PL209650B1

PL209650B1 - Półsyntetyczny sposób wytwarzania N-debenzoilopaklitakselu

Info

Publication number: PL209650B1
Application number: PL371673A
Authority: PL
Inventors: Ezio Bombardelli; Gabriele Fontana
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 2002-04-12
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2011-09-30
Also published as: KR20100036394A; ITMI20020782A0; US20050049297A1; PL371673A1; WO2003087077A1; IL164486A; NO20044291L; CN1310897C; JP2010265274A; KR101159837B1; RU2302415C2; IL164486A0; JP5197908B2; ITMI20020782A1; KR20040105795A; EP1495011B1; DE60303023D1; CA2482131C; CA2482131A1; EP1495011A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-debenzoilopaklitakselu (I)

który jest przydatnym prekursorem znanych związków o działaniu przeciwnowotworowym. Według tego wynalazku, pochodną o wzorze (I) otrzymuje się na drodze kondensacji oksazolidyny o ogólnym wzorze (II) lub jej reaktywnej pochodnej

w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl, z pochodn ą bakatyny o ogólnym wzorze (III)

w którym R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową dającą się usunąć na drodze solwolizy katalizowanej kwasem, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (IV)

w którym R1 i R2 mają powyż ej zdefiniowane znaczenia, a związek ten, w kontrolowanych warunkach kwasowych daje, jednoetapowo, związek o wzorze (I), przydatny jako związek pośredni do otrzymywania znanych związków przeciwnowotworowych.

PL 209 650 B1

Wynalazek ten jest korzystniejszy od dotychczas stosowanego syntetycznego sposobu wytwarzania ponieważ:

- oksazolidyna o ogólnym wzorze (II) nadspodziewanie zawiera wię cej jednego z epimerów w pozycji C2;

wszystkie grupy zabezpieczające atom azotu i atom tlenu są jednocześnie usuwane metodą prostej solwolizy;

- warunki reakcji minimalizują powstawanie produktów izomeryzacji lub degradacji.

R1 oznacza korzystnie fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej takich jak C1-C3 alkoksy, atom fluorowca, C1-C3 alkil, fluorowco- C1-C2 alkil. Korzystniej, R1 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl.

R2 może oznaczać dowolną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, którą można usunąć metodą solwolizy katalizowanej kwasem. Przykłady odpowiednich ochronnych grup obejmują acetale (szczególnie metoksypropyl), alkoksykarbonyle (takie jak t-butoksykarbonyl), pochodne sulfenylowe (takie jak 2-nitrobenzenosulfenyl). Szczególnie korzystne jest zabezpieczanie grupą 2-nitrobenzenosulfenylową.

Według wynalazku, pochodną bakatyny o ogólnym wzorze (III) estryfikuje się kwasem, solą lub reaktywną pochodną o ogólnym wzorze (II) w obecności środka zagęszczającego, np. karbodiimidu, takiego jak cykloheksylokarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid oraz środka aktywującego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna lub N-metyloimidazol, w rozpuszczalnikach organicznych, wybranych spośród takich jak etery (szczególnie tetrahydrofuran), węglowodory (takie jak toluen lub heksan), węglowodory chlorowcowane (szczególnie dichlorometan) lub ich mieszaniny, w temperaturach w zakresie od 0 do 90°C. Szczególnie korzystne jest przeprowadzenie reakcji w toluenie i dichlorometanie w temperaturze okoł o 70°C.

Spośród pochodnych kwasu o wzorze (II), szczególnie korzystne jest stosowanie soli amoniowej o wzorze (V)

w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a R3, R4 i R5, które mogą być takie same lub różne, oznaczają C1-C6 alkil, w szczególności etyl, aryl lub aryloalkil, korzystnie benzyl. Zastosowanie soli amoniowej zapewnia łagodniejsze warunki reakcji i większą trwałość produktów.

W zasadzie, dowolna aktywowana pochodna kwasu karboksylowego (III), taka jak mieszane bezwodniki, halogenki acylu, ester pentafluorofenylowy, tioestry, może być stosowana w procesie według wynalazku zgodnie ze znanymi metodami.

Grupy zabezpieczające atomy tlenu oraz azotu usuwa się jednoetapowo przez solwolizę katalizowaną kwasem, korzystnie przez poddanie działaniu metanolu i kwasu p-tolueno-sulfonowego, w temperaturze w zakresie od -20 do 50°C.

Kwas o wzorze (II) można otrzymać w wyniku hydrolizy estru o wzorze (VI)

PL 209 650 B1 z uzyskaniem soli o wzorze (VII)

w którym M oznacza metal o ł adunku y w zakresie od 1 do 2, a n oznacza liczbę cał kowitą , zawsze równą y.

Hydrolizę przeprowadza się zazwyczaj w środowisku alkalicznym, z zastosowaniem zasad nieorganicznych, takich jak wodorotlenki metalu lub węglany metalu, w środowisku wodnoalkoholowym w temperaturze w zakresie od 0 do 40°C.

Sole trietyloamoniowe o wzorze (VIII)

można otrzymać przez poddanie soli o wzorze (VII) działaniu metanolowego roztworu chlorku trietyloamonu w szerokim zakresie temperatur.

Ester (VI), w którym R1 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl można otrzymać poprzez poddanie acetalu dimetylowego 2,4-dimetoksybenzoaldehydu (X) reakcji z N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoseryną o wzorze (IX)

w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym, lub w mieszaninie oboję tnych rozpuszczalników organicznych, w obecności łagodnego katalizatora kwasowego takiego jak p-toluenosulfonian pirydyny w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory aromatyczne.

Związek o wzorze (IX) można wytworzyć poprzez poddanie estru metylowego chlorowodorku 3-fenyloizoseryny reakcji z chlorkiem 2-nitrobenzenosulfenylu w dwufazowej mieszaninie składającej się z niemieszającego się z wodą obojętnego rozpuszczalnika organicznego (korzystnie octanu etylu lub dichlorometanu) i zasadowego buforu wodnego (takiego jak nasycony roztwór diwęglanu sodu) w temperaturach w zakresie od 4 do 50°C.

7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatynę III można łatwo wytworzyć poprzez poddanie bakatyny III reakcji z chlorkiem 2-nitrobenzenosulfenylu w obojętnych rozpuszczalnikach, szczególnie eterach lub chlorowcowanych węglowodorach, w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, w temperaturach w zakresie od -10 do 40°C.

Związki:

7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III;

PL 209 650 B1

13-[N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-N,O-(2,4-dimetoksybenzy-lideno)-3-fenyloizoserynoilo]-7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III;

kwas 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowy oraz jego sole i estry C1-C3 alkilowe, w szczególności sole sodowe i trietyloamoniowe oraz ester metylowy;

N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoseryna, są nowymi, przydatnymi związkami pośrednimi i stanowią kolejny przedmiot wynalazku.

Wynalazek bardziej szczegółowo ilustrują poniższe przykłady.

Przykłady

P r z y k ł a d I:

N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoseryna.

W 500 ml okrą g ł odennej kolbie miesza się 5 g estru metylowego fenyloizoseryny rozpuszczonego w 100 ml octanu etylu z 130 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Tę dwufazową mieszaninę poddaje się intensywnemu mieszaniu i przez 30 minut, po czym dodaje się 5 g chlorku 2-nitrobenzenosulfenylu. Mieszaninę pozostawia się do mieszania na 30 minut, następnie fazę organiczną oddziela się, osusza nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty olej oczyszcza się metodą chromatografii (krzemionka, heksan - octan etylu, gradient 25 do 50% octanu etylu), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 74%.

P r z y k ł a d II:

ester metylowy kwasu 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowego.

Do 6,6 g gorącego roztworu N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoseryny w 100 ml suchego benzenu dodaje się 0,5 g p-toluenosulfonianu pirydyny oraz 5,3 g 2,4-dimetoksy-benzaldehydu dimetyloacetalu. Roztwór ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 4 godziny, a następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Potem, dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a połączone fazy organiczne osusza się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty olej oczyszcza się metodą chromatografii (krzemionka, heksan-octan etylu 5:1 z 2% trietyloaminy), uzyskując pożądany produkt z wydajnoś cią 74%.

P r z y k ł a d III:

2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylan sodu.

Do 5 g roztworu estru metylowego kwasu 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidy-nokarboksylowego w 150 ml metanolu dodaje się 22 ml 2% wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostał o ść osusza się przez noc w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciś nieniem.

P r z y k ł a d IV:

2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylan trietyloamoniowy,

Do 13 mmoli roztworu powyżej opisanej soli w 20 ml suchego metanolu dodaje się 1,83 g chlorku trietyloamonu. Mieszaninę pozostawia się do mieszania na czas 3 godzin, następnie rozcieńcza się 150 ml toluenu. Uzyskaną zawiesinę przesącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i macierzystą ciecz odparowuje się, uzyskując pożądany produkt z prawie ilościową wydajnością. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.

P r z y k ł a d V:

7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III

W 500 ml okrą g ł odennej kolbie rozpuszcza się 8,8 g bakatynę III i 3,13 g chlorku 2-nitrobenzenosulfenylu w 100 ml suchego chlorku metylenu. Po oziębieniu roztworu do temperatury 0°C, wkrapla się 5 ml pirydyny z szybkością pozwalającą utrzymać temperaturę poniżej 5°C. Następnie, stale mieszając, mieszaninę utrzymuje się przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym rozcieńcza się 50 ml chlorku metylenu i przemywa 5% NaHCO3 oraz solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii (krzemionka, heksan-octan etylu 6:4), uzyskując 5,4 g pożądanego produktu.

P r z y k ł a d VI:

13-[N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-N,O-(2,4-dimetoksybenzylideno)-3-fenyloizoserynoilo]-7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III

PL 209 650 B1

Do mieszaniny 2,9 g 7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyny III, 2,9 g 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylanu trietyloamoniowego w 15 ml chlorku metylenu oraz 30 ml suchego toluenu dodaje się 1,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i 0,24 g 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu przez 2 godziny, a następnie pozostawia do mieszania w temperaturze pokojowej przez noc. Fazę organiczną przesącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przemywa 30 ml nasyconego wodorowęglanu sodu oraz solanką i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii (krzemionka, heksan-octan etylu 7:3), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 75%.

P r z y k ł a d VII:

N-debenzoilopaklitaksel.

4,4 g 13-[N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-N,O-(2,4-dimetoksybenzylideno)-3-fenyloizoserynoilo]-7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyny III i 1,4 g kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszcza się w 15 ml suchego metanolu w temperaturze 0°C. Roztwór pozostawia się do mieszania w temperaturze 0°C na 3-8 godzin. Przebieg reakcji monitoruje się metodą TLC. Następnie dodaje się 15 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i osusza nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczanie w kolumnie (chlorek metylenu-metanol 95:5) prowadzi do uzyskania pożądanego produktu z 80% wydajnością.

Claims

1. Sposób wytwarzania N-debenzoilopaklitakselu (I) znamienny tym, że:

(a) kwas karboksylowy o ogólnym wzorze (II), lub jego sól lub aktywowaną pochodną w którym R1 oznacza aryl lub heteroaryl, poddaje si ę kondensacji z pochodną bakatyny o ogólnym wzorze (III)

PL 209 650 B1 w którym R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową dającą się usunąć na drodze solwolizy katalizowanej kwasem z uzyskaniem związku o wzorze (IV) w którym R1 i R2 mają powyż ej zdefiniowane znaczenia;

b) grupę R2 usuwa się i przeprowadza się otwarcie pierścienia oksazolidyny w związku o wzorze (IV) metodą solwolizy katalizowanej kwasem.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza 2,4-dimetoksyfenyl, a R2 oznacza 2-nitrobenzenosulfenyl.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w obecności środka zagęszczającego i środka aktywującego w rozpuszczalnikach organicznych wybranych spośród takich jak etery, węglowodory, węglowodory chlorowcowane lub ich mieszaniny w temperaturach w zakresie od 0 do 90°C.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę toluenu i dichlorometanu, a temperatura reakcji wynosi około 70°C.

5. Sposób według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że związek (III) poddaje się reakcji z solą amoniową o wzorze(V) w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i R3, R4 oraz R5 oznaczają C1-C6 alkil, aryl lub aryloalkil.

6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienny tym, że grupy zabezpieczające atomy tlenu i azotu usuwa się jednoetapowo działając metanolem i kwasem p-toluenosulfonowego w temperaturze w zakresie od -20 do 50°C.

7. Sposób wytwarzania związków o wzorze (II), znamienny tym, że:

a) wytwarza się ester metylowy N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoseryny o wzorze (IX);

PL 209 650 B1

b) na związek (IX) działa się acetalem dimetylowym aldehydu z wytworzeniem związku o wzorze (VI) w którym R1 ma powyżej podane znaczenia;

c) ester o wzorze (VI) hydrolizuje się z wytworzeniem soli o wzorze (VII) w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, M oznacza metal o dodatnim ładunku y w zakresie od 1 do 2, a n oznacza liczbę całkowitą zawsze równą y;

d) sól o wzorze (VII) zakwasza się z wytworzeniem związku o wzorze (II).

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w środowisku alkalicznym za pośrednictwem wodorotlenków metalu lub węglanów metalu w mieszaninie wody i alkoholu, w temperaturze w zakresie od 0 do 40°C.

9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap b) przeprowadza się ogrzewając związek (IX) z acetalu dimetylowego 2,4-dimetoksybenzoaldehydu w obojętnym organicznym rozpuszczalniku lub w mieszaninie obojętnych organicznych rozpuszczalników, w obecności umiarkowanie kwasowego katalizatora, w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia.

10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (V), w którym R3, R4 i R5 oznaczają etyl, znamienny tym, że zdefiniowany w zastrz. 7 związek o wzorze (VII), w którym M oznacza korzystnie sód, poddaje się działaniu metanolowego roztworu chlorku trietyloamoniowego.

11. Związek wybrany spośród takich jak:

7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III;

13-[N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-N,O-(2,4-dimetoksybenzylideno)-3-fenyloizoserynoilo]-7-(2-nitrobenzenosulfenylo)bakatyna III;

kwas 2-(2,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-nitrobenzenosulfenylo)-4-fenylo-5-oksazolidynokarboksylowy oraz sole i estry C1-C3 alkilowe, w szczególności sole sodowe i trietyloamoniowe oraz ester metylowy;

N-(2-nitrobenzenosulfenylo)-3-fenyloizoserna.