PL209644B1

PL209644B1 - Zastosowanie substancji oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL209644B1
Application number: PL361518A
Authority: PL
Inventors: Luca Rampoldi; Luca Pirrone; Sarah Faccin; Alessandro Grassano; Giovanni Gurrieri
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2011-09-30
Also published as: CZ20032096A3; SE0302129D0; BE1017903A3; HRP20030618B1; SI21259A; HUP0302441A2; KR20040012569A; PL361518A1; HU230575B1; ES2224869A1; JP2004067682A; IL156615A; FR2852845A1; SI21259B; NL1023790C2; BRPI0302496C1; CH696718A5; SK287201B6; DK200301097A; BRPI0302496B1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania określonych soli i aminokwasów jako stabilizatorów antybiotyku o nazwie trometamol fosfomycyny, oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.

Europejski dokument patentowy nr EP 0 687 172 ujawnia koloidalne zawiesiny lipidowych cząstek stałych i zastosowanie wspomnianej zawiesiny jako układu kontrolowanego uwalniania. We wspomnianym układzie kontrolowanego uwalniania można stosować między innymi fosfomycynę. Z kolei europejski dokument patentowy nr EP 0 498 243 ujawnia sól cetylotrimetyloamoniową fosfomycyny i zawierającą ją kompozycję do miejscowego leczenia infekcji pochwy i cewki moczowej. Z francuskiego dokumentu patentowego nr FR 2 690 340 znane jest stosowanie kwasu cytrynowego wraz z wodorofosforanem sodu lub potasu do stabilizowania generycznych ciekłych kompozycji farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów do wstrzykiwania. Dokument ten ujawnia stosowanie kwasu cytrynowego do stabilizacji fosfomycyny w postaci kwasu. Z brytyjskiego dokumentu patentowego nr GB 2 013 682 znana jest kompozycja soli fosfomycyny z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna, lub pochodnymi trimetyloamoniowymi. Z kolei dokumenty patentowe, portugalski nr PT 94 816 oraz amerykańskie nr US 5 162 309 i US 5 191 094, ujawniają sposoby wytwarzania trometamolu fosfomycyny o ulepszonych właściwościach fizyko-chemicznych i kompozycji farmaceutycznych o udoskonalonych wła ściwoś ciach zawierają cych tę sól jako skł adnik aktywny. Natomiast brytyjski dokument patentowy nr GB 2 025 975 ujawnia bis-trometamol fosfomycyny i zawierające je kompozycje. Z kolei amerykański dokument patentowy nr US 4716153 dotyczy stabilizacji roztworów wodnych antybiotyków, makrolidów o 16 członowym pierścieniu oraz cefalosporyn.

Trometamol fosfomycyny (w dalszej części opisu oznaczany TF) (Merck Index, wyd. XIII, nr 4277, strona 755) jest znanym antybiotykiem używanym do leczenia infekcji dróg moczowych i jest składnikiem aktywnym np. leku o nazwie MONURIL^®.

Trometamol fosfomycyny jest związkiem stosunkowo niestabilnym, ponieważ posiada reaktywne grupy funkcyjne i łatwo ulega degradacji pod wpływem temperatury i wilgoci.

Powoduje to, że magazynowanie surowca, obróbka i przygotowanie kompozycji farmaceutycznej (obecnie wyłącznie w formie rozpuszczalnego w wodzie granulatu) oraz magazynowanie gotowych opakowań jest trudne.

W celu uż ycia granulat rozpuszcza się w wodzie i wypija. Kwasowość żołądka może również wywołać zjawisko znaczącej degradacji, które w praktyce prowadzi do zmniejszenia ilości składnika aktywnego dostępnego do wchłaniania.

Niespodziewanie stwierdzono, że niektóre substancje, użyte w mieszaninie z trometamolem fosfomycyny, są zdolne do stabilizowania antybiotyku, co sprawia, że jest on łatwiejszy do manipulowania w operacjach technologii farmaceutycznej, a gotowe preparaty są dłużej stabilne.

Co więcej, degradacja trometamolu fosfomycyny przy pH soków żołądkowych uległa zmniejszeniu, gdy trometamol fosfomycyny zastosowano w połączeniu z tymi substancjami.

W związku z powyższym, przedmiot niniejszego wynalazku stanowi zastosowanie substancji wybranej spośród:

• cytrynianu trisodu lub tripotasu;

• wodorocytrynianu disodu lub dipotasu;

• fosforanu trisodu lub tripotasu;

• wodorofosforanu disodu lub dipotasu;

• wę glanu sodu lub potasu;

• wodorowę glanu sodu lub potasu;

• winianu disodu lub dipotasu;

• argininy;

• lizyny;

lub ich mieszanin, jako stabilizatora do stabilizowania trometamolu fosfomycyny, gdzie stabilizator stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny zawierającym się między 10% a 100%.

Drugi przedmiot wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca trometamol fosfomycyny w mieszaninie ze stabilizatorem wybranym spośród:

• cytrynianu trisodu lub tripotasu;

• wodorocytrynianu disodu lub dipotasu;

• fosforanu trisodu lub tripotasu;

• wodorofosforanu disodu lub dipotasu;

PL 209 644 B1 • wę glanu sodu lub potasu;

• wodorowę glanu sodu lub potasu;

• winianu disodu lub dipotasu;

• argininy;

• lizyny;

lub ich mieszanin, oraz zaróbki odpowiednie do użytku farmaceutycznego, gdzie stabilizator stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny zawierającym się między 10% a 100%.

W dalszej części opisu substancje, których zastosowanie stanowi przedmiot wynalazku, będą wspólnie nazywane „stabilizatorem”, podobnie jak mieszaniny dwóch lub więcej z tych substancji.

Ilość stosowanego stabilizatora korzystnie zawiera się między 30% a 70% molowych względem trometamolu fosfomycyny, a jeszcze bardziej korzystnie wynosi 50%.

Spomiędzy wyżej wymienionych stabilizatorów obecnie najbardziej korzystne są cytrynian trisodu, węglan sodu i arginina.

Kompozycje farmaceutyczne stanowiące przedmiot wynalazku wytwarza się z trometamolu fosfomycyny oraz stabilizatora przez dodanie zaróbki do użytku farmaceutycznego.

Obecnie najbardziej korzystną postać farmaceutyczną trometamolu fosfomycyny stanowi rozpuszczalny w wodzie granulat, ponieważ w związku ze stosunkowo dużą ilością trometamolu fosfomycyny podawanego zgodnie z obecnie obowiązującym dawkowaniem (5,631 g), roztwór otrzymany z rozpuszczonego w wodzie granulatu jest najbardziej odpowiedni i jest dobrze akceptowany przez pacjentów.

Spomiędzy wyżej wymienionych stabilizatorów najbardziej korzystne dla kompozycji są cytrynian trisodu, węglan sodu i arginina.

Dla kompozycji ilość stosowanego stabilizatora korzystnie zawiera się między 30% a 70% molowych względem trometamolu fosfomycyny, a jeszcze bardziej korzystnie wynosi 50%.

Nowe kompozycje według wynalazku można otrzymywać w formie granulatu, ale można również wytwarzać rozpuszczalne w wodzie kompozycje możliwe do otrzymywania przez proste zmieszanie trometamolu fosfomycyny, stabilizatora oraz innej zaróbki jeśli jest obecna.

Odpowiednie zaróbki do wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie kompozycji zawierających trometamol fosfomycyny i stabilizator stanowią na przykład naturalne oraz sztuczne środki słodzące lub środki smakowe.

Dodawanie dalszych zaróbek użytecznych na przykład w procesie granulacji, chociaż jest możliwe, to nie wydaje się być konieczne.

Wytwarzanie kompozycji według wynalazku można dogodnie prowadzić na różne sposoby.

Można na przykład wytwarzać półfabrykat granulatu trometamolu fosfomycyny, z którym miesza się sukcesywnie stabilizator, środek smakowy i środek słodzący, a na końcu całość konfekcjonuje się do torebek.

Alternatywnie, wszystkie składniki preparatu można bezpośrednio mieszać razem.

W celu lepszego zilustrowania niniejszego wynalazku, przedstawiono poniż sze przykł ady.

P r z y k ł a d 1

Poziom stabilizacji trometamolu fosfomycyny w zależności od zastosowanych stabilizatorów oszacowano doświadczalnie za pomocą techniki skaningowej kalorymetrii różnicowej DSC.

Mechaniczne mieszaniny trometamolu fosfomycyny (0,02 mola) i każdego ze stabilizatorów (0,01 mola) mieszano z 0,05% wody w stosunku do trometamolu fosfomycyny.

Technika skaningowej kalorymetrii różnicowej zastosowana dla każdej mieszaniny (skanowanie 10°C/min.) pozwoliła zmierzyć ciepło reakcji, które wydziela się po osiągnięciu punktu topnienia przez trometamolu fosfomycyny, w wyniku reakcji degradacji.

Zmniejszone wydzielenie ciepła oznacza wyższą stabilność, przy tej samej ilości trometamolu fosfomycyny.

Otrzymano następujące wartości:
TF (sama substancja)	= 271,03 ± 16,73 (J/g)
TF	+ cytrynian trisodu (dihydrat)	= 119,19 ±	7,42 (J/g)
TF	+ wodorowęglan sodu	= 143,32 ±	4,92 (J/g)
TF	+ węglan sodu	= 115,84 +	9,89 (J/g)
TF	+ arginina	= 175,25 ±	9,41 (J/g)

PL 209 644 B1

Otrzymane dane pokazują, że trometamol fosfomycyny został skutecznie ustabilizowany przez dodanie wyżej wymienionych substancji. Ciepło reakcji degradacji przy tej samej ilości trometamolu fosfomycyny zmniejszyło się procentowo między 35 a 70%.

P r z y k ł a d 2

Stabilizacja trometamolu fosfomycyny w symulowanych sokach żołądkowych oszacowano przez odtworzenie warunków zastosowania przez pacjenta: 5,631 g trometamolu fosfomycyny dodano do 0,01 mola wybranego stabilizatora i rozpuszczono w wodzie (180 ml).

Roztwór wlano do symulowanych soków żołądkowych (100 ml, pH 1) i mierzono degradację jako procent odzyskania składnika aktywnego w funkcji czasu.

Już po 30 minutach odzyskanie trometamolu fosfomycyny bez stabilizatora wynosiło 82%, natomiast ze stabilizatorem odzyskanie wynosiło 90%.

P r z y k ł a d 3

Przygotowano następujące kompozycje farmaceutyczne przez proste zmieszanie składników.

Kompozycja 1

Trometamol fosfomycyny 5,631 g

Dihydrat cytrynianu trisodu 1,125 g

Aspartam 0,100 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat pomarańczowy 0,100 g

Kompozycja 2

Trometamol fosfomycyny 5,631 g

Dihydrat cytrynianu trisodu 0,500 g

Wodorowęglan sodu 0,840 g

Aspartam 0,100 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat pomarańczowy 0,100 g

Kompozycja 3

Trometamol fosfomycyny 5,631 g

Wodorowęglan sodu 1,127 g

Węglan sodu 0,200 g

Sacharoza 2,000 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat cytrynowy 0,100 g

Kompozycja 4

Trometamol fosfomycyny 5,631 g

Dihydrat cytrynianu trisodu 0,734 g

Wodorocytrynian disodu 0,987 g

Fruktoza 2,500 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat cytrynowy 0,100 g

Kompozycja 5

Trometamol fosfomycyny 5,631 g

L-arginina 1,470 g

Sacharyna sodowa 0,010 g

Sacharoza 2,100 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat pomarańczowy 0,100 g

Kompozycja 6

Trometamol fosfomycyny 5,361 g

L-arginina 0,500 g

Lizyna 0,100 g

Aspartam 0,100 g

Aromat mandarynkowy 0,100 g

Aromat pomarańczowy 0,070 g

PL 209 644 B1

Kompozycja 7
Trometamol fosfomycyny	5,631 g
Dihydrat cytrynianu trisodu	0,500 g
Węglan sodu	0,500 g
Aspartam	0,100 g
Aromat mandarynkowy	0,070 g
Aromat pomarańczowy	0,070 g
Kompozycja 8
Trometamol fosfomycyny	5,631 g
Dihydrat cytrynianu trisodu	1,000 g
L-arginina	0,050 g
Aspartam	0,700 g
Aromat mandarynkowy	0,150 g
Aromat cytrynowy	0,030 g
Kompozycja 9
Trometamol fosfomycyny	5,631 g
Dihydrat cytrynianu trisodu	1,800 g
Sacharyna sodowa	0,040 g
Sacharoza	1,500 g
Aromat mandarynkowy	0,100 g
Aromat cytrynowy	0,100 g
Kompozycja 10
Trometamol fosfomycyny	5,631 g
Dihydrat cytrynianu trisodu	1,125 g
Sorbitol	1,000 g
Aspartam	0,070 g
Aromat mandarynkowy	0,100 g
Aromat pomarańczowy	0,100 g

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie substancji, wybranej spośród:

• cytrynianu trisodu lub tripotasu;

• wodorocytrynianu disodu lub dipotasu;

• fosforanu trisodu lub tripotasu;

• wodorofosforanu disodu lub dipotasu;

• wę glanu sodu lub potasu;

• wodorowę glanu sodu lub potasu;

• winianu disodu lub dipotasu;

• argininy;

• lizyny;

lub ich mieszanin, jako stabilizatora do stabilizowania trometamolu fosfomycyny, gdzie substancję stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny zawierającym się między 10% a 100%.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancję wybiera się spośród cytrynianu trisodu, węglanu sodu i argininy.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancję stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny korzystnie zawierającym się między 30% a 70%, a najbardziej korzystnie wynoszącym 50%.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera trometamol fosfomycyny, w mieszaninie ze stabilizatorem wybranym spośród:

• cytrynianu trisodu lub tripotasu;

• wodorocytrynianu disodu lub dipotasu;

• fosforanu trisodu lub tripotasu;

• wodorofosforanu disodu lub dipotasu;

PL 209 644 B1 • wę glanu sodu lub potasu;

• wodorowę glanu sodu lub potasu;

• winianu disodu lub dipotasu;

• argininy;

• lizyny;

lub ich mieszanin, oraz zaróbki odpowiednie do użytku farmaceutycznego, gdzie stabilizator stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny zawierającym się między 10% a 100%,
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że ma postać rozpuszczalnego granulatu.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ilość trometamolu fosfomycyny zawartego w pojedynczej dawce wynosi 5,631 g.
7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stabilizator wybiera się spośród cytrynianu trisodu, węglanu sodu i argininy.
8. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stabilizator stosuje się w stosunku molowym do trometamolu fosfomycyny korzystnie zawierającym się między 30% a 70%, a najbardziej korzystnie wynoszącym 50%.