PL208854B1

PL208854B1 - Forma krystaliczna 40-O-(-hydroksy)etylo-rapamycyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz sposób oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny

Info

Publication number: PL208854B1
Application number: PL380082A
Authority: PL
Inventors: Francois Navarro; Samuel Petit; Guy Stone
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 1999-12-06
Publication date: 2011-06-30
Also published as: SK7662001A3; KR100695834B1; GB9826882D0; PL348333A1; EP1137439A2; US20080161334A1; NZ511936A; BE1012869A3; SK287325B6; ES2288033T3; PT1137439E; CA2732620A1; MY127579A; ITMI992520A1; ZA200104360B; DE69936352T3; CY1106870T1; US7297703B2; US7572804B2; HK1038889B

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy formy krystalicznej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, kompozycji farmaceutycznej ją zawierającej oraz sposobu oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny.

Rapamycyna jest znanym makrolidem laktamowym, wytwarzanym np. przez Streptomyces hygroscopicus. Strukturę rapamycyny podano w publikacji Kesslera, H. i in.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76: 117. Rapamycyna wykazuje własności antybiotyczne i immunosupresyjne. Znane są pochodne rapamycyny, np. 16-O-podstawione rapamycyny, np. ujawnione w WO 94/02136 i WO 96/41807, 40-O-podstawione rapamycyny, np. ujawnione w WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 i WO 96/13273. Korzystnymi pochodnymi rapamycyny są np. rapamycyny, w których grupa hydroksylowa w położeniu 40 we wzorze A, przedstawionym na stronie 1 w WO 94/09010, zastępuje się grupą -OR, w której R oznacza grupę hydroksyalkilową, hydroksyalkoksyalkilową, acyloaminoalkilową lub aminoalkilową, np. 40-O-(3-hydroksy)propylo-rapamycyna i 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyna.

Przedmiotem wynalazku jest forma krystaliczna 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny charakteryzująca tym, że jest w postaci niesolwatowanej, oraz że ma sieć krystaliczną, w której komórka elementarna ma wymiary: a = 1,437 nm, b = 1,124 nm, c = 1,831 nm, przy czym objętość komórki wynosi 2,805 nm³.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna obejmująca co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik albo nośnik, charakteryzująca tym, że zawiera formę krystaliczną określoną powyżej.

Przedmiotem wynalazku jest również, sposób oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, charakteryzujący tym, że

a. krystalizuje się 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę ze środowiska krystalizacji

i) rozpuszczając amorficzną formę 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny w octanie etylu, ii) dodając heptan, oraz iii) ogrzewając uzyskaną mieszaninę w temperaturze od 25 do 50°C, po czym b. wydziela się tak otrzymane kryształy.

Krystaliczna forma 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny według wynalazku występuje zasadniczo w postaci czystej. Postać krystaliczna według wynalazku korzystnie charakteryzuje się nieobecnością lub zasadniczą nieobecnością jakiegokolwiek składnika rozpuszczalnikowego.

40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna w postaci krystalicznej należy do układu jednoskośnego. Wytworzone kryształy wykazują temperaturę topnienia (t.t.) 146-147°C, zwłaszcza 146,5°C. W celu wspomożenia identyfikacji tej nowej postaci krystalicznej wykonano dyfrakcyjną analizę rentgenowską. Warunki, w których uzyskano te dane, są następujące:

Temperatura 293(2) K

Długość fali 0,15478 nm (1,54178 A)

Grupa przestrzenna P21

Wymiary komórki elementarnej

A

B

C ^β

Objętość

Z

Gęstość (obliczona)

Współczynnik absorpcji

F(000)

Rozmiar kryształu

Zakres θ dla zbioru danych Zarejestrowane odbicia Niezależne odbicia Spadek intensywności Sposób poprawiania dokładności

1,4378(2) nm (14,378(2) A)

1,1244(1) nm (11,244(1) A)

1,8310(2) nm (18,310(2) A)

108,58(1)°

2,8058(6) nm³ (2805,8(6) A³)

1,134 g/cm³

0,659 mm^-1

1040

0,59 x 0,11 x 0,03 mm od 2,55 do 57,20°

4182

4037 [R(int) = 0,0341]

32% ₂

Pełnomacierzowa, najmniejszych kwadratów na F²

Dane/osłabienie/parametry

3134/1/613

PL 208 854 B1

Zgodność wyników doświadczalnych z przewidywaniami względem F²Końcowe wskaźniki R [I>2 sigma (I)] Największe maksimum różnicowe i dziura elektronowa

1,055

R1 = 0,0574, w R2 = 0,1456

0,340 oraz -0,184 e / A

40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę w krystalicznej postaci można wytwarzać przez rozpuszczenie związku bezpostaciowego w rozpuszczalniku, np. octanie etylowym, i dodanie węglowodoru alifatycznego CnH2n+2 (n = 5, 6 lub 7). Po dodaniu tego węglowodoru wytworzoną mieszaninę można ogrzać, np. w temperaturze od 25 do 50°C, np. do 30-35°C. Dogodnie można pozostawić wytworzoną mieszaninę w niskiej temperaturze, np. poniżej 25°C, korzystnie od 0 do 25°C. Kryształy odsącza się i suszy. Jako alifatyczny węglowodór korzystny jest heptan. W razie potrzeby zarodkowanie można zapoczątkować np. przez działanie ultradźwiękami lub szczepienie.

Środowisko krystalizacji może zawierać jeden lub więcej składników oprócz przytoczonych wyżej. Stwierdzono, że szczególnie odpowiednim środowiskiem krystalizacji jest środowisko, zawierające około 2 części octanu etylowego i około 5 części węglowodoru alifatycznego, np. heptanu.

Stwierdzono, że 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna w postaci krystalicznej wykazuje in vitro oraz in vivo działanie immunosupresyjne, porównywalne z działaniem postaci bezpostaciowej. W umiejscowionej GvHD (chorobie odrzucenia przeszczepu przez gospodarza) maksymalne hamowanie (70-80%) obrzęku węzłów chłonnych osiąga się przy dawkowaniu 3 mg 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny w postaci krystalicznej.

40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna może być użyteczna w takich samych wskazaniach, jakie są znane dla związku bezpostaciowego, np. w leczeniu ostrego i przewlekłego odrzucenia aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu, chorób autoagresyjnych lub stanów zapalnych, astmy, zaburzeń rozrostowych, np. nowotworów, albo hiperrozrostowych zaburzeń naczyniowych, lub do zapobiegania takim chorobom, jak to ujawniono np. w WO 94/09010 albo w WO 97/35575. Najczęściej zadowalające wyniki uzyskuje się przy doustnym podawaniu w dawkach rzędu od 0,05 do 5 albo do 20 mg/kg/dzień, np. rzędu od 0,1 do 2 albo do 7,5 mg/kg/dzień, podawanych jednorazowo, albo w dawkach podzielonych od 2 do 4 razy dziennie. Odpowiednie dzienne dawkowania dla chorych są, więc rzędu do 10 mg, np. od 0,1 do 10 mg.

40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę w krystalicznej postaci można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo nosowo lub płucnie (przez inhalację). Można ją podawać jako pojedynczy czynny składnik albo wraz z innymi lekami, np. środkami immunosupresyjnymi i/lub immunomodulującymi i/lub przeciwzapalnymi, np. ujawnionymi w WO 94/09010.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą zawierać dalsze zaróbki, np. środki smarne, środki spulchniające, środki powierzchniowo czynne, nośniki, rozcieńczalniki, środki polepszające smak itd. Mogą one występować w ciekłej postaci, np. roztworów, zawiesin lub emulsji, takich jak mikroemulsje, np. ujawnione w opisie patentowym U.S. 5 536 729, albo w postaci stałej, np. kapsułek, tabletek, drażetek, proszków (obejmujących złożone z cząstek o rozmiarach mikronowych lub inaczej rozdrobnionych), stałych dyspersji, granulatów, itd., np. ujawnionych w WO 97/03654, albo w postaciach półstałych, takich jak maści, żele, kremy i pasty. Korzystnie można je przystosować do postaci, nadających się do podawania doustnego. Korzystnie występują one w postaci stałej. Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami.

Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

P r z y k ł a d 1: Krystalizacja.

₃

0,5 g bezpostaciowej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny rozpuszcza się w 2,0 cm³ octanu etylowego w 40°C, dodaje 5,0 cm³ heptanu i roztwór staje się mleczny. Po ogrzaniu do 30°C roztwór ten znów staje się klarowny. Po ochłodzeniu do 0°C i po skrobnięciu, z roztworu wypada olej. Probówkę zamyka się i przechowuje w 10°C przez noc.

₃

Następnie, odsącza się wytworzone białe ciało stałe o dużej objętości i przemywa 0,5 cm³ mieszaniny octanu etylowego i heksanu (1:2,5) i suszy wytworzone kryształy w 40°C pod ciśnieniem 500 Pa (5 mbar) przez 16 godzin. W ten sposób uzyskuje się 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę w krystalicznej postaci o t.t. 146,5°C.

Krystalizację w większej skali można prowadzić w następujący sposób:

₃

250 g bezpostaciowej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny rozpuszcza się w 1,0 dm³ octanu etylowego w atmosferze argonu podczas powolnego mieszania. Roztwór ten ogrzewa się do 30°C,

PL 208 854 B1 a nastę pnie kroplami w ciągu 45 minut dodaje się 1,5 dm³ heptanu. W tych samych warunkach dodaje się porcjami 0,25 g zaszczepiających kryształów, wytworzonych tak, jak to ujawniono wyżej. Mieszaninę tę miesza się dalej w 30°C przez okres 2 godzin, chłodzi tę krystalizującą mieszaninę do 25°C przez 1 godzinę, a następnie do 10°C przez 30 minut i sączy się. Kryształy przemywa się 100 cm³mieszaniny octanu etylowego i heksanu (2:3). Następnie przeprowadza się suszenie w 50°C pod ciśnieniem około 500 Pa (5 mbar). T.t. 146,5°C. IR w KBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896

Strukturę rentgenowską pojedynczego kryształu ze współrzędnymi przedstawiono na fig. od 1 do 3.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Forma krystaliczna 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, znamienna tym, że jest w postaci niesolwatowanej, oraz że ma sieć krystaliczną, w której komórka elementarna ma wymiary: a = 1,437 nm, b = 1,124 nm, c = 1,831 nm, przy czym obję tość komórki wynosi 2,805 nm³.
2. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik albo nośnik, znamienna tym, że zawiera formę krystaliczną określoną w zastrz. 1.
3. Sposób oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, znamienny tym, że a) krystalizuje się 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę ze środowiska krystalizacji

i) rozpuszczając amorficzną formę 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny w octanie etylu, ii) dodając heptan, oraz iii) ogrzewając uzyskaną mieszaninę w temperaturze od 25 do 50°C, po czym b) wydziela się tak otrzymane kryształy.