C Z O amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karbok-
Ya Χ sylowy
563 O Y-NHj amid kwasu 5- (4-chloro-fenylo)-3- A A
fi ΡΧ/Χ (tolueno-4-sulfonyloamino)-tio-
’ °X o b/ -CH, feno-2-karboksylowego
564 0 φ-ΝΗ, amid kwasu 5-(4-fluoro-fenyl)-3- ++
ft ii yNH (tolueno-4-sulfonyloamino)-tio-
χ o /....Υ -CH, feno-2-karboksylowego
PL 208 713 B1
141
565 \\ ![ ΝΗ Α H,C amid kwasu 5-(4-metoksy-fenyl)-3(tolueno-4-sulfonyloamino)-meto ksy-2-karboksylowego ++
566 CH, Β-Υ _Υ Υ° Γ1 ° Aj s r° Ϊ7 (2-hydroksy-etylo)amid kwasu 3metylo-(4-metylobenzoilo)-amino)5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego ++
567 „γΓ /“A ΓΊΓ 0 Aj 5 Γ° Μ cyklobutyloamid kwasu 5-fenylo-3- (tolueno-4-sulfonyloamino)-tio- feno-2-karboksylowego ++
568 ο Η’ V Η \\ / \ -xJTCa^”CH1 aJJ 5 νκ amid kwasu 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tio- feno-2-karboksylowego ++
569 Υ χΑ OH kwas 5-oromo-3-[{2,4-dichloro- benzoilo) -izopropylo-amino]-tio- feno-2-karboksylowy +++
570 CH, pP jaX^y°oh ΟΙ'Ά^Α 0 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-[izo- propylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo) -amino]-tiofeno-2-kar- boksylowy +++
571 ,CH, hA’ P 4_/Xo ·Ργ··0Η kwas 5-(4'-chloro-bifenylo-4ylo)-3-[izopropylo-(4-metylocy- kloheksanokarbonylo)-amino]-tio- feno-2-karboksylowy +++
572 Q A-' /A ryPp- kwas 3-[(4-metylo-cykloheksano- karbonylo)-(tetrahydro-piran-4ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2- karboksylowy +++
142
PL 208 713 B1
573 Z .-, α χ' /X ΡΛ 0 ίΥ-Υ W 0 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbcnylo)- (1-metyło-pipęrydyn-4 ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno~2karboksylowy +++
574 CH, Z γ—/Ν 0 ΖΚγΑ/Ζγ-',')Η kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4-yloartiino j -5-f enylo-1 iof eno-2 - karboksylowy +
575 CH, Γ· Ó X < F kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(4trifluorometylo-fenylo}-tiofeno- 2-karboksylowy ++ +
576 CH, /ΥνΎ χ·^Α.-Χ 0 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[izopropylo- (4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-kar- boksylowy +++
577 CH, y ο Α>Α γΥΥ- kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(4metoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy -++
578 .CM-, h,Cs. \<ΧX Ν—γ\Χ γΥ ΑΧ 0 kwas 3-[(2-metoksy-l-metyloetylo)-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno2-karboksylowy +++
579 Υ\ Ζχ χχ χΠα kwas 3-[cykloheksylo-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-5fenylo-tiofeno-2-karboksylowy +++
580 .ν Ν XjA <Α ο arfiid kwasu 3-(4-chloro-2,5“dimetylobenzenosulfonyloamino}-5-fenylo-tiof eno -2 -karboksylowego ++ +
PL 208 713 B1
143
583 Ο 0 ry Cl 0 -Ν Cl y 0 kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)izopropylo-karbamoilo]-5-fenylotiof eno-2 -karboksylowy + + +
584 0 0 kwas 3-(metylo-p-tolilo-karbamo- ilo)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksy- ++
-Ν Iowy
00 00 ry s __'0 0
585 ci kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo}?me- ++
0 Ο tylo-karbamoilo]-5-fenylo-tio- -
Cl feno-2-karboksylowy
00 Fy 0
+++ IC50 < 5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ + IC50 > 20 μΜ
P r z y k ł a d 28
Lista związków mających aktywność przeciwhelikazową*
Zwią- zek nr Nazwa związku Struktura EC50 przeciw- ATPazowa (test zieleni malachitowej ) EC50 przeciw -ATFazowa (test HPLC)
14 kwas 3- (4-chloro- 2, 5-dimetylo-ben- zenosulfonyloamino )-5-(4-chloro-fe- nylo)-tiofeno-2- karboksylowy „coc + ND
144
PL 208 713 B1
19 kwas 3-(4-chloro- 2, 5-dimetylo-benzenosul f onyloamino )-5-(4-izobutylo- fenylo) -tiofeno-2karboksylowy o +++ + +
223 kwas 3-(4-bromo-2- 6r Χ ND +++
fluoro-benzenosu1-
fonyloamino)-5-(4- οχ NH /
izobutylo-fenylo)- Fxf
tiofeno-2-karbok- CKł Ά c
sylowy
224 kwas 3-(4-bromo-2- metylo-benzenosul- Y ND ++
fonyloamino)-5-(4- O- X NH
izobutylo-fenylo,-
tiofeno-2-karbok- CH, -^s o
sylowy HSC0-
225 kwas 5-(4-izobu- ^0 ND +
tylo-fenylo)-3-(3- metoksy-benzeno- o c 4° \ NH iA Ά o
sulfonyloamino)- CHS
tiofeno-2-karbok- H,C-X JM
sylowy
581 kwas 5-(4-izobu- A ND ++
tylo-fer.ylo, -3- [5-
(5-trifluoromety- a
loizoksazol-3- X
ilo)-tiofeno-2- NH
sulfonyloamino]- tiofeno-2-karbok- CH, _/' Χ 0
sylowy
227 kwas 3-[2,5-bis- (2,2,2-trifluoro- Χ>·Υ ND +
etoksy)-benzeno- CH
sulfonyloamino]-5- b,Ct 0·/ JX
PL 208 713 B1
145
(4-izobutylo-fenylo) -tiofeno-2- karboksylowy
228 kwas 3-(2-chloro- 4-cyj ano-benzenosulf onyloamino) -5- (4-izobutylo-fenylo) -tiofeno-2- karboksylowy ..rf >S Cl 0 NH OH CHi s Y ND +
582 kwas 5-(4~izobu- tylo-fenylo)-3- (2,3,4-trifluoro- benzenosulfonyloamino) -tiofeno-2- karboksylowy A 0-^ \ F NH OH r Yj·’3 0 ND +
+++ IC50 < 5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ + IC50 > 20 μΜ

Claims (87)

1. Związek stanowiący pochodną tiofenu o wzorze I:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym, X oznacza
Μ oznacza
R4 oznacza C1-6-alkil; J oznacza:
146
PL 208 713 B1 w lub 0 0
W oznacza O, lub S, 1
Y1 oznacza wiązanie, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl;
Y oznacza COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)-COOR5, CON(R9)-SO2-R5, lubCONR9OH;
R9 i R5 każdy oznacza niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil, lub C3-18aralkil;
Ra i Rb każdy oznacza niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl lub C6-18aralkil;
R16 oznacza H;
R1 oznacza C2-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil lub C6-18arakil;
R2 oznacza C2-12alkil, C2-12akenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil, lub C6-18aralkil;
R3 oznacza H, C1-12alkil, C2-12alkinyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl, C3-18heteroaralkil lub C6-18aralkil; i
Z oznacza H, halogen lub C1-6-alkil; przy czym:
grupy alkilowe w R1, R2, R3, R5, R9, Ra Rb i Z oznaczają w każdym przypadku prosty łańcuch, rozgałęziony łańcuch lub cykliczny i są niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil,
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy,
C6-12aryloksy, C(O)C2-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
1 grupy alkenylowe w R1, R2, R3, R5, R9, Ra, Rb i Y1 są w każdym przypadku niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C5-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12-aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-5alkenyl, C(O)2-5alkinyl, C(O) C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
1 grupy alkinylowe w R1 R2, R3, R5, R9, Ra, Rb i Y1 są w każdym przypadku niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O) C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
w każdym przypadku aryl oznacza fenyl lub naftyl, i grupy arylowe w R1 R2, R3, R5, R9, Ra, Rb oznaczają w każdym przypadku fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CON-R13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-5alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O) C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
w każdym przypadku aralkil oznacza fenyl lub naftyl przyłączony do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-5alkenyl, C2-6alkinyl, i część arylowa grup aralkilowych w R1, R2, R3, R5, R9, Ra i Rb każda oznacza fenyl lub naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
atomy siarki są w każdym z powyższych przypadków w postaci S, SO lub SO2;
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, 3-10 członową grupę heterocykliczną lub C6-18aralkil;
w każdym przypadku C3-12heterocykl lub 3-10 członowa grupa heterocykliczna są wybrane z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu,
PL 208 713 B1
147 tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, i grupy C3-12heterocykliczne w R1 R2, R3, R5 i R9, każde są niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C2-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C6-12alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido; oraz w każdym przypadku C3-18heteroaralkil oznacza 3-12 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, która jest przyłączona do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl; i część heteroarylowa grup heteroaralkilowych w R1, R2, R3, R5 i R9, każda oznacza furanyl, benzofuranyl, tienyl, benzotiofenyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, pirydynyl, tiazolil, izoksazolil, tiadiazolil, pirazolil, tetrazolil, dioksanyl, azepanyl, indolil, chinolinyl, benzoimidazolil, pirolil, dihydropirydynyl, tetrahydropiranyl, benzodioksolil i triazaspirodekanyl, który jest przyłączony do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, i który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-6-alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidów;
w każdym przypadku powyższe grupy alkilowe obejmują alkile, w których jeden lub więcej spośród atomów wodoru jest zastąpionych przez halogen, oraz atomy siarki, jeżeli występują, mogą być w postaci S, SO lub SO2;
pod warunkiem, że 1 gdy X oznacza benzamid i R1 oznacza fenyl, Y1 oznacza wiązanie i Y oznacza COOH, to R3 jest inna niż atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym
M oznacza ο
i
J oznacza
3. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza
4. Związek według zastrz. 3, w którym W oznacza O.
5. Związek według zastrz. 3, w którym W oznacza S.
6. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza
7. Związek według zastrz. 1, w którym M oznacza i
J oznacza
148
PL 208 713 B1
Związek według zastrz. 7 w którym X oznacza
9. Związek według zastrz. 7, w którym X oznacza χΥ,
10. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza i
Μ oznacza «4
11. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 10 o wzorze la:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 11, w którym Z oznacza H.
1
13. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 12, w którym Y1 oznacza wiązanie.
14. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza C2-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-18aralkil, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
15. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza C2-12alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
16. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza C6-14aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
17. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza 3-12 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, i który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników obejmujących halogen, grupę nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksy, C2-6alkenyloksy, C2-5alkinyloksy, C6-12aryloksy, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10-członową grupę heterocykliczną, hydroksyl, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido.
18. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza t-butyl, izobutyl, allil, etynyl, 2-fenyloetenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioksolil, tienyl, tiofenyl, pirydynyl, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, benzofuranyl, indolil, furanyl, lub benzotiofenyl, który w każdym przypadku jest niepodstwiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo,
PL 208 713 B1
149
SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno lub guanido;
19. Związek według zastrz. 18, w którym R1 oznacza tienyl, t-butyl, fenyl lub pirydyny.
20. Związek według zastrz. 18, w którym R1 oznacza fenyl.
21. Związek według zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym fluorkiem.
22. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym chlorkiem.
23. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym nitro.
24. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza fenyl podtswiony co najmniej jednym metylem.
25. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony co najmniej jednym metoksylem.
26. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza tienyl.
27. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym halogenem.
28. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym chlorkiem.
29. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym metylem.
30. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza tienyl podstawiony co najmniej jednym metylem i jednym chlorkiem.
31. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza izoksazolil podstawiony co najmniej jednym metylem.
32. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, w którym R1 oznacza pirydynyl.
33. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 32, w którym Y oznacza COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5 lub CONR9OH.
34. Związek według zastrz. 33, w którym R5, Ra, Rb i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6alkil.
35. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 32, w którym Y oznacza COOR16, lub CON(R9)CH(R5)-COOR5.
36. Związek według zastrz. 35, w którym R5 i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6alkil.
37. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 32, w którym Y oznacza COOH.
38. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 32, w którym Y oznacza CONHCH2COOH.
39. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C3-12heterocykl wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu lub C3-18heteroaralkil będący 3-12 członową grupą heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanyl przyłączoną do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
40. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C6-18aralkil, 3-12 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu lub C3-18heteroaralkil będący 3-12 członową grupą heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu,
150
PL 208 713 B1 piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu i jest przyłączoną do przylegającego atomu przez C1-6alkil, C2-6alkenyl lub C2-6alkinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
41. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza C1-12alkil, C6-18aralkil lub C3-12heterocykl wybrany z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
42. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza C1-12alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
43. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza C6-18aralkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano w zastrz. 1.
44. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza metyl, etyl, i-propyl, cyklopropyl, cykloheksyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolidynyl, pirydynyl, piperydynylometyl, dioksanyl, azepanyl lub benzyl; z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, C3-10heterocyklu wybranego spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, i tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanyl hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno guanido;
gdzie R12, Rc, Rd R13 i R14 oznaczają niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14-aryl, lub C6-18aralkil
45. Związek według zastrz. 44, w którym R3 oznacza metyl, izopropyl, piperydynyl, piperydynylomefyl lub cykloheksyl.
46. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza H.
47. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 38, w którym R3 oznacza metyl.
48. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza C2-12alkil, lub C6-14aryl lub C3-12heterocykl wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu.
49. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza tienyl, furanyl, pirydynyl, tiazolil, pirolil, benzofuranyl, indolil, benzotiofenyl, piperazynyl, pirolidynyl lub chinolinyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynyłu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-18aralkil.
50. Związek według zastrz. 49, w którym R2 oznacza tienyl, furanyl, pirydynyl, pirolil, indoiil, piperazynyl lub benzotiofenyl.
51. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza C2-12alkiI.
52. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentylo)-etyl, metyl, etyl, winyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenylu, izobutyl, pentyl, neopentyl lub t-butyl, z których każdy może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu,
PL 208 713 B1
151
C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
w którym R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
53. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza C6-12aryl.
54. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza indenyl, naftyl lub bifenyl.
55. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO2R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanino;
gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
56. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
gdzie R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
57. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, nitro, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C1-6alkiloksylu, C(O)C1-6alkilu, C6-12arylu, 3-10 członowejgrupy heterocyklicznej wybranej z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, C(O)OR12, cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
58. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C1-6alkiloksylu, C(O)C1-6alkilu, C6-12arylu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej z furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12 cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12-alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14-arylu, lub C6-18aralkilu.
59. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród halogenu, C1-6alkilu, NR13R14, nitro, CONR13R14, C(O)OC1-6alkilu, COOH lub C1-6alkiloksy C(O)OR12, cyjano i azydo, gdzie R12, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu
60. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza metylofenyl.
61. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza dichlorofenyl.
152
PL 208 713 B1
62. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 47, w którym R2 oznacza chloroferyl.
63. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-6 i 11, w tym
Z oznacza H;
1
Y1 oznacza wiązanie;
Y oznacza COOR16 lub CON (R9) CH (R5)-COOR5;
R5 i R9 oznaczają każdy niezależnie H lub C1-6alkil,
R3 oznacza H, lub C1-12alkil, C6-18araralkil, lub C3-12heterocykl, przy czym wspomniany C3-12-heterocykl jest wybrany spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej,
R2 oznacza C2-12-alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jak zdefiniowano powyżej,
R1 oznacza t-butyl, izobutyl, allil, etynyl, 2-fenyloetenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioksolil, tienyl, pirydynyl, izoksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, benzofuranyl, indolil, furanyl, lub benzotiofenyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenylksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, lub C6-16aralkil.
64. Związek według zastrz. 63, w którym Y oznacza COOH.
65. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63-64, w którym R3 wybiera się spośród H, metylu, etylu, i-propylu, cyklopropylu, cykloheksylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, piperydynylometylu, dioksanylu, azepanylu lub benzylu; który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-1arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12 -alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
66. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 65, w którym R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentylo)-etyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl lub t-butyl, który w każdym przypadku jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido;
w którym R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
67. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 66, w którym R3 oznacza izopropyl.
68. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 66, w którym R3 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12PL 208 713 B1
153 aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu
69. Związek według któregokolwiek z zastrz. 66 do 68, w którym R2 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród halogenu, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6alkilu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu, C6-12aralkilu, C6-12arylu, C1-6alkiloksylu, C2-6alkenyloksylu, C2-6alkinyloksylu, C6-12aryloksylu, C(O)C1-6alkilu, C(O)C2-6alkenylu, C(O)C2-6alkinylu, C(O)C6-12arylu, C(O)C6-12aralkilu, 3-10 członowej grupy heterocyklicznej wybranej spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O)OR12, cyjano, azydo, amidyno i guanido; i R12, Rc, Rd, R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród H, C1-12alkilu, C2-12alkenylu, C2-12alkinylu, C6-14arylu, lub C6-18aralkilu.
70. Związek według zastrz. 69, w którym R2 oznacza cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony metylem i/lub hydroksylem.
71. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 70, w którym R1 oznacza etynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONRR, COOH, C1-6alkil, C2-6-alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
72. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 70, w którym R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
73. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 70, w którym R1 oznacza furanyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alkenyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
74. Związek według któregokolwiek z zastrz. 63 do 70, w którym R1 oznacza pirydynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony raz lub więcej razy przez halogen, nitro, nitrozo, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, COOH, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C6-12aralkil, C6-12aryl, C1-6alkiloksyl, C2-6alke154
PL 208 713 B1 nyloksyl, C2-6alkinyloksyl, C6-12aryloksyl, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenyl, C(O)C2-6alkinyl, C(O)C6-12aryl, C(O)C6-12aralkil, 3-10 członową grupę heterocykliczną wybraną spośród furanylu, benzofuranylu, tienylu, benzotiofenylu, piperydynylu, piperazynylu, pirolidynylu, pirydynylu, tiazolilu, izoksazolilu, tiadiazolilu, pirazolilu, tetrazolilu, dioksanylu, azepanylu, indolilu, chinolinylu, benzoimidazolilu, pirolilu, dihydropirydynylu, tetrahydropiranylu, benzodioksolilu i triazaspirodekanylu, hydroksylu, NR13R14, C(O))R12, cyjano, azydo, amidyno lub guanidyno; i
R12, Rc, Rd, R13 i R14 oznaczają każdy niezależnie H, C1-12alkil, C2-12alkenyl, C2-12alkinyl, C6-14aryl, C6-18aralkil.
75. Związek według zastrz. 2, który wybiera się z grupy obejmującej:
związek 4 kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[5-(3-trifluorometylo-fenylo)-furan-2-ylometylo]-amino}-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 9 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 12 kwas 3-[(5-benzofuran-2-ylo-tiofeno-2-ylometylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 72 kwas 3-(4-chloro-benzoiloamino)-5-fenylotiofeno-2-karboksylowy związek 73 kwas 3-[(4-chloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 74 kwas 5-fenylo-3-[(tiofeno-2-karbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 75 kwas 3-[metylo-(tiofeno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 77 kwas 3-(2,4-difluoro-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 78 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 92 kwas 3-(4-metylo-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 93 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 95 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 96 kwas 3-(2-metylo-benzoiloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 97 kwas 3-[metylo-(2-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 111 kwas 3-[[5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-ylometylo]-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 112 kwas 3-[(4-okso-1-fenylo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekano-8-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 114 kwas 3-{[4-(4-nitro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 130 kwas 3-[(benzofuran-2-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 131 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 132 kwas 3-[[5-(2-cyjano-fenylo)-tiofeno-2-ylome-tylo]-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 149 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 156 kwas 5-fenylo-3-{[4-(3-trifluorometylo-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-tiofeno-2-karboksylowy związek 157 kwas 3-{[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 158 kwas 3-{[4-(2,6-dimetylo-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 159 kwas 3-{[4-(2-chloro-fenylo)-piperazyn-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 160 kwas 3-{[4-(3-chloro-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 162 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 172 kwas 3-[metylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 173 kwas 3-{[2-(4-fluoro-fenylo)-acetylo]-metyloamino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 175 kwas 3-(metylo-fenyloacetylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 181 kwas 3-{[4-(4-metoksy-fenylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 182 chlorowodorek kwasu 3-{[4-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 183 chlorowodorek kwasu 3-{[4-(4-chloro-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego
PL 208 713 B1
155 związek 185 kwas 3-[etylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 186 kwas 3-[(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 187 kwas 3-[(2-bromo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 188 kwas 3-[(4-butylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 192 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 193 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 194 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 195 kwas 5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 196 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 197 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 198 kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 199 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 200 kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 201 kwas 3-[cyklopentylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 203 kwas 3-[(2-hydroksy-etylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 204 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izobutylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 205 kwas 3-[(2-metoksy-4-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 206 kwas 5-(3-cyjano-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 207 kwas 5-(2-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 208 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-fenylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 209 kwas 3-[4-(trifluorometylo-benzoilo) metyloamino] -5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 210 kwas 3-[(4-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 211 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 212 kwas 5-(3,5-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 213 kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 214 kwas 5-(2,4-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 215 kwas 5-(4-hydroksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 216 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-trifluorornetoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 218 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 219 kwas 3-[(3,5-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 226 kwas 3-[(4-fluoro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 233 kwas 3-[benzylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 234 kwas 3-[(4-chloro-2-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 243 kwas 3-[izopropylo-(4-trifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 244 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 245 kwas 3-[(2,6-dichloro-pirydyn-3-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 246 kwas 3-[(6-chloro-pirydyn-3-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 247 kwas 3-[(4-t-butylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 250 kwas 3-[(2,6-dichloro-pirydyn-3-karbonylo)-izo-propylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 251 kwas 3-[(benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 252 kwas 3-[metylo-(naftaleno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 253 kwas 3-[(3,4-dichloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 254 kwas 3-[(3,5-dichloro-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 255 kwas 3-[(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
156
PL 208 713 B1 związek 256 kwas 3-[(3-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 257 kwas 3-[metylo-(4-metylo-3-nitro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 261 kwas 3-[s-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 262 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 264 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 266 kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 267 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-o-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 268 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 269 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 270 kwas 5-(3,4-difluoro-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 271 kwas 5-(3-amino-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 272 kwas 5-(3-acetylo-fenylo)-3-[metylo-(4-metylobenzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 273 kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 274 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 275 Kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(4-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 276 kwas 3-[(3,4-dimetoksy-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 277 kwas 3-[metylo-(2,4,6-trifluoro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 278 kwas 3-[(2,3-difluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 279 kwas 3-[(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 280 kwas 3-[(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 281 kwas 3-[(2-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 283 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 284 kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzoilo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 286 kwas 3-[metylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 293 kwas 3-[metylo-(4-metylo-tiofeno-2-karbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 294 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 296 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-pirydyn-2-ylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 299 kwas 3-[(1-karboksy-etylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 300 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 301 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 302 kwas 3-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-pirydyn-3-ylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 303 kwas 5'-acetylo-4-[metylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-[2,2']bitiofenylo-5-karboksyIowy związek 304 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 305 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 306 kwas 3-[(2-bromo-4-chloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 307 kwas 3-[(4-chloro-2-fluoro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 309 kwas 3-[(2-bromo-4-metylo-benzoilo)-izopropyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 310 kwas 3-[(4-chloro-2-jodo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 311 kwas 3-[(4-cyjano-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
157 związek 312 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-[4-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksylowy związek 313 kwas 3-[(4-chloro-2-hydroksy-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 314 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-4-metylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 316 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 317 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 318 kwas 5-[4-(2-karboksy-etylo)-fenylo]-3-[(4-metylo-benzoilo)-propylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 323 kwas 3-[allilo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-[3-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-tiofeno-2-karboksylowy związek 324 kwas 3-[izopropylo-(2,4,6-trimetylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 325 kwas 5-[3-(2-karboksy-etylo)-fenylo]-3-[(4-metylo-benzoilo)-propylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 326 kwas 3-[(2-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 327 kwas 3-[t-butylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 328 kwas 3-[(2-amino-4-chloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 329 kwas 3-[(4-chloro-2-nitro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 330 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(3-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 331 kwas 3-[(3-fluoro-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 333 kwas 3-[cyklopropylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 334 kwas 3-[(3-t-butylo-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 335 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 336 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 337 kwas 3-[(4-chloro-2,5-difluoro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 338 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(2-metylo-allilo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 339 kwas 3-{allilo-[2-(4-chloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 340 kwas 3-[benzylo-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 341 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 342 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 343 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 344 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 345 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 346 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-izobutylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 347 kwas 3-[allilo-(2-naftalen-2-ylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 348 kwas 3-{allilo-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 349 kwas 3-{allilo-[2-(2-chloro-4-fluoro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 350 kwas 3-{allilo-[2-(3,4-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 351 kwas 3-{allilo-[2-(2,4-difluoro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 352 kwas 3-{allilo-[2-(4-trifluorometylo-fenylo)-acetylo]-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 353 kwas 3-{allilo-[2-(2,6-dichloro-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
158
PL 208 713 B1 związek 354 kwas 3-[allilo-(2-m-tolilo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 355 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 356 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 357 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropyloamino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 358 kwas 5'-acetylo-4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 359 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 360 kwas 4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5'-metylo-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 362 kwas 3-(cykloheksanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 363 kwas 3-{(2,4-dichloro-benzoilo)-[1-(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 364 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4-metylo-benzoilo)-amino]-piperydyn-1-karboksylowego związek 365 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-piperydyno-1-karboksylowego związek 366 kwas 3-[(4-metylo-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 368 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy, sól chlorowodórkowa kwasu 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 371 kwas 3-[(3-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 373 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 374 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(4-metanosulfinylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 375 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 376 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]tiofeno-2-karboksylowy związek 378 kwas 3-[izopropylo-(2-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 379 kwas 3-[izopropylo-(2-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 380 kwas 3-(cykloheptanokarbonylo-izopropylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 381 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 383 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(3-nitrofenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 384 kwas 3-[(3-cyklopentylo-propionylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 385 kwas 3-(butyrylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 386 kwas 3-(metylo-pent-4-enoil-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 388 kwas 3-[metylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 389 kwas 3-(metylo-pentanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 390 kwas 3-[metylo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyiowy związek 391 kwas 3-(cyklopentanokarbonylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 392 kwas 3-[(3-cyklopentylo-propionylo)-etylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 393 kwas 3-(cyklobutanokarbonylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 394 kwas 3-(but-2-enoil-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 395 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2-winylo-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 396 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheks-1-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
159 związek 397 kwas 3-(allilo-heksanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 398 kwas 3-(allilo-cyklobutanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 399 kwas 3-(allilo-pentanoilo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 400 kwas 3-[allilo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 401 kwas 3-[allilo-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 402 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 403 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 404 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-fenylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 405 kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopent-3-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 406 kwas 3-[(2-benzyloksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 407 kwas 3-[(2,4-dimetylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 408 kwas 3-[izopropylo-(3-metylo-cyklopentanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 409 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 410 kwas 5-fenylo-3-[propionylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 411 kwas 3-[izobutyrylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 412 kwas 3-[(3-metylo-butyrylo)-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 413 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 414 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 415 kwas 3-[butyrylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 416 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 417 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 418 kwas 3-[(4-nitro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 419 kwas 3-[(3-metylo-butyrylo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 420 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 421 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 422 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 423 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 424 kwas 3-[(adamantano-1-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 425 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 427 kwas 3-[(2-metylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 428 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 429 kwas 3-[(1-acetylo-piperydin-4-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 431 kwas 3-[(2-cyjano-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 432 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 433 kwas 3-[butyrylo-(2-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 435 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
160
PL 208 713 B1 związek 436 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 437 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 438 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 439 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 440 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-butyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 441 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-cykloheksanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 442 kwas 3-[(4-t-butylo-benzylo)-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 443 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(4-nitro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 444 kwas 3-[(2-chloro-benzylo)-cykloheksanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 445 kwas 3-[(2-cyklopentylo-acetylo)-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 446 kwas 3-[butyrylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 447 kwas 3-[butyrylo-(2-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 448 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 449 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-tiazol-2-ilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 451 kwas 3-(benzylo-propionylo-amino)-5-fenylo-tio-feno-2-karboksylowy związek 453 kwas 3-[benzylo-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 454 kwas 3-(benzylo-cyklopropanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 456 kwas 3-[(4-chloro-benzylo) propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 457 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 458 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 459 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 460 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 461 kwas 3-[(4-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 462 kwas 3-[butyrylo-(4-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 463 3-[(4-chloro-benzylo)-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 465 kwas 3-[izobutyrylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 466 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(3-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 467 kwas 3-[(4-metylo-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 468 kwas 3-[izobutyrylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 469 kwas 3-[cyklopropanokarbonylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 470 kwas 3-[butyrylo-(4-metylo-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 471 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 472 kwas 3-[(3-metoksy-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 473 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(3-metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 474 kwas 3-[(2-karbamoilo-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 475 kwas 3-[butyrylo-(3-metoksy-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 477 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-propionylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 479 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
161 związek 480 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-cyklopropanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 481 kwas 3-[(3-chloro-benzylo)-cyklobutanokarbonylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 482 kwas 3-[butyrylo-(3-chloro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 485 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-izobutyrylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 486 kwas 3-[(2,4-difluoro-benzylo)-(3-metylo-butyrylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 487 kwas 3-[benzylo-(2-cyklopentylo-acetylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 488 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-(1H-indol-5-ilo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 489 kwas 3-(benzylo-cyklobutanokarbonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 490 kwas 3-[cykloheksanokarbonylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 491 kwas 3-{allilo-[2-(4-metoksy-fenylo)-acetylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 492 kwas 3-(etylo-heksanoilo-amino)-5-fenylo-tio-feno-2-karboksyIowy związek 493 kwas 3-(butyrylo-etylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 494 kwas 3-[etylo-(4-metylo-pentanoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 495 kwas 3-[cyklobutanokarbonylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 496 kwas 3-[butyrylo-(2,4-difluoro-benzylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 497 kwas 3-(cyklopentanokarbonylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 498 kwas 3-(cykloheksanokarbonylo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 499 ester t-butylowy kwasu 3-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-pirolidyno-1-karboksylowego związek 500 kwas 3-[(1,4-dimetylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 501 kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-karboksyIowy związek 502 kwas 3-[(2-hydroksy-4-metylo-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 503 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-pirolidyn-3-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 504 ester benzylowy kwasu 4-{5-karboksy-4-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-tiofeno-2-ylo}-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-karboksylowego związek 506 kwas 3-[(1-karbamimidoilo-piperydyn-4-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 507 ester t-butylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-azepano-1-karboksylowego związek 508 ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-metylo}-piperydyno-1-karboksylowego związek 509 kwas 3-[azepan-4-ylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 510 sól litowa kwasu 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego związek 511 ester t-butylowy kwasu 3-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-piperydyno-1-karboksylowego związek 513 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-2-okso-cykloheksa-nokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 514 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-3-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z ogólnym nieorganicznym obojętnym składnikiem związek 516 kwas 3-[(2-benzyloksy-1-metylo-etylo)-(2,4-di-chloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 517 kwas 3-[(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 518 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
162
PL 208 713 B1 związek 519 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylo-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 520 kwas 3-[(2-chloro-benzoilo)-piperydyn-4-ylometylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 521 kwas 3-[(4,6-dichloro-1H-indolo-2-karbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 522 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-1-metylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 523 ester benzylowy kwasu 4-{1-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-etylo}-piperydyno-1-karboksylowego związek 524 ester benzylowy kwasu 4-{5-karboksy-4-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-ylo}-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego związek 525 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-pirydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 526 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-5-piperydyn-4-ylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym związek 527 kwas 3-[izopropylo-(4-propylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 528 trifluoro-octan 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-cykloheksylo-amoniowy;
związek 529 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-piperydin-4-ylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym związek 530 kwas 3-[(cykloheks-3-enokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 531 kwas 3-[(4-etylo-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 532 kwas 3-[(4-chloro-cykloheksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 533 ester benzylowy kwasu 4-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-3-metylo-piperydyn-1-karboksylowego związek 534 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-cykloheksylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 535 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 536 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 537 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(3-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluoroctowym związek 538 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-hydroksy-cykloheksylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 539 ester benzylowy kwasu 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(4-metylocyklo-heksanokarbonylo)-amino]-metyło}-piperydyno-1-karboksylowego związek 540 kwas 3-[((1R,2S,4R)-2-hydroksy-4-metylo-cyklo-heksanokarbonylo)izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 541 kwas 3-{izopropylo-[1-(4-metoksy-2,3,6-trimetylo-benzenosulfonylo)-5-metylo-12,3,6-tetrahydro-pirydyn-2-karbonylo]-amino}-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 542 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-izopropylo-amino]-4-fluoro-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 543 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 544 trifluorooctan 4-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-metylo}-piperydyniowy związek 546 2-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-propylo-amina; sól tri-fluorooctowa związek 547 kwas 3-[(3-karboksy-cyklopentylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
163 związek 548 kwas 3-[(3-karboksy-cyklopentylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 549 chlorek 2-[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichloro-benzoilo)amino]-cykloheksylo-amoniowy związek 550 kwas 3-(benzoilo-metylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 553 kwas 3-[cykloheksylo-(2,4-dichloro-benzoilo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 554 kwas 3-[[1,3]dioksan-5-ylo-(4-metylo-cykloheksa-nokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 557 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-dietyloamino-tiazol-5-ilometylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 558 chlorek (5-{[(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylo)-(2,4-dichlorobenzoilo)-amino]-metylo}-tiazol-2-ilo)-dietylo-amoniowy związek 559 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 560 kwas 3-[((1S,2R,4S)-2-hydroksy-4-metylo-cyklo-heksanokarbonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 561 kwas 3-[(2,4-dichloro-benzoilo)-(2-metoksy-1-metylo-etylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 562 kwas 3-[(4S)-izopropylo-(4-metylo-cykloheks-1-enokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 570 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksano-karbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 571 kwas 5-(4'-chloro-bifenylo-4-ylo)-3-[izopropylo-(4-metylocykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 572 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-(tetra-hydro-piran-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 573 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 574 kwas 3-[(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-piperydyn-4-ylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 575 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo) -amino]-5-(4-trifluorometylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 576 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 577 kwas 3-[izopropylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-(4-metoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 578 kwas 3-[(2-metoksy-1-metylo-etylo)-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 579 kwas 3-[cykloheksylo-(4-metylo-cykloheksanokarbonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 583 kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-izopropylo-karbamoilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 584 kwas 3-(metylo-p-tolilo-karbamoilo)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 585 kwas 3-[(2,4-dichloro-fenylo)-metylo-karbamo-ilo]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy
76. Związek według zastrz. 7, który wybrany jest z grupy obejmującej:
związek 1 kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyl)-(3-jodo-benzylo)-amino]-5-fenyl-tiofeno-2-karboksylowy związek 2 kwas 3-[(3-benzofuran-2-ylo-benzylo)-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 3 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyla-mino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 5 kwas 3-[(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo)-metylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 6 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyla-mino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 7 kwas 3-(2,4-dichloro-benzenosulfonylamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 8 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino) -5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 10 kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-benzenosulfonylamino)-tiofeno-2-karboksylowy
164
PL 208 713 B1 związek 11 kwas 4-(tolueno-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 13 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 14 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-chloro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 15 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 16 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-3-sulfonyloamino)-tio feno-2-karboksylowy związek 17 kwas 3-benzenosulfonyloamino-5-fenylo-tiofeno-karboksylowy związek 18 kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 19 kwas 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylo-amino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 20 kwas 5-t-butylo-3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 21 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 22 kwas 3-(4-metoksy-2,3,6-trimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 23 kwas 5-fenylo-3-(tiofeno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 24 kwas 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 25 kwas 5-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 27 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 29 kwas 3-(2-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 30 kwas 3-(2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 31 kwas 5-fenylo-3-(2-trifluorometoksy-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 32 kwas 3-(4-t-butylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 34 kwas 3-(3,4-dichloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 35 kwas 5-fenylo-3-(2-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 36 kwas 3-(5-bromo-6-chloro-pirydyn-3-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 37 kwas 3-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 38 kwas 3-(5-chloro-3-metylo-benzo[b]tiofeno-2-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 39 kwas 3-(4-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 40 kwas 3-(3-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 41 kwas 3-(5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 42 kwas 3-(3-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 43 kwas 3-(4-izopropylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 44 kwas 3-(2,6-dichloro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 45 kwas 3-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 47 kwas 5-fenylo-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyiowy związek 49 kwas 3-(3-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 50 kwas 5-fenylo-3-(3-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino}-tiofeno-2-karboksylowy związek 52 kwas 5-fenylo-3-(4-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 53 kwas 3-(2,5-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 54 kwas 3-(2-cyjano-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 55 kwas 3-(2,5-dichloro-tiofeno-3-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 56 kwas 4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']-bitio-fenylo-5-karboksylowy związek 57 kwas 5'-chloro-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 58 kwas 5-(2,4-dichloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 59 kwas 5-(4-nitro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 60 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(4-trifluorometoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 61 kwas 5-chinolin-8-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 62 kwas 5-fenylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 63 kwas 5-(3-nitro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 64 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-m-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 65 kwas 5-(3-chloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
PL 208 713 B1
165 związek 66 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 67 kwas 5-(3-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 68 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy kwas związek 69 kwas 5-(3,5-difluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 70 kwas 5-(3,4-difluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 71 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-winylo-tio-feno-2-karboksylowy związek 76 kwas 3-(2-bromo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 80 kwas 5-etynylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 81 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(3-trifluorometoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 83 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 84 kwas 5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 85 kwas 5-(3,4-dichloro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 86 kwas 5-pirydyn-4-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 87 kwas 5-pirydyn-3-ylo-3-(tolueno-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 88 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(4-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 89 kwas 5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 91 kwas 5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 94 kwas 3-(3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 98 kwas 5-fenylo-3-(5-trifluorometylo-pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 99 kwas 5-fenyloetynylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 100 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 101 kwas 5-(2-fluoro-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 102 kwas 5-(2-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 103 kwas 5-(2-etoksykarbonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 104 kwas 5-(2-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 105 kwas 3'-metylo-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 106 kwas 3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-5-(2-trifluorometylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 107 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 108 kwas 5-styrylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 109 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-nitro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 110 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 115 kwas 5-(2-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 116 kwas 5-(4-chloro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 117 kwas 5-(3-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 118 kwas 3-(2,5-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy związek 119 kwas 3-(2,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-p-tolilo-tiofeno-2-karboksylowy kwas związek 120 kwas 5-fenetylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 121 kwas 5-(3-etoksykarbonylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 122 kwas 5-(4-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 123 kwas 5-(3-metoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 124 kwas 5-(4'-bromo-bifenylo-4-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 125 kwas 5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 126 kwas 5-furan-3-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 127 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 128 kwas 5-pirydyn-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 129 kwas 5-(4-nitro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 133 kwas 5-(4-fluoro-fenylo)-3-(pirydyn-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 134 kwas 5-[2-(4-chloro-fenylo)-winylo]-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 135 kwas 3-benzenosulfonyloamino-5-(4-fluoro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy
166
PL 208 713 B1 związek 136 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 137 kwas 5-fenylo-3-(2-winylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 138 kwas 3-(4-bromo-2,5-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 140 kwas 3-(4-acetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 141 kwas 3-(4-fluoro-2-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 142 kwas 3-(2-metoksy-4-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 143 kwas 3-(3,4-difluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 144 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylosulfamoilo)-5-(4-chloro-fenylo)-2-metylo-furano-3-karboksylowego związek 145 kwas 3-(4-fluoro-3-trifluorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 146 kwas 3-(2-amino-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 147 kwas 3-(3-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 148 kwas 3-(4-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 150 kwas 5-(3-cyjano-benzylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 151 kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trifluoro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 152 kwas 3-(4-metoksy-2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 153 kwas 5-fenylo-3-(2,3,4-trichloro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 154 ester metylowy kwasu 5-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-2-metylo-furano-3-karboksylowego związek 155 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-2-metylo-1,5-difenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego związek 164 kwas 5-(3-amino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 165 kwas 5-(4-amino-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 166 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 167 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofen-3-ylosulfamoilo)-2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego związek 168 ester etylowy kwasu 4-(2-karboksy-5-fenylo-tiofeno-3-ylsulfamoilo)-5-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1-fenylo-1H-pirolo-2-karboksylowego związek 169 kwas 3-(3,5-dichloro-4-hydroksy-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 170 kwas 5-(1H-pirazol-4-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 171 kwas 5-(3-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 174 kwas 3-(4-pentylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 176 kwas 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-benzenosulfonyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 177 kwas 3-(4-metylo-2-nitro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 178 kwas 5-tiazol-2-ilo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 184 kwas 5-(5-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 189 kwas 3-(2-chlorometylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 190 kwas 5-(4-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 191 kwas 5-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 202 kwas 5-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 217 kwas 5-(2-hydroksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 220 kwas 3-(4-bromo-2-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 221 kwas 3-(5-karboksy-4-chloro-2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 222 kwas 5-fenylo-3-(2,3,4-trifluoro-benzenosulfonyloamino) -tiofeno-2-karboksylowy związek 223 kwas 3-(4-bromo-2-fluoro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 224 kwas 3-(4-bromo-2-metylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 225 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(3-metoksy-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy
PL 208 713 B1
167 związek 227 kwas 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-benzenosulfonyloamino]-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 228 kwas 3-(2-chloro-4-cyjano-benzenosulfonylo-amino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 229 kwas 5'-acetylo-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 230 kwas 5-benzo[b]tiofeno-2-ylo-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 231 kwas 5-(4-butylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 232 kwas 5-(4-etylo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 235 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzenosulfonylo)-metyloamino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 236 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy związek 237 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 238 kwas 5-(4-acetylo-fenylo)-3-(4-chloro-benzeno-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksyIowy związek 240 kwas 3-[(2,4-dimetylo-benzenosulfonylo)-izopropylo-amino]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksyIowy związek 242 kwas 3-etanosulfonyloamino-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 248 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 249 kwas 5-(4-etoksy-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 258 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksyIowy związek 259 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 260 kwas 5-(1h-indol-5-ylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 263 kwas 5-(4-azydo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 265 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 282 kwas 5-(4-karbamoilo-fenylo)-3-(tolueno-2-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 285 kwas 3-(2,6-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 288 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 289 kwas 3-(4-chloro-benzenosulfonyloamino)-5-(4-cyjano-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 290 kwas 5-(4-cyjano-fenylo)-3-(tolueno-4-sulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 291 kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 292 kwas 5'-acetylo-4-(2,6-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 295 kwas 5'-cyjano-4-(tolueno-2-sulfonyloamino)-[2,2']bitiofenylo-5-karboksylowy związek 298 kwas 5-fenylo-3-(2,4,6-trimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 308 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-4-metylo-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 315 kwas 5-t-butylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 319 kwas 5-benzofuran-2-ylo-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 320 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-hydroksymetylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 321 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 322 kwas 5-[4-(2-karboksy-winylo)-fenylo]-3-(2,4-di-metylobenzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy związek 332 kwas 5-(4-karboksy-fenylo)-3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)tiofeno-2-karboksylowy związek 361 kwas 3-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-5-(4-metoksy-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowy związek 367 kwas 5'-acetylo-4-(2,4-dimetylo-benzenosulfonyloamino)-[2,3']bitiofenylo-5-karboksylowy
168
PL 208 713 B1 związek 370 kwas 3-(4-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 372 kwas 3-(4-chloro-2-metylo-benzenosulfonylo-amino)-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 551 kwas {[5-fenylo-3-(tolueno-4-sulfonyloamino)-tiofeno-2-karbonylo]-amino}-octowy związek 581 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-[5-(5-trifluorometylo-isoksazol-3-ilo)-tiofeno-2-sulfonyloamino]-tiofeno-2-karboksylowy związek 582 kwas 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(2,3,4-trifluoro-benzenosulfonyloamino)-tiofeno-2-karboksylowy
77. Związek wybrany z grupy obejmującej:
związek 28 kwas 3-[3-(2,6-dichloro-pirydyn-4-ylo)-ureido]-5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowy związek 179 kwas 5-fenylo-3-[3-(3-fenylo-propylo)-ureido]-tiofeno-2-karboksylowy.
78. Zastosowanie związku zdefiniowanego w dowolnym z zastrz. od 1 do 77 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcji wirusowej flawiwirusem u gospodarza.
79. Zastosowanie związku zdefiniowanego w dowolnym z zastrz. od 1 do 78 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania infekcji wirusowej flawiwirusem u gospodarza.
80. Zastosowanie według zastrz. 79, w którym wirusową infekcją flawiwirusową jest infekcja wirusem zapalenia wątroby C (HCV).
81. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmnie jeden związek okreslony w którym kolwiek z zastrzeżeń 1 do 78 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
82. Zastosowanie związku zdefiniowanego w którym kolwiek z zastrz. 1 do 78 do wytwarzania leku do hamowania lub zmniejszania aktywności polimerazy wirusowej u gospodarza.
83. Zastosowanie według zastrz. 82, w którym wirusową polimerazą jest wirusowa polimeraza flawiwirusa.
84 Zastosowanie według zastrz. 82, w którym wirusową polimerazą jest zależna od RNA polimeraza RNA.
85. Zastosowanie według zastrz. 82, w którym wirusową polimerazą jest polimeraza HCV.
86. Zastosowanie związku zdefiniowanego w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 78 do wytwarzania leku do hamowania lub zmniejszania aktywności wirusowej helikazy u gospodarza.
87. Zastosowanie według zastrz. 86, w którym związek wybiera się spośród:
Związku nr 14 kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino)-5-(4-chloro-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 19 kwasu 3-(4-chloro-2,5-dimetylo-benzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 223 kwas 3-(4-bromo-2-fluorobenzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 224 kwasu 3-(4-bromo-2-metylobenzenosulfo-nylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 225 kwasu 5-(4-izobutylofenylo-3-(3-metoksy-benzenosulfonylo-amino)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 581 kwasu 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-[5-(5-trifluoro-metylo-izoksazol-3-ilo)-tiofeno-2-sulfonylamino]-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 227 kwasu 3-[2,5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksy)benzenosulfonyloamino]-5-(4-izobutylo-fenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 228 kwasu 3-(2-chloro-4-cyjanobenzenosulfonylamino)-5-(4-izobutylofenylo)-tiofeno-2-karboksylowego
Związku nr 582 kwasu 5-(4-izobutylo-fenylo)-3-(2,3,4-tri-fluorobenzenosulfonylamino)-tiofeno-2-karboksylowego lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
88. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 86 do 87, w którym wirusową helikazą jest helikaza flawiwirusa.
89. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 86 do 87, w którym wirusową helikazą jest helikaza HCV.
PL367080A 2001-06-11 2002-06-11 Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie PL208713B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29673101P 2001-06-11 2001-06-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367080A1 PL367080A1 (pl) 2005-02-21
PL208713B1 true PL208713B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=23143308

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367080A PL208713B1 (pl) 2001-06-11 2002-06-11 Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie
PL395097A PL395097A1 (pl) 2001-06-11 2002-06-11 Sposób wytwarzania związku o wzorze A stanowiącego pochodną tiofenu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL395097A PL395097A1 (pl) 2001-06-11 2002-06-11 Sposób wytwarzania związku o wzorze A stanowiącego pochodną tiofenu

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6881741B2 (pl)
EP (3) EP2206709A3 (pl)
JP (2) JP4544857B2 (pl)
KR (1) KR100900304B1 (pl)
CN (2) CN100509797C (pl)
AP (1) AP1753A (pl)
AT (1) ATE438637T1 (pl)
AU (2) AU2002344854B2 (pl)
BR (1) BR0210357A (pl)
CA (1) CA2450007C (pl)
CY (1) CY1109497T1 (pl)
CZ (1) CZ20033368A3 (pl)
DE (1) DE60233227D1 (pl)
DK (1) DK1401825T3 (pl)
EA (1) EA007484B1 (pl)
ES (1) ES2330313T3 (pl)
MX (1) MXPA03011452A (pl)
NO (1) NO331721B1 (pl)
OA (1) OA12622A (pl)
PL (2) PL208713B1 (pl)
PT (1) PT1401825E (pl)
SI (1) SI1401825T1 (pl)
SK (1) SK288015B6 (pl)
WO (1) WO2002100851A2 (pl)
ZA (1) ZA200309590B (pl)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344854B2 (en) * 2001-06-11 2008-11-06 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1448545B1 (en) * 2001-10-04 2008-11-19 Smithkline Beecham Corporation Nf-kb inhibitors
WO2003104218A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Nf-:b inhibitors
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TW200418863A (en) * 2002-10-17 2004-10-01 Upjohn Co Novel anthelmintic and insecticidal compositions
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US20040192707A1 (en) * 2002-12-10 2004-09-30 Laval Chan Chun Kong Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
MXPA05006196A (es) * 2002-12-10 2006-01-27 Virochem Pharma Inc Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
DE60330391D1 (de) * 2002-12-23 2010-01-14 4Sc Ag Cycloalken-dicarbonsäure-verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulatorische und antiproliferative mittel
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1629000B1 (en) 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
TW201245229A (en) 2003-10-14 2012-11-16 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
EP1677827B1 (en) * 2003-10-27 2008-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinations for hcv treatment
EP1944042A1 (en) * 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
UY28758A1 (es) 2004-02-20 2005-09-30 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102005028077A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1836179B1 (en) 2004-12-30 2015-05-06 Janssen Pharmaceutica NV Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
CN101189230A (zh) 2005-05-04 2008-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN101218224B (zh) * 2005-05-13 2013-05-08 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
RU2008128453A (ru) * 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединение n-(5-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
US20090136448A1 (en) * 2005-12-22 2009-05-28 John Andrew Corfield Antiviral 2-Carboxy-Thiophene Compounds
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2044083A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
WO2008017688A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
WO2008023720A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
MX2009003452A (es) 2006-10-10 2009-04-14 Medivir Ab Inhibidores nucleosidicos del vhc.
WO2008043791A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
PT2104674E (pt) 2006-11-15 2013-07-26 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infeções por flavivírus
WO2008059042A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
GB0707092D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
RU2009148304A (ru) * 2007-05-25 2011-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Модуляторы гидролазы амидов жирных кислот на основе гетероарилзамещенной мочевины
GB0712393D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8178699B2 (en) * 2008-07-30 2012-05-15 Pfizer Inc. Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof
CA2734500A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
US8461159B2 (en) * 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2774927A1 (en) 2008-12-03 2014-09-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2010075376A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010075380A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5690286B2 (ja) * 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
EP2419404B1 (en) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
US8901111B2 (en) 2009-06-05 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EA020031B1 (ru) * 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
TW201116525A (en) 2009-07-21 2011-05-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
KR20120081123A (ko) * 2009-09-09 2012-07-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 플라비비리대 바이러스의 억제제
BR112012011221A2 (pt) 2009-11-14 2016-04-05 Hoffmann La Roche biomarcadores para prever resposta rápida ao tratamento de hcv
JP2013512247A (ja) * 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
CN102656459A (zh) 2009-12-02 2012-09-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于预测对hcv治疗持续应答的生物标志物
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PE20130281A1 (es) 2010-01-15 2013-03-08 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 5-alquinil-3-amida-2-tiofeno-carboxilico como inhibidores del virus flaviviridae
KR20120123678A (ko) 2010-01-15 2012-11-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 플라비비리다에 바이러스의 억제제
CN102844030A (zh) 2010-01-29 2012-12-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法
WO2011119870A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
AU2011281546B2 (en) 2010-07-22 2014-07-10 Novartis Ag 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012083105A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
JP2014514257A (ja) * 2011-03-03 2014-06-19 ユニバーシテーテ デス ザールランデス 選択的１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型阻害剤としてのビアリール誘導体
AU2012222832B2 (en) * 2011-03-03 2017-03-30 Denovamed Inc. Antimicrobial/adjuvant compounds and methods
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
EP2734515B1 (en) 2011-07-13 2015-11-04 Gilead Sciences, Inc. Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
CA2847083A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103059042B (zh) * 2011-10-18 2015-10-07 银杏树药业(苏州)有限公司 噻吩类衍生物及其在药学中的用途
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
UA111761C2 (uk) 2011-12-20 2016-06-10 Рібосаєнс Ллс 2',4'-дифтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні як інгібітори реплікації phk вірусу гепатиту c
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
JP5976224B2 (ja) * 2012-08-31 2016-08-23 ノバドラッグ， エルエルシー ウイルス性疾患を処置するためのヘテロシクリルカルボキサミド
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
HK1219901A1 (zh) 2013-05-16 2017-04-21 Riboscience Llc 4’-叠氮基，3’-脱氧基-3’-氟取代的核苷衍生物
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CA2945681A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Sitagliptin tannate complex
US10004751B2 (en) 2014-07-10 2018-06-26 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating Dengue virus infection
CA2969699A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
TWI731854B (zh) 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
AU2018335411B2 (en) 2017-09-21 2024-06-27 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CA3091951A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
CN112203652A (zh) 2018-05-09 2021-01-08 共晶制药公司 用于治疗hcv的组合疗法
CN108558822B (zh) * 2018-06-01 2020-12-18 盐城锦明药业有限公司 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法
EP4164657A4 (en) * 2020-06-16 2024-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule covalent activators of ucp1
EP4725943A1 (en) * 2024-10-14 2026-04-15 PharmAI Discovery GmbH Inhibitors of lactate dehydrogenase

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076817A (en) * 1963-02-05 New j-amino-thiophene-z
DE1055077B (de) 1956-02-08 1959-04-16 Bayerische Schrauben Und Feder Telephonkabelsteckverbinder
DE1055007B (de) * 1957-08-29 1959-04-16 Dr Hans Fiesselmann Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren
US3470151A (en) * 1966-05-17 1969-09-30 Beecham Group Ltd Furyl- and thienyl-penicillins and salts thereof
JPS4811691B1 (pl) * 1967-07-07 1973-04-14
US3823161A (en) * 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DD146952A1 (de) 1979-11-09 1981-03-11 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-4-cyan-5-phenylthiophenen
JPS57116077A (en) 1981-01-12 1982-07-19 Kanebo Ltd Thieno(3,2-b)pyridinecarboxylic acid derivative
US4666502A (en) * 1982-02-09 1987-05-19 Sandoz Ltd. Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides
ATE26720T1 (de) * 1982-09-09 1987-05-15 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-derivate.
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS63126884A (ja) 1986-11-17 1988-05-30 Sankyo Co Ltd オキサゾロチエノピリミジン誘導体
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
DD263055A1 (de) 1987-07-28 1988-12-21 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung substituierter 3-amino-5-phenyl-thiophene
ATE127122T1 (de) 1990-06-23 1995-09-15 Basf Ag Dicarbonsäureimide als herbizide.
DE4023048A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2574085B2 (ja) 1991-10-28 1997-01-22 株式会社トクヤマ ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
FR2689129B1 (fr) 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
JPH0625221A (ja) 1992-07-10 1994-02-01 Tokuyama Soda Co Ltd ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
DE4244069A1 (de) 1992-12-24 1994-06-30 Hoechst Ag Cephalosporinsalze und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
JPH0718360A (ja) 1993-07-07 1995-01-20 Sumitomo Light Metal Ind Ltd 耐摩耗性に優れたＴｉ−Ａｌ系金属間化合物部材及びその製造方法
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
BR9606546A (pt) * 1995-08-02 1998-07-14 Uriach & Cia Sa J Novas carboxamidas com atividade fungicida
CA2201477C (en) * 1995-08-02 2005-05-03 Javier Bartroli New pyrimidone derivatives with antifungal activity
WO1998008839A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted thiophene libraries
JP4000608B2 (ja) * 1996-11-07 2007-10-31 トヨタ自動車株式会社 水素製造充填装置および電気自動車
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) * 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
ES2153337T3 (es) * 1997-05-23 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de la quinasa raf.
AU7585498A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6271225B1 (en) * 1997-09-02 2001-08-07 Welfide Corporation Fused thiophene compounds and medicinal use thereof
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU2003204708B2 (en) 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US20050119332A1 (en) * 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6214879B1 (en) * 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6689754B1 (en) * 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
EP0957099B1 (en) * 1998-04-15 2002-11-20 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
US6858223B2 (en) * 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
ATE253061T1 (de) * 1998-06-29 2003-11-15 Iaf Biochem Int Zur behandlung von krebs nützliche thiophen- und furan-2,5-dicarboxamide
IL141396A0 (en) * 1998-08-20 2002-03-10 Agouron Pharma Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation
US7101878B1 (en) * 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
DE19903398A1 (de) 1999-01-29 2000-08-10 Hassan Jomaa Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
US6492403B1 (en) * 1999-02-09 2002-12-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating C1s-mediated diseases and conditions and compositions thereof
HUP0202248A3 (en) * 1999-03-12 2006-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1163236B1 (en) * 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
JP2001010957A (ja) 1999-04-28 2001-01-16 Sankyo Co Ltd 肝障害の予防または抑制剤
DE19920247A1 (de) 1999-05-03 2000-11-16 Hassan Jomaa Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus als Wirkstoff und ihre Verwendung
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6867217B1 (en) * 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
GB9929552D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
EP1229010A1 (en) 1999-10-01 2002-08-07 Japan Energy Corporation Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
BR0015909A (pt) * 1999-11-29 2002-08-06 Novartis Ag N-heteroaril alfa-alcoximino-carboxamidas pesticidas
DE10002424A1 (de) * 2000-01-20 2001-07-26 Siemens Ag Di(het)arylaminothiophen-Derivate
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
KR100711042B1 (ko) 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
JP2001354658A (ja) 2000-06-15 2001-12-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
AU2002213048A1 (en) 2000-10-05 2002-04-15 Smith Kline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
AR031295A1 (es) * 2000-11-08 2003-09-17 Syngenta Participations Ag Pirrolcarboxamidas y pirrolcarbotioxamidas
US7015223B1 (en) * 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6892279B2 (en) * 2000-11-30 2005-05-10 Mosaid Technologies Incorporated Method and apparatus for accelerating retrieval of data from a memory system with cache by reducing latency
DE10061876A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002064598A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030165873A1 (en) * 2001-03-02 2003-09-04 Come Jon H. Three hybrid assay system
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
WO2002073208A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US6734207B2 (en) * 2001-04-20 2004-05-11 Parker Hughes Institute Cytotoxic compounds
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
AU2002344854B2 (en) * 2001-06-11 2008-11-06 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
CA2449999C (en) * 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1448545B1 (en) * 2001-10-04 2008-11-19 Smithkline Beecham Corporation Nf-kb inhibitors
US7285557B2 (en) * 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
US7220777B2 (en) * 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
WO2003055479A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compounds and their therapeutic use related to the phosphorylating activity of the enzyme gsk-3
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030220336A1 (en) * 2002-04-05 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method of treating mucus hypersecretion
RU2359967C2 (ru) * 2002-05-28 2009-06-27 Джонсон энд Джонсон Фамэсьютикэл Рисеч энд Дивелопмент, эЛ.эЛ.Си Производные тиофена и фармацевтическая композиция (варианты)
CN1155679C (zh) 2002-09-20 2004-06-30 华南理工大学 含低聚噻吩骨格的液晶化合物及其制备方法
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2503445C (en) * 2002-10-24 2012-07-31 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US20040192707A1 (en) 2002-12-10 2004-09-30 Laval Chan Chun Kong Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
CN1989131A (zh) * 2004-03-30 2007-06-27 希龙公司 取代的噻吩衍生物用作抗癌药
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
CN101218224B (zh) * 2005-05-13 2013-05-08 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5412370B2 (ja) 2014-02-12
US7985769B2 (en) 2011-07-26
NO20035485D0 (no) 2003-12-10
CA2450007C (en) 2012-04-17
JP2010209095A (ja) 2010-09-24
AU2002344854B2 (en) 2008-11-06
EP2363396A1 (en) 2011-09-07
SK288015B6 (sk) 2012-11-05
EP1401825A2 (en) 2004-03-31
MXPA03011452A (es) 2005-03-07
CN100509797C (zh) 2009-07-08
ZA200309590B (en) 2004-05-12
ES2330313T3 (es) 2009-12-09
AP1753A (en) 2007-07-18
EP1401825B1 (en) 2009-08-05
AU2009200430B2 (en) 2012-02-09
AU2009200430A1 (en) 2009-02-26
JP4544857B2 (ja) 2010-09-15
DE60233227D1 (de) 2009-09-17
US20040116509A1 (en) 2004-06-17
CZ20033368A3 (en) 2004-04-14
JP2005500288A (ja) 2005-01-06
NO20035485L (no) 2004-02-06
PL395097A1 (pl) 2011-10-10
SK15202003A3 (sk) 2004-07-07
EA200400022A1 (ru) 2004-06-24
WO2002100851A3 (en) 2003-02-27
CN101624391A (zh) 2010-01-13
CA2450007A1 (en) 2002-12-19
PT1401825E (pt) 2009-10-23
US6881741B2 (en) 2005-04-19
EA007484B1 (ru) 2006-10-27
DK1401825T3 (da) 2009-11-09
AP2003002932A0 (en) 2003-12-31
PL367080A1 (pl) 2005-02-21
US20060142347A1 (en) 2006-06-29
KR20040030671A (ko) 2004-04-09
CN1602308A (zh) 2005-03-30
NO331721B1 (no) 2012-03-05
OA12622A (en) 2006-06-12
EP2206709A2 (en) 2010-07-14
WO2002100851A2 (en) 2002-12-19
BR0210357A (pt) 2004-06-29
EP2206709A3 (en) 2011-06-29
CY1109497T1 (el) 2014-08-13
KR100900304B1 (ko) 2009-06-02
SI1401825T1 (sl) 2010-01-29
ATE438637T1 (de) 2009-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002344854B2 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
AU2002344854A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
EP1322642B1 (en) Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of Protein Jun-kinases
CA2508990C (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
ES2415742T3 (es) Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus
ES2345438T3 (es) Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US20080255222A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
US8329924B2 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
HK1146043A (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
HK1161595A (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
HK1139944A (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
AU2012202716A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
HK1177453A (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 395097

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140611