RS99204A

RS99204A - C-aril glukozid sglt2 inhibitori i postupak

Info

Publication number: RS99204A
Application number: YU99204A
Authority: RS
Inventors: Bruce Ellsworth; William Washburn; Philip Sher; Gang Wu; Wei Meng
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2006-12-15
Also published as: CN104230866A; NO2013007I1; ES2280759T3; EP1506211A1; TWI310770B; KR20050004161A; FR14C0054I1; RU2004137489A; NO329107B1; TW200404813A; MEP13008A; JP2009275050A; BR122017015091B1; KR101021752B1; MXPA04011371A; RS51469B; IS7529A; JP5604568B2; RU2746132C1; PL210304B1

Abstract

C-Aril glukozid SGLT2 inhibitori i postupak SGLT2 inhibirajuće jedinjenje strukture formule (I) se koristi u postupku za lečenje dijabetesa i srodnih oboljenja, u odgovarajućim količinama samostalno ili u kombinaciji sa drugim antidijabetičkim ili nekim drugim terapijskim sredstvima.

Description

C-ARIL GLUKOZID SGLT2 INHIBITORII

POSTUPAK

Ova prijava je deo U.S. prijave, serijski broj 09/679, 027 objavljene 4. oktobra 2000., koja je preuzela prioritet od U.S. privremene prijave broj 60/194, 615 objavljene 5. aprila 2000. i U.S. privremene prijave broj 60/158, 773 objavljene 12. oktobra 1999.

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na C- aril glukozide koji su inhibitori natrijum zavisnih transportera glukoze otkrivenih u crevima i bubrezima (SGLT2) i na postupak za lečenje dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, kao i hiperglikemije, hiperinsulinemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, dijabetičnih komplikacija, ateroskleroze i srodnih oboljenja, upotrebom C-aril glukozida, samih ili u kombinaciji sa jednim, dva ili više drugih tipova antidijabetičnih sredstava i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih sredstava, kao što su hipolipidemična sredstva.

Istorijat pronalaska

Oko 100 miliona ljudu širom sveta boluje od tipa II (NIDDM) dijabetesa koji se karakteriše hiperglikemijom, zbog prekomernog stvaranja glukoze u jetri i periferne insulinske rezistencije, ključnih uzroka koji su do sada neproučeni. Hiperglikemija se smatra glavnim faktorom rizika za razvoj dijabetičnih komplikacija, i direktno je odgovorna za smanjenje insulinske sekrecije koja postoji kod napredovalo« NIDDM. Normalizacija glukoze u plazmi kod NIDDM pacijenata označava poboljšanje insulinskog delovanja, i smanjuje stvaranje dijabetičnih komplikacija. Od inhibitora natrijum-zavisnog transportera glukoze SGLT2 u bubrezima se očekuje da pomogne u normalizaciji nivoa glukoze u krvi, i možda telesne težine, povećanjem ekskrecije glukoze.

Razvijanje novih, sigurnih i oralno aktivnih antidijabetičnih sredstava je poželjno za korišćenje kao dopuna postojećim terapijskim sredstvima, uključujući sulfonilureu, tiazolidindione, metformin i insulin i da bi se izbegli potencijalni sporedni efekti nastali korišćenjem ovih drugih sredstava.

Hiperglikemija je glavno obeležje tipa II dijabetesa (NIDDM); stalna kontrola nivoa glukoze u plazmi u dijabetesu može smanjiti nastanak dijabetičnih komplikacija i sprečiti poremećaj beta ćelija kod napredovale bolesti. Glukoza iz plazme se normalno filtrira u glomerulima bubrega i aktivno se reapsorbuje u proksimalnim tubulima. SGLT2 je glavni transporter odgovoran za preuzimanje glukoze na ovom mestu. SGLT2 specifični inhibitor florizin ili njegovi analozi, inhibiraju ovaj proces preuzimanja glukoze kod dijabetičnih pacova ili pasa, što dovodi do normalizacije nivoa glukoze u plazmi povećanjem ekskrecije glukoze bez hipoglikemičnih sporednih efekala. Dugotrajno lečenje Zucker dijabetičnih pacova pomoću SGLT2 inhibitora dovodi do povećanja insulinskog odgovora na glikemiju, povećava insulinsku osetljivost, i odlaže početak nefropatije i neuropatije kod ovih životinja, bez primetnih patoloških promena u bubrezima i elektrolitskog disbalansa u plazmi. Selektivna inhibicija SGLT2 kod dijabetičara bi trebalo da normalizuje glukozu u plazmi povećanjem ekskrecije glukoze urinom, povećanjem insulinske senzitivnosti i da odloži početak dijabetičkih komplikacija.

Devedeset procenata preuzete glukoze u bubrezima se pojavljuje u početnom SI segmentu renalnih kortikalnih proksimalnih tubula, a SGLT2 je glavni transporter odgovoran za ovo preuzimanje. SGLT2 je protein koji se sastoji od 672 amino kiseline i sadrži 14 segmenata premošćenih membranama, koji se uglavnom nalazi u početnom SI segmentu renalnih kortikalnih proksimalnih tubula. Specifičnost supstrata, natrijum zavisnost i lokalizacija SGLT2 su u skladu sa osobinama natrijum zavisnog transportera glukoze, prethodno opisanog u proksimalnim tubulima kore ljudskog bubrega, kao što su visok kapacitet i nizak afinitet. Osim toga, mnoge studije ukazuju na SGLT2 kao predominantni Na<+>/glukoza kotransporter u SI segmentu proksimalnih tubula, jer se praktično svaki natrijum zavisni transport glukoze, kodiran u mRNA bubrežne kore pacova, može inhibirati oligonukleotidom specifičnim za pacovski SGLT2. SGLT2 je je verovatni gen za neke oblike porodične glukozurije, genetske abnormalnosti u kojoj je renalna reapsorpcija glukoze umanjena manje ili više. Nijedan od ovih sindroma nije mapiran na SGLT2 lokusu hromozoma 16. Međutim, proučavanje visoko homolognih SGLT2 pacova ukazuju da je SGLT2 glavni natrijum zavisni transporter u bubrezima i sugerira da mapirani lokus glukozurije kodira SGLT2 regulaciju, lnhibicija SGLT2 će dovesti do smanjenja nivoa glukoze u plazmi, tako što će povećati ekskreciju glukoze kod dijabetičara.

SGLT1, drugi natrijum zavisni transporter glukoze ima 60% identičnih amino kiselina sa SGLT2 i nalazi se u tankom crevu i u distalnom S3 segmentu renalnih proksimalnih tubula. Iako su njihove sekvence slične, ljudski SGLT1 i SGLT2 su biohemijski znatno različiti. Molarni odnos transportovanog Na+ i glukoze kod SGLT1 je 2:1, dok je kod SGLT2 odnos 1:1. Kmza Na<+>je 32, a za SGLT1 i SGLT2 je 250-300 mM, respektivno. Kmvrednosti za preuzimanje glukoze i nemetabolizujućeg analoga glukoze, a-metil-D-glukopiranozida (AMG), su slične za SGLT1 i SGLT2, to jest 0.8 i 1.6 mM (glukoza) a 0.4 i 1.6 mM (AMG) za SGLT1 i SGLT2 transportere, respektivno. Međutim, ovi transporteri deluju različito na šećere kao što je galaktoza, koja je supstrat samo za SGLT1.

Administracija florizina, specifičnog inhibitora SGLT2 aktivnosti, dokazuje koncepciju\ n vivo,povećanjem ekskrecije glukoze, sniženjem plazma glukoze i povećanjem iskorišćavanja glukoze bez sporednih hipoglikemičkih efekata, kod nekoliko dijabetičnih pacova i kod jednog dijabetičnog psa. Tokom dve nedelje lečenja florizinom nije bilo sporednih neželjenih efekata na ravnotežu jona u plazmi, renalnu funkciju ili renalnu morfologiju. Osim toga, nije bilo hipoglikemičnih ili drugih neželjenih efekata kada je florizin davan normalnim životinjama, uprkos prisustvu glukozurije. Administracija inhibitora renalnih SGLT u toku šest meseci (Tanabe Seivaku) dovodi do normalizacije plazma glukoze, poboljšanja sekrecije i iskorišćavanja insulina kod gojaznih NIDDM modela pacova, i sprečava nastajanje nefropatije i neuropatije bez hipoglikemije ili bubrežnih sporednih efekata.

Florizin nije pogodan za oralno davanje, jer je nespecifični SGLT1/SGLT2 inhibitor koji se hidrolizuje u crevima u aglikon floretin, koji je potentni inhibitor transporta glukoze. Konkurentna inhibicija transportera glukoze (GLUTs) je nepoželjna jer takvi inhibitori dovode do pogoršanja periferne insulinske rezistencije, kao i do hipoglikemije u CNS-u. Inhibicija SGLT1 može izazvati ozbiljne nepoželjne posledice, kao što je hereditami sindrom glukoza/galaktoza malapsorpcije (GGM), u kome mutacija u SGLT1 kotransporteru dovodi do smanjenja preuzimanja glukoze u crcvima i po život opasne dijareje i dehidracije. Biohemijske razlike između SGLT2 i SGLT1, kao i razlike u njihovim sekvencama, omogućavaju identifikaciju selektivnih SGLT2 inhibitora.

Familijarni glikozurija sindromi su stanja u kojima su intestinalni transport glukoze i renalni transport drugih jona i aminokiselina normalni. Oboleli od familijarne glikozurije izgleda i razvija se normalno, ima normalan nivo glukoze u plazmi i nema velike zdravstvene poremećaje kao posledicu oboljenja, uprkos povremenih visokih (110-114 g/dan) vrednosti izlučene glukoze. Glavni simptomi kod ovih pacijenata su polifagija, poliurija i polidipsija, dok su bubrežna struktura i funkcija očuvani. Prema tome, iz podataka dostupnih do sada, se može zaključiti da poremećaj renalnog preuzimanja glukoze ima minimalne dugoročne negativne efekte na, inače zdrave, osobe.

Sledeće reference pokazuju da su C-aril glukozidi, SGLT2 inhibitori pogodni za lečenje dijabetesa.

WO 01/27128 prikazuje jedinjenja strukture

u kojima A je 0, S, NH ili (CH?)^ gde je n = 0-3;

R<1>, R<2>i R<2a>su nezavisno, vodonik, OH, OR<5>, alki 1, CF3, OCHF2, OCF3, SR<5>' ili halogen, itd.

R<3>i R<4>su nezavisno vodonik, OH, OR<5a>, Oaril, OCH2Aril, alkil, cikloalkil, CF3, - OCHF2, OCF3, halogen, itd. Za ova jedinjenja je utvrđeno da su inhibitori SGLT2 transportera i zbog toga su pogodna za lečenje dijabetesa i njegovih komplikacija.

W0 98/31697 prikazuje jedinjenja strukture

Gde Ar može biti, između ostalog, fenil, bifenil, difenilmetan, difeniletan i difeniletar, R<1>je glikozid, R-je H, OH, amino, halogen, karboksi, alki 1, cikloalkil ili karboksamido, RJ je vodonik, alkil ili acil i k, m i n su, nezavisno, 1 - 4.

Podgrupa jedinjenja prikazana u WO 98/31697 sadrži jedinjenja sledeće strukture

A je O ili (CH2)X, gde x = 0 - 3, RJ je vodonik, alkil ili acil grupa, gde n = 1-4, R2 je vodonik, alkil, OH, NH2, halogen, C02H ili karboksimid, gde k = 1-4.

Ova jedinjenja su otkrivena za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatornih oboljenja, autoimunih oboljenja, infekcija, karcinoma i metastaza karcinoma, reperfuzionih poremećaja, tromboze, čireva, rana, osteoporoze, dijabetes melitusa i ateroskleroze, itd.

Opis pronalaska

U skladu sa sadašnjim pronalaskom, koriste se samo jedinjenja C-aril glukozida koja imaju strukturu uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, sve njihove stereoizomere i sve njihove estre.

Jedinjenja formule I su aktivna kao inhibitori natrijum zavisnih transportera glukoze pronađenih u crevima i bubrezima sisara, i korisna su u lečenju dijabetesa i mikro i makrovaskularnih komplikacija dijabetesa, kao što su retinopatija, neuropatija, nefropatija i u zarastanju rana.

Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja i postupke u kojima se koriste ta jedinjenja.

Osim toga, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, postupak se odnosi na lečenje ili odlaganje progresije ili početka dijabetesa, naročito dijabetesa tip I i tip II, uključujući komplikacije dijabetesa, kao što su retinopatija, neuropatija, nefropatija i usporeno zarastanje rana, i srodnih oboljenja, kao što je insulinska rezistencija (poremećena homeostaza glukoze), hiperglikemija, hiperinsulinemija, povišen nivo masnih kiselina ili glicerola u krvi, gojaznost, hiperlipidemija, uključujući hipertrigliceridemiju, Sindrom X, aterosklerozu i hipertenziju i za povišenje lipoproteina velike gustine, gde se terapijski efektivne količine jedinjenja strukture 1 daju pacijentima kojima je takvo lečenje potrebno.

Osim toga, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, postupak se odnosi na lečenje dijabetesa i srodnih oboljenja koja su definisana ranije i u daljem tekstu, davanjem terapijski efektivnih količina kombinacije jedinjenja strukture I i drugih tipova antidijabetičnih sredstava i/ili drugih tipova terapijskih sredstava, kao što su hipolipidemična sredstva, pacijentima kojima je takvo lečenje potrebno.

Stanja, ooboljenja i poremećaji pod zajedničkim imenom poznati kao „Sindrom X" (ili metabolički sindrom) su detaljno opisana u Johannsson ./.Clin. Endocrinol. Melab.,82,727-34 (1997).

Termin „drugi tipovi terapijskih sredstava"se odnosi na jedan ili više antidijabetičkih sredstava (osim SGLT2 inhibitora formule 1), jedno ili više sredstava protiv gojaznosti, anti hipertenzivna sredstva, anti agregacijska sredstva, anli aterosklerotična sredstva i/ili jedno više sredstava za sniženje lipida (uključujući anti aterosklerotična sredstva).

U opisanom postupku pronalaska, jedinjenja strukture I će se koristiti u težinskom odnosu sa jednim dva ili više antidijabetičnih sredstava i/ili jednim, dva ili više tipova terapijskih sredstava (u zavisnosti od potrebe) u rasponu od oko 0.01:1 do oko 300:1, pretežno od oko 0.1:1 do oko 10:1.

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenja formule I pronalaska se mogu pripremiti kao što je pokazano u sledećim reakcionim šemama i njihovim opisima, u kojima su temperature izražene u stepenima celzijusa.

Jedinjenja formule I se mogu dobiti, kao što je prikazano u Semi 1, tretiranjem jedinjenja formule II

bazama, kao što su LiOH ili NaOH u rastvaraču, kao što je 1:2:3 smeša H20/THF/MeOH ili vodeni rastvor MeOH ili vodeni rastvor EtOH.

Jedinjenja formule II (koja su neispitani intermedijatori koji brzo kristališu) obezbeđuju pogodan put za prečišćavanje jedinjenja formule I a, koja je dobijena kao smeša a i p anomera.

Jedinjenja formule II se mogu dobiti tretiranjem jedinjenja formule Ia sa AC2O u rastvaraču kao što je CH2CI2koji sadrži piridin i katalizator kao što je dimetilaminopiridin

(DMAP).

Jedinjenja formule Ia se mogu dobiti redukcijom jedinjenja III redukcionim agensima kao što je Et3SiH u rastvaraču kao što je 1:1 CH^Ch/MeCN na -10° u prisustvu Levvis-ovog kiselog katalizatora, kao što je BF3• Et^O.

Jedinjenja formule II se mogu alternativno dobiti iz jedinjenja formule III, prvo acetilovanjem jedinjenja formule III sa Ac20 u rastvaraču kao što je toluen ili CH2CI2koji sadrži bazu, kao stoje Hanigova baza ili Et3N i katalizator kao što je DMAP da bi se dobilo jedinjenje formule IV.

Sledeća konverzija jedinjenja formule IV u jedinjenje formule II se može ostvariti tretiranjem na 20° sa redukujućim agensom kao što je Et3SiH u rastvaraču kao što je MeCN koji sadrži 1 eq H2O i Lewis-ov kiseli katalizator kao što je BF3• EtiO.

Jedinjenja formule 111 se mogu dobiti, kao stoje prikazano u Šemi 2, dodavanjem hladnog THF rastvora aril litijuma formule V u persililovan glukonolakton formule VI u rastvaraču kao što je toluen na -75°. Zatim je dodat rastvor protične kiseline, kao što je metansulfonska kiselina (MSA), u metanolu, posle 30 minuta i rastvor je mešan na 20°, dok intermedijarni laktol nije sasvim prešao ujedinjenje formule III.

Jedinjenja formule VI se mogu dobiti tretiranjem komercijalno dostupnog D-glukonolaktona sa silirajućim sredstvom, kao što je trimetilsilil hlorid u rastvoru kao što je THF, koji sadrži bazu kao što je N-metilmorfolin.

Jedinjenja formule V se mogu dobiti tretiranjem jedinjenja formule VII sa alkil litijumom, kao što je n-BuLi u rastvaraču kao što je THF na -75°.

Jedinjenja formule VII se mogu dobiti tretiranjem jedinjenja formule VIII sa redukcionim sredstvom kao što je Et3SiH u rastvaraču kao što je 1:1 CFbCb/MeCN na 0°-20° u prisustvu Lewis-ovog kiselog katalizatora kao što je BF3• Et20.

Jedinjenja formule VIII se mogu dobiti Friedel-Craft-ovom acilacijom komercijalno dostupnog etoksibenzena (fenetol) sa 2-hloro-5-bromobenzoil hloridom u rastvaraču kao što je CH2CI2koji sadrži ekvivalentnu količinu Lewis-ove kiseline, kao što je AICI3ili AlBr3.

2-hloro-5-bromobenzoil hlorid se dobija iz komercijalno dostupne 2-hloro-5-bromobenzoične kiseline, tretiranjem sa oksalil hloridom u rastvaraču kao što je CFFCl?koji sadrži katalitičke količine DMF.

Dalje su nabrojana značenja različitih termina korišćenih u opisivanju sadašnjeg pronalaska. Ove definicije se odnose na termine koji su korišćeni u tehničkim specifikacijama (osim ako nije drugačije naglašeno u pojedinim slučajevima), bilo samostalno ili kao deo veće grupe.

Sledeće skraćenice koriste:

Ph = fenil

Bn = benzil

t - Bu = tercijarni butil

Me = metil

Et = etil

TMS = trimetilsilil

TBS = terc - butildimetilsilil

THF = tetrahidrofuran

Et20 = dietil etar

EtOAc = etil acetat

DMF = dimetil formamid

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i - PrOH = izopropanol HOAc ili AcOH = sirćetna kiselina TFA = trifluorosirćetna kiselina

i - Pr2Net = diizopropiletilamin Et3N = trietilamin

DMAP = 4 - dimetilaminopiridin NaBPU= natrijum borohidrid

n - BuLi = n - butillitijum Pd/C = paldijum na ugljeniku KOH = kalijum hidroksid

NaOH = natrijum hidroksid LiOH = litijum hidroksid

K2CO3= kalijum karbonat NaHCC>3 = natrijum bikarbonat Ar = argon

N2= azot

min = minut(i)

h ili hr = sat(i)

L = litar

mL = mililitar u.L = mikrolitar g = gram(i)

mg = miligram(i)

mol = mol mmol = milimol(i)

meq = miliekvivalent RT = sobna temperatura

sat ili sat'd = zasićen

aq.= vodeni

TLC = hromatografija na tankom sloju

HPLC = visoko osetljiva tečna hromatografija

LC/MS = visoko osetljiva tečna hromatografija / masena spektrometrija

MS ili Mass Spec = masena spektrometrija

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

mp = tačka topljenja

Ako nije drugačije naznačeno, termin „niži alkili" koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje prave i razgranate lance ugljenovodonika koji sadrže 1 do 8 ugljenikovih atoma, a termin „alkil"i ,,alk"koji se koriste u daljem tekstu sami ili kao deo druge grupe, uključuju prave i razgranate lance ugljenovodonika koji sadrže 1 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 1 do 10, a uglavnom 1 do 8 ugljenikovih atoma, u normalnim lancima, kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, andecil, dodecil, u različitim razgranatim lancima njihovih izomera i slično, kao i takve grupe koje uključuju 1 do 4 substituenta kao što su halogen, na primer F, Br, Cl, 1 ili CF3, alkil, alkoksi, aril, ariloksi, aril(aril) ili diaril, arilalkil, arilalkiloksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkiloksi, moguće substituisani amino, hidroksi, hidroksialkil, acil, alkanoil, heteroaril, hetcroariloksi, cikloheteroalkil.arilheteroaril, arilalkoksikarbonil, heteroarilalkil, heteroarilalkoksi, ariloksialkil, ariloksiaril, alkilamido, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, haloalkil, trihaloalkil i/ili alkiltio.

Ako nije drugačije naznačeno, termin „cikloalkil" koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje zasićene ili delimično nezasićene (koje sadrže 1 ili 2 dvogube veze) ciklične ugljenovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključujući monocikloalkil, bicikloalkil i tricikloalkil, koje sadrže ukupno 3 do 20 ugljenikovih atoma koji formiraju prstenove, pretežno 3 do 10 ugljenikovih atoma koji formiraju prsten i mogu biti sjedinjeni sa jednim ili dva aromatična prstena, kao što je opisano za aril, koji uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil, cikloheksenil, svaka od ovih grupa može biti supstituisana sa jednim do četiri supstituenta kao što su halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, aril, ariloksi, arilalk.il, cikloalkil, alkilamido, alkanoilamino, okso, acil, arilkarbonilamino, amino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio i/ili bilo koji od alkil substituenata.

Termin „alkanoil" koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe se odnosi na alkil vezan za karbonil grupu.

Termin „halogen"ili „halo"koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe se odnosi na hlor, brom, fluor i jod, uglavnom se koriste hlor i fluor.

Termin"jon metala"se odnosi na jone alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum ili litijum i jone zemno alkalnih metala, kao što su magnezijum i kalcijum, kao i cink i aluminijum.

Ako nije drugačije naznačeno, termin „aril"ili „Aril", koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na monociklične i biciklične aromatične grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenastom delu (kao što su fenil ili naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil) i mogu opcionalno sadržati jedan do tri dodatna prstena (kao štosu aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil, na primer) i mogu biti supstituisane na dostupnim ugljenikovim atomima sa 1, 2 ili 3 grupe selektovane od vodonika, halogena, haloalkila, alki la, alkoksi, haloalkoksi, alkenila, trifluorometila, trifluorometoksi, alkinila, cikloalkil-alkila,cikloheteroalkila, cikloheteroalkilalkila, arila, heteroarili, arilalkila, ariloksi, ariloksialkila, arilalkoksi, alkosikarbonila, arilkarbonila, arilalkenila, aminokarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalkila, heteroarilalkenila, heteroarilheteroarila, heteroariloksi, hidroksi, nitro, cijano, amino, supstituisani amino gde amino uključuje 1 ili 2 supstituenta (koji su alkil, aril ili bilo koje od aril jedinjenja spomenutih u definicijama), tiola, alkiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalkila, alkoksiariltio, alkilkarbonila, arilkarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkoksikarbonila, aminokarbonila, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arikarbonilamino, arilsulfinil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilamino i arilsulfonaminokarbonil i/ili bilo koji alkil supstituent spomenut ovde.

Ako nije drugačije naznačeno, termin „niži alkoksi", „alkoksi", „ariloksi" ili „aralkoksi", koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje bilo koji od gore spomenutih alkila, aralkila ili aril grupa vezanih za kiseonikov atom.

Ako nije drugačije naznačeno, termin „niži alkiltio", „alkiltio", „ariltio" ili „aralkiltio", koji se u tekstu koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje bilo koji od gore spomenutih alkila, aralkila ili aril grupa vezanih za sumporov atom.

Termin „polihaloalkil<11>koji se koristi u tekstu, odnosi se na „alkil1<1>grupu koja je definisana ranije u tekstu, koja uključuje 2 do 9, pretežno 2 do 5, halogenih supstituenata, kao što su F ili Cl, pretežno F , kao što su CF3CH2, CF3ili CF3CF2CH2.

Termin „polihaloalkiloksi1<1>koji se koristi u tekstu, odnosi se na „alkoksi'<1>ili „alkiloksi" grupu koja je definisana ranije u tekstu, koja uključuje 2 do 9, pretežno 2 do 5, halogenih supstituenata, kao što su F ili Cl, pretežno F , kao što su CF3CH20, CF30 ili CF3CF2CH20.

Termin „prolek estri11 koji se koristi ovde, uključuje estre i karbonate dobijene reakcijom jednog ili više hidroksila jedinjenja formule I sa alkil, alkoksi ili aril supstituisanim acilirajućim agensima da bi se dobili acetati, pivalati (soli trimetil sirćetne kiseline), metilkarbonati, benzoati i slično. Takođe i prolek estri koji se koriste za dobijanje estara karbonske i fosforaste kiseline, kao što su metil, etil, benzil i slično.

Primeri takvih prolek estara su

Kada su jedinjenja strukture I u kiselom obliku, mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli kao što su soli alkalnih metala, kao što je litijum, natrijum ili kalijum, soli zemno alkalnih metala, kao što je kalcijum, magnezijum, cink ili aluminijum i drugi katjoni, kao što su amonijum holin, dietanolamin, lizin (D ili L), etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris-(hidroksimetil)aminometan (TR1S), N-metil glukozamin (NMG), trietanolamin i dehidroabietiolamin.

Svi stereoizomeri jedinjenja sadašnjeg pronalaska su proučeni, bilo u smeši ili čistom ili uglavnom čistom obliku. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu imati asimetrične centre na bilo kom ugljenikovom atomu, uključujući bilo koji od R supstituenata. Prema tome, jedinjenja formule I mogu postojati u enantiomernim ili diastereomernim oblicima ili njihovim smešama. U procesima za dobijanje jedinjenja se mogu koristiti racemati, enantiomeri ili diastereoizomeri kao početni materijal. Kada su diastereomerični ili enantiomerični produkti dobijeni, mogu se odvojiti uobičajenim postupcima, na primer, hromatografijom ili frakcioniranom kristalizacijom.

Kada je potrebno, jedinjenja strukture I se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više tipova antidijabetičnih sredstava i/ili jednim ili više tipova terapijskih sredstava koja se mogu administrirati oralno u istim doznim oblicima, u različitim oralnim doznim oblicima ili inekcijama.

Drugi tip antidijabetičnog sredstva koje se može koristiti u kombinaciji sa SGLT2 inhibitorom formule I može biti 1, 2, 3 ili više antidijabetičnih ili antihiperglikemičnih sredstava, uključujući stimulatore lučenja insulina (sekretagoge) ili insulinske senzitizere ili druga antidijabetična sredstva, pretežno ona koja imaju mehanizam delovanja različit od SGLT2 inhibitora, i to mogu biti bigvanidi, sulfonil urea, inhibitori glukozidaze, PPARy agonisti, kao što su tiazolidindioni, aP2 inhibitori, PPAR a/y dual agonisti, dipeptidil peptidaza IV (DP4) inhibitori, meglitidini, kao i insulin, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), PTP1B inhibitori, glikogen fosforilaza inhibitori i/ili glukoza-6-fosfataza inhibitori.

Ostali tipovi terapijskih sredstava koji se mogu koristiti u kombinaciji sa SGLT2 inhibitorom formule I mogu biti sredstva protiv gojaznosti, antihipertenzivna sredstva, antiagregacijska sredstva, antiaterosklerotična sredstva i/ili sredstva za snižavanje lipida.

SGLT2 inhibitor formule I se može takođe koristiti u kombinaciji sa sredstvima za lečenje komplikacija dijabetesa. Ova sredstva uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.

Veruje se da upotreba jedinjenja strukture I u kombinaciji sa 1, 2, 3 ili više drugih dijabetičnih sredstava, dovodi do boljih antihiperglikemičnih rezultata nego što je to moguće pojedinačnim korišćenjem svakog od ovih lekova ili aditivnim efektima dobijenim ovim lekovima.

Drugo antidijabetično sredstvo može biti oralno antihiperglikemično sredstvo, pretežno bigvanid, kao što su metformin ili fenformin ili njihove soli, poželjno metformin MCI.

Kada je drugo antidijabetično sredstvo bigvanid, jedinjenje strukture I se koristi u težinskom odnosu sa bigvanidom u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, pretežno od oko 0.01:1 do oko 5:1.

Drugo antidijabetično sredstvo može biti sulfonil urea, kao što je gliburid (takođe poznat kao glibenklamid), glimepirid (objavljen u U.S. Patent No. 4,379,785), glipizid, gliklazid ili hlorpropamid, druga poznata jedinjenja sulfinil uree ili druga antihiperglikemična sredstva koja utiču na ATP zavisne kanale P-ćelija, preferirajući gliburid i glipizid, koji se mogu davati u istim ili različitim doznim oblicima.

Jedinjenja strukture 1 će se sa sulfonil ureom koristiti u težinskom odnosu u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, pretežno od oko 0.2:1 do oko 10:1.

Kao oralna antidijabetična sredstva se mogu koristiti inhibitori glukozidaze, kao stoje akarboza (objavljena u U.S. Patent No. 4,904,769) ili miglitol (objavljen u U.S. Patent No. 4,639,436), koji se mogu davati u istim ili različitim doznim oblicima.

Jedinjenja strukture I će se sa inhibitorima glukozidaze koristiti u težinskom odnosu u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, pretežno od oko 0.5:1 do oko 50:1.

Jedinjenja strukture I se mogu koristiti u kombinaciji sa PPAR y agonistom, kao što je tiazolidindion oralno antidijabetično sredstvo ili drugi insulinski senziteri (koji imaju efekat na poboljšanje osetljivosti tkiva na insulin kod NIDDM pacijenata), kao što je troglitazon (Warner Lambert's Rezulin®, objavljen u U.S. Patent No. 4,572,912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishfs MCC - 555 (objavljen u U.S. Patent No. 5,594,016), Glaxo-VVelcome's GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) ili darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT / J&J), JTT - 501 (JPNT / P&U), L - 895645 (Merck), R -119702 (Sankvo / WL), NN - 2344 (Dr. Reddy / NN), ili YM - 440 (Yamanouchi), pretežno rosiglitazon i pioglitazon.

Jedinjenje strukture I će se koristiti sa tiazolidindionom u težinskim odnosima u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, pretežno od oko 0.2:1 do oko 10:1.

Sulfonil urea i tiazolidindon u količinama manjim od oko 150 mg. mogu biti u

tabletama zajedno sa jedi nj enj em strukture 1.

Jedinjenje strukture I se takođe može koristiti u kombinaciji sa antihiperglikemičnim sredstvima kao što su insulin ili glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), kao što je GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) (objavljeni u U.S. Patent No. 5,614,492 to Habener, otkriće čije su reference uključene u ovaj tekst), kao i AC2993 (Amvlen) i LY - 315902 (Lilly), koji se mogu dati inekcijom, intranazalno, transdermalno ili bukalno.

Kada su prisutni, metformin, sulfonilurea, kao što je gliburid, glimepirid, glipirid, glipizid, hlorpropamid i gliklazid i glukozidaza nhibitori, akarboza, miglitol ili insulin, mogu biti u formulacijama koje su opisan ranije u tekstu i u količinama i dozama kao što je opisano u Phvsician's Desk Reference (PDR).

Tiazolidindion antidijabetična sredstva se mogu koristiti u količinama u granicama od oko 0.01 do oko 2000 mg/dan, koje se mogu davati u pojedinačnim ili podeljenim dozama, jednom do četiri puta na dan.

Kada je prisutan, insulin se može koristiti u formulacijama, količinama i dozama kao što je opisano u Phvsician's Desk Reference (PDR).

GLP-1 peptidi se mogu davati oralno u bukalnim oblicima, nazalno ili parenteralno kao što je opisano u U.S. Patent No. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 i 5,631,224, čije su reference uključene u ovaj tekst.

Mogu se koristiti i druga antidijabetična sredstva, recimo PPAR a/y dual agonisti, kao što je AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kvorin Merck) kao i ona koja je otkrio Murakami i dr., ,,A Novel Insulin Sensitizer Acts As Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effects on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841 -1847 (1998), i u U.S. provisional application No. 60 / 155,400, objavljeno 22. septembra 1999., (važeći fajl LA29), otkriće čije su reference uključene u ovaj tekst, a čija su jedinjenja imenovana kao prioritetna za upotrebu u ovom pronalasku.

Druga antidijabetična sredstva mogu biti aP2 inhibitori, kao što je objavljeno u U.S. application Serial No. 09 / 391,053, objavljeno 7. septembra 1999., i u U.S. provisional application No. 60 / 127,745, objavljeno 5. aprila 1999.(važeći fajl LA27<*>), u dozama kao što je rečeno u tekstu. Preferiraju se jedinjenja imenovana kao prioritetna u gore spomenutoj aplikaciji.

Druga antidijabetična sredstva mogu biti DP4 inhibitori, kao što je objavljeno u W099 / 46272, W099 / 67279 (probiolek), W099 / 67278 (probiolek), W099 / 61431 (probiolek), NVP - DPP728A (1 - [[[2 - [(5 - cijanopiridin -2- il) amino ] etil ] amino ] acetil ] - 2- cijano - (S) pirolidin) (Novartis) (prioritetno), kao što je objavio Hughes i dr., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil - 1, 2, 3, 4 - tetrahidroizohinolin - 3 - karbonska kiselina (objavio Yamada i dr., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537 -1540, 2 - cijanopirolidin i 4 - cijanopirolidin kao što je objavio Ashvvorth i dr., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163 - 1166 i 2745 - 2748 (1996), korišćena u dozama kao što je precizirano u gornjim referencama.

Meglitinid koji se može takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule 1, može biti repaglinid, nateglinid (Novartis) ili KAD 1229 (PF / Kissei), prioritetan je repaglinid.

SGLT2 inhibitori formule 1 će se koristiti u težinskom odnosu sa meglitidinom, PPAR y agonistima, PPAR a/y dual agonistima, aP2 inhibitorima ili DP4 inhibitorima u rasponu od 0.01:1 do oko 100:1, prioritetno od oko 0.2:1 do oko 10:1.

Hipolipidemična sredstva ili sredstva koja snižavaju nivo lipida, koja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, uključuju 1, 2, 3 ili više MTP inhibitora, HMG CoA reduktaza inhibitora, skvalen sintetaza inhibitora, derivata fibrinske kiseline, ACAT inhibitora, inhibitora lipoksigenaze, inhibitora apsorpcije holesterola, inhibitora crevnih Na<+>/ žuč kotransportera, regulatora LDL receptorske aktivnosti, sekvestranta žučnih kiselina i / ili nikotinske kiseline i njenih derivata.

MTP inhibitori spomenuti u tekstu uključuju MTP inhbitore objavljene u U. S.

Patent No. 5,595,872, U. S. Patent No. 5,739,135, U. S. Patent No. 5,712,279, U. S. Patent No. 5,760,246, U. S. Patent No. 5,827,875, U. S. Patent No. 5,885,983 i U. S. Application Serial No. 09 / 175, 180, objavljeno 20. oktobra 1998., sada U. S. Patent No. 5,962,440. Kao prioritetni se koriste svi MTP inhibitori objavljeni u gore spomenutim patentima i prijavama. Reference svih gore spomenutih patenata i prijava su uključene u ovaj tekst.

Hipolipidemična sredstva mogu biti inhibitori HMG CoA reduktaze koji uključuju, ali nije ograničeno, mevastatin i srodna jedinjenja, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) i srodna jedinjenja, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 4,231,938, pravastatin i srodna jedinjenja, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 4,346,227, simvastatin i srodna jedinjenja, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 4.448,784 i 4,450,171. Hipolipidemična sredstva mogu biti, takođe, jedinjenja objavljena u U. S. provisional application No.60 / 21 1,594 i 60 / 211,595. Ostali inhibitori HMG CoA reduktaze koji se mogu koristiti uključuju, ali nije ograničeno, fluvastatin, objavljeno u U. S. Patent No. 5,354,772, cerivastatin, objavljeno u U. S. Patent No. 5,006,530 i 5,177,080, atorvastatin, objavljeno u U. S. Patent No. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, atavastatin (Nissan / Sankvo's nisvastatin (NK - 104)), objavljeno u U. S. Patent No. 5,011,930, Shionogi - Astra / Zeneca visastatin (ZD - 4522), objavljeno u U. S. Patent No. 5,260,440 i srodni statini objavljeni u U. S. Patent No. 5,753,675, pirazol analozi derivata mevalonolaktona kao stoje objavljeno u U. S. Patent No. 4,613,610, inden analozi derivata mevalonolaktona kao što je objavljeno u PCT aplikaciji WO 86 / 03488, 6—(2—(supstituisani—pirol—1 -il)—alkil)piran-2-oni i njihovi derivati objavljeni u U. S. Patent No. 4,647,576, Searle's SC^45355 (3-supstituisani derivat glutarne kiseline) dihloroacetat, imidazol analozi mevalonolaktona kao što je objavljeno u French Patent No. 2,596,393, 2,3-disupstituisani pirol, furan i tiofen derivati, kao što je objavljeno u European Patent Application No. 0,142,146 A2, i hinilin i piridin derivati objavljeni u U. S. Patent No. 5,506,219 i 5,691,322.

Osim toga, jedinjenja fosfinske kiseline koja inhibiraju HMG CoA reduktazu, pogodna za upotrebu u ovom pronalasku , su objavljena u GB 2205837.

Inhibitori skvalen sintetaze pogodni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali ne ograničavaju samo na nabrojane, a-fosfonosulfonate objavljene u U. S. Patent No. 5,712,396, koje su objavili Biller i dr., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, uključjući izoprenoid (fosfinil-metil)fosfonat, kao i ostale poznate inhibitore skvalen sintetaze, na primer, objavljene u U. S. Patent No. 4,871,721 i 4,924,024 i u Biller, S. A., Neuenschvvander, K., Ponpipom, M. M., i Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Osim toga, drugi inhibitori skvalen sintetaze pogodni za ovakvu upotrebu uključuju terpenoid pirofosfat objavljen od strane Ortiz de Montellano i dr., J. Med. Chem., 1977, 20. 243-249, farnesil difosfat analog A i preskvalen pirofosfat (PSQ-PP) analoge, objavljene od strane Corev i Volante, J. Ani. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonate objavljene od McClard, R. W. i dr, J. A. C. S., 1987, \ 09, 5544 i ciklopropane opbjavljene u Capson, T. L., PhD disertaciji, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51. Summarv.

Druga hipolipidemična sredstva pogodna za upotrebu ovde uključuju, ali ne ograničavaju samo na nabrojane, derivate fibrinske kiseline, kao što su fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probukol i slična jedinjenja, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 3, 674, 836, probukol i gemfibrozil, koji su prioritetni, sekvestrante žučnih kiselina, kao što su holestiramin, kolestipol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-supstituisani etanolamin derivati), imaniksil (HOE-402), tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfosforilholin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seivoku), Ajinomoto A.I-814 (azulen derivati), melinamid (Sumimoto), Sandoz 58-035, American Cijanamid CL-277,082 i CL-283,546 (disupstituisani urea derivati), nikotinska kiselina, acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, poli(dialilmetilamin) derivati, kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 4,759,923, kvaternarni amin poli(dialildimetilaminijum hlorid) i joni koji su objavljeni u U. S. Patent No. 4,027,009 i ostala poznata sredstva za snižavanje holesterola u serumu.

Kao druga hipolipidemična sredstva se mogu koristiti ACAT inhibitori kao što je objavljeno u Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „ACAT inhibitor, Cl-1011 je delotvoran u prevenciji i regresiji masnih područja u aorti kod hrčaka", Nicolosi i dr., Atherosclerosis (Shanon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; „Farmakološki profil FCE 27677: novi ACAT inhibitor sa potentnom hipolidemičkom aktivnošću posredovanom selektivnom supresijom hepatičke sekrecije lipoproteina koji sadrži ApoBlOO", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP73163: biodostupni alkinilsulfinil-difenilimidazol ACAT inhibitor", Smith, C, i dr., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; „ACAT inhibitori: fiziološki mehanizam hipolipidemičke i anti-aterosklerotične aktivnosti kod eksperimentalnih životinja". Krause i dr., urednici: Ruffolo, Robert R„ Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediator Pathvvavs (1995), 173-98, izdavač: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inibitori: potencijalna anti-aterosklerotična sredstva", Sliskovic I dr., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitori acilCoA: holesterol O-acil transferaze (ACAT) kao hipoholesterolemična sredstva. 6. Prvi, u vodi rastvorljiv, ACAT inhibitor sa lipid regulišućom aktivnošću. Inhibitori acil-CoA: holesterol aciltransferaze (ACAT). 7. Razvoj serije supstituisanih N-fenil-N'-[(l-fenilciklopentil)metil]urea sa pojačanom hipoholesterolemičkom aktivnošću", Stout i dr., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ili TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Hipolipidemična sredstva mogu biti povratni regulatori LD2 receptorske aktivnosti, kao što je MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly).

Hipolipidemična sredstva mogu biti inhibitori apsorpcije holesterola, pre svih Schering-Plough's SCH48461, kao i ona koja su objavljena u Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Hipolipidemična sredstva mogu biti inhibitori crevnih NaVžučne kiseline kotransportera, kao stoje objavljeno u Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Prioritetna hipolipidemična sredstva su pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i rosuvastatin.

Reference gore spomenutih U. S. patenata su korišćene u ovom tekstu. Količine i doze će biti kao stoje navedeno u Phvsician's Desk Reference i/ili u gore navedenim patentima.

Jedinjenje formule I ovog pronalaska će se koristiti sa hipolipidemičnim sredstvima u težinskom odnosu u rasponu od oko 500:1 do oko 1:500, pretežno od oko 100:1 do oko 1:100.

Doze koje se daju moraju biti pažljivo podešene u skladu sa godinama, težinom i zdravstvenim stanjem pacijenta, kao i prema putu davanja, doznom obliku, načinu lečenja i željenom rezultatu.

Doze i sastavi hipolipidemičnih sredstava će biti kao stoje objavljeno u različitim patentima i aplikacojama o kojima je bilo reči gore u tekstu.

Doze i sastavi drugih hipolipidemičnih sredstava, koja će biti korišćena, će biti kao kao što je objavljeno u poslednjem izdanju Phvsician's Desk Reference.

Za oralnu administraciju, zadovoljavajući rezultati se mogu dobiti korišćenjem MTP inhibitora u količinama u rasponu od oko 0.01 mg/kg do oko 500 mg, a pretežno od oko 0.1 mg do oko 100 mg, jednom do četiri puta dnevno.

Prioritetan oralni dozni oblik, kao što su tablete ili kapsule, će sadržati MTP inhibitor u količini od oko 1 do oko 500 mg, pretežno od oko 2 do oko 400 mg, a još češće od oko 5 do oko 250 mg, jednom do četiri puta dnevno.

Za oralnu administraciju, zadovoljavajući rezultati se mogu dobiti korišćenjem HMG CoA reduktaza inhibitora, na primer, pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ili cerivastatin u dozama koje su objavljene u poslednjem izdanju Phvsician's Desk Reference, recimo u dozama od oko 1 do 2000 mg, pretežno od oko 4 do oko 200 mg.

Inhibitori skvalen sintetaze se mogu koristiti u dozama u rasponu od oko 10 mg do oko 2000 mg, pretežno od oko 25 mg do oko 200 mg.

Prioritetan oralni dozni oblik, kao što su tablete ili kapsule, će sadržati HMG CoA reduktaza inhibitor u količini od oko 0.1 do oko 100 mg, pretežno od oko 5 do oko 80 mg, a najčešće od oko 10 do oko 40 mg.

Prioritetan oralni dozni oblik, kao što su tablete ili kapsule, će sadržati inhibitor skvalen sintetaze u količini od oko 10 do oko 500 mg, pretežno od oko 25 do oko 200 mg.

Druga hipolipidemična sredstva mogu biti i lipoksigenaza inhibitor, uključujući 15-lipoksigenaza(15-LO) inhibitor, kao što su derivati benzimidazola, koji su ojavljeni u WO 97/12615, 15-LO ihibitori koji su objavljeni u WO 97/12613, izotiazoloni koji su objavljeni u WO 96/38144 i 15-LO inhibitori koje je objavi Sendobrv i dr., „Umanjenje dijetom indukovane ateroskleroze kod zečeva, pomoću visoko selektivnog inhibitora 15-lipoksigenaze, uz odsustvo značajnih antioksidantnih osobina", Brit. J. Pharmacologv (1997) 130, 1199-1206, i Cornicelli i dr., „15- lipoksigenaza i njena inhibicija: Novi terapijski putevi kod vaskularnih oboljenja", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 1 1-20.

Jedinjenja formule I i hipolipidemična sredstva se mogu koristiti zajedno u istim ili različitim oralnim doznim oblicima, uzetim u isto vreme.

Sastavi opisani u gornjem tekstu se mogu davati u doznim oblicima koji su opisani gore u tekstu, u jednoj ili podeljenim dozama, jednom do četiri puta dnevno. Preporučljivo je da se počne sa niskim dozama koje će se postepeno povećavati ako je potrebno.

Prioritetna hipolipidemična sredstva su pravastatin, simvastatin, lovastatin atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i rosuvastatin.

Kada se mogu koristiti druga terapijska sredstva sa SGLT2 inhibitorom formule I, to mogu biti sredstva protiv gojaznosti, kao što su beta 3 adrenergički agonisti, lipaza inhibitori, inhibitori preuzimanja serotonina (i dopamina), lekovi koji deluju na beta tireoidne receptore, anorektična sredstva, NPY antagonisti, Leptin analozi i/ili MC4 agonisti.

Beta 3 adrenergički agonisti koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I mogu biti AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer) ili drugi poznati beta 3 agonisti koji su opisani u U. S. Patent Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064, pretežno AJ9677, L750, 355 i CP331648.

Lipaza inhibitor koji se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, može biti orlistat ili ATL-962 (Alizim), pretežno orlistat.

Inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamia) koji se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, može biti sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) ili aksokin (Regeneron), pretežno sibutramin i topiramat.

Jedinjenja koja deluju na tireoidne beta receptore, a koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, mogu biti ligandi tireoidnih receptora koji su opisani u W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) i GB98/284425 (KaroBio), pretežno jedinjenja KaroBio.

Anorektična sredstva koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, mogu biti, deksamfetamin, fentermi,fenilpropanolamin ili maizindol, pretežno deksamfetamin.

Razna sredstva protiv gojaznosti koja su opisana u ranijem tekstu, se mogu koristiti u istim ili različitim doznim oblicima sa jedinjenjem formule I.

Primeri anti agregacionih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa ovim pronalaskom su abciksimab, tiklopidin, eptifibatid, dipiridamol, aspirin, angrelid, tirofiban i/ili klopidogrel.

Primeri anti hipertenzivnih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa ovim pronalaskom su ACE inhibitori, kalcijumski antagonisti, alfa blokatori, diuretici, centralno delujuća sredstva, angiotenzin II antagonisti, beta blokatori i vazopeptidaza inhibitori.

ACE inhibitori mogu biti lizinopril, enalapril, kvinapril, benazepril, fozinopril, ramipril, kaptopril, enalaprilat, moeksipril, trandolapril i perindopril; primer kalcijumskih antagonista su amlodipin, diltiazcm, nifedipin, vcrapamil, felodipin, nizoldipin, izradipin i nikardipin; alfa blokatori su terazosin, doksazosin i prazosin; diuretici mogu biti hidrohlorotiazid, torasemid, furosemid, spironolakton i indapamid; primeri centralno delujućih lekova su klonidin i guanfaki; angiotenzin II antagonisti mogu biti lozartan, valsartan, irbesartan, kandesartan i telmisartan; beta blokatori su metoprolol, propranolol, atenolol, karvedilol i sotalol; primeri vazopeptidaza inhibitora su omapatrilat i gemopatrilat.

U sprovodjenju postupka ovog pronalaska, farmaceutski sastav će sadržati jedinjenja strukture I, sa ili bez drugog sredstva, antidijabetičnog, i/ili antihiperlipidemičnog ili drugog tipa terapijskog sredstva, zajedno sa farmaceutskim nosačem ili rastvaračem. Farmaceutski sastav se može formulisati koristeći uobičajene čvrste ili tečne nosače ili rastvarače i farmaceutske aditive, pogodne za željeni oblik davanja leka. Jedinjenja se mogu davati sisarima, uključujući i ljude, majmune, pse itd., oralnim putem, na primer u obliku tableta, kapsula, granula ili praškova, ili parenteralnim putem u obliku preparata pogodnih za davanje inekcijama, intranazalno ili transdermalno. Doza za odrasle je uglavnom između 10 i 2000 mg na dan, koja se može dati u pojedinačnoj dozi ili 1-4 puta na dan.

Inekcioni preparati se uglavnom prave tako što se 250 mg jedinjenja strukture I aseptično stavi u staklenu bočicu, aseptično se suši na temperaturi ispod 0°C i zapečati. Za upotrebu se sadržaj bočice pomeša sa 2 mL fiziološkog rastvora, da bi se dobio inekcioni preparat.

Aktivnost SGLT2 inhibitora jedinjenja ovog pronalaska se može odretiti ispitivanjem kao što je dalje objašnjeno.

Ispitivanje SGLT2 aktivnosti

Sekvenca mRNA ljudske SGLT2 (Banka gena #M95549) je klonirana reverznom transkripcijom i amplifikacijom mRNA ljudskog bubrega, koristeći standardne tehnike molekularne biologije. Sekvenca cDA je stabilno transfektovana u CHO ćelije, i klonovi su ispitivani u vezi SGLT2 aktivnosti, uglavnom kao što je opisano u Ravan i dr. (1994). Procena inhibicije SGLT2 aktivnosti u kloniranim ćelijama je vršena uglavnom kao što je opisano u Ravan i dr., sa sledećim modifikacijama. Ćelije su rasle na ploči sa 96 bunara, 2-4 dana, do broja od 75 000 ili 30 000 ćelija po bunaru u F-12 hranljivoj podlozi (Ham's F-12), 10 % fetalni goveđi serum, 300 ug/ml Gcneticin i penicilin-streptomicin. Ćelije su isprane dva puta sa 10 mM Hepes/Tris, pH 7.4, 137 mM N-metil-D-glukaminom, 5.4 mM KCL, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgS04. Ćelije su zatim inkubirane sa 10 u.M [<14>C]AMG, i 10 pM inhibitora (finalni DMSO = 0.5 %) u 10 mM Hepes/Tris, pH 7.4, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCL, 2.8 mM CaCk 1.2 mM MgSOzi, na 37°C tokom 1.5 sati. Ogled je zatim ohlađen sa ledeno hladnim IX PBS koji sadrži 0.5 mM florizina, i ćelije su zatim lizirane sa 0.1 % NaOH. Posle dodavanja MicroScint scontilacionog fluida, ćelije su trešene I sat, a zatim je [<14>C]AMG kvantifikovan na TopCount scintilacionom brojaču. Kontrole su rađene sa i bez NaCl. Za određivanje EC50vrednosti, 10 koncentracija inhibitora je upotrebljeno tokom dva vremenska intervala u odgovarajućem vremenskom razmaku, i od tripliciranih ploča je izračunat prošek.

Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA i Torok-Storb B. 1994. HK-2: besmrtna ćelijska linija epitelnih ćelija proksimalnih tubula normalnog ljudskog bubrega. Kidney International 45: 48 - 57.

Sledeći Primeri predstavljaju prioritetne oblike sadašnjeg pronalaska. Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa, ako nije drugačije naglašeno.

A. 5- bromo- 2- hloro- 4'- etoksibenzofenon

U mešanu suspenziju komercijalne 5-bromo-2-hlorobenzoeve kiseline (250 g, 1.06 mol) u 450 mL CH2CI2koja sadži oksalil hlorid (l.lmol) je dodato 1.5 mL DMF-a. Kada je snažno oslobađanje gasa prekinuto, reakciona smeša je mešana preko noći u vakuumu, pomoću rotacionog isparivača, da bi se uklonili isparljivi sastojci. Posle rastvaranja čvrstog 5-bromo-2-hlorobenzoili hlorida u 200 ml CH2CI2, žuti rastvor je prebačen u dvolitarsku bocu sa tri grlića, koja ima dodatnu mešalicu i unutrašnji termometar. Smeša je ohlađena na -3°C da bi se dobio fenetol (130 g, 1.08 mol). AICI3(l40 g, 1.07 mol) je dodat pomoću levka, tokom 30 minuta, tako da temperatura ne pređe 4°C. Velika količina gasovite HCl koja se oslobađa posle dodavanja 60% AICI3, je izdvojena prevođenjem gasa preko koncentrovanog rastvora NaOH. HPLC-om je registrovano daje 95% reakcije kompletirano 10 minuta posle završenog dodavanja AICI3. Posle mešanja smeše na 4°C tokom 1 sat, reakcija je prekinuta sipanjem preko leda. Zatim je suspenzija razblažena sa H2O (1 L) i ekstrahovana 3X sa CH2C12. Kombinovani organski ekstrakti su isprani 2X sa 1N HC1, IX sa H20, 2X sa IM NaOH i 2X slanim rastvorom, a zatim sušeni preko Na2S04. Posle uklanjanja isparljivih jedinjenja, HPLC-om je otkriveno da se ostatak sastoji od smeše orto / para izomera u odnosu 1:7. Rekristalizacijom 2X iz 400 mL apsolutne EtOH je dobijeno 230 g (64%) 5-bromo-2-hloro-4'-etoksibenzofenona.

B.5- bromo- 2- hloro- 4'- etoksidifenilmetan

U mešani rastvor Et3SiH (400 mL, 2.51 mol) i 5-bromo-2-hloro-4'-etoksibenzofenona (390 g, 1.15 mol) u 90 mL 1:2 smeše 1,2-dihloroetan / MeCN na 10°C je dodat BF3• Et20 (150 mL, 1.58 mol) takvom brzinom da temperatura nije prešla 20°C. Obratiti pažnju na egzotermnu reakciju za vreme dodavanja. Posle mešanja tokom noći na 20°C, HPLC-om je zabeleženo daje reakcija 90% završena. Posle dodavanja još 40 mL Et3SiH i 15 mL BF3• Et20, reakcija je zagrevana na 50°C tokom 3 sata. (Primećeno je da povišenje temperature povećava dobijanje 5-bromo-2-hloro-4'-etoksidifenilmetilamina, Riterovom reakcijom). Za vreme hlađenja, reakcija je prekinuta sa 120 g KOH u 300 mL H20. Posle mešanja tokom 2 sata, slojevi su odvojeni. Vodeni slojevi su izdvojeni 2X sa CH2C12; kombinovani organski slojevi su isprani IX sa 300 mL 2M KOH, 2X sa H20 koji sadrži 10% slanog rastvora, dodatog u fazi separacije i slanim rastvorom 2X, a zatim osušena preko Na2S04. Posle uklanjanja isparljivih jedinjenja, ostatak je rekristalisan iz apsolutnog EtOH, da bi se dobilo 230 g 5-bromo-2-hloro-4'-etoksidifenilmetana, u vidu belog čvrstog jedinjenja.

C.2, 3, 4, 6- tctra- 0- trimctilsilil-| j- D- glukolakton

U mešani rastvor glukonolaktona (239 g, 1.34 mol) i N-metilmorfolina (1180 mL, 10.73 mol) u 2.4 L THF na -5°C u atmosferi Ar, je dodat trimetilsilil hlorid (1022 mL, 8.05 mol) u kapima, takvom brzinom da temperatura ne pređe 5°C. Posle 1 sat mešanja, reakcija je zagrejana na 35°C tokom 5 sati, posle čega je ostavljena da se hladi do 20°C i reakcija je mešana preko noći. Posle razblaživanja sa 3.6 L toluena, smeša je ohlađena na 0-5°C, posle čega je pažljivo dodato 7 L H20, takvom brzinom da temperatura ne pređe 10°C. Paziti na jake egzotermne reakcije tokom započinjanja dodavanja vode. Posle mešanja, faze su ostavljene da se odvoje. Organska faza je isprana sa vodenim rastvorom NaH2POi) (2 L), H20 (1 L), i slanim rastvorom (1 L). Organski sloj je zatim koncentrovan u vakuumu pomoću rotacionog isparivača; dobijeno svetio žuto ulje je dva puta izdvojeno sa 250 mL toluena i rekoncentrovano da bi se dobilo 616 g imenovanog jedinjenja.

U mešani rastvor jedinjenja B, 5-bromo-2-hloro-4'-etoksidifenilmetana (150 g, 0.46 mol) u 1.15 L 1:2 suvog THF / toluen u atmosferi Ar na -78°C, je dodato 184 Ml 2.5 M/7-BuLi u heksanu, kap po kap tako da se održava temperatura ispod -70°C. Posle ovog dodavanja, rastvor je mešan još 30 minuta, a zatim prebačen pipetom u mešani rastvor jedinjenja C, 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-P-D-glukolaktona (236 g, 0.51 mol) u 1.1 L toluena na -78°C, takvom brzinom da se održava temperatura ispod -70°C. Rastvor je mešan 30 minuta na -78°C, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem 1 L MeOH koji sadrži metansulfonsku kiselinu (41.8 mL, 0.64 mol). Reakcija je mešana preko noći, tako da temperatura poraste na 20°C. HPLC analizom su određena dva nova vrha koja odgovaraju dobijanju očekivanog O-metilglukozida; odnos varira od 95:5 do 80:20. Željeni produkt odgovara glavnom sa kraćim vremenom zadržavanja. Primetiti duže reakciono vreme ili dodavanje 50% više metansulfonske kiseline koje konvertuje sve izomerične produkte u željeni O-metilglukozid. Kada je reakcija kompletirana, prekinuta je dodavanjem NaHC03(37 g, 0.37 mol) u 200 mL H20. Ako reakcija nije slabo bazna, dodato je još NaHC03, a zatim su dva prevoja filtera isprana sa H20, a tri ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane EtOAc frakcije su isprane slanim rastvorom i osušene preko Na2S04. Posle koncentrovanja pomoću rotacionog isparivača, ostatak je rastvoren u toplom toluenu (150 mL). Dobijeni rastvor je sipan u litar mešanog heksana. Precipitat je sakupljen vakuum filtracijom; dobijeni filtrat u vidu grudve je opran 2X sa 500 mL heksana i zatim osušen na vazduhu da bi se dobilo 171 g imenovanog jedinjenja u obliku bele čvrste mase.

U mešani rastvor jedinjenja D, O-metilglukozida (123 g, 0.28 mol) u 1.2 L 1:1 CH2C12/ MeCN na -10°C, je dodat Et3SiH (65.27 g, 0.56 mol), a zatim BF3■ Et20 (59.75 g, 0.42 mol) takvom brzinom da se temperatura održava između -5°C i -10°C. Mešani rastvor je ostavljen da se zagreva do 0°C tokom 5 sati. Kada je HPLC analizom registrovano daje reakcija gotova, prekinuta je dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHC03(310 mL). Organska isparljiva jedinjenja su uklonjena pomoću vakuuma koristeći rotacioni isparivač. Ostatak je podeljen na po 2 L EtOAc i H20. Posle odvajanja faza, H20 sloj je ekstrahovan 2X sa 2 L EtOAc. Kombinovane organske faze su oprane sa H20 (2 L) i slanim rastvorom (2 L), zatim osušeni preko MgS04i koncentrovani pomoću rotacionog isparivača do dobijanja 104.6 g gustog penastog jedinjenja. Posle rastvaranja ovog ostatka u CH2CI2(750 mL), dodat je piridin (200 g, 2.53 mol), a zatim Ac20 (261.1 g, 2.56 mol). Pošto se rezultujući egzotermni rast temperature sa 28°C na 47°C stabilizovao, dodat je DMAP (1.56 g, 13 mmol). reakcija je prekinuta posle 1.5 sata dodavanjem H20 (1.8 L), sve dok HPLC analiza nije pokazala daje reakcija kompletna. Smeša je ekstrahovana 2X sa 1N HC1 (1.8 L), 2X slanim rastvorom (1.8 L), a zatim osušena preko MgS04. Ostatak je, posle koncentrovanja u rotacionom isparivaču, rekristalisan iz apsolutnog EtOH (750 mL), da bi se dobilo 89.5 g traženog tetraacetilovanog P-C-glukozida kao belo čvrsto jedinjenje. Matični rastvor sadrži odgovarajući ct-C glukozid, kao i polarnije izomere furanoze.

Alternativno, O-metilglukozid iz dela D, može prvo biti acetilovan, a zatim redukovan, do dobijanja traženog tetraacetilovanog C-arilglukozida koristeći sledeći postupak.

Rastvor jedinjenja D, O-metilglukozida (3.0 g, 6.8 mmol) u toluenu (45 mL)koji sadrži diizopropiletilamin (6.9 mL, 40 mmol) je ohlađen na 0°C, pre dodavanja anhidrida sirćetne kiseline (3.35 mL, 35.5 mmol) i DMAP (84 mg, 0.68 mol). Rastvor je ostavljen da se postepeno zagreva do 20°C; posle 6 sati, tlc analizom je utvrđena kompletna reverzija u tetraacetat. Reakcija je prekinuta dodavanjem 50 mL 20% H3P04. Posle odvajanja slojeva, vodena faza je ekstrahovana 2X toluenom. Kombinovane organske faze su oprane IX sa 50 mL H2O, posle čega su koncentrovane u vakuumu. Dobijeno ulje je rastvoreno u 20 mL toluena i rekoncentrovano, do dobijanja gustog ulja (4.15 g), koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.

Rastvor prethodnog sirovog ulja (4.15 g, 6.8 mmol) u MeCN (60 mL), koji sadrži jedan ekvivalent LLO (123 mg, 6.8 mmol), je ohlađen na 0°C, pre nego što je dodat EtsSiH (3.27 mL, 20.5 mmol), a zatim i BF3■ Et20 (1.73 mL, 13.7 mmol). Posle mešanja tokom jednog sata, rastvor je ostavljen da se zagreva na 20°C. Posle četiri sata, HPLC analizom je otkriveno da reakcija nema progresiju preko 60%, pa je dodato još 2 mL Et3SiH i 1 mL BF3• Et20. Dva sata kasnije, HPLC analizom je utvrđeno da nema više početnog materijala. Posle dodavanja vodenog rastvora NaHC03da bi se prekinula reakcija, smeša je mešana 30 minuta, a zatim ekstrahovana 3X sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani IX sa vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, a zatim osušeni preko Na2S04. Ulje, koje je dobijeno posle koncentracije u vakuumu, je rastvoreno u 70 mL vrućeg 25% EtOAc / heksan. Tokom hlađenja, 2.45 g traženog tetraacetilovanog (3-C-arilglukozida je kristalisalo, a zatim je izolovano filtracijom.

U mešani rastvor tetraacetilovanog P-C-glukozida (27.2 g, 49 mmol) na 20°C (dobijen kao što je opisano u delu E), u 480 mL 2:3:1 THF / MeOH / H20, je dodat LiOH • H20 (2.3 g, 57 mmol). Posle mešanja preko noći, isparljiva jedinjenja su uklonjena rotacionim isparivačem. Ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL), opran IX slanim rastvorom (150 mL), IX slanim rastvorom (50 mL) koji sadrži 10 mL 5% vodenog rastvora KHSO4i na kraju slanim rastvorom (50 mL), a zatim osušen preko Na2S04. Isparljiva jedinjenja su uklonjena pomoću rotacionog isparivača, i dobijeno ulje u minimalnoj količini CH2CL u vakuumu je penilo do dobijanja 20.4 g traženog C-arilglukozida u vidu staklaste bele čvrste mase, koja sadrži 0.11 mol% EtOAc.

HPLC vreme zadržavanja: 7.08 min, 94% čistoće, YMC S5 C-18 4.6X50 mm kolona, 2.5 mL/min, detekcija na 220nM; 8 min gradient 0-100% B zadržavanje 5min na 100% B. Rastvarač A: 10% MeOH / H20 + 0.2% H3P04. Rastvarač B: 90% MeOH / H20 + 0.2% H3PO4.

'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.33 (d, IH, .1-6 Hz), 7.31 (d, IH, J=2.2 Hz), 7.31 (dd, IH, .1=6 Hz, J=2.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.8 hZ), 6.78 (d, 2H, .1=8.8 Hz), 4.07-3.90 (m, 7H), 3.85 (d, IH, J=10.6 Hz), 3.69 (dd, IH, .1=5.3, 10.6 Hz), 3.42-3.25 (m, 4H), 1.34 (t, 3H, J=7 Hz).

<13>C NMR (125 MHz, CD3OD) 5 158.8, 140.0, 139.9, 134.4, 132.9, 131.9, 130.8, 130.1, 128.2, 115.5, 82.9, 82.2, 79.7, 76.4, 71.9, 64.5, 63.1, 39.2, 15.2.

Anal Calcd za C21H25C106LC-MS [M+Na] 431; nađeno 431.

Claims

1. Jedinjenje strukture ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili prolek estri.

2. Jedinjenje koje je definisano u Zahtevu 1 strukture

3. Farmaceutska mešavina koja sadrži jedinjenje koje je definisano u Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljive nosače.

4. Farmaceutska mešavina koja sadrži SGLT2 inhibitor, kao što je definisano u zahtevu 3 i neko drugo antidijabetičko sredstvo, sredstvo za lečenje komplikacija dijabetesa, sredstvo protiv gojaznosti, antihiperlenzivno sredstvo, antiagregaciono sredstvo, antisklerotično sredstvo, i/ili sredstvo za snižavanje nivoa lipida.

5. Farmaceutska mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 4 koja sadrži gore pomenuti SGLT2 inhibitor i antidijabetično sredstvo.

6. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 5, u kojoj je antidijabetično sredstvo 1, 2, 3 ili više bigvanida, sulfonil urea, glukozidaza inhibitor, PPAR y agonista, PPAR a/ y dual agonista, aP2 inhibitor, DP4 inhibitor, insulinski senzitizera, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), insulin, meglitidin, PTP1B inhibitor, glikogen fosforilaza inhibitor, i/ili gIukoza-6-fosfataza inhibitor.

7. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 6, u kojoj je antidijabetično sredstvo 1, 2, 3 ili više metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, hlorpropamida, gliklazida, akarboze, miglitola, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GL.262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-l 19702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KADI 129, ARH039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 i/ili NVPDPP-728A.

8. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 5, u kojoj je SGLT2 inhibitor u težinskom odnosu sa drugim antidijabetičnim sredstvom u rasponu od oko 0.01 do oko 300:1.

9. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 4, u kojoj je sredstvo protiv gojaznosti beta 3 adrenergički agonista, lipaza inhibitor, inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina), jedinjenje tireoidnog beta receptora i/ili anorektično sredstvo.

10. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 9, u kojoj je sredstvo protiv gojaznosti orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin i/ili mazindol.

11. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 4, u kojoj je sredstvo za snižavanje nivoa lipida MTP inhibitor, HMG CoA reduktaza inhibitor, skvalen sintetaza inhibitor, derivat fibrinske kiseline, apregulator LDL receptorske aktivnosti, lipoksigenaza inhibitor ili ACAT inhibitor.

12. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 11, u kojoj je sredstvo za snižavanje nivoa lipida pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, atavastatin, rosuvastatin, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, avasimibe, TS-962, MD-700 i/ili LY295427.

13. Mešavina, kao što je definisano u Zahtevu 11, u kojoj se SGLT2 inhibitor nalazi u težinskom odnosu sa sredstvom za snižavanje lipida u težinskom odnosu od oko 0.01 do oko 300:1.

14. Postupak za lečenje ili odlaganje progresije ili početka dijabetesa, dijabetičke retinopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke nefropatije, usporenog zarastanja rana, insulinske rezistencije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povećanog nivoa masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, Sindroma X, dijabetičkih koplikacija, ateroskleroze ili hipertenzije ili za povećanje nivoa lipoproteina velike gustine, koji uključuje davanje sisarima, kojima je potrebno takvo lečenje, terapijski efektivnih količina jedinjenja koje je definisano u Zahtevu 1.

15. Postupak koji je definisan u Zahtevu 14, gde SGLT2 inhibitor ima strukturu

16. Postupak za lečenje tipa II dijabetesa, koji uključuje davanje sisarima, kojima je potrebno takvo lečenje, terapijski efektivnih količina jedinjenja koje je definisano u Zahtevu 1, samog ili u kombinaciji sa drugim antidijabetičkim sredstvima, sredstvima za lečenje komplikacija dijabetesa, sredstvima protiv gojaznosti, antihipertenzivnim sredstvima, antiagregacionim sredstvima, antiaterosklerotičnim sredstvima i/ili hipolipidemičkim sredstvima.

17. Jedinjenje strukture ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, svi stereoizomeri ili prolek estri.