PL210414B1 - Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania - Google Patents

Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Info

Publication number
PL210414B1
PL210414B1 PL363244A PL36324401A PL210414B1 PL 210414 B1 PL210414 B1 PL 210414B1 PL 363244 A PL363244 A PL 363244A PL 36324401 A PL36324401 A PL 36324401A PL 210414 B1 PL210414 B1 PL 210414B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amine
pyrazol
pyrimidin
alkyl
Prior art date
Application number
PL363244A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363244A1 (pl
Inventor
David Bebbington
Jean-Damien Charrier
Julian Golec
Andrew Miller
Ronald Knegtel
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL363244A1 publication Critical patent/PL363244A1/pl
Publication of PL210414B1 publication Critical patent/PL210414B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania.
Wynalazek obecny należy do dziedziny chemii medycznej i dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych, kompozycji zawierających takie związki i ich zastosowania. Bardziej konkretnie, wynalazek niniejszy dotyczy związków, które są inhibitorami kinaz białkowych Aurora-2.
W ostatnich latach poszukiwania nowych ś rodków terapeutycznych był y znacznie wspomagane przez lepsze zrozumienie struktury enzymów i innych biocząsteczek związanych z konkretnymi chorobami. Jedną z ważnych klas enzymów, będących przedmiotem intensywnych badań, stanowią kinazy białkowe.
Kinazy białkowe pośredniczą w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. Odbywa się to poprzez przeniesienie fosforylu z trifosforanu nukleozydu do akceptora białkowego, który bierze udział w szlaku sygnalizacji. Istnieje wiele kinaz i szlaków, poprzez które bodźce pozakomórkowe i inne wywołują różne odpowiedzi komórkowe pojawiające się wewnątrz komórki. Przykłady takich bodźców obejmują sygnały związane ze stresem środowiskowym i chemicznym (np. szok osmotyczny, szok cieplny, promieniowanie ultrafioletowe, endotoksyna bakteryjna, H2O2), cytokiny (np. interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α)), czynniki wzrostowe (np. czynnik stymulujący kolonie makrofagów i granulocytów (GM-CSF) i czynnik wzrostu fibroblastów (PGF). Bodźce pozakomórkowe mogą wywołać jedną lub więcej odpowiedzi komórkowych związanych ze wzrostem komórki, migracją, różnicowaniem, wydzielaniem hormonów, aktywacją czynników transkrypcyjnych, skurczem mięśni, metabolizmem glukozy, kontrolą syntezy białek i regulacją cyklu komórkowego.
Wiele chorób ma związek z nieprawidłowymi odpowiedziami komórkowymi, wyzwalanymi przez procesy, w których pośredniczą kinazy białkowe. Choroby te obejmują choroby autoimmunizacyjne, choroby zapalne, choroby neurologiczne i neurodegeneracyjne, nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, alergie i astmę, chorobę Alzheimera lub choroby związane z hormonami. Tak więc, w dziedzinie chemii medycznej podjęto znaczny wysiłek w kierunku znalezienia inhibitorów kinaz białkowych, które są skuteczne jako środki terapeutyczne.
Aurora-2 jest serynowo/treoninową kinazą białkową, która jest zaangażowana w nowotwory u ludzi, takie jak rak okrężnicy, rak sutka i inne guzy lite. Uważa się, że kinaza ta bierze udział w procesach fosforylacji białek, które regulują cykl komórkowy. Aurora-2 może zwłaszcza odgrywać rolę w kontrolowaniu właściwej segregacji chromosomów podczas mitozy. Rozregulowanie cyklu komórkowego może prowadzić do proliferacji komórek i do innych nieprawidłowości. Stwierdzono, że w tkance ludzkiego raka okrężnicy jest nadmiernie wyrażane białko Aurora-2. Patrz Bischoff i in., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher i in., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura i in., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Kinaza-3 syntazy glikogenu (GSK-3) jest serynowo/treoninową kinazą białkową złożoną z izoform α i β, z których każda jest kodowana przez różne geny [Coghlan i in., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim i Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 jest zaangażowana w różne choroby, obejmujące cukrzycę, chorobę Alzheimera, zaburzenia CNS, takie jak psychoza maniakalnodepresyjna i choroby neurodegeneracyjne oraz przerost mięśnia sercowego [WO 99/65897; WO 00/38675 i Hag i in., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Choroby te mogą być spowodowane, lub mogą być wynikiem, nieprawidłowego działania pewnych komórkowych szlaków sygnalizacji, w których odgrywa rolę GSK-3. Stwierdzono, że GSK-3 fosforyluje i moduluje aktywność wielu białek regulatorowych. Białka te obejmują syntazę glikogenu, która jest ograniczającym szybkość enzymem koniecznym do syntezy glikogenu, związane z mikrotubulami białko Tau, β-kateninę, czynnik transkrypcji genu, czynnik inicjacji translacji e1F2B, jak również liazę cytrynianową ATP, aksynę, czynnik-1 szoku cieplnego, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB i CEPBa. Za pośrednictwem tych różnych białek GSK-3 angażuje się w wiele aspektów metabolizmu komórkowego, proliferację, różnicowanie i rozwój.
W szlaku, w którym pośredniczy GSK-3, a który stanowi właściwy cel do leczenia cukrzycy typu II, indukowany przez insulinę sygnał prowadzi do wychwytu glukozy przez komórkę i do syntezy glikogenu. W szlaku tym GSK-3 jest ujemnym regulatorem sygnału indukowanego przez insulinę. Normalnie, obecność insuliny powoduje zahamowanie fosforylacji i deaktywacji syntazy glikogenu, w której pośredniczy GSK-3. Zahamowanie GSK-3 prowadzi do zwiększonej syntezy glikogenu i wychwytu glukozy [Klein i in., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross i in., Biochem. J. 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon i in., Biochem, J. 299, 123-128 (1994)].
PL 210 414 B1
Jednakże, u pacjentów z cukrzycą, u których występuje osłabiona odpowiedź na insulinę, synteza glikogenu i wychwyt glukozy nie zwiększa się, pomimo obecności stosunkowo wysokich poziomów insuliny we krwi. Prowadzi to do nieprawidłowych wysokich poziomów glukozy we krwi z ostrymi i długotrwałymi skutkami, które ostatecznie prowadzą do choroby sercowo-naczyniowej, niewydolności nerek i ślepoty. U pacjentów takich nie występuje normalne hamowanie GSK-3 indukowane przez insulinę. Donoszono również, że u pacjentów z cukrzycą typu II występuje nadmierne wyrażanie GSK-3 [WO 00/38675]. A zatem, terapeutyczne inhibitory GSK-3 są potencjalnie użyteczne do leczenie pacjentów z cukrzycą wykazujących upośledzoną reakcję na insulinę.
Aktywność GSK-3 ma również związek z chorobą Alzheimera. Choroba ta charakteryzuje się dobrze znanym peptydem β-amyloidowym i tworzeniem się wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych. Sploty neurofibrylarne zawierają hiperfosforylowane białko Tau, które jest fosforylowane w nieprawidłowych miejscach. Wykazano, że GSK-3 fosforyluje te nieprawidłowe miejsca w komórce i w modelach zwierzęcych. Wykazano ponadto, że zahamowanie GSK zapobiega hiperfosforylacji Tau w komórkach [Lovestone i in., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees i in., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Uważa się również, że aktywność GSK-3 może przyczyniać się do powstawania splotów neurofibrylarnych i do postępu choroby Alzheimera.
Innym substratem GSK-3 jest β-katenina, która jest rozkładana po fosforylacji przez GSK-3. Jak donoszono, u pacjentów ze schizofrenią występują zmniejszone poziomy β-kateniny i obserwuje się je również przy innych chorobach związanych ze zwiększoną śmiercią komórek neuronalnych [Zhong i in., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima i in., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei i in., J. Neuropathol. Exp. 56, 70-78 (1997)].
Wynikiem biologicznego znaczenia GSK-3 jest zainteresowanie jej terapeutycznie skutecznymi inhibitorami. Opisywano ostatnio małe cząsteczki, które hamują GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) oraz WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
W leczeniu wielu opisanych powyżej chorób, związanych z nieprawidłową aktywnością GSK-3, celem były również inne kinazy białkowe. Jednakże, te różne kinazy białkowe często działają poprzez różne szlaki biologiczne. Przykładowo, jako inhibitory kinazy p38 opisywano pewne pochodne chinazoliny (WO 00/12497 na rzecz Scios). Związki te ujawniono jako użyteczne do leczenia stanów charakteryzujących się zwiększoną aktywnością p38-a i/lub zwiększoną aktywnością TGF-β. Aczkolwiek aktywność p38 jest zaangażowana w wiele różnych chorób, obejmujących cukrzycę, brak jest doniesień, że kinaza p38 stanowi składnik szlaku sygnalizacyjnego insuliny, który reguluje syntezę glikogenu lub wychwyt glukozy. A zatem, w przeciwieństwie do GSK-3, nie należy oczekiwać, że zahamowanie p38 zwiększy syntezę glikogenu i/lub wychwyt glukozy.
Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne do leczenia chorób u ludzi. Przy opracowywaniu takich nowych środków terapeutycznych szczególnie atrakcyjny cel stanowią kinazy białkowe Aurora-2 i GSK-3, z uwagi na ich ważną rolę odpowiednio w raku i cukrzycy.
Stwierdzono obecnie, że związki według wynalazku oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne są skuteczne jako inhibitory kinaz białkowych, a zwłaszcza jako inhibitory kinaz Aurora-2. Związki według wynalazku mają ogólny wzór IIla:
i obejmują też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. We wzorze IIla
Rx oznacza wodór lub (C1-4)-alkil;
Ry oznacza wodór; (C1-4)-alkoksyl podstawiony grupą di(C1-C4)-alkiloaminową; -C(=O)-O-(C1-C4)alkil; (C1-C4)-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub (C1-C4)-alkoksylem; morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową; -NH-(C1-C4)-alkil-O4
PL 210 414 B1
-(C1-C4)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl i -NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
R1 oznacza T-(Pierścień D);
Pierścień D oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
T oznacza wią zanie lub ł a ń cuch (C1-4)-alkilowy;
R2' oznacza wodór, a 2
R2 oznacza wodór, -(C1-4)-alkil lub cyklopropyl.
Korzystne związki o wzorze IIIa mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
Wśród tych korzystnych związków szczególnie korzystne są związki, które mają wszystkie powyżej określone cechy (a) do (d).
Korzystne są też związki o wzorze IIla, które mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i 2 2' (d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór, a szczególnie korzystne są związki, które mają wszystkie te cechy (a) do (d).
Korzystne związki o wzorze IIla mają jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pier ś cień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową , grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH- SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N-((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór, a szczególnie korzystne mają wszystkie te cechy (a) do (d).
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksy-karbonylofenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina;
PL 210 414 B1
[2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina;
[2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina;
{6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolinosulfonylo)benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-{5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
PL 210 414 B1 {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetylo-aminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionylo-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina; oraz
[6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina.
Reprezentatywne związki o wzorze IIla przedstawiono w poniższej tabeli 1.
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
PL 210 414 B1
Wynalazek dotyczy też kompozycji zawierającej jako substancję czynną związek o wzorze IIla określony powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która korzystnie jest przeznaczona do podawania ludziom.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2, wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie zwią zku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3, wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia, korzystnie do leczenia cukrzycy.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze IIla do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src, wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, osteoporozę, zapalenie kostno-stawowe, nowotwory, objawowe leczenie przerzutów na kości oraz chorobę Pageta.
Związki według wynalazku na ogół można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki dla analogicznych związków, jak zilustrowano na ogólnych Schematach I-VII, za pomocą opisanych sposobów i w przykładach dotyczących wytwarzania.
Schemat I
Reagenty: (a) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (b) R1-QH (Q = S) lub R1-CH2-M/katalizator (M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższych Schemacie I przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Dichlorowaną substancję wyjściową 1 można wytworzyć sposobami podobnymi do opisanych w J. Indian. Chem. Soc, 61, 690-693 (1984) lub w J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). W wyniku reakcji związku 1 z aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, w sposób opisany w Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 11, 1175-1180 (2000) lub w J. Het. Chem. 21, 1161-1167 (1984) uzyskuje się monochlorowy związek przejściowy 3. Warunki zastąpienia grupy chlorowej w związku 3 grupą R1-Q są zasadniczo znane w technice. Patrz, np. Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229 (1992) (S-łącznik).
Schemat II
Reagenty: (a) POCI3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, EtsN, temperatura pokojowa.
Na powyższym Schemacie II przedstawiono alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 4 można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego dla analogicznych związków. Patrz J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-łącznik). Po chlorowaniu związku 4 otrzymuje się związek przejściowy 5. Patrz J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-łącznik). Sposobami znanymi dla analogicznych związków, w związku przejściowym 5 grupę 4-Cl zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, i uzyskuje się związki według wynalazku. Patrz Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-łącznik).
PL 210 414 B1
Schemat III
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (c) okson; (d) R1-QH (Q = S) albo
R1-CH2-M/katalizator (M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie III przedstawiono inną alternatywną drogę wytwarzania związków według wynalazku. Wyjściową substancję 6 można chlorować z uzyskaniem związku przejściowego 7. Grupę 4-chlorową w związku 7 zastępuje się aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2 i uzyskuje się przejściowy związek 8, z którego po utlenieniu grupy metylosulfanylowej uzyskuje się metylosulfon 9. Grupę metylosulfonylową w związku 9 można łatwo zastąpić grupą R1-QH, z wytworzeniem żądanego produktu o wzorze II. Patrz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-łącznik).
Schemat IV
OH Mn ΗΟΛνΆ·Μθ a *Xx...+ x 02' R2 hAH Mn
u n S‘Me H2N N --► JL <L ClSiAS-Me
10 11 2 12
c 2’ ** r^h HN N R2' R2 -JL· .. . _2. R2 HN N
* R\
Tl N ^νΑ-Μθ R Ίί^Ν * R’X%» rAAr1
13 14 II
Reagenty: (a) POCI3; (b) EtOH, Et3N, temperatura pokojowa; (c) Ry-H (R = S, NH lub O); (d) okson; (e) R1-QH (Q = S) albo R1-CH2-M/katalizator ((M oznacza Al lub Mg lub Sn, katalizator = Pd0 lub Ni0).
Na powyższym Schemacie IV przedstawiono ogólną drogę wytwarzania związków według wynalazku, w których R1 oznacza grupę przyłączoną do rdzenia pirymidyny przez heteroatom siarki.
PL 210 414 B1
Wyjściową 4,6-dihydroksy-2-metylo-sulfanylopirymidynę 10 można wytworzyć jak opisano w J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Grupy chlorowe w związku przejściowym 11 można zastąpić kolejno aminopirazolem (lub aminoindazolem) 2, a następnie inną aminą (albo alkoholem lub tiolem), sposobami podobnymi do opisanych w opisie patentowym USA nr 2585906 (IGI, 1949). Następnie grupę metylosulfanylową w związku 13 można utlenić, uzyskując metylosulfon 14. Po zastąpieniu grupy metylosulfonylowej w związku 14 uzyskuje się żądany produkt o wzorze II.
Metoda L. Do roztworu 2,4-dichloro-6-fenylopirymidyny (300 mg, 1,33 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (129 mg, 1,33 mmola) w DMF (7 ml) dodano trietyloaminy (195 gl, 1,40 mmola), a następnie jodku sodu (200 mg, 1,33 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 15 godzin. Otrzymany roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w metanolu i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując (2-chloro-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (235 mg, 62%).
Wytworzoną w powyższym etapie (2-chloro-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (60 mg, 0,21 mmola) połączono z 4-acetamidotiofenolem (176 mg, 1,05 mmola) w tertbutanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient DCM/MeOH) i uzyskano [2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (74 mg, 85%).
Metoda M. Do zawiesiny 4,6-dihydroksymerkaptopirymidyny (8 g, 55 mmola) w mieszaninie EtOH/woda (1/1, 140 ml) dodano NaOH (2,33 g, 58,3 mmola), a następnie chlorku 4-metoksybenzylu (7,90 ml, 58,3 mmola). Roztwór mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 60°C, a następnie w temperaturze pokojowej jeszcze przez 6 godzin. Otrzymany biały osad zebrano przez odsączenie i uzyskano 4,6-dihydroksy-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidynę.
Wytworzoną w powyższym etapie 4,6-dihydroksy-2-{4-metoksy-benzylosulfanylo)-pirymidynę (2,5 g, 9,46 mmola) zawieszono w POCI3 (20 ml) i do mieszaniny wkroplono tripropyloaminę (3,60 ml, 18,9 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Brązowy roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przelano do oziębionego lodem NaHCO3 i produkt ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, zatężono pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt). Otrzymano 4,6-dichloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidynę.
Do roztworu wytworzonej w powyższym etapie 4,6-dichloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidyny (915 mg, 3,04 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (310 mg, 3,19 mmola) w BuOH (20 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (0,56 ml, 3,19 mmola), a następnie jodku sodu (455 mg, 3,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt), uzyskując [6-chloro-2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w powyższym etapie [6-chloro-2-(4-metoksybenzylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (500 mg, 1,38 mmola) w 1-metylopiperazynie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 130°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient dichlorometan/MeOH) i otrzymano żądany produkt, [2-(4-metoksybenzylo-sulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda N. Roztwór [2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (100 mg, 2,24x10-4 mola) w dichloroetanie (5 ml) potraktowano 1M roztworem BBr3 w DCM (896 gl, 8,96x10-4 mola). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, po czym dodano 1M roztworu BBr3 w DCM (896 gl, 8,96x10-4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze 80°C jeszcze przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i w celu usunięcia resztkowego BBr2 dodano metanolu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i etap odparowywania powtórzono 3 razy. Do stałej pozostałości dodano 1M HCl (8 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i zawieszono w mieszaninie woda/EtOH (3/1, 24 ml). Mieszaninę zobojętniono NaHCO3 i miePL 210 414 B1 szano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie substancję stałą zebrano przez odsączenie, przepłukano wodą i eterem dietylowym i otrzymano [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do roztworu wytworzonej w poprzednim etapie [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-hydroksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (70 mg, 1,62x10-4 mola) w DMF (3 ml) dodano węglanu potasu (134 mg, 9,71x10-4 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C, po czym dodano chlorowodorku 1-dimetyloamino-3-chloropropanu (77 mg, 4,86x10-4 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano żądany produkt, {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda O. Do roztworu [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (2 g, 4,85 mmola) w THF (100 ml) dodano borowodorku litu (0,32 g, 14,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Następnie reakcję przerwano dodatkiem rozcieńczonego HCl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Stałą pozostałość roztarto w octanie etylu i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując żądany produkt, [6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Metoda P. Do roztworu 4,6-dichloro-2-metylosulfanylopirymidyny (5 g, 25,6 mmola) i 3-amino-5-metylopirazolu (2,61 g, 26,9 mmola) w BuOH (60 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (4,69 ml, 26,9 mmola), a następnie jodku sodu (3,84 g, 25,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano [6-chloro-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w poprzednim etapie [6-chloro-2-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (2,42 g, 9,46 mmola) ogrzewano w morfolinie (10 ml) w temperaturze 130°C przez 15 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, stałą pozostałość roztarto w EtOH i zebrano przez odsączenie, uzyskując [2-metylosulfanylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do zawiesiny wytworzonej powyżej [2-metylosulfanylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminy (500 mg, 1,63 mmola) w MeOH (10 ml) dodano roztworu oksonu (3,0 g) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i większość rozpuszczalnika odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i wodny nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto w MeOH i otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, uzyskując [2-metylosulfonylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Wytworzoną w powyższym etapie [2-metylosulfonylo-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (178 mg, 0,52 mmola) i 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin w tert-butanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano żądany produkt, [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają charakter wyłącznie ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY SYNTEZY
Do analizy związków stosowano następujące metody HPLC, jak opisane w zamieszczonych poniżej przykładach syntezy. Stosowany tu skrót „Rt oznacza czas retencji obserwowany dla związku w stosowanej konkretnie metodzie HPLC.
Metoda A HPLC:
Kolumna: C18, 3 μm, 2,1 x 50 mm. Metoda chromatografii Jonesa „Lighting
Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 4,0 min., utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 1,4 min i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min. Szybkość przepływu: 0,8 ml/min.
PL 210 414 B1
Metoda B HPLC:
Kolumna: C18, 5 μm, 4,6 x 150 mm „Dynamax, firmy Rainin Gradient: 100% wody (zawierającej 1% acetonitrylu, 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie w 100% acetonitrylu przez 7,0 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 31,5 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda C HPLC:
Kolumna: Cyano, 5 μm, 4,6 x 150 mm, „Microsorb firmy Varian.
Gradient: 99% wody (0,1% TFA); 1% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) do 50% wody (0,1% TFA), 50% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w ciągu 20 minut, utrzymywanie przez 8,0 min i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 30 min. Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda D HPLC:
Kolumna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90% wody (0,2% kwasu mrówkowego), 10% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) do 10% wody (0,1% kwasu mrówkowego), 90% acetonitrylu (zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego) w ciągu 5,0 min, utrzymywanie przez 0,8 min. i powrót do warunków początkowych. Łączny czas przebiegu 7,0 min.
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Metoda E HPLC:
Kolumna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
Gradient: eluowanie 100% wody (zawierającej 0,1% TFA) w ciągu 2,1 min. i powrót do warunków początkowych po 2,3 min. Szybkość przepływu: 1 ml/min.
P r z y k ł a d 1. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-1): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 233-234°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,23 (2H, szer.s), 0,56 (2H, szer.s), 1,17 (1H, szer.m), 5,35 (1H, szer.s), 7,02 (1H, szer.s), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 436,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 2. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksykarbonylo-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-2): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 126-129°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, szer.s), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (IH, s); IR (substancja stała); MS 444,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-3):
Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 248-250°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, szer.s), 0,55 (2H, szer.s), 0,94 (1H, szer.m), 5,31 (1H, szer.s), 6,55 (1H, szer.s), 7,57-7,66 (3H, m), 7,99-8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 360,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-4): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. >270°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d), 7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (substancja stała) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7 (M+H)+.
P r z y k ł a d 5. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-5): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 197;
1H NMR (DMSO) δ 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H, s); IR (substancja stała) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216, 808, 656; MS 374,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 6. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-6): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 232°C;
PL 210 414 B1 1H NMR (DMSO) δ 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92 (1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (substancja stała) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374.2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 7. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-7): Do roztworu 2,4,6-trichloropirymidyny (600 mg, 3,27 mmola) i 3-amino-5-cyklopropylopirazolu (403 mg, 3,27 mmola) w EtOH (10 ml) dodano trietyloaminy (456 μ|, 3,27 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)-aminę (705 mg,
80%).
Do roztworu (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-(2,6-dichloropirymidyn-4-ylo)-aminy (211 mg, 0,781 mmola) i 2-naftalenotiolu (125 mg, 0,781 mmola) w tert-butanolu (5 ml) dodano trietyloaminy (174 gl, 1,25 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, gradient heksan/AcOEt) i otrzymano [6-chloro-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę.
Do wytworzoną w poprzednim etapie [6-chloro-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-aminę (70 mg, 1,78x10-4) rozpuszczono w morfolinie (3 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, uzyskując związek IIIa-7 (50 mg, 63%) w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 118-120°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,34-0,91 (4H, 4xm), 1,28 i 1,78 (1H, 2xm), 3,32 (2H, m), 3,60 (6H, m), 5,38-6,16 (2H, szer.m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,19 i 8,23 (1H, 2xs), 9,28 i 9,31 (1H, 2x szer.s), 11,71 i 11,84 (1H, 2x szer.s); IR (substancja stała); MS 445,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-8): Wytworzona w sposób zasadniczo podobny do opisanego powyżej dla związku IIIa-7 jako biała substancja stała, temp. topn. 113-115°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,35-0,91 (4H, 4xm), 1,31 i 1,79 (1H, 2xm), 2,17 i 2,19 (3H, 2xs), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m), 5,38-6,20 (2H, szer.m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,17 i 8,23 (1H, 2xs), 9,26 i 9,32 (1H, 2x szer.s), 11,71 i 11,85 (1H, 2x szer.s); IR (substancja stała); MS 458,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9. [6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-9): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 148-152°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,10 (6H, s), 2,26 (3H, d), 5,09 i 6,31 (1H, 2x szer.s), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93 (1H, s), 11,67 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 10. [6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-10): Wytworzona w sposób podobny do opisanego po wyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 211-214°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,26 i 6,55 (1H, 2x szer.s), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H, t),
7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; MS 424,0 (M+H)+.
P r z y k ł a d 11. [6-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-11): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 153-155°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, szer.s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, szer.s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, szer.s); MS 417,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 12. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2 ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-12): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 237-239°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,39 (3H, szer.s), 5,12 (1H, szer.s), 6,98 (1H, szer.s), 7,50 (3H, m), 7,62-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,03-8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,73 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS 410,2 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 13. [2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-13): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 201-202°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,05-1,13 (6H, m), 7,97 (3H, s), 2,65 (1H, m), 5,37 (1H, szer.s), 6,93 (1H, szer.s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,78-7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 i 11,84 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1215, 1168, 1089, 988; MS
445,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 14. [6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-14): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, szer.s), 9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (substancja stała); MS 320,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 15. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-15): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladoróżowa substancja stała, temp. topn. 204-206°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,09-1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,40 (1H, szer.s), 6,95 (1H, szer.s),7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99, 10,15 i 11,85 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 16. [2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-16): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 253-255°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,82-0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41 (1H, szer.s), 6,88 (1H, szer.s), 7,42-7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 i 11,85 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390, 1312, 1254, 1246, 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina (IIIa-17): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 232-235°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,94 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, szer.s), 10,16 (1H, s), 12,05 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; MS 481,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 18. [2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-18): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladożółta substancja stała, temp. topn. 251-254°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, szer.s), 10,15 (1H, szer.s), 11,80 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; MS 467.2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 19. [2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-19): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 212-214°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, szer.s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, szer.s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1701, 1634, 1588, 1555, 1496, 1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; MS 431,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20. [2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-20): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 241-243°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,95-0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 5,43 (1H, szer.s), 6,95 (1H, szer.s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,77-7,89 (4H, m), 10,00, 10,13 i 11,84 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 21. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-21): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako bladoróżowa substancja stała, temp. topn. 276-277°C;
PL 210 414 B1 1H NMR (DMSO) δ 1,98 (3H, s), 2,08 (6H, s), 5,41 (1H, szer.s), 7,47-7,55 (7H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 i 11,87 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011, 969; MS 431,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 22. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-22): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 241-245°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H, d),
7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84 (1H, s); IR (substancja stała) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; MS 447, 2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 23. [6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-23): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako brązowa substancja stała, temp. topn. 227-230°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, szer.s), 7,41 (1H, t), 7,49-7,62 (3H, m), 3,75-3,76 (3H, m), 8,19 (1H, s), 10,09-10,18 (2H, szer.s), 10,23 (1H, s), 12,20 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 24. [2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-24): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 255-257°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,28 (6H, d), 2,14 (3H, s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, szer.s), 10,11 (1H, s), 11,92 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 25. {2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-25): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 213-215°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,00 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, szer.s), 7,467,51 (3H, m), 7,59 (2H, d), 7,80-7,92 (5H, m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR (substancja stała) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 26. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-26): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 224-225°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,17 (3H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,60-3,71 (4H, m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, szer.s), 6,41 (1H, szer.s), 7,23-7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; MS 417,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 27. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-27): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława substancja stała, temp. topn. 101-102°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28-3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78 (1H, szer.s), 6,20 (1H, szer.s), 7,10 (1H, szer.s), 7,21-7,50 (4H, m), 9,01 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1598, 155, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405, 4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28. [2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-28): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako żółta żywica;
1H NMR (CDCI3) δ 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31-2,64 (4H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, szer.s), 7,17-7,49 (5H, m), 7,98-8,18 (1H, m); IR (substancja stała) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 29. [2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-29): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława piana;
1H NMR (CDCI3) δ 2,21 (3H, s), 3,39-3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25 (1H, szer.s), 7,20-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR (substancja stała) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS 383,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 30. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-30): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała piana;
PL 210 414 B1 1H NMR (CDCI3) δ 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40-2,51 (4H, m), 3,56-3,69 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, szer.s), 6,89 (1H, s), 7,18-7,50 (4H, m); IR (substancja stała) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 31. [2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-31): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako żółty olej;
1H NMR (CDCI3) δ 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44-2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, szer.s), 6,83-6,85 (2H, m), 7,34-7,36 (2H, m); IR (substancja stała) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; MS
443,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 32. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-32): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 227-228°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,10 (1H, szer.s), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, szer.s), 6,55 (1H, szer.s), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, szer.s), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, szer.s); IR (substancja stała); MS (M+H)+.
P r z y k ł a d 33. (5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-33): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 208-209°C;
1H NMR (DMSO) δ 0,52 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,08-1,10 (3H, m), 1,65 (1H, szer.s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,50 (1H, szer.s), 7,03 (1H, szer.s), 7,47 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,76-7,77 (2H, m), 7,88-7,98 (2H, m), 10,00, 10,11 i 11,86 (3H, 3x szer.s); IR (substancja stała) 1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; MS 457,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 34. [2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-34): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 234-235°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,40-1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s), 3,42-3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, szer.s), 6,46 (1H, szer.s), 7,23-7,41 (3H, m), 7,48 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (substancja stała) 1598, 1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415.4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 35. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina (IIIa-35): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,24 (3H, s), 2,90-3,01 (4H, m), 3,29-3,36 (4H, m), 3,48-3,57 (4H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s), 5,82-6,10 (2H, m), 7,50-7,70 (5H, m); IR (substancja stała) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; MS 532,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 36. {6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolino-sulfonylo)-benzylosulfanylo]pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-36): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 193-195°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 2,79-2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,40-3,51 (4H, m), 3,59-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,76-5,72 (1H, m), 6,20 (1H, szer.s), 7,10 (1H, szer.s), 7,61-7,74 (4H, m), 9,03 (1H, szer.s), 11,81 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 37. {6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-37): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała, temp. topn. 206-207°C;
1H NMR (DMSO) δ 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26-2,40 (4H, m), 2,78-2,88 (4H, m), 3,38-3,49 (4H, m), 3,56-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, szer.s), 6,42 (1H, szer.s), 7,60-7,74 (4H, m), 9,26 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 988, 969, 926; MS 545,5 (M+H)+.
P r z y k ł a d 38. [6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-38): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 1,03-1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2, 29-2,40 (2H, m), OMe pod DMSO, 4,22 (2H, m), 5,26 (1H, szer.s), 6,45 (1H, szer.s), 7,44-7,56 (2H, m), 7,68-7,80 (2H, m), 9,86 (1H, szer.s), 10,11 (1H, s), 11,79 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; MS 399, 4 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 39. [2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-39): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biała substancja stała, temp. topn. 204-205°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,89 (3H, szer.s), 3,85 (3H, s), OMe pod DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, szer.s), 6,51 (1H, szer.s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,96-8,06 (2H, m), 9,99 (1H, szer.s), 11,85 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1019, 997, 841; MS 386,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 40. [2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-40): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,40-3,49 (4H, m), 3,60-3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, szer.s), 6,31-6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H, s); IR (substancja stała) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; MS 443.4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 41. [2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-41): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biała substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 1,80-1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,43-3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85 (1H, szer.s), 6,18 (1H, szer.s), 6,35 (1H, szer.s), 6,60 (2H, s), 9,12 (1H, s), 11,68 (1H, s); IR (substancja stała) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 42. (5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina (IIIa-42): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie M jako biaława substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 2,15 (3H, s), 3,37-3,50 (4H, m), 3,59-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, szer.s), 6,40 (1H, szer.s), 7,40-7,60 (3H, m), 7,78-7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 43. {2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetyloamino-propoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-43): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie N jako biała substancja stała, temp. topn. 219-222°C;
1H NMR (CDCI3) δ 1,97-2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, szer.s), 6,99 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,68-7,78 (3H, m), 7,85 (2H, d); IR (substancja stała) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS 518,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 44. [2-(4-acetamidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-44): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie P jako biała substancja stała; MS 426,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 45. [6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-45): Wytworzona ze związku IIIa-48 zgodnie z Metodą O w postaci białej substancji stałej;
1H NMR (DMSO) δ 1,08-1,18 (3H, m), 1,96 (3H, szer.s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 5,20-5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, szer.s), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, szer.s); MS 385,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 46. [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-46): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako biaława substancja stała, temp. topn. 249-250°C;
1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, szer.s), 6,45 (1H, szer.s), 7,50 (2H, d),
7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, szer.s), 10,19 (1H, szer.s), 11,83 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1174, 1157, 1027, 993; MS 341,4 (M+H)+.
P r z y k ł a d 47. [6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-47): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako żółta substancja stała;
1H NMR (DMSO) δ 0,90-0,98 (3H, m), 1,03-1,12 (3H, m), 1,31-1,45 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,94 (3H, szer.s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,25 (1H, szer.s), 7,08 (1H, szer.s), 7,49-7,55 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 10,15 (1H, szer.s), 10,32 (1H, szer.s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS 455, 4 (M+H)+.
PL 210 414 B1
P r z y k ł a d 48. [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina (IIIa-48): Wytworzona w sposób podobny do opisanego powyżej w Metodzie L jako żółta substancja;
1H NMR (DMSO) δ 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, szer.s), 2,35 (2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, szer.s), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, szer.s), 10,38 (1H, szer.s), 11,89 (1H, szer.s); IR (substancja stała) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M+H)+.
BADANIA BIOLOGICZNE
Aktywność związków jako inhibitorów kinaz białkowych można badać in vitro, in vivo lub stosując linie komórkowe. Testy in vitro obejmują badania określające zahamowanie aktywności fosforylacji lub aktywności ATPazy aktywowanej kinazy białkowej. W badaniach in vitro natomiast ocenia się ilościowo zdolność inhibitora do wiązania się z kinazą białkową. Wiązanie inhibitora można mierzyć przez radioznakowanie inhibitora przed wiązaniem, wyizolowanie kompleksu inhibitor/kinaza białkowa i oznaczenie ilości radioznakowanego wiązania. Alternatywnie, wiązanie inhibitora można określić na drodze badania kompetycyjnego, w którym nowe inhibitory inkubuje się z kinazą białkową związaną ze znanymi radioligandami.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 1
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA GSK-3
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności GSK-3e (AA 1-420), stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Reakcje prowadzono w roztworze zawierającym 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μΜ NADH, 1 mM DTT i 1,5% DMSO. Końcowe stężenia substratu w badaniu wynosiły 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i 300 μM peptydu (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reakcje prowadzono w temperaturze 30°C i stosowano 20 nM GSK-3e. Końcowe stężenia składników układu sprzężonych enzymów wynosiły: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 300 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
Przygotowano buforowane roztwory podstawowe do badania, zawierające wszystkie wymienione wyżej reagenty, oprócz ATP i badanego związku. Buforowany roztwór podstawowy do badań (175 μθ inkubowano na 96-studzienkowej płytce z 5 μl badanego związku w końcowych stężeniach w zakresie 0,002 μM do 30 μM w temperaturze 30°C przez 10 minut. Na ogół stosuje się 12 punktów miareczkowania przez przygotowanie seryjnych rozcieńczeń (od 10 mM roztworów związków) badanego związku w DMSO na płytkach pomocniczych. Reakcję rozpoczyna się dodatkiem 20 μl ATP (końcowe stężenie 20 μM). Szybkość reakcji oznacza się stosując czytnik płytek Molecular Device Spectramax (Sunnyvale, CA) w ciągu 10 minut w temperaturze 30°C. Z danych dotyczących szybkości oznacza się wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości Kj poniżej 0,1 μM: IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, IIIa-17, IIIa-18, IIIa-24, IIIa-27.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K, w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μM: IIIa-1, IIIa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, IIIa-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, Illa-37, IIIa-42.
W badaniu GSK-3 następujące związki wykazały wartości K, w zakresie pomiędzy 1,0 i 7,0 μM: IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-28, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, Illa-45.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 2
OZNACZENIE WARTOŚCI Ki DLA HAMOWANIA AURORA-2
Związki poddano badaniu skriningowemu pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności Aurora-2 stosując standardowy układ sprzężonych enzymów (Fox i in. (1998) Protein Sci. 7, 2249).
Do buforowanego roztworu podstawowego do badania, zawierającego 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl3, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenoloprogronianu, 300 mM NADH, 30 mg/ml kinazy pirogronianowej, 10 mg/ml dehydrogenazy mleczanowej, 40 mM ATP i 800 μM peptydu (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) dodano roztworu związku według wynalazku w DMSO do końcowego stężenia 30 μM. Otrzymaną mieszaninę inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut. Reakcję rozpoczęto dodatkiem 10 μl roztworu Aurora-2, uzyskując końcowe stężenie w badaniu 70 nM. Szybkości reakcji oznaczono przez monitorowanie absorbancji przy 340 nm w ciągu 5-minutowego czasu odczytu w temperaturze 30°C, stosując czytnik płytek BioRad Ultramark (Hercules, CA). Z danych tych oznaczono wartości Ki w funkcji stężenia inhibitora.
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości K, poniżej 0,1 μM: IIIa-1 do IIIa-8, IIIa-10 do IIIa-13, IIIa-15 do IIIa-32, IIIa-36 do IIIa-41, IIIa-44 do IIIa-49.
PL 210 414 B1
W badaniu Aurora-2 następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 0,1 i 1,0 μΜ:
IIIa-14, IIIa-33 do IIIa-35.
W badaniu Aurora-2 związki IIIa-42 i IIIa-43 wykazały wartość K w zakresie pomiędzy 1,0 i 10,0 μM.
PRZYKŁAD BADANIA BIOLOGICZNEGO 3
BADANIE HAMOWANIA SRC
Związki oceniano jako inhibitory ludzkiej kinazy Src, stosując badanie oparte na radioaktywności lub badanie spektrofotometryczne.
Badanie A hamowania Src: Badanie oparte na radioaktywności
Związki badano jako inhibitory pełnej długości ludzkiej rekombinantowej kinazy Src (z Upstate Biotechnology, nr kat. 14-117), wyrażanej i wyizolowanej z komórek bakulowirusa. Aktywność kinazy Src monitorowano przez wprowadzenie 33P z ATP do tyrozyny bezładnego polimeru Gly-Tyr stanowiącego substrat kompozycji, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, nr kat. P-0275). Składniki stosowano w następujących stężeniach końcowych: 0,05M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1-2 μ Ci 33P-ATP na reakcję), 5 mg/ml poli-Glu-Tyr oraz 1-2 jednostek rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. W typowym badaniu wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem, ATP miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 33P-ATP. Po 20 minutach reakcje przerwano dodatkiem 150 μl 10% kwasu trichlorooctowego (TCA), zawierającego 20 mM Na3PO4. Próbki z wygaszonej mieszaniny reakcyjnej przeniesiono do 96-studzienkowej płytki z filtrem (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, nr kat. 7700-3310), zainstalowanej na przewodzie próżniowym do płytek filtracyjnych. Płytki przemyto cztery razy 10% TCA zawierającym 20 mM Na3PO4, a następnie 4 razy metanolem. Następnie do każdej studzienki dodano 200 μl płynu scyntylacyjnego. Płytki zamknięto i obliczono ilość radioaktywności związanej z filtrami, stosując licznik scyntylacyjny TopCount. Wprowadzoną radioaktywność wykreślono jako funkcję stężenia inhibitora. Dane dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
Badanie B hamowania Src: Badanie spektrofotometryczne
Stosując badanie ze sprzężonymi enzymami obliczono ADP wytworzoną z ATP przez fosforylację substratu poli-Glu-Tyr katalizowaną ludzką rekombinantową kinazą Src (Fox i in. (1998), Protein Sci. 7, 2249). W badaniu tym na każdą cząsteczkę ADP wytworzonej w reakcji kinazy utleniono jedną cząsteczkę NADH do NAD. Zanikanie NADH można dogodnie monitorować przy 340 nm.
W badaniu stosowano następujące końcowe stężenia składników: 0,025M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poli-Glu-Tyr i 25 nM rekombinantowej ludzkiej kinazy Src. Składniki układu sprzężonych enzymów stosowano w następujących stężeniach: 2,5 mM fosfoenolopirogronianu, 200 μM NADH, 30 μg/ml kinazy pirogronianowej i 10 μg/ml dehydrogenazy mleczanowej.
W typowym badaniu, miesza się wstępnie i porcjuje do studzienek płytki wszystkie składniki reakcji, z wyjątkiem ATP. Inhibitory rozpuszczone w DMSO dodano do studzienek, uzyskując stężenie końcowe DMSO 2,5%. Płytki do badań inkubowano w temperaturze 30°C przez 10 minut, a następnie rozpoczęto reakcję dodatkiem 100 μM ATP. Zmiany absorbancji w czasie przy 340 nm i szybkość reakcji monitorowano stosując czytnik płytek Molecular Devices. Dane szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora, dopasowano do modelu kinetyki kompetycyjnego hamowania i otrzymano wartość Ki dla danego związku.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości Ki<100 nM: IIIa-1, IIIa-6 do IIIa-8, IIIa-26 do IIIa-30.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 100 nM i 1 μM: IIIa-2 do IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 do IIIa-18, IIIa-22 do IIIa-24, IIIa-31, IIIa-31, IIIa-35, IIIa-38 do IIIa-43 i IIIa-47.
W badaniu SRC następujące związki wykazały wartości K w zakresie pomiędzy 1 μ^ι i 6 μM: IIIa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36, IIIa-37 i IIIa-44.
Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań wynalazku, dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że do podstawowej konstrukcji wynalazku można wprowadzać różne zmiany, w których stosuje się związki i sposoby według wynalazku. A zatem, zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi wykonaniami, które podano tu jedynie przykładowo.

Claims (14)

1. Związek pirazolowy o wzorze IIla:
w którym:
Rx oznacza wodór lub (C1-4)alkil;
Ry oznacza wodór; (C1-4)alkoksyl podstawiony grupą di(C1-C4)-alkiloaminową; -C(=O)-O-(C1-C4)alkil; (C1-C4)-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub (C1-C4)-alkoksylem; morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową; -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksyl i -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
R1 oznacza T-(Pierścień D);
Pierścień D oznacza naftyl lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2(C1-C4)-alkil, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2 ;
T oznacza wiązanie lub łańcuch C1-4-alkilowy;
R2 oznacza wodór, a 2
R2 oznacza wodór,-(C1-4)-alkil lub cyklopropyl.
2. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą-NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
3. Związek według zastrz. 2, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową; a
Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)-alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
4. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C (=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i (d) R oznacza metyl lub cyklopropyl, a R oznacza wodór.
5. Związek według zastrz. 4, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
PL 210 414 B1 (b) Ry oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkilową lub grupą -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie lub grupę metylową, a
Pierścień D oznacza naftyl; i (d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
6. Związek według zastrz. 1, który ma jedną lub więcej spośród następujących cech:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-o-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T- (Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, grupą -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil,-NH-C(=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkil-, SO2-morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4) alkil-N((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
7. Związek według zastrz. 6, w którym:
(a) Rx oznacza wodór;
(b) Ry oznacza morfolinyl; pirolidynyl; piperydynyl; piperazynyl podstawiony przy atomie azotu grupą (C1-C4)-alkilową lub grupę -NH-(C1-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil;
(c) R1 oznacza T-(Pierścień D), gdzie T oznacza wiązanie walencyjne lub grupę metylową, a Pierścień D oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, grupą (C1-C4)-alkoksylową, -C(=O)-O-(C1-C4)-alkil,-NH-C (=O)-(C1-C6)-alkil, NH-C(=O)-cyklopropyl, -NH-SO2-(C1-C4)alkil-, SO2morfolin-4-yl lub -NH-C(=O)-(C1-C4)-alkil-N((C1-C4)alkil)2;
(d) R2 oznacza metyl lub cyklopropyl, a R2' oznacza wodór.
8. Związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(3-metoksy-karbonylofenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5,6-dimetylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[5-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-metylo-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(morfolin-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[6-(2,6-dimetylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
[6-(2-metylofenylo)-2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[2-(naftalen-2-ylosulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-izobutyryloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylo-piryraidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(4-cyklopropanokarbonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{6-fenylo-2-[4-(propano-1-sulfonyloamino)-fenylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-amina;
[2-(4-etanosulfonyloamino-fenylosulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamidofenylo-sulfanylo)-6-(2-metylofenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izobutanokarbonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylopirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-5-metylo-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)amina;
PL 210 414 B1 [2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-(4-metoksyfenylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(3-acetamidofenylo)-2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-izopropanosulfonyloamino-fenylo-sulfanylo)-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pira-zol-3-ilo)-amina;
{2-[4-(2-dimetyloamino-acetyloamino)-fenylosulfanylo]-6-fenylo-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(2-metoksy-etyloamino)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-benzylosulfanylo-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksy-benzylosulfanylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-tert-butylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-cyklopropylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-fenylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
[2-(3-chloro-benzylosulfanylo)-6-(piperydyn-1-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-{2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo}-amina;
{6-(2-metoksy-etyloamino)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
{6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(morfolinosulfonylo)-benzylosulfanylo]-pirymidyn-4-ylo)-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-metoksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-metoksykarbonylo-fenylo-sulfanylo)-6-metoksymetylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-morfolin-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(3,5-dimetoksy-benzylosulfanylo)-6-pirolidyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-[6-morfolin-4-ylo-2-(naftalen-2-ylometylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-amina;
{2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-6-[4-(3-dimetylo-aminopropoksy)-fenylo]-pirymidyn-4-ylo}-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetaraidofenylosulfanylo)-6-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-hydroksymetylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[2-(4-acetamido-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina;
[6-(1-butoksykarbonylo)-2-(4-propionylo-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina; oraz [6-metoksykarbonylo-2-(4-propionyloamino-fenylo-sulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-(5-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-amina.
9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-8.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania ludziom.
11. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Aurora-2 wybranej spośród raka okrężnicy, sutka, żołądka lub jajnika.
PL 210 414 B1
12. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z GSK-3 wybranej spośród cukrzycy, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, choroby Parkinsona, otępienia związanego z AIDS, stwardnienia zanikowego bocznego (AML), stwardnienia rozsianego (MS), schizofrenii, przerostu mięśnia sercowego, reperfuzji/niedokrwienia lub łysienia.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że chorobą związaną z GSK-3 jest cukrzyca.
14. Zastosowanie związku o wzorze IIla, określonym w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z Src wybranej spośród hiperkalcemii, osteoporozy, zapalenia kostnostawowego, choroby Pageta, nowotworów oraz do objawowego leczenia przerzutów do kości.
PL363244A 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania PL210414B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363244A1 PL363244A1 (pl) 2004-11-15
PL210414B1 true PL210414B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=26946273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363246A PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
PL363244A PL210414B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363246A PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2001-12-19 Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania

Country Status (27)

Country Link
US (16) US6664247B2 (pl)
EP (10) EP2264028A1 (pl)
JP (19) JP2004518743A (pl)
KR (8) KR100875091B1 (pl)
CN (6) CN100408573C (pl)
AP (2) AP1588A (pl)
AR (4) AR040925A1 (pl)
AT (9) ATE528303T1 (pl)
AU (7) AU2002255452B2 (pl)
BR (2) BR0116411A (pl)
CA (8) CA2432303C (pl)
CY (1) CY1106297T1 (pl)
DE (8) DE60119774T2 (pl)
DK (3) DK1353916T3 (pl)
ES (7) ES2265446T3 (pl)
HU (5) HUP0400639A3 (pl)
IL (8) IL156407A0 (pl)
MX (8) MXPA03005606A (pl)
MY (1) MY140377A (pl)
NO (5) NO20032671L (pl)
NZ (8) NZ526470A (pl)
PL (2) PL210066B1 (pl)
PT (3) PT1353916E (pl)
RU (1) RU2355688C2 (pl)
SI (2) SI1355905T1 (pl)
TW (2) TWI313269B (pl)
WO (8) WO2002059111A2 (pl)

Families Citing this family (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DK1318997T3 (da) * 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
ATE407132T1 (de) * 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
HUP0400639A3 (en) * 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TWI261055B (en) * 2001-03-23 2006-09-01 Bayer Corp Rho-Kinase Inhibitors
EP1379251B1 (en) 2001-04-10 2008-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
ES2357502T3 (es) 2001-09-26 2011-04-27 Pfizer Italia S.R.L. Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE60325551D1 (de) * 2002-01-10 2009-02-12 Hoffmann La Roche Verwendung eines gsk-3beta-hemmers bei der herstellung eines arzneimittel zur erhöhung der knochenbildung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20040084896A (ko) * 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
ATE433973T1 (de) 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
ATE468336T1 (de) 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
CA2480800C (en) 2002-04-08 2008-09-23 Mark T. Bilodeau Inhibitors of akt activity
AU2003242252A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
DE60308387T2 (de) * 2002-08-02 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolenthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als gsk-3 inhibitoren
WO2004022544A1 (fr) 2002-09-05 2004-03-18 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
CA2500952C (en) 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
ES2412273T3 (es) 2002-11-21 2013-07-10 Novartis Ag Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087679A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
WO2004112719A2 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CN1984660B (zh) 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
KR20060123164A (ko) 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
JP2007513955A (ja) * 2003-12-09 2007-05-31 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ナフチリジン誘導体およびそれらのムスカリン受容体の調節剤としての使用
US7572914B2 (en) * 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005077938A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
EP1726580A4 (en) * 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
US7897607B2 (en) * 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
MXPA06012613A (es) * 2004-05-07 2007-01-31 Amgen Inc Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer.
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
WO2005113546A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
RS50568B8 (sr) 2004-05-14 2019-08-30 Millennium Pharm Inc Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
EP1905773B1 (en) * 2004-05-14 2012-07-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
WO2005112923A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
EP1756673A1 (en) * 2004-05-27 2007-02-28 E.I.Du pont de nemours and company Developer for a photopolymer protective layer
JP4990766B2 (ja) * 2004-07-01 2012-08-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
EP1768964A1 (en) * 2004-07-06 2007-04-04 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
WO2006023931A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR20070057798A (ko) * 2004-09-30 2007-06-07 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 저해하는 5-탄소환 또는 복소환으로 치환된피리미딘
ES2380631T3 (es) * 2004-09-30 2012-05-17 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH
BRPI0516746A (pt) * 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1828165B1 (en) * 2004-10-29 2013-03-20 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US7491720B2 (en) * 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
JP2008520713A (ja) 2004-11-17 2008-06-19 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
EP2395000A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 Astex Therapeutics Limited Benzimidazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
CN101146796A (zh) * 2005-01-26 2008-03-19 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症的3-(吲唑-5-基)-(1,2,4)三嗪衍生物及相关化合物
NZ561145A (en) 2005-02-04 2011-02-25 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
EP1853602B1 (en) * 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
SI1853588T1 (sl) * 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
MX2007011316A (es) * 2005-03-15 2007-11-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
JP2008534481A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン様増殖因子−１受容体活性の阻害剤としての２−アゼチジニル−４−（１ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
SI1869032T1 (sl) * 2005-04-05 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pirimidinski derivati za uporabo kot sredstva proti raku
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006233537A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
WO2006118231A1 (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
BRPI0610184A2 (pt) * 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CN101316587B (zh) * 2005-09-30 2013-04-03 迈卡纳治疗股份有限公司 取代的吡唑化合物
CA2622352C (en) * 2005-09-30 2014-05-27 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
DK1945631T3 (da) * 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ567858A (en) * 2005-11-01 2011-08-26 Array Biopharma Inc Pyridine compounds useful as Glucokinase activators
TW200734327A (en) * 2005-11-03 2007-09-16 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP1951716B1 (en) * 2005-11-16 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070213319A1 (en) * 2006-01-11 2007-09-13 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101415674A (zh) 2006-02-16 2009-04-22 先灵公司 作为erk抑制剂的吡咯烷衍生物
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
ES2465666T3 (es) 2006-03-30 2014-06-06 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5-amido-sustituidas inhibidoras del HIV
CN101437519A (zh) * 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
EP2574340A3 (en) 2006-04-07 2013-04-17 Novartis AG Combination comprising a pyrimidylaminobenzamide compound and a THR315LLEe kinase inhibitor
US20100144693A1 (en) 2006-04-14 2010-06-10 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2007126126A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
ES2379661T3 (es) * 2006-06-27 2012-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
EP2043635A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090024270A (ko) * 2006-06-30 2009-03-06 아스트라제네카 아베 암 치료에 유용한 피리미딘 유도체
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
CA2656290A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7718648B2 (en) * 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008053812A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof
WO2008057940A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ES2523863T3 (es) * 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
BRPI0720858B8 (pt) * 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
ES2381895T3 (es) 2007-02-06 2012-06-01 Novartis Ag Inhibidores de PI 3-quinasa y métodos para su uso
US20100104567A1 (en) 2007-03-05 2010-04-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2134709A1 (en) * 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CN101675041A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
JP2010523700A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679378A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100137398A1 (en) * 2007-05-04 2010-06-03 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8415340B2 (en) * 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
ES2393824T3 (es) 2007-09-21 2012-12-28 Array Biopharma, Inc. Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucoquinasa para el tratamiento de diabetes mellitus
PT2214487E (pt) 2007-10-11 2014-02-20 Glaxosmithkline Llc Novos inibidores de seh e sua utilização
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
NZ587504A (en) 2008-02-21 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Benzopyrazole derivatives as ERK inhibitors
JP5411152B2 (ja) * 2008-02-22 2014-02-12 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
DK2268635T3 (en) 2008-04-21 2015-09-14 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic Compounds
WO2010011411A1 (en) 2008-05-27 2010-01-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies
CN102119157A (zh) * 2008-06-11 2011-07-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症和骨髓增生性疾病的三环2，4-二氨基-l，3，5-三嗪衍生物
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
UA101676C2 (uk) * 2008-07-31 2013-04-25 Дженентек, Инк. Піримідинові сполуки, композиції і способи застосування
AU2009288200A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
MY156789A (en) * 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
CA2737388C (en) * 2008-09-15 2017-07-11 Peter Walter Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
JP2012504157A (ja) * 2008-09-30 2012-02-16 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式ｊａｋキナーゼ阻害剤
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
TW201021855A (en) 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
ES2422263T3 (es) * 2008-12-19 2013-09-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa
MX2011006725A (es) 2008-12-22 2011-09-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20.
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PL2401267T3 (pl) * 2009-02-27 2014-06-30 Ambit Biosciences Corp Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
EP2440050A4 (en) * 2009-06-08 2013-04-03 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
BRPI1010887A2 (pt) * 2009-06-08 2016-12-27 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
JP2012529517A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンジル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2012529519A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー スチリル−トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
KR101457027B1 (ko) * 2009-06-09 2014-10-31 캘리포니아 캐피탈 에쿼티, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
AU2010258825B2 (en) * 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
US20120172384A1 (en) * 2009-06-18 2012-07-05 Mihiro Sunose Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
IN2012DN02534A (pl) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
KR102109626B1 (ko) * 2009-11-13 2020-05-12 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US20110269244A1 (en) 2009-12-30 2011-11-03 Petter Russell C Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CN102770024A (zh) 2010-02-19 2012-11-07 米伦纽姆医药公司 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5h-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的结晶形式
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2571359A4 (en) * 2010-05-20 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
CN103298805A (zh) * 2010-09-01 2013-09-11 埃姆比特生物科学公司 喹唑啉化合物及其使用方法
WO2012030913A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20130296363A1 (en) * 2010-09-01 2013-11-07 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
US20120053176A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
WO2012030914A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Boisciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2611793A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
SG189043A1 (en) 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
MX2014002208A (es) * 2011-08-25 2014-05-28 Hoffmann La Roche Inhibidores de serina/treonina quinasa.
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
KR20140103972A (ko) 2011-12-22 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체
CA2864825C (en) * 2012-02-17 2021-01-26 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
AU2013205306B2 (en) 2012-03-16 2015-09-17 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
IN2014KN02601A (pl) 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
JP6197031B2 (ja) * 2012-05-24 2017-09-13 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジン類似体
CA2880896C (en) 2012-06-26 2021-11-16 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
CN104662014B (zh) * 2012-07-10 2017-02-22 阿雷斯贸易股份有限公司 嘧啶吡唑基衍生物
HUE032635T2 (en) * 2012-09-19 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd For oral administration of pharmaceutical compositions having improved elution and / or absorbance
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
SMT202100687T1 (it) 2013-03-12 2022-01-10 Vertex Pharma Inibitori della dna-pk
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP3842424B1 (en) 2013-03-15 2024-12-11 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof in the tretament of tauopathies
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2938626A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 John Rothman Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
ES2705342T3 (es) 2013-10-17 2019-03-22 Vertex Pharma Co-cristales de (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida y derivados deuterados de la misma como inhibidores de DNA-PK
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
HUE050761T2 (hu) 2014-01-01 2021-01-28 Medivation Tech Llc Vegyületek és alkalmazási eljárások
WO2015136538A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Neuroderm Ltd Dopa decarboxylase inhibitor compositions
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
WO2015148868A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RS60878B1 (sr) 2014-04-04 2020-11-30 Iomet Pharma Ltd Derivati indola za upotrebu u medicini
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
MX2017003181A (es) 2014-10-13 2017-07-20 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para modular actividades de quinasa de mutante de receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN107250116B (zh) 2014-12-23 2020-10-27 艾士盟医疗公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA2982890C (en) 2015-04-17 2023-08-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
JP6692836B2 (ja) 2015-05-28 2020-05-13 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
JP6968810B2 (ja) 2016-03-14 2021-11-17 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンおよびそのバリアント、ならびにそのための使用
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
WO2017189822A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US10968227B2 (en) * 2016-11-08 2021-04-06 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
WO2018219725A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
WO2019001572A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
KR102563325B1 (ko) * 2017-06-30 2023-08-03 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
WO2019000683A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20200199136A1 (en) * 2017-08-28 2020-06-25 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
EP3675860B1 (en) * 2017-08-28 2023-03-08 Zhihong, Chen Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
PT3672965T (pt) 2017-10-27 2022-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Composto de pirimidina como inibidor de jak cinase
CN111247139A (zh) * 2017-11-23 2020-06-05 艾克斯生物医药股份有限公司 嘧啶衍生物作为原肌球蛋白受体激酶a(trka)抑制剂
WO2019113311A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with plk4 inhibitors
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
JP7590185B2 (ja) * 2018-06-25 2024-11-26 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CN111511738B (zh) * 2018-11-30 2023-01-20 江苏豪森药业集团有限公司 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
AR118767A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pirimidinas sustituidas como inhibidores de jak y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes cutáneas
ES2974577T3 (es) 2019-04-24 2024-06-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos éster y carbonato de pirimidina como inhibidores de JAK quinasa
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
KR20220042159A (ko) * 2019-08-01 2022-04-04 인테그랄 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
KR20220140515A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 버지 애널리틱스, 인크. 치환된 피라졸로-피리미딘 및 그의 용도
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4308564A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
WO2022204683A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Athos Therapeutics, Inc. Small molecules for the treatment of kinase-related diseases
CN117355304A (zh) * 2021-03-26 2024-01-05 住友制药肿瘤公司 Alk-5抑制剂及其用途
US20240197729A1 (en) * 2021-03-26 2024-06-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. ALK-5 Inhibitors and Uses Thereof
CN117794529B (zh) 2021-05-11 2025-02-11 欧瑞克制药公司 Polo样激酶4抑制剂
KR20240046167A (ko) 2021-06-28 2024-04-08 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Cdk2 저해제
KR102692529B1 (ko) * 2021-07-01 2024-08-08 한국원자력의학원 Mastl-pp2a를 표적화하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
CN116813595B (zh) * 2022-03-28 2025-07-18 上海医药工业研究院有限公司 喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
CN121001717A (zh) * 2023-02-23 2025-11-21 冰洲石生物科技公司 作为cdk2抑制剂的新型大环氨基吡唑化合物
US12161612B2 (en) 2023-04-14 2024-12-10 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
KR970706813A (ko) 1994-11-10 1997-12-01 찰스 홈시 단백질 키나아제의 억제물질로서 유용한 제약용 피라졸 조성물(pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases)
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
BR9712530A (pt) 1996-10-11 1999-10-19 Warner Lambert Co Inibidores de ésteres de asparato de enzima de conversão de interleucina-1beta
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
BR9814817A (pt) 1997-10-10 2002-01-08 Cytovia Inc Inibidores de apoptose de dipeptìdio e o uso dos mesmos
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
EP1076563B1 (en) 1998-03-16 2005-05-11 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
NZ508314A (en) 1998-06-02 2004-03-26 Osi Pharm Inc Pyrrolo[2,3d]pyrimidine compositions and their use
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
CA2339188A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
DK1119567T3 (da) * 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2482700A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003531103A (ja) 1999-08-12 2003-10-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＪＵＮＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のタンパク質キナーゼの阻害剤
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
IL149103A0 (en) 1999-11-30 2002-11-10 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
KR100840727B1 (ko) 1999-12-02 2008-06-23 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 아데노신 ａ1, ａ2ａ 및 ａ3 수용체 특이 화합물 및 그의 사용방법
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
EP1200422A2 (en) * 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
MXPA02007957A (es) * 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE60111509T2 (de) 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
EE200200715A (et) * 2000-06-28 2004-08-16 Astrazeneca Ab Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena
CZ303213B6 (cs) 2000-07-21 2012-05-23 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostredek
SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001290940A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US7547702B2 (en) 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
WO2002047690A1 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
EP1373257B9 (en) * 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002083667A2 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
JP4316893B2 (ja) * 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US6825190B2 (en) * 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2003004492A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
JP2005516005A (ja) * 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ATE433973T1 (de) * 2002-03-15 2009-07-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als inhibitoren von proteinkinasen
ES2289279T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) * 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004005283A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
DE60308387T2 (de) 2002-08-02 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolenthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als gsk-3 inhibitoren
CA2622352C (en) 2005-09-30 2014-05-27 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2008077086A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
IL156369A0 (en) 2004-01-04
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
NO20032704L (no) 2003-08-21
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
CN1486311A (zh) 2004-03-31
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
US7087603B2 (en) 2006-08-08
PT1345922E (pt) 2006-09-29
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
CN100340555C (zh) 2007-10-03
NO328537B1 (no) 2010-03-15
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
NZ526474A (en) 2005-10-28
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
US7531536B2 (en) 2009-05-12
AP1588A (en) 2006-03-06
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
IL156369A (en) 2011-02-28
US7427681B2 (en) 2008-09-23
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
AU3116602A (en) 2002-07-01
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
CA2432222C (en) 2008-07-29
NZ526470A (en) 2006-03-31
BR0116411A (pt) 2003-11-11
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
IL156389A0 (en) 2004-01-04
CN102250071A (zh) 2011-11-23
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
NO330527B1 (no) 2011-05-09
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
CA2432799C (en) 2008-08-19
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
CA2432303C (en) 2010-04-13
IL209827A0 (en) 2011-02-28
US6656939B2 (en) 2003-12-02
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
CN100408573C (zh) 2008-08-06
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
TWI313269B (en) 2009-08-11
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
PT1355905E (pt) 2007-05-31
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
IL156389A (en) 2011-01-31
CN1549812A (zh) 2004-11-24
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
CN1487933A (zh) 2004-04-07
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
BR0116493A (pt) 2003-09-30
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
CA2432129C (en) 2008-08-26
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
US6653300B2 (en) 2003-11-25
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
CA2432223C (en) 2008-05-20
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
CA2432872C (en) 2008-09-23
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
CA2432131C (en) 2008-07-08
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
NZ526472A (en) 2004-04-30
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
IL156408A0 (en) 2004-01-04
NO20032703L (no) 2003-08-19
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
NO328501B1 (no) 2010-03-01
NZ526469A (en) 2005-10-28
NZ526471A (en) 2005-08-26
CN100436452C (zh) 2008-11-26
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
US6989385B2 (en) 2006-01-24
TW200716617A (en) 2007-05-01
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
AR042397A1 (es) 2005-06-22
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
PT1353916E (pt) 2007-01-31
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
NZ526468A (en) 2004-03-26
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
US7625913B2 (en) 2009-12-01
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
IL156407A0 (en) 2004-01-04
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
PL363244A1 (pl) 2004-11-15
NO20032671L (no) 2003-08-18
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
US6727251B2 (en) 2004-04-27
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
HK1062565A1 (zh) 2004-11-12
AR042169A1 (es) 2005-06-15
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
NZ526475A (en) 2005-06-24
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
MY140377A (en) 2009-12-31
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
US8304414B2 (en) 2012-11-06
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
NZ526473A (en) 2005-06-24
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
IL156368A0 (en) 2004-01-04
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
CN1486312A (zh) 2004-03-31
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
AR040925A1 (es) 2005-04-27
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
CN100406454C (zh) 2008-07-30
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
US6664247B2 (en) 2003-12-16
US8697698B2 (en) 2014-04-15
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
NO20032670L (no) 2003-08-15
US6653301B2 (en) 2003-11-25
AR042398A1 (es) 2005-06-22
PL363246A1 (pl) 2004-11-15
US7982037B2 (en) 2011-07-19
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
CA2432132C (en) 2008-07-29
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
EP1353916A2 (en) 2003-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210414B1 (pl) Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
ES2289279T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
HK1060349B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
HK1062565B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2006201228A1 (en) Pyrazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121219