PL210304B1 - Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni - Google Patents

Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL210304B1
PL210304B1 PL373369A PL37336903A PL210304B1 PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1 PL 373369 A PL373369 A PL 373369A PL 37336903 A PL37336903 A PL 37336903A PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
disclosed
inhibitor
sglt2
Prior art date
Application number
PL373369A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373369A1 (pl
Inventor
Bruce Ellsworth
William N. Washburn
Philip M. Sher
Gang Wu
Wei Meng
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29582046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210304(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373369A1 publication Critical patent/PL373369A1/pl
Publication of PL210304B1 publication Critical patent/PL210304B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu. Związek według wynalazku jest inhibitorem zależnych od sodu przenośników glukozy znajdujących się w jelicie cienkim i nerce (SGLT2) i w związku z powyższym znajduje zastosowanie do leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu II, jak również hiperglikemii, hiperinsulinemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń i chorób pokrewnych. Pochodną C-aryloglukozydu można łączyć z jednym, dwoma lub wieloma środkami przeciwcukrzycowymi innego typu i/lub jednym, dwoma lub wieloma środkami terapeutycznymi innego typu, takimi jak środki hipolipidemiczne.
W przybliżeniu 100 milionów ludzi na całym świecie cierpi na cukrzycę typu II (NIDDM), która charakteryzuje się hiperglikemią spowodowaną nadmierną produkcją glukozy w wątrobie i obwodową opornością na insulinę, których podstawowe przyczyny są jak dotąd nieznane. Uważa się, że hiperglikemia jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań cukrzycowych i prawdopodobnie przyczynia się bezpośrednio do upośledzenia sekrecji insuliny obserwowanej w zaawansowanej NIDDM. Normalizacja poziomu glukozy w osoczu u pacjentów z NIDDM poprawiłaby działanie insuliny i kompensowała rozwój powikłań cukrzycowych. Inhibitor zależnego od sodu przenośnika glukozy SGLT2 w nerce mógłby wspomagać normalizację poziomu glukozy w osoczu, a niewykluczone, że i masy ciała, wzmagając wydalanie glukozy.
Opracowanie nowych, bezpiecznych i aktywnych po podaniu doustnym środków przeciwcukrzycowych jest pożądane także w celu uzupełnienia istniejących sposobów leczenia, obejmujących podawanie sulfonylmoczników, tiazolidynodionów, metforminy i insuliny, oraz w celu zapobieżenia potencjalnym efektom ubocznym związanym ze stosowaniem tych innych środków. Hiperglikemia jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu II (NIDDM); konsekwentna kontrola poziomu glukozy w osoczu w cukrzycy moż e kompensować rozwój powikł a ń cukrzycowych i uszkodzenie komórek beta obserwowane w zaawansowanej chorobie. Glukoza osoczowa jest normalnie przesączana w kłębuszku nerkowym i aktywnie reabsorbowana w kanaliku proksymalnym. SGLT2 wydaje się być głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ponowny wychwyt glukozy w tym miejscu. Specyficzny inhibitor SGLT, florydzyna lub blisko spokrewnione analogi, hamują ten proces ponownego wychwytu u gryzoni i psów z cukrzycą, co w efekcie prowadzi do normalizacji poziomu glukozy w osoczu poprzez zwiększanie wydalania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych. Stwierdzono, że długoterminowe (6-miesięczne) leczenie szczurów Zucker z cukrzycą inhibitorem SGLT2 poprawia odpowiedzi insuliny na glikemię, poprawia wrażliwość na insulinę i opóźnia początek nefropatii i neuropatii u tych zwierząt, przy braku wykrywalnej patologii w nerce i braku zaburzenia równowagi elektrolitowej w osoczu. Można się spodziewać, że selektywne hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą znormalizuje osoczowy poziom glukozy poprzez zwiększenie wydalania glukozy w moczu, a tym samym zwiększenie wrażliwości na insulinę, i opóźnianie rozwoju powikłań cukrzycowych.
Dziewięćdziesiąt procent ponownego wychwytu glukozy w nerce odbywa się w komórkach nabłonka bliższego segmentu SI kanalika proksymalnego kory nerkowej, a SGLT2 jest prawdopodobnie głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ten ponowny wychwyt. SGLT2 jest 672-aminokwasowym białkiem zawierającym 14 przezbłonowych segmentów, które w przeważającej mierze ulega ekspresji w bliższym segmencie SI kanalików proksymalnych nerek. Specyficzność substratu, zależność od sodu i lokalizacja SGLT2 są zgodne z właściwościami przenośnika glukozy zależnego od sodu, uprzednio scharakteryzowanego w kanalikach proksymalnych kory nerkowej człowieka, takimi jak wysoka wydajność, niskie powinowactwo. Ponadto, badania hybrydyzacji wykazują udział SGLT2 jako dominującego kotransportera N+/glukoza w segmencie SI kanalika proksymalnego, ponieważ faktycznie cała aktywność przenoszenia glukozy zależna od Na zakodowana w mRNA z kory nerki szczura jest hamowana przez antysensowny oligonukleotyd specyficzny dla szczurzego SGLT2. SGLT2 jest genem mogącym odpowiadać za pewne formy rodzinnej glukozurii, genetycznej nieprawidłowości, w której reabsorpcja glukozy w nerkach jest upośledzona w różnym stopniu. Żaden spośród dotąd zbadanych objawów nie jest związany z miejscem SGLT2 na chromosomie 16. Jednakże badania wysoce homologicznych SGLT gryzoni silnie wykazują na udział SGLT2 jako głównego przenośnika nerkowego glukozy zależnego od sodu i sugerują, że zmapowane miejsce dla glukozurii koduje regulator SGLT2. Hamowanie SGLT2 miałoby zmniejszać osoczowe poziomy glukozy poprzez wzmożone wydalanie glukozy u pacjentów z cukrzycą.
PL 210 304 B1
SGLT1, inny kotransporter glukozy zależny od Na, który jest w 60% identyczny z SGLT2 na poziomie aminokwasów, jest wyrażony w jelicie cienkim i w dalszym segmencie S3 kanalika proksymalnego nerki. Pomimo podobieństw sekwencji, ludzki SGLT1 i SGLT2 dają się rozróżnić biochemicznie. Dla SGLT1 stosunek molowy Na+ do przenoszonej glukozy wynosi 2:1, podczas gdy dla SGLT2 stosunek wynosi 1:1. Wartość Km dla Na+ wynosi odpowiednio 32 i 250-300 mM dla SGLT1 i SGLT2. Wartości Km dla ponownego wychwytu glukozy i nie metabolizowanego analogu glukozy, α-metylo-D-glukopiranozydu, (AMG) są podobne dla SGLT1 i SGLT2, tj. odpowiednio 0,8 i 1,6 mM (glukoza) i 0,4 i 1,6 mM (AMG) dla przenośników SGLT1 i SGLT2. Jednakże te dwa przenośniki różnią się pod względem specyficzności wobec substratu w przypadku cukrów takich jak galaktoza, która jest substratem tylko dla SGLT1.
Podawanie florydzyny, specyficznego inhibitora aktywności SGLT, potwierdziło koncepcję in vivo poprzez intensyfikację wydalania glukozy, obniżenie poziomów glukozy na czczo i po posiłku i intensyfikację zużywania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych na kilku modelach cukrzycy u gryzoni i na jednym modelu cukrzycy u psa. Nie obserwowano żadnych szkodliwych wpływów na równowagę jonów w osoczu, funkcję nerek lub morfologię nerek jako konsekwencję leczenia florydzyną aż do dwóch tygodni. Ponadto nie obserwowano żadnych wpływów hipoglikemicznych lub innych szkodliwych skutków przy podawaniu florydzyny normalnym zwierzętom, pomimo obecności glikozurii. Stwierdzono, że podawanie inhibitora nerkowych SGLT przez okres 6 miesięcy (Tanabe Seiyaku) poprawia osoczowe poziomy glukozy na czczo i po posiłku, poprawia sekrecję i zużycie insuliny w modelach otyłych szczurów NIDDM, i kompensuje rozwój nefropatii i neuropatii bez hipoglikemicznych lub nerkowych efektów ubocznych.
Sama florydzyna nie jest atrakcyjnym lekiem doustnym, ponieważ jest ona niespecyficznym inhibitorem SGLT1/SGLT2, który hydrolizuje w jelicie do aglikonu floretyny, która jest silnym inhibitorem ułatwionego transportu glukozy. Równoczesne hamowanie wspomagających przenośników glukozy (GLUT) jest niepożądane, ponieważ takie inhibitory mogłyby zaostrzyć obwodową oporność na insulinę, jak również zwiększyć hipoglikemię w OUN. Hamowanie SGLT1 mogłoby także mieć poważne szkodliwe konsekwencje jakie są widoczne w dziedzicznym zespole złego wchłaniania glukozy/galaktozy (GGM), w którym mutacje kotransportera SGLT1 dają w wyniku upośledzone pobieranie glukozy w jelicie i zagrażającą życiu biegunkę i odwodnienie. Różnice biochemiczne pomiędzy SGLT2 i SGLT1, jak również stopień rozbieżności sekwencji pomiędzy nimi, umożliwiają identyfikację selektywnych inhibitorów sglt2.
Zespoły glukozurii rodzinnej są stanami, w których jelitowy transport glukozy i nerkowy transport innych jonów i aminokwasów jest prawidłowy. Wydaje się, że pacjenci z glukozurią rodzinną rozwijają się prawidłowo, mają prawidłowe osoczowe poziomy glukozy i nie cierpią na żadne znaczne deficyty zdrowotne w konsekwencji tego zaburzenia, pomimo niekiedy dość wysokich (110-114 g/dzień) poziomów wydalanej glukozy. Większość objawów widocznych u tych pacjentów obejmuje polifagię, poliurię i polidypsję, a nerki wydają się mieć prawidłową budowę i działanie. Zatem, z dotąd dostępnych dowodów, defekty ponownego wychwytu glukozy w nerkach wydają się mieć minimalne długoterminowe negatywne konsekwencje u poza tym normalnych osobnikach.
Następujące odnośniki literaturowe ujawniają O-arylowe glukozydy jako inhibitory SGLT2 w leczeniu cukrzycy.
W publikacji WO 01/27128 ujawniono związki o wzorze
2 3 w którym A oznacza O, S, NH lub (CH2)n, gdzie n oznacza 0-3; R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5, alkil, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i lub atom fluorowca, itd.;
PL 210 304 B1
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5a, O-aryl, OCH2-aryl, alkil, cykloalkil, CF3, -OCHF2, -OCF3, atom fluorowca, itd. Doniesiono, że związki te są inhibitorami transportera SGLT2 i w związku z tym są użyteczne w leczeniu cukrzycy i związanych z nią komplikacji.
W publikacji WO 98/31697 ujawniono zwią zki o wzorze
w którym Ar obejmuje, mię dzy innymi, fenyl, bifenyl, difenylometan, difenyloetan i eter difenylowy, a R1 oznacza glikozyd, R2 oznacza H, OH, amino, atom fluorowca, karboksyl, alkil, cykloalkil lub karboksyamid, a R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl oraz k, m i n niezależnie od siebie oznaczają 1-4. Podgrupa związków ujawnionych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/31697 zawiera związki o następującym wzorze
A oznacza O lub (CH2)x gdzie x = 0-3;
3
R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl, gdzie n wynosi 1-4;
2
R2 oznacza atom wodoru, alkil, OH, NH2, atom fluorowca, CO2H lub karboksyimid gdzie k oznacza 1-4;
które zostały ujawnione do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu między innymi, chorobom zapalnym, chorobom autoimmunologicznym, infekcjom, rakowi i przerzutom raka, zaburzeniom reperfuzyjnym, zakrzepicy, owrzodzeniu, zranieniom, osteoporozie, cukrzycy i miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, o wzorze (I)
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określoną pochodną C-aryloglukozydu.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej C-aryloglukozydu do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego do wytwarzania C-aryloglukozydu, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I) wykazuje aktywność jako inhibitor przenośników glukozy zależnych od sodu występujących w jelicie i nerce ssaków i jest przydatny w leczeniu cukrzycy i mikro- oraz makronaczyniowych powikłań cukrzycowych, takich jak retinopatia, neuropatia, nefropatia i zaburzenie w gojeniu ran.
Tak więc, niniejszy wynalazek zapewnia związek o wzorze (I), kompozycję farmaceutyczną wykorzystującą taki związek i zastosowania tego związku.
Ponadto, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przedstawiono zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu lub początku cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu I i typu II, obejmujących powikłania cukrzycy, takie jak retinopatia, neuropatia, nefropatia oraz opóźnienie gojenia ran, oraz pokrewne choroby, takie jak oporność na insulinę (upośledzenie tolerancji glukozy), hiperglikemia, hiperinsulinemia, podwyższony poziom kwasu tłuszczowego lub glicerolu we krwi, otyłość, hiperlipidemia obejmująca nadmiar triglicerydów we krwi, zespół X, miażdżyca naczyń i nadciśnienie, oraz zwiększenie poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Pacjentom cierpiącym na cukrzycę lub choroby pokrewne można podawać terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) w kombinacji ze środkiem przeciwcukrzycowym innego typu i/lub środkiem terapeutycznym innego typu, takim jak środek hipolipidemiczny.
Stany, choroby i zaburzenia zbiorczo określane jako „zespół X (także znane jako zespół metaboliczny) przedstawił szczegółowo Johannsson, J. CJin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Stosowane tu określenie „środki terapeutyczne innego typu odnosi się do jednego lub więcej środków przeciwcukrzycowych (innych niż inhibitory SGLT2 o wzorze (I)), jednego lub więcej środków przeciw otyłości, środków przeciwnadciśnieniowych, środków przeciwpłytkowych, środków przeciwmiażdżycowych i/lub jednego lub więcej środków obniżających poziom lipidów (obejmujących środki przeciwmiażdżycowe). Związek o wzorze (I) będzie stosowany w stosunku wagowym w odniesieniu do jednego, dwóch lub więcej środków przeciwcukrzycowych i/lub jednego, dwóch lub więcej środków terapeutycznych innego typu (zależnie od sposobu leczenia) w zakresie od około 0,01:1 do około 300:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 10:1.
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I), według wynalazku, można wytwarzać w sposób przedstawiony na następującym schemacie reakcji i opisie, gdzie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Związek o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1, poddając związek o wzorze (II)
działaniu zasady, takiej jak LiOH lub NaOH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:2:3 H2O/THF/MeOH lub wodnym roztworze MeOH lub wodnym roztworze EtOH.
Związek o wzorze (II) (który jest nowym związkiem pośrednim, który łatwo krystalizuje) zapewnia dogodne środki do oczyszczania surowego związku o wzorze (la), który otrzymuje się w postaci mieszaniny anomerów α i β.
Związek o wzorze (II) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (la) działaniu związku o wzorze AC2O w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym pirydynę i katalizator, taki jak dimetyloaminopirydynę (DMAP).
Związek o wzorze (la)
Związki o wzorze (la) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze (III) za pomocą środka redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w -10°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (III)
Związek o wzorze (II) można alternatywnie wytwarzać ze związku o wzorze (III), najpierw przez acetylowanie związku o wzorze (III) za pomocą AC2O, w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub CH2CI2 zawierającym zasadę, taką jak zasada Huniga lub Et3N i katalizator, taki jak DMAP, z wytworzeniem, związku o wzorze (IV).
Związek o wzorze (IV)
PL 210 304 B1
Następnie, konwersję związku o wzorze (IV) do związku o wzorze (II) można osiągnąć przez działanie w temperaturze 20°C środkiem redukującym, takim jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak
MeCN zawierającym 1 równoważnik H2O i, jako katalizator, kwas Lewisa, taki jak BFyEt2O.
Związek o wzorze (III) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2, przez 1) dodanie zimnego roztworu THF arylolitu o wzorze (V) do persililowanego glukonolaktonu o wzorze (V) w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w -75°C. Następnie, po 30 minutach dodaje się metanolowy roztwór kwasu protonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy (MSA) i roztwór ten miesza się w 20°C aż do zakończenia przekształcania pośredniego laktolu do związku o wzorze (III).
Związek o wzorze (V)
Związek o wzorze (VI)
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (VI) można wytwarzać przez poddanie dostępnego w handlu D-glukonolaktonu działaniu czynnika sililującego, takiego jak chlorek trimetylosililu, w rozpuszczalniku, takim jak THF zawierający zasadę, taką jak N-metylomorfolinę.
Związek o wzorze (V) można wytwarzać poddając związek o wzorze (VII) działaniu alkilolitu, takiego jak n-BuLi lub t-BuLi, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w -75°C.
Związek o wzorze (VII)
Związek o wzorze (VII) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (VIII) działaniu czynnika redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w 0°-20°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (VIII)
Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać przez acylowanie metodą Friedel-Crafta, dostępnego w handlu etoksybenzenu (fenetolu), za pomocą chlorku 2-chloro-5-bromobenzoilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym równoważnik kwasu Lewisa, takiego jak AICI3 lub AlBr3.
Chlorek 2-chloro-5-bromobenzoilu z łatwością wytwarza się z dostępnego w handlu kwasu 2-chloro-5-bromobenzoesowego przez poddanie działaniu chlorku oksalilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym katalityczną ilość DMF.
Schemat 2
EtO
VI III
Poniżej przedstawiono definicje różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku. Te definicje dotyczą określeń stosowanych w opisie (jeśli nie są inaczej ograniczone w specyficznych przypadkach) albo indywidualnie lub jako część większej grupy.
Stosuje się tu następujący skróty:
Ph = fenyl
Bn = benzyl t-Bu = trzeciorzędowy butyl
Me = metyl
PL 210 304 B1
Et = etyl
TMS = trimetylosilil
TBS = tert-butylodimetylosilil
THF = tetrahydrofuran
Et2O = eter dietylowy
EtOAc = octan etylu
DMF = dimetyloformamid
MeOH = metanol
EtOH = etanol i-PrOH = izopropanol
HOAc lub AcOH = kwas octowy
TFA = kwas trifluorooctowy i-Pr2NEt = diizopropyloetyloamina
Et3N = trietyloamina
DMAP = 4-dimetyloaminopirydyna
NaBH4 = borowodorek sodu n-BuLi = n-butylolit
Pd/C = pallad na węglu
KOH = wodorotlenek potasu
NaOH = wodorotlenek sodu
LiOH = wodorotlenek litu
K2CO3 = węglan potasu
NaHCO3 = wodorowęglan sodu
Ar = argon
N2 = azot min = minuta (minuty) h lub godziny = godzina (godziny) l = litr ml = mililitr μΐ = mikrolitr g = gram (gramy) mg = miligram (miligramy) mol = moli mmol = milimol (milimole) meq = milirównoważnik
RT = temperatura pokojowa nasyc. = nasycony wod. = wodny
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
HPLC = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
LC/MS = chromatografia cieczowa wysokociśnieniowa/spektrometria masowa
MS lub Mass Spec = spektrometria masowa
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny t.t. = temperatura topnienia
Gdzie jest to pożądane, związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z jednym lub wieloma innymi typami środków przeciwcukrzycowych i/lub jednym lub wieloma innymi typami środków terapeutycznych, które można podawać doustnie w tej samej postaci dawkowania, w oddzielnej postaci dawkowania lub metodą iniekcji.
Innym typem środka przeciwcukrzycowego, który ewentualnie można stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), może być 1, 2, 3 lub więcej środków przeciwcukrzycowych lub środków przeciwhiperglikemicznych obejmujących substancje wydzielające insulinę lub substancje uczulające na insulinę lub inne środki przeciwcukrzycowe korzystnie posiadające mechanizm działania różny od hamowania SGLT2 i mogą obejmować biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory glukozydazy, agonistów PPARy takich jak tiazolidynodiony, inhibitory aP2, podwójni agoniści PPAR α/γ, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DP4) i/lub meglitynidy, jak również insulinę, peptyd glukagono-podobny 1 (GLP-1), inhibitory PTP1B, inhibitory fosforylazy glikogenu i/lub inhibitory glukozo-6-fosfatazy.
PL 210 304 B1
Inne typy środków terapeutycznych, które można ewentualnie stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), obejmują środki przeciw otyłości, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmiażdżycowe i/lub środki obniżające poziom lipidów.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) można także ewentualnie stosować w połączeniu ze środkami do leczenia powikłań w cukrzycy. Środki te obejmują inhibitory PKC i/lub inhibitory AGE.
Uważa się, że zastosowanie związku o wzorze (I) w połączeniu z 1, 2, 3 lub wieloma innymi środkami przeciwcukrzycowymi daje silniejsze efekty przeciwhiperglikemiczne od możliwych do uzyskania przy zastosowaniu każdego z tych leków oddzielnie i silniejsze od połączonych addytywnych efektów przeciwhiperglikemicznych wywoływanych przez te leki.
Innym środkiem przeciwcukrzycowym może być środek przeciwhiperglikemiczny do podawania doustnego, korzystnie biguanid taki jak metformina lub fenformina lub ich sole, korzystnie chlorowodorek metforminy.
Gdy drugim środkiem przeciwcukrzycowym jest biguanid, związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do biguanidu w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 5:1.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być korzystnie także sulfonylomocznik taki jak gliburyd (także znany jako glibenklamid), glimepiryd (ujawniony w opisie patentowym US 4379785), glipizyd, gliklazyd lub chlorpropamid, inne znane sulfonylomoczniki lub inne środki przeciwhiperglikemiczne, które działają na kanał jonowy zależny od ATP komórek β, korzystnie gliburyd i glipizyd, które można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do sulfonylomocznika w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Doustnym środkiem przeciwcukrzycowym może być także inhibitor glukozydazy taki jak akarboza (ujawniona w opisie patentowym US 4904769) lub miglitol (ujawniony w opisie patentowym US 4639436), który można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do inhibitora glukozydazy w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 50:1.
Związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z agonistą PPARy takim jak tiazolidynodionowy doustny środek przeciwcukrzycowy lub innymi substancjami uczulającymi na insulinę (które wykazują efekt uczulający na insulinę u pacjentów NIDDM) takimi jak troglitazon (Rezulin® firmy Warner-Lambert ujawniony w opisie patentowym US 4572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 firmy Mitsubishi (ujawniony w opisie patentowym US 5594016), GL-262570 firmy Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) lub darglitazon (CP-86325 firmy Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), lub YM-440 (Yamanouchi), korzystnie rosiglitazon i pioglitazon.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do tiazolidynodionu w ilości w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Sulfonylomocznik i tiazolidynodion, w ilości mniejszej niż około 150 mg doustnego środka przeciwcukrzycowego, można podawać w pojedynczej tabletce ze związkami o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z środkiem przeciwhiperglikemicznym takim jak insulina lub peptydem glukagono-podobnym 1 (GLP-1) takim jak amid GLP-1 (1-36), amid GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (ujawnione w opisie patentowym US 5614492, Habener, które to ujawnienie załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego), jak również AC2993 (Amylen) i LY-315902 (Lilly), które można podawać metodą iniekcji, donosowo, przezskórnie lub podpoliczkowo.
Metforminę, sulfonylomoczniki takie jak gliburyd, glimepiryd, glipiryd, glipizyd, chlorpropamid, gliklazyd, i inhibitory glukozydazy takie jak akarboza, miglitol lub insulina (do wstrzykiwania, podawania wziewnie, podpoliczkowo lub doustnie), jeśli występują, można stosować w preparatach opisanych powyżej oraz w ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference (PDR).
Metforminę lub jej sól, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 500 do około 2000 mg na dzień, w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Tiazolidynodionowy środek przeciwcukrzycowy, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 0,01 do około 2000 mg/dzień w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Insulinę, jeśli występuje, można stosować w preparatach, ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference. Peptydy GLP-1, jeśli występują, można podawać doustnie w preparaPL 210 304 B1 tach podpoliczkowych, do podawania donosowego lub pozajelitowego, ujawnionych w opisach patentowym US 5346701 (TheraTech), 5614492 i 5631224, które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może także być podwójny agonista PPAR α/γ taki jak AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), jak również te ujawnione przez Murakami i in., „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxizome Proliferation - Activated Receptor Alfa (PPAR alfa) i PPAR gamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), i w tymczasowym zgłoszeniu US 60/155400, złożonym 22 września 1999 (numer akt LA29), które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego, stosowane w dawkach przedstawionych poniżej, które to związki wskazano jako korzystne.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor aP2 ujawniony w zgłoszeniu US 09/391053, złożonym 7 września 1999 i tymczasowym zgłoszeniu US 60/127745, złożonym 5 kwietnia 1999 (numer akt LA27*), stosowany w dawkach przedstawionych poniżej. Korzystne są związki wskazane jako korzystne w powyższym zgłoszeniu.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor DP4 taki jak ujawniony w zgłoszeniach WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), (korzystnie) NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyjanopirydyno-2-ylo)amino]etylo]amino]acetylo]-2-cyjano-(S)-pirolidyna) (Novartis) ujawniona przez Hughes'a i in.. Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999), TSL-225 (kwas tryptofylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy (ujawniony przez Yamada i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540)), 2-cyjanopirolidydy i 4-cyjanopirolidydy jak ujawnione przez Ashworth'a i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett., tom 6, nr 22, str. 1163-1166 i 2745-2748 (1996), stosowane w dawkach przedstawionych w powyższych odnośnikach literaturowych. Meglitynidem, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I według wynalazku, może być repaglinid, nateglinid (Novartis) lub KAD1229 (PF/Kissei), korzystnie repaglinid.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do meglitynidu, agonisty PPARy, podwójnego agonisty PPARa/γ, inhibitora aP2 lub inhibitora DP4 w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Środek hipolipidemiczny lub środek obniżający poziom lipidów, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkami o wzorze (I) według wynalazku, może obejmować 1, 2, 3 lub więcej inhibitorów MTP, inhibitorów reduktazy CoA HMG, inhibitorów syntetazy skwalenu, pochodnych kwasu fibrynowego, inhibitorów AGAT, inhibitorów lipooksygenazy, inhibitorów absorpcji cholesterolu, inhibitorów krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, wzmacniacze aktywności receptora LDl, sekwestranty kwasu żółciowego i/lub kwas nikotynowy i jego pochodne.
Stosowane poniżej inhibitory MTP obejmują inhibitory MTP ujawnione w opisach patentowych US 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 i zgłoszeniu US 09/175180 złożonym 20 października 1998 i opisie patentowym US 5962440.
Korzystny jest każdy z korzystnych inhibitorów MTP, ujawnionych w każdym z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych. Wszystkie z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych St. Zjedn. Ameryki załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych.
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor reduktazy CoA HMG, który obejmuje lecz nie ogranicza się do nich, mewastatynę i pokrewne związki ujawnionych w opisie patentowym US 3983140, lowastatynę (mewinolinę) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4231938, prawastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4346227, simwastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisach patentowych US 4448784 i 4450171. Środkiem hipolipidemicznym mogą być także związki ujawnione w tymczasowych zgłoszeniach US 60/211594 i 60/211595. Inne inhibitory reduktazy CoA HMG, które można stosować, obejmują, ale nie ograniczają się do ich, fluwastatynę ujawnioną w opisie patentowym US 5354772, ceriwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 5006530 i 5177080, atorwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 4681893, 5273995, 5385929 i 5686104, atawastatynę (niswastatynę Nissan/Sankyo (NK-104)) ujawnioną w opisie patentowym US 5011930, wizastatynę Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) ujawnioną w opisie patentowym US 5260440 i pokrewne statyny ujawnione w opisie patentowym US 5753675, pirazolowe pochodne analogów mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4613610, indenowe analogi pochodnych mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/03488, 6-[2-(podstawione pirol-1-ilo)alkilo)piran-2-ony i ich pochodne ujawnione w opisie patentowym US 4647576, dichlorooctan
PL 210 304 B1
SC-45355 firmy Searle (3-podstawiona pochodna kwasu pentanodiowego), imidazolowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/07054, pochodne kwasu 3-karboksy-2-hydroksypropanofosfonowego ujawnione w opisie patentowym FR 2596393, 2,3-dipodstawiony pirol, furan i pochodne tiofenu ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0221025, naftylowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4686237, oktahydronaftaleny ujawnione w opisie patentowym US 4499289, ketonowe analogi mewinoliny (lewostatyna) ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0142146 A2, chinolina i pochodne pirydyny ujawnione w opisach patentowych US 5506219 i 5691322. Ponadto związki kwasu fosfinowego przydatne w hamowaniu reduktazy CoA HMG odpowiednie do zastosowania poniżej ujawniono w opisie patentowym GB nr 2205837.
Inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi α-fosfono-sulfoniany ujawnione w opisie patentowym US 5712396, ujawnione przez Billera i in., J. Med. Chem., 1988, tom 31, nr 10, str. 1869-1871, obejmujące (fosfinylometylo)fosfoniany izoprenoidu, jak również inne znane inhibitory syntetazy skwalenu, np. ujawnione w opisach patentowych US 4871721 i 4924024 i przez Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., i Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Ponadto, inne inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują pirofosforany terpenoidowe ujawnione przez P. Ortiz de Montellano i in., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, analog A difosforanu farnesylu i analogi pirofosforanu preskwalenu (PSQ-PP) ujawnione przez Corey'a i Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylo-fosfoniany ujawnione przez McClarda, R. W. i in., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 i cyklopropany opisane przez Capsona, T. L., praca doktorska, czerwiec 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, skrót, spis treści, str. 16, 17, 40-43, 48-51, streszczenie.
Inne środki hipolipidemiczne odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi pochodne kwasu fibrynowego, takie jak fenofibrat, gemfibrozyl, klofibrat, bezafibrat, cyprofibrat, klinofibrat itp., probukol i związki pokrewne ujawnione w opisie patentowym US 3674836, korzystnie probukol i gemfibrozyl, sekwestranty kwasu żółciowego takie jak cholestyramina, kolestypol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), jak również lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-podstawiona pochodna etanoloaminy), imaniksyl (HOE-402), tetrahydrolipstatyna (THL), istigmastanylofosforylocholina (SPC, Roche), aminocyklodekstryna (Tanabe Seiyoku), AJ-814 firmy Ajinomoto (pochodna azulenu), melinamid (Sumitomo), 58-035 firmy Sandoz, CL-277082 i CL-283546 firmy American Cyanamid (dipodstawione pochodne mocznika), kwas nikotynowy, acypimoks, acyfran, neomycyna, kwas p-aminosalicylowy, aspiryna, pochodne poli(diallilmetyloaminy) takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4759923, poli(chlorek diallilodimetyloamoniowy) czwartorzędowej aminy i joneny takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4027009 i inne znane środki obniżające poziom cholesterolu w surowicy.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor ACAT taki jak ujawniony w Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „The Inhibitor ACAT, Cl-1011 is effective in the prevention i regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi i in., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; „Pharmacological profile of FCE 27677: a nowel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppresion of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP 73163: a bioavailable alkylulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor. Smith, C. i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic i antiatherosclerotic activities in experimental animals, Krause i in., Wyd.: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediator Pathways (1995), 173-98, Wyd.: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents, Sliskovic i in., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitors of acyloCoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acylo-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT).
7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylocyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity. Stout i in., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, lub TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Środkiem hipolipidemicznym może być wzmacniacz aktywności receptora LD2, taki jak MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly).
Środkiem hipolipidemicznym może być korzystnie inhibitor absorpcji cholesterolu SCH48461 firmy Scheringa-Plough, jak również te ujawnione w Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
PL 210 304 B1
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, taki jak ujawniony w Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawastatyna, lowostatyna, simwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Wymienione powyżej opisy patentowe US załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych. Stosowane ilości i dawki są takie jak wskazano w Physician's Desk Reference i/lub w opisach patentowych przedstawionych powyżej.
Związki o wzorze (I) według wynalazku stosuje się w stosunku wagowym do środka hipolipidemicznego (jeśli występuje), w zakresie od około 500:1 do około 1:500, korzystnie od około 100:1 do około 1:100.
Podawaną dawkę należy dokładnie określić z uwzględnieniem wieku, masy ciała i stanu pacjenta, jak również sposobu podawania, postaci dawkowania, reżimu i pożądanego rezultatu.
Dawki i preparaty środka hipolipidemicznego ujawniono w różnych opisach i zgłoszeniach patentowych omówionych powyżej.
Dawki i preparaty drugiego środka hipolipidemicznym do zastosowania, jeśli to odpowiednie, są przedstawione w ostatnim wydaniu Physician's Desk Reference.
W przypadku podawania doustnego, wynik zadowalający można otrzymać po zastosowaniu inhibitora MTP w ilości w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 500 mg i korzystnie od około 0,1 mg do około 100 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor MTP w ilości od około 1 do około 500 mg, korzystnie od około 2 do około 400 mg i korzystniej od około 5 do około 250 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
W przypadku podawania doustnego zadowalający wynik można otrzymać stosując inhibitor reduktazy CoA HMG, np. prawastatynę, lowostatynę, simwastatynę, atorwastatynę, fluwastatynę lub ceriwastatynę w dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference, takie jak w zakresie od około 1 do 2000 mg i korzystnie od około 4 do około 200 mg.
Inhibitor syntetazy skwalenu można stosować w dawkach w zakresie od około 10 mg do około 2000 mg i korzystnie od około 25 mg do około 200 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor reduktazy CoA HMG w ilości od około 0,1 do około 100 mg, korzystnie od około 5 do około 80 mg korzystniej od około 10 do około 40 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor syntetazy skwalenu w ilości od około 10 do około 500 mg, korzystnie od około 25 do około 200 mg.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być także inhibitor lipooksygenazy obejmujący inhibitor 15-lipooksygenazy (15-LO) taki jak pochodne benzoimidazolu ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12615, inhibitory 15-LO ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12613, izotiazolony ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 96/38144 i inhibitory 15-LO ujawnione przez Sendobry i in. „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i Cornicelli i in., „15-Lipokxgenase i its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Związki o wzorze (I) i środek hipolipidemiczny można stosować razem w tej samej doustnej postaci dawkowania lub w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania przyjmowanych jednocześnie.
Kompozycje opisane powyżej można podawać w postaciach dawkowania opisanych powyżej w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Zaleca się rozpocząć dawkowanie od kombinacji z niską dawką i stopniowo przechodzić do kombinacji o większej dawce.
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawasatyna, simwastatyna, lowostatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Gdy drugim rodzajem środka terapeutycznego, który można ewentualnie stosować z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), jest 1, 2, 3 lub więcej środków przeciw otyłości, mogą one obejmować agonistę beta 3 adrenergicznego, inhibitor lipazy, inhibitor wychwytu serotoniny (i dopaminy), związek działający na tarczycowy receptor beta, środek anorektyczny, antagonistę NPY, analog leptyny i/lub agonistę MC4.
Agonistą beta 3 adrenergicznym, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) lubCP331648 (Pfizer), lub
PL 210 304 B1 inni znani agoniści beta 3 ujawnieni w opisach patentowych US 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 i 5488064, korzystnie AJ9677, L750355 i CP331648.
Inhibitorem lipazy, który ewentualnie można zastosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być orlistat lub ATL-962 (Alizyme), korzystnie orlistat.
Inhibitorem wychwytu serotoniny (i dopaminy), który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być sibutramina, topiramat (Johnson & Johnson) lub aksokina (Regeneron), korzystnie sibutramina i topiramat.
Związkiem działającym na tarczycowy receptor beta, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być ligand receptora tarczycowego ujawniony w zgłoszeniach WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i GB 98/284425 (KaroBio), korzystnie związki KaroBio.
Środkiem anorektycznym, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), mo ż e być deksamfetamina, fentermina, fenylopropanolamina lub mazindol, korzystnie deksamfetamina.
Różne środki przeciw otyłości opisane powyżej można stosować w tej samej postaci dawkowania ze związkiem o wzorze (I) lub w różnych postaciach dawkowania, w dawkach i reżimach znanych na ogół w tej dziedzinie lub podanych w PDR.
Przykłady środka (środków) przeciwzakrzepowych, które ewentualnie można stosować w kombinacjach według wynalazku, obejmują abcyksymab, tiklopidynę, eptifibatyd, dipirydamol, aspiryna, anagrelid, tirofiban i/lub klopidogrel.
Przykłady środka (środków) przeciwnadciśnieniowych, które można ewentualnie stosować w kombinacjach wedł ug wynalazku, obejmują inhibitory ACE, antagonistów wapnia, alfa-blokery, diuretyki, środki działające centralnie, antagonistów angiotensyny II, beta-blokery i inhibitory wazopeptydazy.
Przykłady inhibitorów ACE obejmują lizynopryl, enalapryl, chinapryl, benazepryl, fozynopryl, ramipryl, kaptopryl, enalaprylat, meksypryl, trandolapryl i peryndopryl; przykłady antagonistów wapnia obejmują amlodypinę, diltiazem, nifedypinę, werapamil, felodypinę, nizoldypinę, isradypinę i nikardypinę; przykłady alfa-blokerów obejmują terazosynę, doksazosynę i prazosynę; przykłady diuretyków obejmują hydrochlorotiazyd, torasemid, furosemid, spironolakton i indapamid; przykłady środków działających centralnie obejmują klonidynę i guanfacynę; przykłady antagonistów angiotensyny II obejmują lozartan, walzartan, irbezartan, kandezartan i telmizartan; przykłady beta-blokerów obejmują metoprolol, propranolol, atenolol, karwedilol i sotalol; przykłady inhibitorów wazopeptydazy obejmują omapatrilat i gemopatrilat.
Kompozycję farmaceutyczną można komponować stosując typowe rozczynniki stałe lub ciekłe lub rozcieńczalniki i dodatki farmaceutyczne odpowiednie do pożądanego sposobu podawania. Związek według wynalazku można podawać ssakom np. ludziom, małpom, psom itp., doustnie np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, lub pozajelitowo w postaci do preparatów do wstrzykiwania, donosowo lub w postaci opatrunków przezskórnych. Korzystna dawka dla dorosłych wynosi pomiędzy 10 i 2000 mg na dzień, i można ją podawać w dawce pojedynczej lub w postaci kolejnych dawek 1-4 razy dziennie.
Typowy preparat do wstrzykiwania wytwarza się przez aseptyczne umieszczenie 250 mg związku o wzorze (I) w fiolce, aseptyczną liofilizację i szczelnie zamknięcie. Przed użyciem zawartości fiolki miesza się z 2 ml solanki fizjologicznej w celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania.
Aktywność hamującą SGLT2 związku według wynalazku można określić stosując przedstawione poniżej badanie.
Test aktywności SGLT2
Sekwencję mRNA ludzkiego SGLT2 (GenBank #M95549) sklonowane z mRNA ludzkiej nerki metodą odwrotnej transkrypcji i amplifikacji, stosując typowe techniki biologii molekularnej. Sekwencją cDNA trwale transfekowano komórki CHO i klony testowano na aktywność SGLT2 w sposób opisany przez Ryana i in. (1994). Oszacowanie hamowania aktywności SGLT2 w wybranej klonalnie linii komórkowej przeprowadzono w sposób opisany przez Ryana i in. z poniższymi modyfikacjami. Komórki hodowano na płytkach 96-studzienkowych przez 2-4 dni do uzyskania 75000 lub 30000 komórek na studzienkę w mieszaninie pożywki F-12 (Ham F-12) 10% płodowej surowicy bydlęcej, 300 μg/ml genetycyny i penicyliny-streptomycyny. Po zlaniu komórki przemyto dwukrotnie 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
137 mM N-metylo-D-glukaminy, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4. Komórki następnie inkubowano z 10 μM [14C]AMG i 10M inhibitora (końcowe DMSO = 0,5%) w 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
PL 210 304 B1
137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4 w temperaturze 37°C przez 1,5 godziny. Test zakończono przez dodanie ziębionego lodem 1 X PBS zawierającego 0,5 mM floryzyny, po czym komórki lizowano z 0,1% NaOH. Po dodaniu cieczy scyntylacyjnej MicroScint, komórki pozostawiono na wytrząsarce na 1 godzinę, po czym określono ilościowo [14C]AMG przy zastosowaniu licznika scyntylacyjnego TopCount. Próby kontrolne przeprowadzono z i bez NaCl. W celu określania wartości EC50, zastosowano 10 stężeń inhibitora w 2 przedziałach logarytmicznych w odpowiednim zakresie odpowiedzi i płytki w trzech powtórzeniach uśredniono w poprzek płytek.
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA i Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.
Następujące przykłady robocze przedstawiają korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Wszystkie temperatury, jeśli nie wskazano tego inaczej, wyrażono w stopniach Celsjusza.
A. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenon
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny dostępnego w handlu kwasu 5-bromo-2-chlorobenzoesowego (250 g, 1,06 mola) w 450 ml CH2CI2 zawierającym chlorek oksalilu (1,1 mola) dodano 1,5 ml DMF. Po zaprzestaniu energicznego wydzielania się gazu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, po czym w próżni usunięto substancje lotne stosując wyparkę obrotową. Po rozpuszczeniu surowego chlorku 5-bromo-2-chlorobenzoilu w 200 ml CH2CI2, żółty roztwór przeniesiono do 2 litrowej kolby 3-szyjnej wyposażonej w podwieszone mieszadło i wewnętrzny termometr. Poddawaną mieszaniu mieszaninę ochłodzono do -3°C, po czym dodano fenetol (130 g, 1,08 mola). Za pośrednictwem lejka do substancji stałych, dodano AICI3 (140 g, 1,07 mola) w ciągu 30 minut, co zapewniło, że temperatura nie przekroczyła 4°C. Duże ilości gazowego HCl, które zaczęły wydzielać się po dodaniu 60% AICI3 wychwytywano przepuszczając gaz przez roztwór stężonego NaOH. Analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 95% w 10 minut po zakończeniu dodawania. Następnie, mieszaninę mieszano w 4°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano przez wylanie na lód. Kolejno, zawiesinę rozcieńczono H2O (1 l) i wyekstrahowano 3 razy CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 razy 1N HCl, 1 raz H2O, 2 razy 1M NaOH i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, analiza HPLC wykazała, że pozostałość stanowi mieszanina 1:7 izomerów orto/para. Dwukrotne przekrystalizowanie z 400 ml absolutnego EtOH dało 230 g (64%) 5-bromo-2-chloro-4-etoksy-benzofenonu.
B.
PL 210 304 B1
B. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan
W 10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu Et3SiH (400 ml, 2,51 mola) i 5-bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenonu (390 g, 1,15 mola) w 900 ml mieszaniny 1:2 1,2-dichloroetan/MeCN dodano BF3^Et2O (150 ml, 1,58 mola) z taką szybkością aby temperatura nie przekroczyła 20°C. Podczas dodawania zapewniono, że reakcja była umiarkowanie egzotermiczna. Następnie mieszaninę mieszano przez całą noc w 20°C, analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 90%. Po dodaniu dodatkowych 40 ml Et3SiH i 15 ml BF^Et2O, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. (Uwaga, podwyższone temperatury zwiększają tworzenie się produktu reakcji Rittera, N-acetylo-5-bromo-2-chloro-4'-etoksyfenylometyloaminy). Po ochłodzeniu, reakcje przerwano za pomocą 120 g KOH w 300 ml H2O. Następnie, mieszano przez 2 godziny, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy CH2CI2; połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz 300 ml porcjami 2M KOH, 2 razy H2O zawierającą 10% solankę w celu ułatwienia rozdzielania faz i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, pozostałość przekrystalizowano z absolutnego EtOH, co dało 230 g 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan, w postaci białej substancj i stałej.
C.
C. 2,3,4,6-Tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolakton
W atmosferze Ar, w -5°C, do poddawanego mieszaniu roztworu glukonolaktonu (239 g, 1,34 mola) i N-metylomorfoliny (1180 ml, 10,73 mola) w 2,4 l THF, dodano, za pomocą wkraplacza, chlorek trimetylosililu (1022 ml, 8,05 mola) z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 5°C. Po 1 godzinie, poddawaną mieszaniu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35°C przez 5 godzin, po czym ochłodzono do 20°C gdy mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Po rozcieńczeniu 3,6 l toluenu, mieszaninę ochłodzono do 0-5°C, po czym ostrożnie dodano 7 l H2O, z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 10°C. Uwaga, wystąpiła ostra reakcja egzotermiczna po dodaniu pierwszej porcji H2O. Po mieszaniu, fazy pozostawiono w celu rozwarstwienia i następnie rozdzielenia. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 (2 l), H2O (1 l) i solanką (1 l). Następnie, warstwę organiczną zatężono w próżni stosując wyparkę obrotową; otrzymany jasnożółty olej roztworzono dwa razy w toluenie i ponownie zatężono, co dało 616 g tytułowego związku.
D.
D. W atmosferze Ar, w -78°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu B, 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometanu (150 g, 0,46 mola) w 1,15 l mieszaniny 1:2 suchy THF/toluen dodano kroplami 184 ml 1,5M roztwór n-BuLi w heksanie, zapewniając, że temperatura pozostawała poniżej -70°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym roztwór ten przeniesiono przez kaniulę do poddawanego mieszaniu w -78°C roztworu związku z etapu C, 2,3,4,6-tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolaktonu (136 g, 0,51 mola) w 1,1 l toluenu, z taką szybkością, że temperatura reakcji utrzymywała się poniżej -70°C. Roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C, po czym reakcje zakończono przez dodanie 1 l MeOH zawierającego kwas metanosulfonowy (41,8 ml, 0,64 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, aż temperatura wzrosła do 20°C. Analiza
PL 210 304 B1
HPLC wykazała dwa nowe piki odpowiadające masie oczekiwanego O-metyloglukozydu; proporcja typowo wynosiła od 95:5 do 80:20. Pożądany produkt odpowiadał większemu z krótszych czasów retencji. Uwaga, dłuższe czasy reakcji lub dodanie 50% więcej kwasu metanosulfonowego będzie przekształcał cały produkt izomeryczny w pożądany O-metyloglukozyd. Reakcję, po zakończeniu, ugaszono przez dodanie NaHCO3 (37 g, 0,37 mola) w 200 ml H2O. Jeśli odczyn pH nie był słabo zasadowy, przed dwukrotnym rozcieńczeniem H2O, dodano więcej NaHCO3 i 3 razy wyekstrahowano EtOAc. Połączone frakcje EtOAc przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu z zastosowaniem obrotowej wyparki, pozostałość rozpuszczono w gorącym toluenie (150 ml). Otrzymany roztwór wlano do litra poddawanego mieszaniu heksanu. Osad zebrano metodą próżniowej filtracji; otrzymany placek filtracyjny przemyto 2 razy 500 ml heksanu i następnie wysuszono, co dało 171 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
E.
E. W -10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu D, O-metyloglukozydu (123 g, 0,28 mmola) w 1,2 l mieszaniny CH2Cl2/MeCN dodano Et3SiH (65,27 g, 0,56 mola), po czym dodano BF3^Et2O (59,75 g, 0,42 mola) z taką szybkością, że temperatura utrzymuje się między -5°C i -10°C. Poddawany mieszaniu roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 5 godzin. Gdy analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła do końca, reakcję zakończono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (310 ml). Organiczne substancje lotne usunięto pod próżnią stosując wyparkę obrotową. Pozostałość rozdzielono między 2 litry każdego z nich EtOAc i H2O. Po rozdzieleniu faz, warstwę H2O wyekstrahowano 2 razy 2 litrową porcję EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto H2O (2 l) i solanką (2 l), po czym wysuszono nad MgSO4, inhibitor zatężono z zastosowaniem wyparki obrotowej, co dało 104,6 g, w postaci żółtej zestalonej piany. Po roztworzeniu tej pozostałości w CH2CI2 (750 ml), pirydyny (200 g, 2,56 moli) w jednej porcji. Po reakcji egzotermicznej podwyższającej temperaturę do temperatury od 28°C do 47°C, dodano DMAP (1,56 g, 13 mmoli) . Reakcję przerwano po 1,5 godzinie przez dodanie H2O (1,8 l), po czym analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła całkowicie. Mieszaninę wyekstrahowano 2 razy CH2CI2 (całkowita objętość 2,7 l); połączone warstwy organiczne przemyto 2 razy 1M HCl (1,8 l), 2 razy solanką (1,8 l), po czym wysuszono nad MgSO4. Pozostałość, po zatężeniu z wykorzystaniem wyparki obrotowej, przekrystalizowano z absolutnego EtOH (750 ml), co dało 89,5 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-glukozydu, w postaci białej substancji stałej. Ług macierzysty zawierał odpowiedni α-C-glukozyd, a także bardziej polarny izomer furanozy.
F.
PL 210 304 B1
F. Alternatywnie, O-metyloglukozyd z etapu D można najpierw acetylować i następnie zredukować, z wytworzeniem pożądanego tetraacetylowanego C-aryloglukozydu, z wykorzystaniem następującej procedury.
Roztwór z etapu D, O-metyloglukozyd (3,0 g, 6,8 mmola) w toluenie (45 ml) zawierającym diizopropyloetyloaminę (6,9 l, 40 mmoli) ochłodzono do 0°C, po czym dodano bezwodnik octowy (3,35 ml, 35,5 mmola) i DMAP (84 mg, 0,68 mmola). Roztwór pozostawiono do stopniowego ogrzania się do 20°C; po czterech godzinach, analiza TLC wykazała, że zaszła całkowicie do tetraoctanu. Reakcję przerwano przez dodanie 50 ml 20% H3PO4. Po rozdzieleniu warstw, fazę wodną wyekstrahowano 2 razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz 50 ml H2O, po czym zatężono w próżni. Otrzymany olej rozpuszczono w 20 ml toluenu i ponownie zatężono, co dało gęsty olej (4,15 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.
Roztwór powyższego surowego oleju (4,15 g, 6,8 mmola) w MeCN (60 ml) zawierającym jeden równoważnik H2O (123 mg, 6,8 mmola) ochłodzono do 0°C, po czym dodano Et3SiH (3,27 ml, 20,5 mmola), a następnie BFyEt2O (1,73 ml, 13,7 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, roztwór pozostawiono do ogrzania się do 20°C. Po 4 godzinach, analiza HPLC wykazała, że reakcja dalej nie postępuje, zachodząc w 60%, dodano 2 ml Et3SiH i 1 ml BFyEt2O. Dwie godziny później, analiza HPLC nie stwierdziła żadnej substancji wyjściowej. Po dodaniu wodnego roztworu NaHCO3 w celu zakończenia reakcji, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wyekstrahowano 3 razy za pomocą EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Otrzymany po zatężeniu w próżni olej rozpuszczono w 70 ml gorącej mieszaniny 25% EtOAc/heksan. Po ochłodzeniu, wykrystalizowało 2,45 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-aryloglukozydu, który następnie wyodrębniono przez filtrację.
G.
G. W 20°C, do poddawanego mieszaniu roztworu tetraacetylowanego β-C-glukozydu (27,2 g, 49 mmoli) (wytworzonego w sposób opisany w etapie E), w 480 ml mieszaniny 2:3:1 THF/MeOH/H2O dodano LiOH^H2O (2,3 g, 57 mmoli). Po mieszaniu przez całą noc, substancje lotne usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość, po rozpuszczeniu w EtOAc (300 ml), przemyto 1 raz solanką (150 ml), 1 raz solanką (50 ml) zawierającą 10 ml 5% wodnego roztworu KHSO4 i na koniec solanką (50 ml), po czym wysuszono nad Na2O4. Substancje lotne usunięto stosując wyparkę obrotową i otrzymany olej w minimalnej ilości CH2CI2 spieniono w próżni, co dało 20,4 g pożądanego związku tytułowego, C-aryloglukozyd w postaci szklistej białawej substancji stałej zawierającej 0,11% EtOAc.
Czas retencji HPLC: 7,08 minut, czystość 94%, kolumna YMC S5 C-18 4,6x50 mm, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 nM; gradient 8 minut 0-100% B utrzymywano 5 minut przy 100% B.
Rozpuszczalnik A: 10% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4. Rozpuszczalnik B: 90% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,33 (d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz), 1, 34 (t, 3H, J=7 Hz).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158,8, 140,0, 139,9, 134,4, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2, 115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4, 71, 9, 64,5, 63,1, 39,2, 15,2.
Analiza obliczona dla C21H25CIO6 LC-MS [M+Na+] 431; Stwierdzono: 431.

Claims (4)

1. Pochodna C-aryloglukozydu o wzorze (I)
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
3. Zastosowanie pochodnej C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
4. Związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL373369A 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni PL210304B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/151,436 US6515117B2 (en) 1999-10-12 2002-05-20 C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373369A1 PL373369A1 (pl) 2005-08-22
PL210304B1 true PL210304B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=29582046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373369A PL210304B1 (pl) 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6515117B2 (pl)
EP (1) EP1506211B1 (pl)
JP (4) JP5090621B2 (pl)
KR (1) KR101021752B1 (pl)
CN (5) CN102627676B (pl)
AR (1) AR040032A1 (pl)
AT (1) ATE353334T1 (pl)
AU (1) AU2003237886B2 (pl)
BE (2) BE2013C025I2 (pl)
BR (2) BR122017015091B8 (pl)
CA (1) CA2486539C (pl)
CY (3) CY1106465T1 (pl)
DE (1) DE60311649T2 (pl)
DK (1) DK1506211T3 (pl)
ES (1) ES2280759T3 (pl)
FR (2) FR13C0022I2 (pl)
GE (1) GEP20084403B (pl)
HK (1) HK1205120A1 (pl)
HR (1) HRP20041084B1 (pl)
IL (1) IL165119A0 (pl)
IN (1) IN2004DE03573A (pl)
IS (1) IS7529A (pl)
LT (1) LTC1506211I2 (pl)
LU (2) LU92182I2 (pl)
ME (2) MEP13008A (pl)
MX (1) MX249731B (pl)
MY (1) MY142499A (pl)
NO (4) NO329107B1 (pl)
NZ (1) NZ536605A (pl)
PE (1) PE20040760A1 (pl)
PL (1) PL210304B1 (pl)
PT (1) PT1506211E (pl)
RS (1) RS51469B (pl)
RU (4) RU2337916C2 (pl)
SI (1) SI1506211T1 (pl)
TW (1) TWI310770B (pl)
UA (1) UA77306C2 (pl)
WO (1) WO2003099836A1 (pl)
ZA (1) ZA200409295B (pl)

Families Citing this family (351)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
EP1345602B1 (en) 2000-11-30 2010-07-21 Novodermix International Limited Wound healing
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CN100577175C (zh) * 2001-04-04 2010-01-06 奥索-麦克尼尔药品公司 包括葡萄糖重吸收抑制剂和ppar调节剂的联合疗法
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7576063B2 (en) * 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005011592A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
WO2005012242A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
TW200526678A (en) * 2003-08-01 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-O-glucosides
EP1679965A4 (en) * 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PL381247A1 (pl) * 2004-03-04 2007-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Skondensowana pochodna heterocykliczna, zawierająca ją kompozycja lecznicza, oraz jej zastosowanie lecznicze
CN103030617A (zh) * 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
WO2006035796A1 (ja) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－３－置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2582464A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE602005009745D1 (de) * 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637869A (en) * 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
TWI365186B (en) * 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
AR054871A1 (es) * 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
KR20080034171A (ko) * 2005-07-28 2008-04-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006289093A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP5094416B2 (ja) * 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR059489A1 (es) * 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
US20090176717A1 (en) * 2006-06-01 2009-07-09 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
JP5814507B2 (ja) * 2006-09-07 2015-11-17 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
AU2007307544A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
NZ577391A (en) * 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
AU2014201239B2 (en) * 2007-03-22 2016-03-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PT2183263E (pt) * 2007-07-26 2012-01-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc Processos e compostos úteis na preparação de inibidores do co-transportador 2 de glucose e sódio
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
NZ583369A (en) 2007-08-23 2011-08-26 Theracos Inc Benzylbenzene derivatives and methods of use
RS56990B1 (sr) * 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
JP5498392B2 (ja) * 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
ES2541141T3 (es) * 2008-01-31 2015-07-16 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades del hígado graso
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8791077B2 (en) * 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
WO2009143010A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270936B2 (en) * 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
NZ604091A (en) * 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN103910702A (zh) * 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
AU2009286380B2 (en) * 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20110230403A1 (en) * 2008-09-19 2011-09-22 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
DK2396005T3 (da) * 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
AR075582A1 (es) * 2009-02-23 2011-04-20 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de 4- isopropilfenilglucitol
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
JP2012528170A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) * 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
HUE031375T2 (en) * 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
RS53827B1 (sr) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) * 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
US20130052266A1 (en) 2010-05-11 2013-02-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation TABLETS CONTAINING A 1-(beta-D-GLUCOPYRANOSYL)-3-(PHENYLTHIENYLMETHYL)BENZENE COMPOUND
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
EP2603511B1 (en) 2010-08-12 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8957033B2 (en) * 2011-04-25 2015-02-17 Beijing Prelude Pharm. Sci. & Tech. Co., Ltd. Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
BR112013030163A2 (pt) * 2011-05-26 2017-03-01 Tfchem composto, uso cosmético de pelo menos um composto, composição farmacêutica ou cosmética e processo para preparar um composto.
WO2012163546A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
KR101719758B1 (ko) 2011-06-25 2017-03-24 수안주 파마 코포레이션 리미티드 씨 글루코사이드 유도체
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
KR102055958B1 (ko) 2011-12-22 2019-12-13 글리코미메틱스, 인크. E-셀렉틴 길항제 화합물, 조성물, 및 이용 방법
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013178064A1 (zh) * 2012-05-29 2013-12-05 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2679229B1 (de) 2012-06-30 2019-02-27 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
SG11201501510SA (en) * 2012-08-30 2015-04-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Combinations of sglt2 inhibitors and antihypertensive drugs
US9867841B2 (en) 2012-12-07 2018-01-16 Glycomimetics, Inc. Compounds, compositions and methods using E-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4678242A3 (en) 2013-04-18 2026-03-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015040571A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dapagliflozin
ES2605886T3 (es) 2013-09-27 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados de glucopiranosilo y sus usos en medicina
EP3049397A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
WO2015063726A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
IN2014MU00626A (pl) * 2014-02-21 2015-09-25 Cadila Healthcare Ltd
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
WO2015132803A2 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US20170135981A1 (en) * 2014-05-16 2017-05-18 Astrazeneca Ab Method for Suppressing Glucagon Secretion of an SGLT2 Inhibitor
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP3229814A4 (en) 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN106714840A (zh) 2014-09-25 2017-05-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗肝病的ω‑3脂肪酸和SGLT‑2抑制剂的组合
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104478839A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种达格列净的合成方法
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
JP6689854B2 (ja) 2014-12-03 2020-04-28 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンおよびｃｘｃｒ４ケモカイン受容体のヘテロ二官能性阻害剤
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104529970A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 江苏联环药业股份有限公司 制备达格列净的方法
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478965A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497070A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途
CN104478963A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN104961715B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN105693669A (zh) * 2015-12-28 2016-06-22 南昌大学 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途
DK3404033T3 (da) * 2016-01-04 2020-11-02 Jeil Pharmaceutical Co Ltd C-glukosidderivat med kondenseret phenylring eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk sammensætning indeholdende dette
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
JP2019502727A (ja) 2016-01-22 2019-01-31 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｐａ−ｉｌおよび／またはｐａ−ｉｉｌレクチンの糖模倣体阻害剤
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
WO2017151708A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Glycomimetics, Inc. Methods for the treatment and/or prevention of cardiovescular disease by inhibition of e-selectin
BR112018069782A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Lupin Ltd composição farmacêutica de dapagliflozina
CN107304194A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 制备达格列净的方法
KR20190010578A (ko) * 2016-05-24 2019-01-30 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US11433086B2 (en) 2016-08-08 2022-09-06 Glycomimetics, Inc. Combination of T-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or CXCR4, or with heterobifunctional inhibitors of both E-selectin and CXCR4
WO2018029611A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
WO2018029264A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
AU2017341065B2 (en) 2016-10-07 2023-04-06 Crescent Biopharma, Inc. Highly potent multimeric E-selectin antagonists
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
KR20190084096A (ko) 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
CN108218928B (zh) * 2016-12-13 2020-06-30 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
WO2018142422A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3596096A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 GlycoMimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
US11312740B2 (en) 2017-05-09 2022-04-26 Piramal Pharma Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
CN111405899B (zh) * 2017-11-30 2025-05-16 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与sglt-2抑制剂的组合
JP7275131B2 (ja) 2017-11-30 2023-05-17 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 骨髄浸潤リンパ球を動員する方法、およびその使用
KR20200104889A (ko) 2017-12-29 2020-09-04 글리코미메틱스, 인크. E-셀렉틴 및 갈렉틴-3의 이종이기능성 억제제
KR20200128025A (ko) 2018-03-05 2020-11-11 글리코미메틱스, 인크. 급성 골수성 백혈병 및 관련 병태의 치료 방법
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2020001812A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
EP3771480A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin
PE20211267A1 (es) 2019-08-30 2021-07-19 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fraccion de eyeccion reducida con dapagliflozina
EP4064854A1 (en) * 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
UA128665C2 (uk) 2020-02-21 2024-09-18 Заклади Фармацеутичне Полфарма С.А. Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
IL296035A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Vertex Pharma Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
WO2021260617A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Hikal Limited An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate
WO2022009163A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN116392472B (zh) 2020-07-27 2025-06-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
US20230372375A1 (en) 2020-09-30 2023-11-23 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co. Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
WO2022119543A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
TR202019589A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4079296A1 (en) 2021-04-21 2022-10-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
US20250170128A1 (en) 2021-12-30 2025-05-29 NEWAMSTERDAM PHARMA B.V. (Dutch Chamber of Commerce No. 5597 1946) Obicetrapib and SGLT2 Inhibitor Combination
EP4212150A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin
US20250108065A1 (en) 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20260069559A1 (en) 2022-06-07 2026-03-12 Astrazeneca Ab Combinations of rxfp1 modulators and sglt2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240028315A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 주식회사 제뉴원사이언스 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제
UY40633A (es) 2023-02-08 2024-07-31 Astrazeneca Ab Combinación de zibotentán y dapagliflozina para el tratamiento de la enfermedad renal crónica con pr
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
JP2026511599A (ja) 2023-04-05 2026-04-14 ハンミ ファーム．カンパニー リミテッド 改善された安定性と溶出率が確保されたサクビトリル－バルサルタンおよびｓｇｌｔ－２抑制剤を含む複合製剤
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
EP4487910A1 (en) * 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
WO2025069009A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Graviton Bioscience Bv Rock2 inhibitors in the treatment of obesity
EP4556001A1 (en) 2023-11-14 2025-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising dapagliflozin and metformin
TW202525278A (zh) 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法
WO2025133907A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of microvascular angina
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025163559A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for use for the treatment of hypertension
CN118908926A (zh) * 2024-07-24 2024-11-08 安徽海康药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
WO2026078068A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease and liver fibrosis

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03133746A (ja) * 1989-10-19 1991-06-06 Taiyo Kagaku Kogyo Kk 自立袋およびその製造方法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
WO1994011030A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 The Ohio State University Research Foundation C-glycoside analogues of n-(4-hydroxyphenyl)retinamide-o-glucuronide
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
ES2240868T3 (es) * 1997-04-04 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.
JP3451000B2 (ja) 1997-10-20 2003-09-29 新日本製鐵株式会社 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法
DE19806803A1 (de) * 1998-02-18 1999-11-25 Hermann Koepsell Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6486299B1 (en) 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
AUPP823099A0 (en) * 1999-01-18 1999-02-11 Alchemia Pty Ltd Protecting groups for carbohydrate synthesis
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Also Published As

Publication number Publication date
ATE353334T1 (de) 2007-02-15
LTPA2013008I1 (lt) 2013-05-27
BE2013C025I2 (pl) 2022-09-29
RU2017131447A (ru) 2019-03-07
CN102627676B (zh) 2014-08-20
JP5340077B2 (ja) 2013-11-13
JP2009275050A (ja) 2009-11-26
CN100534997C (zh) 2009-09-02
EP1506211B1 (en) 2007-02-07
UA77306C2 (uk) 2006-11-15
CY2013013I1 (el) 2015-11-04
ES2280759T3 (es) 2007-09-16
BR0311323A (pt) 2005-03-15
CA2486539C (en) 2012-03-13
TW200404813A (en) 2004-04-01
HRP20041084A2 (en) 2005-06-30
CN1653075A (zh) 2005-08-10
HK1205120A1 (en) 2015-12-11
AU2003237886A1 (en) 2003-12-12
BRPI0311323B8 (pt) 2021-05-25
RU2013115635A (ru) 2014-10-20
BR122017015091B1 (pt) 2018-05-15
EP1506211A4 (en) 2005-08-17
LTC1506211I2 (lt) 2023-02-10
CY2013013I2 (el) 2015-11-04
NZ536605A (en) 2007-05-31
EP1506211A1 (en) 2005-02-16
CN101092409A (zh) 2007-12-26
ZA200409295B (en) 2006-02-22
MEP13008A (en) 2010-06-10
PL373369A1 (pl) 2005-08-22
CN104230866A (zh) 2014-12-24
RU2643764C2 (ru) 2018-02-05
RU2489151C2 (ru) 2013-08-10
KR101021752B1 (ko) 2011-03-15
MXPA04011371A (es) 2005-02-14
NO20044915L (no) 2004-12-16
RS51469B (sr) 2011-04-30
RU2746132C1 (ru) 2021-04-07
IN2004DE03573A (pl) 2005-04-01
RU2489151C3 (ru) 2019-11-28
CN101628905B (zh) 2012-03-21
LU92182I9 (pl) 2019-01-04
CN101628905A (zh) 2010-01-20
HK1068214A1 (en) 2005-04-22
JP2005531588A (ja) 2005-10-20
BRPI0311323B1 (pt) 2017-09-26
JP5604568B2 (ja) 2014-10-08
PE20040760A1 (es) 2004-11-20
BR122017015091B8 (pt) 2021-07-27
IS7529A (is) 2004-11-16
US20020137903A1 (en) 2002-09-26
NO2013007I1 (no) 2013-04-29
CY1106465T1 (el) 2012-01-25
AR040032A1 (es) 2005-03-09
ME00091B (me) 2010-10-10
FR13C0022I1 (fr) 2014-02-03
NO2014017I1 (no) 2014-07-09
NO2022041I1 (no) 2022-10-03
JP5090621B2 (ja) 2012-12-05
CY2014025I1 (el) 2015-11-04
HRP20041084B1 (hr) 2008-06-30
IL165119A0 (en) 2005-12-18
TWI310770B (en) 2009-06-11
JP5584738B2 (ja) 2014-09-03
DE60311649T2 (de) 2007-11-22
CN102627676A (zh) 2012-08-08
RU2008122558A (ru) 2009-12-20
MY142499A (en) 2010-11-30
RU2746132C3 (ru) 2021-08-02
CA2486539A1 (en) 2003-12-04
LU92496I2 (fr) 2014-09-10
JP2012207037A (ja) 2012-10-25
RU2004137489A (ru) 2005-06-27
RU2643764C9 (ru) 2021-12-15
DE60311649D1 (de) 2007-03-22
RS99204A (sr) 2006-12-15
MX249731B (es) 2007-10-01
CY2014025I2 (el) 2015-11-04
JP2014028807A (ja) 2014-02-13
NO329107B1 (no) 2010-08-23
WO2003099836A1 (en) 2003-12-04
FR14C0054I1 (fr) 2014-08-08
LU92182I2 (fr) 2013-06-17
AU2003237886B2 (en) 2009-02-05
FR13C0022I2 (fr) 2014-03-07
GEP20084403B (en) 2008-06-25
DK1506211T3 (da) 2007-04-10
SI1506211T1 (sl) 2007-10-31
RU2337916C2 (ru) 2008-11-10
BE2014C041I2 (pl) 2022-08-09
KR20050004161A (ko) 2005-01-12
RU2017131447A3 (pl) 2021-01-14
US6515117B2 (en) 2003-02-04
NO2013007I2 (no) 2013-04-12
PT1506211E (pt) 2007-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210304B1 (pl) Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni
EP1224195B1 (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20030114390A1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2800510C1 (ru) С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
HK1068214B (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method