BRPI0302496B1 - Composições farmacêuticas com atividade antibiótica - Google Patents
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Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA A presente invenção refere-se ao uso de certos sais e aminoácidos como estabilizadores do antibiótico Fosfomicina Trometamol e a composições farmacêuticas que os contêm. O Fosfomicina Trometamol (daqui em diante FT) (índice Merck XIII Ed. , N° 4277, página 755), é um conhecido antibiótico usado no tratamento das infecções de trato urinário, sendo o ingrediente ativo, por exemplo, do fármaco designado por MONURIL®. 0 FT é um composto relativamente instável porque apresenta grupos funcionais reativos e podem degradar-se facilmente devido à temperatura e à umidade.
Isto torna difícil o armazenamento da matéria bruta, o funcionamento e a preparação de composições farmacêuticas (atualmente exclusivamente na forma de granulado solúvel em água) e o armazenamento das embalagens prontas.
Para ser usado, o granulado é dissolvido em água e bebido. Também a acidez do estômago pode causar um fenômeno de degradação significativo o que, na prática, reduz a quantidade do ingrediente ativo disponível para a absorção.
Descobrimos agora surpreendentemente que algumas substâncias, quando usadas em mistura com o FT, são capazes de estabilizar o antibiótico tornando-o mais fácil de manusear para as operações da tecnologia farmacêutica e tornando estáveis as embalagens prontas, durante um período de tempo maior.
Além disso, a degradação do FT no pH do suco gástrico tem como resultado ser diminuída quando o FT está associado com essas substâncias.
Por isso, o objeto da presente invenção consiste no uso de uma substância selecionada de: citrato de sódio ou potássio tribásico; citrato de sódio ou potássio monoacídico; fosfato de sódio ou potássio tribásico; fosfato de sódio ou potássio monoacídico; carbonato de sódio ou potássio; bicarbonato de sódio ou potássio; tartarato de sódio ou potássio; arginina; lisina; ou suas misturas, para estabilizar o Fosfomicina Trometamol.
Um segundo objeto da presente invenção são as composições farmacêuticas que contêm Fosfomicina Trometamol, um composto selecionado de entre: citrato de sódio ou potássio tribásico; citrato de sódio ou potássio monoacídico; fosfato de sódio ou potássio tribásico; fosfato de sódio ou potássio monoacídico; carbonato de sódio ou potássio; bicarbonato de potássio ou sódio; tartarato de potássio ou sódio; arginina; lisina; ou suas misturas, e excipientes apropriados para o uso farmacêutico.
Daqui em diante, as substâncias cujo uso é objeto da invenção serão conjuntamente indicadas com "estabilizador", significando com este termo também as misturas de duas ou mais substâncias. A quantidade de estabilizador a ser usada situa-se entre 10% e 100% em moles com respeito ao FT, de preferência entre 30% e 70% e, ainda de maior preferência, cerca de 50%.
Dentre os estabilizadores acima referidos, os atualmente preferidos são o citrato de sódio tribásico, o carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio e a arginina.
As composições farmacêuticas objeto da invenção são preparadas do FT e do estabilizador adicionando excipientes para uso farmacêutico. A forma farmacêutica do FT presentemente preferida é a dos grânulos solúveis em água uma vez que, devido à quantidade relativamente elevada de FT a ser administrado de acordo com a posologia do momento (5,631 g) , a solução obtida a partir da dissolução dos grânulos em água é a mais apropriada e bem aceita pelos doentes.
Com as novas composições da invenção é possível obter formulações em grânulos, mas é também possível preparar composições solúveis em água que podem ser obtidas por uma simples mistura de FT, estabilizador e os outros excipientes, se os houver.
Os excipientes apropriados para a preparação de composições solúveis em água que contêm FT e um estabilizador são, por exemplo, edulcorantes ou flavolizantes naturais bem como artificiais.
Mesmo se for possível adicionar outros excipientes, úteis, por exemplo, para o processo de granulação, o seu uso não parece ser necessário. A preparação das composições da invenção pode ser convenientemente levada a cabo de diferentes maneiras. É possível, por exemplo, preparar um granulado semifabricado de FT ao qual são misturados sucessivamente o estabilizador, o flavolizante e o edulcorante e, finalmente, distribui-se tudo em saquetas.
Em alternativa, todos os ingredientes da formulação podem ser misturados diretamente em conjunto.
Com o fim de melhor ilustrar a presente invenção, dão-se agora os seguintes exemplos.
Exemplo 1 Avaliou-se experimentalmente a estabilização do FT a partir dos estabilizadores selecionados, com a tecnologia DSC. A mistura mecânica de FT (0,02 moles) com cada um dos estabilizadores (0,01 moles) foi misturada com 0,05% de água relativamente ao FT. A tecnologia DCS usada para cada mistura (varrimmento a 10°C/min.) permite medir o calor da reação que se desenvolve depois do pico de fusão do FT, devido à reação de degradação.
Um desenvolvimento de reduzido calor indica uma maior estabilização, sendo a quantidade de FT a mesma.
Obtiveram-se os seguintes valores: - FT (substância simples) = 271,03 ± 16,73 (J/g) - FT + citrato de sódio tribásico (di-hidratado) 119,19 ± 7,47 (J/g) - FT + bicarbonato de sódio = 143,32 ±4,92 (J/g) - FT + carbonato de sódio = 115,84 ± 9,89 (J/g) - FT + arginina = 175,25 ± 9,41 (J/g) Os dados obtidos mostram como o FT foi efetivamente estabilizado pela adição das substâncias acima referidas. O calor da reação de degradação, com a mesma quantidade de FT, foi reduzido em percentagens entre cerca de 35 e 70%.
Exemplo 2 Avaliou-se a estabilização do FT em suco gástrico simulado reproduzindo as condições de utilização do paciente: adicionaram-se 5,631 g de FT com 0,01 moles do estabilizador selecionado e dissolveu-se em água (180 ml).
Vazou-se a solução em suco gástrico simulado (100 ml, pH 1) e mediu-se a degradação como percentagem de recuperação do ingrediente ativo em tempo. Já depois de 3 0 minutos, a recuperação de FT sem estabilizador foi de 82% enquanto que com o estabilizador, a recuperação foi de 90%.
Exemplo 3 Prepararam-se as seguintes composições farmacêuticas por mistura simples dos ingredientes.
Claims (8)
1. Uso de uma substância selecionada do grupo de: citrato de sódio ou potássio tribásico; citrato de sódio ou potássio monoacídico; fosfato de sódio ou potássio tribásico; fosfato de sódio ou potássio monoacídico; carbonato de sódio ou potássio; bicarbonato de sódio ou potássio; tartarato de sódio ou potássio; arginina; lisina; ou suas misturas, caracterizado pelo fato de ser para estabilizar o Fosfomicina Trometamol.
2. Uso como estabilizador do composto da reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado dentre citrato de sódio tribásico, carbonato de sódio ou arginina.
3. Uso como estabilizador do composto da reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser usado numa proporção molar em relação ao FT compreendida entre 10% e 100%, de preferência entre 30% e 70% e, ainda mais preferencialmente, cerca de 50%.
4. Composições farmacêuticas caracterizadas por conter Fosfomicina Trometamol, um composto selecionado de: - citrato de sódio ou potássio tribásico; - citrato de sódio ou potássio monoacídico; - fosfato de sódio ou potássio tribásico; - fosfato de sódio ou potássio monoacídico; - carbonato de sódio ou potássio; - bicarbonato de sódio ou potássio; - tartarato de sódio ou potássio; - arginina; - lisina; ou suas misturas, e excipientes apropriados para uso farmacêutico.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de estar na forma de granulado solúvel.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a quantidade de FT contida para uma dose única é de 5,631 g.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a substância com atividade estabilizante é selecionada dentre citrato de sódio tribásico, carbonato de sódio e arginina.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a substância com atividade estabilizante é usada numa proporção molar em relação ao FT compreendida entre 10% e 100%, de preferência entre 301 e 70% e, ainda mais preferencialmente, cerca de 50%.
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