ES2272567T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

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David Bebbington
Jean-Damien Vertex Pharmaceuticals Inc. Charrier
Julian Golec
Andrew Miller
Ronald Knegtel
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx y Ry se seleccionan independientemente de T-R3 o L-Z-R3; R1 es T-(Anillo D); el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbocicli- lo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroáto- mos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independiente- mente substituido por oxo, T-R5 o V-Z-R5, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4; Z es una cadena de alquilideno C1-4; L es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2 y R2'' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R6, o R2 y R2'' se to- man junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insatura- do o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azu- fre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo con- densado formado por R2 y R2'' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO2, -R7 o -V-R6, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R2 y R2'' está independiente- mente substituido por R4.

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
Campo de la invención
La presente invención está dentro del campo de la química médica y se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína quinasas, a composiciones que contienen tales compuestos y a métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína quinasa Aurora-2. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades asociadas con proteína quinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2, tales como el cáncer.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades elegidas como objetivo. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de un estudio intensivo es la de las proteína quinasas.
Las proteína quinasas median en la transducción intracelular de señales. Realizan esto afectando a una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor proteínico que está implicado en una ruta de señalización. Existe un número de quinasas y rutas a través de las cuales estímulos extracelulares y otros hacen que se produzca una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales activadas por episodios mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, se ha realizado un esfuerzo substancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una serina/treonina proteína quinasa que se ha relacionado con el cáncer humano, tal como tumores de colon, mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta quinasa está implicada en episodios de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede representar un papel en el control de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La desregulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína de Aurora-2 se sobreexpresa. Véanse Bischoff y otros, EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher y otros, J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y otros, J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa comprendida por isoformas \alpha y \beta que están codificadas cada una por genes distintos [Coghlan y otros, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 se ha relacionado con diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco-depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de los cardiomiocitos [WO 99/65897; WO 00/38675 y Haq y otros, J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden estar provocadas por, o dar como resultado, el funcionamiento anormal de ciertas rutas de señalización celulares en las que GSK-3 representa un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima limitativa de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína asociada con los microtúbulos Tau, el factor de transcripción de genes \beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción e1F2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor del choque térmico 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB y CEPB\alpha. Estas diversas dianas proteínicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares.
En una ruta mediada por GSK-3 que está relacionada con el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de glucosa celular y a la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a síntesis de glucógeno y captación de glucosa incrementadas [Klein y otros, PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y otros, Biochem. J., 303,21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y otros, Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la respuesta a insulina está deteriorada, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles en sangre relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles en sangre anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y a largo plazo que finalmente pueden dar como resultado enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no se produce la inhibición normal inducida por insulina de GSK-3. También se ha presentado que en pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 se consideran útiles para tratar a pacientes diabéticos que sufren una respuesta deteriorada a insulina.
La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptido \beta-amiloide y la formación de nudos neurofibrilares intracelulares. Los nudos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada donde Tau se fosforila en sitios anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Por otra parte, se ha observado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y otros, Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y otros, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de los nudos neurofibrilares y el avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la \beta-catenina que se degrada después de la fosforilación por GSK-3. Se han presentado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas con un incremento en la muerte celular neuronal [Zhong y otros, Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y otros, PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y otros, J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, existe un interés actual en inhibidores de GSK-3 terapéuticamente eficaces. Se han presentado recientemente pequeñas moléculas que inhiben GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades mencionadas previamente asociadas con la actividad anormal de GSK-3 también se han elegido otras proteína quinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diversas proteína quinasas a menudo actúan a través de diferentes rutas biológicas. Por ejemplo, ciertos derivados de quinazolina se han presentado recientemente como inhibidores de quinasa p38 (WO 00/12497 de Scios). Se presenta que los compuestos son útiles para tratar condiciones caracterizadas por actividad de p38-\alpha aumentada y/o actividad de TGF-\beta aumentada. Aunque la actividad de p-38 se ha relacionada con una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la diabetes, no se presenta que la quinasa p38 sea un constituyente de una ruta de señalización de insulina que regule la síntesis de glucógeno o la captación de glucosa. Por lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría que la inhibición de p38 aumentara la síntesis de glucógeno y/o la captación de glucosa.
Existe una necesidad continuada de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteína quinasas Aurora-2 y GSK-3 son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a sus papeles importante en el cáncer y la diabetes, respectivamente.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son eficaces como inhibidores de proteína quinasas, particularmente como inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos están comprendidos por la fórmula general I y se definen más restrictivamente en las reivindicaciones:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde al menos uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos de carbono intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
Q
se selecciona de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6}' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6}' en el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8}
se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N=OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Según se usan aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a no ser que se indique otra cosa. La expresión "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la expresión "substituido o no substituido" o con el término "(no) substituido". A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cada substitución es independiente de las otras.
El término "alifático", según se usa aquí, significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos o no substituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado solo o como parte de un resto mayor, incluirá hidrocarburos C_{3}-C_{12} cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, substituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo substituido en N).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico", según se usan aquí, significan un sistema anular alifático que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico", ya estén saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a grupos anulares aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo arílico". "Arilo" también incluye sistemas anulares aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos. Ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, incluye sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, están reemplazados cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, 2-oxo-bencimidazol-3-ilo (substituido en 1), 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo substituido en N, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. También se incluye dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo que contiene heteroátomos no aromático está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo que contiene heteroátomos no aromático. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos anulares heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de anillos heteroarílicos incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo heteroatómico está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) substituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) substituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en donde cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático substituido o no substituido, un anillo heteroarílico o heterocíclico no substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH_{2}(Ph) o -CH_{2}(Ph) substituido; y es 0-6 y V es un grupo enlazador. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenílico de Rº incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil-aminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen los listados previamente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático no substituido o un grupo alifático substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Substituyentes adecuados en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2} y -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido o un anillo heteroarílico o heterocíclico no substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático del anillo fenílico incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
El término "grupo enlazador" o "enlazador" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores están comprendidos típicamente por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazador está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96, con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de enlazadores incluyen una cadena de alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que está opcionalmente substituida, y en donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente substituida que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los substituyentes opcionales son como los descritos previamente para un grupo alifático.
Solo es permisible una combinación de substituyentes o variables si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
A no ser que se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantiómeras y diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la substitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio o la substitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o las sales de los mismos pueden formularse como composiciones. En una modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz para inhibir una proteína quinasa, particularmente Aurora-2, en una muestra biológica o en un paciente. En otra modalidad, los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz para tratar o prevenir una condición mediada por Aurora-2 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para la administración a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
El término "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Aurora representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, mama, estómago y ovario.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por GSK-3" o "condición mediada por GSK-3", según se usan aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición o estado perjudicial en el que se sabe que GSK-3 representa un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia y calvicie.
Un aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar para potenciar la síntesis de glucógeno y/o disminuir los niveles de glucosa en sangre en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se refiere a la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2", según se usan aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que CDK-2 representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Véanse Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 90-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por ERK-2 con un inhibidor de ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK" o "condición mediada por ERK", según se usan aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que ERK representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por ERK" o "condición mediada por ERK" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, una enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, una enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, células capilares, cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. La proteína quinasa ERK-2 y su implicación en diversas enfermedades se ha descrito [Bokemeyer y otros, 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson y otros, 1990, Nature 343, 651; Crews y otros, 1992, Science 258k, 478; Bjorbaek y otros, 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y otros, 1994, Cell 78k, 1027; Raingeaud y otros, 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y otros 1996; Chen y otros, 1993 Proc. Natl. Acad Sci. USA 90, 10952; Oliver y otros, 1995, Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 210, 162; Moddie y otros, 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y otros, 1997, J Clin. Investk. 99, 1478; Whelchel y otros, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor de AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT", según se usan aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que AKT representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por AKT" o "condición mediada por AKT" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor de AKT. Enfermedades o condiciones mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, cáncer y trastornos neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación de AKT, también conocida como proteína quinasa B, con diversas enfermedades [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y. y otros, Oncogene, 19, 2000; Kazuhiko, N. y otros, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de AKT en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src", según se usan aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Src representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis óseas, y enfermedad de Paget. Se han descrito la proteína quinasa Src y su implicación en diversas enfermedades [Soriano y otros, Cell, 69, 551 (1992); Soriano y otros, Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Bíochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci: USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Díff, 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck", según se usan aquí, significan cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en los que se sabe que Lck representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor de Lck. Enfermedades o condiciones mediadas por Lck incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, alergias, artritis reumatoide y leucemia. Se ha descrito la asociación de Lck con diversas enfermedades [Molina y otros, Nature, 357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Lck en una muestra biológica o un paciente.
El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo atóxico que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", según se usa aquí, incluyen, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuadas para un ensayo in vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Una cantidad eficaz para inhibir proteína quinasa, por ejemplo Aurora-2 y GSK-3, es una cantidad que provoca la inhibición medible de la actividad de quinasa cuando se compara con la actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Puede usarse cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por ejemplo, los Ejemplos de Pruebas Biológicas descritos más adelante.
Portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas son conocidos generalmente en la especialidad. Incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, substancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenoestearato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante una pulverización de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantando. El término "parenteral", según se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intra-
venosamente.
Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de productos inyectables, como también aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tween, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitada a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para la administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase previamente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante un aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Además de los compuestos de esta invención, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos identificados previamente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, al administrarlo a un receptor, sea capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo inhibidoramente activo. Sales particularmente favorables son las que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, dejando que un compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian el aporte del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie original.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales metálicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización.
La cantidad del inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pueda administrarse a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico asistente y la gravedad de la enfermedad particular que se trate. La cantidad del inhibidor también dependerá del compuesto particular de la invención.
Dependiendo de la condición mediada por proteína quinasa particular que ha de tratarse o prevenirse, pueden administrarse agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los presentes compuestos para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, inteferones y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes con los que también pueden combinarse los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación, agentes para tratar la diabetes tales como insulina o análogos de insulina, en forma inyectable o de inhalación, glitazonas, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas, sensibilizadores frente a la insulina y sulfonilureas; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar una enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales del calcio y estatinas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse separadamente de la composición que contiene inhibidor de proteína quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación simple, mezclada junto con el inhibidor de proteína quinasa de esta invención en una sola composición.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras alternativas, como en los tautómeros i e ii mostrados posteriormente. A no ser que se indique otra cosa, se entiende que la representación de cualquier tautómero incluye el otro.
2
R^{x} y R^{y} pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando un sistema anular bicíclico que contiene el Anillo A. Anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo de R^{x}/R^{y} está opcionalmente substituido. Ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen el Anillo A se muestran posteriormente mediante los compuestos I-A a I-BB, en donde Z^{1} es nitrógeno o C(R^{8}) y Z^{2} es nitrógeno o C(H).
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Una modalidad, que no es un aspecto de esta invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de fórmula IIa:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{2}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIb:
14
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
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Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de formula IIc:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de fórmula IId:
16
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Q'
se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, cuando Q' es -C(R^{6})_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6'} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIIa:
17
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Grupos R^{x} preferidos de la fórmula IIIa incluyen hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo o isopropilo.
Grupos R^{y} preferidos de la fórmula IIIa incluyen T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno, L es -O-, -S-, -C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino tal como metoxietilamino, acoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo, alquil- o dialquil-amino tal como etilamino o dimetilamino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi tal como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido tal como fenilo o fenilo substituido con halo.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula IIIa pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido y un anillo de carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IIIa que tienen un sistema anular bicíclico que contiene pirazol:
18 
\newpage
Substituyentes preferidos en el anillo condensado R^{2}/R^{2}' de la fórmula IIIa incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2} y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de la fórmula IIIa es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o un grupo substituido o no substituido seleccionado de arilo, heteroarilo o un grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo y benciloxipropilo. Un grupo R^{2}' preferido es el hidrógeno.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIIa es monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIIa es bicíclico, grupos del Anillo D bicíclicos preferidos incluyen naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 1,8-naftiridinilo e isoquinolinilo.
En el Anillo D de fórmula IIIa, substituyentes T-R^{5} o V-Z-R^{5} preferidos incluyen -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} y -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1-4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
Compuestos de fórmula IIIa preferidos tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(d)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
Compuestos más preferidos de la fórmula IIIa tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(e)
L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
Compuestos aún más preferidos de la fórmula IIIa tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
Compuestos representativos de la fórmula IIIa se muestran posteriormente en la Tabla 5.
TABLA 5
19
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37 
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39
En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula IIIa y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo, para tratar o prevenir una enfermedad mediada por GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en la potenciación de la síntesis de glucógeno y/o la disminución de niveles de glucosa en sangre en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se refiere a inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a inhibir la fosforilación de \beta-catetina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en un paciente.
Otro método se refiere a inhibir la actividad de Aurora-2, GSK-3 o Src en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2, GSK-3 o Src de fórmula IIIa, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir Aurora-2, GSK-3 o Src.
Cada uno de los aspectos mencionados anteriormente dirigidos a la inhibición de Aurora-2, GSK-3 o Src o al tratamiento de una enfermedad aliviada de ese modo se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIIa, según se describe anteriormente.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIIb:
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40
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIIc:
41
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIId:
\vskip1.000000\baselineskip
42
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Q'
se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, =CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{6}' se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención, se refiere a compuestos de fórmula IVa:
43
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
\newpage
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención, se refiere a compuestos de fórmula IVb:
44
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta invención se refiere a compuestos de fórmula IVc:
45
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
\newpage
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta invención, se refiere a compuestos de fórmula IVd:
46
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
Q'
se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
R^{8}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos en la especialidad para compuestos análogos, según se ilustra en los Esquemas Generales I-VII, los métodos generales que siguen y mediante los ejemplos preparativos posteriores.
Esquema I
47
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema I anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida diclorado 1 puede prepararse usando métodos similares a los presentados en J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). La reacción de 1 con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 de una manera como la descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180 (2000) o en J. Het. Chem, 21, 1161-1167 (1984) proporciona el producto intermedio monoclorado versátil 3. Las condiciones para desplazar el grupo cloro de 3 mediante R^{1}-Q dependerán de la naturaleza del resto enlazador Q y se conocen generalmente en este campo. Véanse, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (donde Q es una conexión de N) o Chem. Pharm. Bull. 40, 1, 227-229 (1992) (conexión de S) o J. Het. Chem, 21, 1161-1167, (1984) (conexión de O) o Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896 (1998) (conexión de C).
Esquema II
48
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente.
El Esquema II anterior muestra una ruta alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El material de partida 4 puede prepararse de una manera similar a la descrita para compuestos análogos. Véanse Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (en donde Q es una conexión de N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (conexión de N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (conexión de O), J. Med. Chem, 23, 8, 913-918 (1980) (conexión de S) o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (conexión de C). La cloración de 4 proporciona el producto intermedio 5. Véanse J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q es una conexión de N), Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996) (conexión de O), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (conexión de S) o J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (conexión de C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el producto intermedio 5 con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 para proporcionar compuestos de esta invención puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Véanse J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (en donde Q es una conexión de N), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (conexión de O), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (conexión de S) o J. Med. Chem, 41, 21, 4021-4035 (1998) (conexión de C).
\newpage
Esquema III
49
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) Oxona; (d) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema III anterior muestra otra ruta alternativa para preparar los presentes compuestos. El material de partida 6 puede clorarse para proporcionar el producto intermedio 7. El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 da el producto intermedio 8 que, al oxidarse el grupo metilsulfanilo, proporciona la metilsulfona 9. El grupo metilsulfonilo de 9 puede desplazarse fácilmente con R^{1}-QH para dar el producto deseado. Véase J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (en donde Q es una conexión de N) o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (conexión de S).
Esquema IV
\vskip1.000000\baselineskip
50
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O); (d) oxona; (e) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema IV anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en los que R^{y} es un grupo enlazado al núcleo de pirimidina a través de un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. La 4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina de partida 10 puede prepararse como se describe en J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos cloro del producto intermedio 11 pueden desplazarse secuencialmente con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 y a continuación con otra amina (o alcohol o tiol) siguiendo procedimientos similares a los presentados en la Patente de EE.UU. 2585906 (ICI, 1949). El grupo metilsulfanilo de 13 puede oxidarse a continuación para proporcionar la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo metilsulfonilo de 14 da el producto deseado II.
Esquema V
51
El Esquema V anterior muestra rutas generales para la preparación de compuestos de fórmulas IVa, IVb, IVc y IVd. Las etapas (a) y (b) son análogas a las etapas correspondientes descritas en el Esquema I anteriormente. Véanse Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J. Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777-782 e Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los Esquemas I-IV anteriores se ilustran adicionalmente mediante los siguientes métodos.
Esquema VI
52
El Esquema VI anterior muestra una ruta general para preparar el producto intermedio de arilguanidina usado para preparar compuestos en los que Q es -C(R^{6}')_{2}-. La mono- o bis-alquilación de 19 en la etapa (a) para preparar el compuesto 20 puede alcanzarse usando métodos substancialmente similares a los descritos por Jeffery, J. E. y otros, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D. y otros, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-180; Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki, S. y otros, Can J Chem, 1994m 71 (2) 357-361 y Prasad, G. y otros, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. El método de la etapa (b) para preparar el compuesto 21 a partir del compuesto 20 puede alcanzarse usando métodos substancialmente similares a los descritos por Moss, R. y otros, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 y Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Los productos intermedios de arilguanidina preparados de acuerdo con el Esquema VI pueden usarse a continuación para preparar los compuestos de esta invención mediante los métodos descritos en los Esquemas I-V anteriores y mediante métodos conocidos por un experto en la especialidad.
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Esquema VII
53
El Esquema VII anterior muestra un método general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula II en los que Q es 1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26 puede usarse a continuación para preparar los compuestos de aminopirazol deseados usando los métodos descritos anteriormente en el Esquema 1 etapa (b).
Método A
A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 ml) se añade trietilamina (8,13 ml, 63 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado amarillo claro se recoge a continuación mediante filtración, se lava con etanol frío y se seca bajo vacío para dar (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (155 mg, 0,6 mmol) y 3-cloroanilina (0,316 ml, 2,99 mmol) se someten a reflujo en terc-butanol (3 ml) durante 20 h. La mezcla se concentra a vacío y el residuo se suspende en EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6 mmol) y la suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido que se forma se recoge y se seca bajo vacío para dar el producto [2-(3-clorofenilamino)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método B
Se trata hidróxido sódico (45 mg, 1,12 mmol) en THF (2 ml) con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y la mezcla de reacción se agita hasta que cesa la efervescencia. El THF se retira a vacío y se añade la (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (150 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante 20 h, a continuación se vierte en K_{2}CO_{3} acuoso y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido que se forma se recoge y se recristaliza en etanol para dar el producto [2-(3-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método C
A una solución de 4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina (2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se añade tripropilamina (3,02 ml, 15,8 mmol) y la mezcla de reacción se calienta durante 30 minutos a 110ºC. El oxicloruro de fósforo en exceso se evapora a vacío, el residuo se vierte sobre NaHCO_{3} acuoso enfriado con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se evapora. El residuo resultante se purifica con cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la 4-cloro-2-fenoximetilquinazolina anterior (0,5 g, 1,85 mmol) en THF (30 ml) se añade 3-amino-5-ciclopropilpirazol (0,47 g, 3,69 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante 24 horas. El disolvente se evapora y se añade etanol. Se forma un sólido blanco y se recoge mediante filtración y se seca bajo vacío para dar (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetilquinazolin-4-il)amina.
Método D
A una solución de la (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (123 mg; 0,43 mmol) en THF (5 ml) se añade NiCl_{2}(dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por cloruro de bencilmagensio 1M en THF (2,15 ml, 2,15 mmol). La solución se calienta a 50ºC durante 20 horas y la mezcla de reacción se extingue a continuación con NH_{4}Cl acuoso y el producto se extrae en acetato de etilo. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para dar la (2-bencilquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método E
Una solución de (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (200 mg, 0,77 mol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg, 3,85 mmol) se somete a reflujo en terc-butanol (3 ml) durante un período de 20 horas. Se añade a la mezcla éter dietílico (10 ml) y se forma un sólido que se recoge mediante filtración. Este sólido se suspende en EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml), a continuación se añade K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y la suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se forma un sólido y se recoge y se seca bajo vacío para dar el producto [2-(4-acetamidofenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método F
A una solución de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (500 mg, 2,46 mmol) y 3-amino-5-ciclopropilpirazol (303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 ml) se añade trietilamina (0,357 ml, 2,56 mmol) seguido por yoduro sódico (368 mg, 2,46 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se somete a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina.
La (2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente se hace reaccionar con 2-naftalenomercaptano según se describe en el Método L para dar la (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il]amina deseada.
Método G
Una solución de (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilsulfanil)quinazolin-4-il]amina (110 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 ml) se trata con LiOH 1M (0,75 ml, 0,75 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente y a continuación se neutraliza con HCl 1M (0,75 ml, 0,75 mmol). Se forma una solución y se recoge mediante filtración para proporcionar la [2-(3-carboxifenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método H
Una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (23 mg, 5,54 x 10^{-5}) en dicloroetano (3 ml) se trata con BBr_{3} 1M en diclorometano (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DMC (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 3 horas adicionales. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir el BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta operación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (2 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y éter dietílico para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina deseada.
Método I
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (32 mg, 7,87.10^{-5}) en DMF (1 ml) se añade carbonato potásico (65 mg, 4,72.10^{-4} mol) y la mezcla de reacción se calienta hasta 80ºC. Se añade a continuación N-(3-cloropropil)morfolina (39 mg, 2,36.10^{-4} mol) y la mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para producir la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método J
A una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (147 mg, 3,38.10^{-4}) en metanol (5 ml) se añade Pd/C 10% (40 mg) y la mezcla de reacción se trata con nitrógeno a una presión generada con globo a 45ºC durante 2 horas. El catalizador se filtra a través de un bloque de celita que a continuación se lava con HCl diluido. El filtrado amarillo combinado se evapora y el residuo sólido resultante se cristaliza en metanol para proporcionar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método K
Se disuelve [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (182 mg,
4,18.10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 ml) y la reacción se calienta a 90ºC. Se añade polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un bloque de celita. El bloque se lava con metanol y el filtrado combinado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método L
A una solución de 2,4-dicloro-6-fenilpirimidina (300 mg, 1,33 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 ml) se añade trietilamina (195 \mul, 1,40 mmol) seguido por yoduro sódico (200 mg, 1,33 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 90ºC. La solución resultante se somete a reparto entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y a continuación se concentra a vacío. El residuo se tritura en metanol y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para proporcionar (2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (235 mg, 62%).
La (2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (60 mg, 0,21 mmol) se combina con 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) en terc-butanol (5 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se somete a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para proporcionar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina (74 mg, 85%).
Método M
A una suspensión de 4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en una mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 ml) se añade NaOH (2,33 g, 58,3 mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (7,90 ml, 58,3 mmol). La solución se agita durante 1,5 horas a 60ºC y a continuación a temperatura ambiente durante 6 horas más. El precipitado blanco resultante se recoge mediante filtración para dar 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
La 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina preparada anteriormente (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en POCl_{3} (20 ml) y se añade gota a gota tripropilamina (3,60 ml, 18,9 mmol) a la mezcla. La reacción se calienta a continuación a 110ºC durante 4 horas. La solución parda se enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El residuo se vierte sobre NaHCO_{3} enfriado con hielo y el producto se extrae a continuación con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
A una solución de la 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina preparada anteriormente (915 mg, 3,04 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (310 mg, 3,19 mmol) en BuOH (20 ml) se añade diisopropiletilamina (0,56 ml, 3,19 mmol) seguido por yoduro sódico (455 mg, 3,04 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar [6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La [6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 ml) se calienta a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-1-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método N
Una solución de [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(100 mg, 2,24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 ml) se trata con BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante 3 horas más. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir cualquier BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta etapa de evaporación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (8 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y con éter dietílico para dar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una solución de la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (70 mg, 1,62.10^{-4} mol) en DMF (3 ml) se añade carbonato potásico (134 mg, 9,71.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta hasta 80ºC antes de que se añada hidrocloruro de 1-dimetilamino-3-cloropropano (77 mg, 4,86.10^{-4} mol). La mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar el producto deseado {2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método O
A una solución de [6-metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)
amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 ml) se añade borohidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 1,5 horas. La reacción se extingue a continuación con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-
il)amina,
Método P
A una solución de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina (5 g, 25,6 mmol) y 3-amino-5-metilpirazol (2,61 g, 26,9 mmol) en BuOH (60 ml) se añade diisopropiletilamina (4,69 ml, 26,9 mmol) seguido por yoduro sódico (3,48 g, 25,6 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La [6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (2,42 g, 9,46 mmol) se calienta en morfolina (10 ml) a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo sólido se tritura en EtOH y se recoge mediante filtración para dar [2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una suspensión de la [2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (500 mg, 1,63 mmol) en MeOH (10 ml) se añade una solución de oxona (3,0 g) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y la mayoría del disolvente se evapora. El residuo se somete a reparto entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se tritura en MeOH y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar [2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La [2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina preparada anteriormente (178 mg, 0,52 mmol) y 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) se someten a reflujo en terc-butanol (5 ml) durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se somete a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para dar el producto deseado [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Para que la invención descrita aquí pueda entenderse más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solamente propósitos ilustrativos y no debe considerarse que limiten esta invención de ninguna manera.
Ejemplos sintéticos
Los siguientes métodos de HPLC se usaron en el análisis de los compuestos que se especifican en los Ejemplos Sintéticos indicados más adelante. Según se usa aquí, el término "R_{t}" se refiere al tiempo de retención observado para el compuesto usando el método de HPLC especificado.
Método de HPLC A:
Columna: C18, 3 \mum, 2,1 x 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatography.
Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 4,0 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 1,4 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 0,8 ml/minuto.
Método de HPLC B:
Columna: C18, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Dynamax" de Rainin
Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 7,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 31,5 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC C:
Columna: Cyano, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Microsorb" de Varian.
Gradiente: agua al 99% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 1% (que contiene TFA al 0,1%) hasta agua al 50% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 50% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido durante 8,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 30 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
\newpage
Método de HPLC D:
Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: agua al 90% (ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico la 0,1%) hasta agua al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,1%), acetonitrilo al 90% (que contiene ácido fórmico al 0,1%) durante 0,5 minutos, mantenido durante 0,8 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC E:
Columna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 \mum.
Gradiente: elución agua al 100% (TFA al 0,1%), hasta agua al 5% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 95% (que contiene TFA al 0,1%) durante 21, minutos, volviendo a las condiciones iniciales después de 2,3 minutos. Caudal: 1 ml/minuto.
Ejemplo 185
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina (IIIa-1)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 233-234ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, s ancho), 0,56 (2H, s ancho), 1,17 (1H, m ancho), 5,35 (1H, s ancho), 7,02 (1H, s ancho), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, s ancho); IR (sólido); MS 436,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 186
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(metoxicarbonilfenilil-sulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina (IIIa-2)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 126-129ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,52 (2H, m), 0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, s ancho), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (1H, s); IR (sólido); MS 444,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 187
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-3)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 248-250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, s ancho), 0,55 (2H, s ancho), 0,94 (1H, m ancho), 5,31 (1H, s ancho), 6,55 (1H, s ancho), 7,57-7,66 (3H, m), 7,99-8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75 (1H, s ancho); IR (sólido); MS 360,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 188
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5,6-dimetil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]amina (IIIa-4)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf > 270ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d), 7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (sólido) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 189
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-metil-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-5)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 197ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H, s); IR (sólido) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216, 808, 656; MS 374,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 190
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-6)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 232ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92 (1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (sólido) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 191
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(morfolin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-7)
A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (600 mg, 3,27 mmol) y 3-amino-5-ciclopropilpirazol (403 mg, 3,27 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió trietilamina (456 \mul, 3,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para proporcionar (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-amina (705 mg, 80%).
A una solución de (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-amina (211 mg, 0,781 mmol) y 2-naftalenotiol (125 mg, 0,781 mmol) en terc-butanol (5 ml) se añadió trietilamina (174 \mul, 1,25 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para proporcionar [6-cloro-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La [6-cloro-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina formada anteriormente (70 mg, 1,78 x 10^{-4} moles) se disolvió en morfolina (3 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 15 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar IIIa-7 (50 mg, 63%) como un sólido blanco, pf 118-120ºC; ^{1}H NMR(DMSO) \delta 0,34-0,91 (4H, 4xm), 1,28 y 1,78 (1H, 2xm), 3,32 (2H, m), 3,60 (6H, m), 5,38-6,16 (2H, m ancho), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,19 y 8,23 (1H, 2xs), 9,28 y 9,31 (1H, 2 x s ancho), 11,71 y 11,84 (1H, 2 x s ancho); IR (sólido); MS 445,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 192
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(1-metilpiperazin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-8)
Preparada de una manera substancialmente similar al método descrito anteriormente para el compuesto IIIb-7 para proporcionar un sólido blanco, pf 113-115ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,35-0,91 (4H, 4xm), 1,31 y 1,78 (1H, 2xm), 2, 17 y 2,19 (3H, 2 x s), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m), 5,38-6,20 (2H, m ancho), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,17 y 8,23 (1H, 2xs), 9,26 y 9,32 (1H, 2 x s ancho), 11,71 y 11,85 (1H, 2 x s ancho); IR (sólido); MS 458,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 193
[6-(2,6-Dimetilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-9)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 148-152ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,10 (6H, s), 2,26 (3H, d), 5,09 y 6,31 (1H, 2x s ancho), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93 (1H, s), 11,67 (1H, s ancho); IR (sólido) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 194
[6-(2-Metilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-10)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 212-214ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,26 y 6,55 (1H, 2x s ancho), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H, t), 7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73 (1H, s ancho); IR (sólido) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; MS 424,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 195
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-11)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 153-155ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, s ancho), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, s ancho), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, s ancho); MS 417,2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 196
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina (IIIa-12)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 237-239ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,39 (3H, s ancho), 5,12 (1H, s ancho), 6,98 (1H, s ancho), 7,50 (3H, m), 7,62-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,03-8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s), 11,73 (1H, s ancho); IR (sólido); MS 410,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 197
[2-(4-Isobutirililaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-13)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 201-202ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,05-1,13 (6H, m), 1, 97, (3H, s), 2,65 (1H, m), 5,37 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s ancho), 7,50-7,58 (5H, m), 7,78-7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 y 11,84 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1214, 1168, 1089, 988; MS 445,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 198 [6-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-14)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, s ancho), 9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (sólido); MS 320,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 199
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilamino-fenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-15)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido rosa claro, pf 204-206ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,09-1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,40 (1H, s ancho), 6,95 (1H, s ancho), 7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99, 10,15 y 11,85 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 200
[2-(4-Ciclopropanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-16)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 253-255ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,82-0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41 (1H, s ancho), 6,88 (1H, s ancho), 7,42-7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 y 11,85 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390, 1312, 1254, 1246; 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 201
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{6-fenil-2-[4-(propano-1-sulfonilamino)-fenilsulfanil]-pirimidin-4-il}-amina (IIIa-17)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 232-235ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,94 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, s ancho), 10,16 (1H, s), 12,05 (1H, s ancho); IR (sólido) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; MS 481,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 202
[2-(4-Etanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-18)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido a amarillo claro, pf 251-254ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, s ancho), 10,15 (1H, s ancho), 11,90 (1H, s ancho); IR (sólido) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; MS 467,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 203
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-(2-metilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-19)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 212-214ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, s ancho), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, s ancho), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, s ancho); IR (sólido) l701, 1634, 1588, 1555, 1496, 1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; MS 431,4 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 204
[2-(4-Isobutanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-20)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 241-243ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,95-0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 5,43 (1H, s ancho), 6,95 (1H, s ancho), 7,50-7,58 (5H, m), 7,77-7,89 (4H, m), 10,00, 10,13 y 11,84 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 205
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-5-metil-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-21)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido a rosa claro, pf 276-277ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,98 (3H, s), 2,08 (6H, s), 5,41 (1H, s ancho), 7,47-7,55 (7H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 y 11,87 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011, 969; MS 431,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 206
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-22)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 241-245ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,99 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84 (1H, s); IR (sólido) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; MS 447,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 207
[6-(3-Acetamidofenil)-2-(4-acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-23)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf 227-230ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, s ancho), 7,41 (1H, t), 7,49-7,62 (3H, m), 3,71-3,76 (3H, m), 8,19 (1H s), 10,09-10,18 (2H, s ancho), 10,23 (1H, s), 12,20 (1H, s ancho); IR (sólido) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 208
[2-(4-Isopropanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-24)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 255-257ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,28 (6H, d), 2,14 (3H, s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, s ancho), 10,11 (1H, s), 11,92 (1H, s ancho); IR (sólido) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 209
{2-[4-(2-Dimetilaminoacetilamino)-fenilsulfanil]-6-fenilpirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-25)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 213-215ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,00 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, s ancho), 7,46-7,51 (3H, m), 7,59 (2H, d), 7,80-7,92 (5H, m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR (sólido) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 210
[2-(3-Clorobencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-26)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 224-225ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,17 (3H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,60-3,71 (4H, m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, s ancho), 6,41 (1H, s ancho), 7,23-7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; MS 417,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 211
[2-(3-Clorobencilsulfanil)-6-(2-metoxietilamino)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-27)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 101-102ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28-3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78 (1H, s ancho), 6,20 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,21-7,50 (4H, m), 9,01 (1H, s ancho); IR (sólido) 1598, 1555, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 212
[2-Bencilsulfanil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-28)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar una goma amarilla; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31-2,64 (4H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, s ancho), 7,17-7,49 (5H, m), 7,98-8,18 (1H, m); IR (sólido) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 213
[2-Bencilsulfanil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-29)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar una espuma blanquecina; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s), 3,39-3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25 (1H, s ancho), 7,20-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR (sólido) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS 383,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 214
[2-(3-Clorobencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-30)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar una espuma blanca; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40-2,51 (4H, m), 3,56-3,69 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, s ancho), 6,89 (1H, s), 7,18-7,50 (4H, m); IR (sólido) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo 215
[2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-31)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un aceite amarillo; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44-2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, s ancho), 6,83-6,85 (2 H, m), 7,34-7,36 (2H, m); IR (sólido) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; MS 443,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 216
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-terc-butilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-32)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 227-228ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,10 (3H, s ancho), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, s ancho), 6,55 (1H, s ancho), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, s ancho), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, s ancho); IR (sólido); MS(M+H)^{+}.
Ejemplo 217
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilamino-fenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-33)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 208-209ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,52 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,08-1,10 (3H, m), 1,65 (1H, s ancho), 2,33-2,37 (2H, m), 5,50 (1H, s ancho), 7,03 (1H, s ancho), 7,47 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,76-7,77 (2H, m), 7,88-7,98 (2H, m), 10,00, 10,11 y 11,86 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1676, 1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; MS 457,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 218
[2-(3-Clorobencilsulfanil)-6-(piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-34)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 234-235ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,40-1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s), 3,42-3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, s ancho), 6,46 (1H, s ancho), 7,23-7,41 (3H, m), 7,48 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (sólido) 1598, 1546, 1483, 1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 219
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}-amina (IIIa-35)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,24 (3H, s), 2,90-3,01 (4H, m), 3,29-3,36 (4H, m), 3,48-3,57 (4H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s), 5,82-6,10 (2H, m), 7,50-7,70 (5H, m); IR (sólido) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; MS 532,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220
{6-(2-Metoxietilamino)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-36)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 193-195ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s), 2,79-2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,40-3,51 (4H, m), 3,59-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,76-5,72 (1H, m), 6,20 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,61-7,74 (4H, m), 9,03 (1H, s ancho), 11,81 (1H, s ancho); IR (sólido) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 221
{6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-37)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 206-207ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26-2,40 (4H, m), 2,78-2,88 (4H, m), 3,38-3,49 (4H, m), 3,56-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, s ancho), 6,42 (1H, s ancho), 7,60-7,74 (4H, m), 9,26 (1H, s), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 998, 969, 926; MS 545,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 222
[6-Metoximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-38)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,03-1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,29-2,40 (2H, m), OMe bajo DMSO, 4,22 (2H, m), 5,26 (1H, s ancho), 6,45 (1H, s ancho), 7,44-7,56 (2H, m), 7,68-7,80 (2H, m), 9,86 (1H, s ancho), 10,11 (1H, s), 11,79 (1H, s ancho); IR (sólido) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; MS 399,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 223
[2-(4-Metoxicarbonilfenilsulfanil)-6-metoximetilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-39)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 204-205ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,89 (3H, s ancho), 3,85 (3H, s), OMe bajo DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, s ancho), 6,51 (1H, s ancho), 7,70-7,81 (2H, m), 7,96-8,06 (2H, m), 9,99 (1H, s ancho), 11,85 (1H, s ancho); IR (sólido) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1109, 997, 841; MS 386,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 224
[2-(3,5-Dimetoxibencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-40)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s), 3,40-3,49 (4H, m), 3,60-3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, s ancho), 6,31-6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H, s); IR (sólido) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; MS 443,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 225
[2-(3,5-Dimetoxibencilsulfanil)-6-pirrolidin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-41)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,80-1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,43-3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85 (1H, s ancho), 6,18 (1H, s ancho), 6,35 (1H, s ancho), 6,60 (2H, s), 9,12 (1H, s), 11,88 (1H, s); IR (sólido) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 226
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[6-morfolin-4-il-2-(naftaleno-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina (IIIa-42)
Preparada de una manera similar al Método M descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino; ^{1}H NMR (DMSO) 2,15 (3H, s), 3,37-3, 50 (4H, m), 3,59-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, s ancho), 6,40 (1H, s ancho), 7,40-7,60 (3H, m), 7,78-7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 227
{2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-43)
Preparada de una manera similar al Método N descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 219-222ºC; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 1,97-2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, s ancho), 6,99 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,68-7,78 (3H, m), 7,85 (2H, d); IR (sólido) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1238, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS 518,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 228
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-44)
Preparada de una manera similar al Método P descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; MS 426,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 229
[6-Hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-45)
Preparada a partir de IIIa-48 de acuerdo con el Método O para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,08-1,18 (3H, m), 1,96 (3H, s ancho), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 5,20-5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, s ancho), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, s ancho); MS 385,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 230
[2-(4-Acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-46)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf 249-250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, s ancho), 6,45 (1H, s ancho), 7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, s ancho), 10,19 (1H, s ancho), 11,83 (1H, s ancho); IR (sólido) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157, 1027, 993; MS 341,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 231
[6-(1-Butoxicarbonil)-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-47)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,90-0,98 (3H, m), 1,03-1,12 (3H, m), 1,31-1,45 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,94 (3H, s ancho), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,25 (1H, s ancho), 7,08 (1H, s ancho), 7,49-7,55 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 10,15 (1H, s ancho), 10,32 (1H, s ancho), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS 455,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 232
[6-Metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IIIa-48)
Preparada de una manera similar al Método L descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, s ancho), 2,35 (2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, s ancho), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, s ancho), 10,38 (1H, s ancho), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M+H)^{+}.
Pruebas biológicas
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasa puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad como ATPasa de la proteína quinasa activada. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína quinasa. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/proteína quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición donde nuevos inhibidores se incuban con la proteína quinasa unida a radioligandos conocidos.
Ejemplo 1 de prueba biológica determinación de K_{i} para la inhibición de GSK-3
Los compuestos se rastrearon con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA-1-420) usando un sistema de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de substrato finales en el ensayo eran ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) 20 \mum y péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2}) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale,CA) 300 \muM. Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y GSK-3\beta 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución tamponadora de reserva de ensayo (175 \mul) se incubó en una placa de 96 pocillos con 5 \mul del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que variaban de 0,002 \muM a 30 \muM a 30ºC durante 10 minutos. Típicamente, se realizó una valoración de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de reservas de compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas descendientes. La reacción se inició mediante la adición de 20 \mul de ATP (concentración final 20 \muM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30ºC. Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para GSK-3: IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, IIIa-17, IIIa-18, IIIa-24, IIIa-27.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para GSK-3: IIIa-1, IIIa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, IIIa-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, IIIa-37, IIIa-42.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 1,0 y 7,0 \muM para GSK-3: IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-2a, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, IIIa-45, IIIa-49.
Ejemplo 2 de prueba biológica determinación de K_{i} para la inhibición de Aurora-2
Los compuestos se rastrearon de la siguiente manera con respecto a su capacidad para inhibir Aurora-2 usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM y péptido (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) 800 \muM se añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de solución de reserva de Aurora-2 para dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtuvieron verificando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para Aurora-2: IIIa-1 a IIIa-8, IIIa-10 a IIIa-13, IIIa-15 a IIIa-32, IIIa-36 a IIIa-41, IIIa-41 a IIIa-49.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para Aurora-2: IIIa-14, IIIa-33 a IIIa-35.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 1,0 y 10,0 \muM para Aurora-2: IIIa-42, IIIa-43.
Ejemplo 3 de prueba biológica ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos se rastrearon de la siguiente manera con respecto a su capacidad para inhibir CDK-2 usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM y péptido (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) 100 \muM se añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de solución de reserva de CDK-2/Ciclina A para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtuvieron controlando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Ejemplo 4 de prueba biológica ensayo de inhibición de ERK
Los compuestos se ensayaron con respecto a la inhibición de ERK2 mediante un ensayo espectrofotométrico de enzimas acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incubó con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10 minutos a 30ºC en tampón de HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150 \mug/ml de piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato deshidrogenasa y péptido erktide 200 \mum. La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 \muM. Se verificó la velocidad de disminución de la absorbancia a 340 nm. La IC_{50} se evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Ejemplo 5 de prueba biológica ensayo de inhibición de AKT
Los compuestos se rastrearon con respecto a su capacidad para inhibir AKT usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros, Protein Sci, (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7.5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de substrato finales en el ensayo eran 170 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 200 \muM de péptido (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente, con la excepción de AKT, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se pusieron 56 \mul de la solución de reserva en una placa de 384 pocillos seguido por la adición de 1 \mul de reserva de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto final 30 \muM). La placa se preincubó durante aproximadamente 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de enzima (concentración final 45 nM) y DDT 1 mM. Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban más de 50% de inhibición frente a pocillos estándar que contenían la mezcla de prueba y DMSO sin compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores de IC_{50}.
Ejemplo 6 de prueba biológica ensayo de inhibición de Src
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de quinasa Src humana usando un ensayo basado en radiactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo de Inhibición de Src A: Ensayo Basado en la Radiactividad
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, Nº de cat. 14-117) expresada y purificada a partir de células baculovirales. La actividad de quinasa Src se verificó siguiendo la incorporación de ^{33}P a partir de ATP en la tirosina de un substrato polímero de poli-Glu-Tyr aleatorio de composición Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Nº de cat. P-0275). Las siguientes eran las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 \muM (1-2 \muCi de ^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli-Glu-Tyr y 1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se premezclaron y se dividieron en partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ^{33}ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se extinguieron con 150 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras extinguidas se transfirieron a continuación a una placa filtrante de 96 pocillos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Nº de cat. 7700-3310) instalada sobre una tubería de vacío para placas filtrantes. Las placas filtrantes se lavaron 4 veces con TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. Se añadieron a continuación a cada pocillo 200 \mul de fluido de centelleo. Las placas se cerraron herméticamente y la cantidad de radiactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount. La radiactividad incorporada se representó como una función de la concentración de inhibidor. Los datos se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Ensayo de Inhibición de Src B: Ensayo Espectrofotométrico
El ADP producido a partir de ATP mediante la fosforilación catalizada por quinasa Src recombinante humana de substrato de poli-Glu-Tyr se cuantificó usando un ensayo de enzimas acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una molécula de NADH se oxida hasta NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción de quinasa. La desaparición de NADH puede seguirse convenientemente a 340 nm.
Las siguientes eran las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0,025 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DDT 2 mM, 0,25 mg/ml de poli-Glu-Tyr y 25 nM de quinasa Src humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se mezclaron y se dividieron en partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 100 \muM. El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la velocidad de la reacción, se verificó en un lector de placas de Molecular Devices. Los datos de la velocidad como una función de la concentración de inhibidor se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de <100 nM sobre Src: IIIa-1, IIIa-6 a IIIa-8, IIIa-26 a IIIa-30.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de entre 100 nM y 1 \muM para Src: IIIa-2 a IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 a IIIa-18, IIIa-22 a IIIa-24, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-35, IIIa-38 a IIIa-43 y IIIa-47.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de entre 1 \muM y 6 \muM para Src: IIIa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36 y IIIa-44.

Claims (35)

1. Un compuesto de fórmula IIIa:
54
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3} o L-Z-R^{3};
R^{1}
es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por oxo, T-R^{5} o V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
Z
es una cadena de alquilideno C_{1-4};
L
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
\newpage
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y de cadena de alquilideno están opcionalmente substituidos;
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(d)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno, o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
(a)
R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
(b)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
(d)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
(e)
R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno, o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(e)
L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
(a)
R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
(c)
el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
(d)
R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
(e)
L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:
(a)
R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
(b)
R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
(c)
R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
(d)
R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenililsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5,6-dimetil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(morfolin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(1-metilpiperazin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[6-(2,6-dimetilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(2-metilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
[2-(4-isobutirililaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
\global\parskip0.950000\baselineskip
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(4-ciclopropanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-{6-fenil-2-[4-(propano-1-sulfonilamino)-fenilsulfanil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(4-etanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(2-metilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-isobutanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-5-metil-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(3-acetamidofenil)-2-(4-acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-isopropanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(2-dimetilaminoacetilamino)-fenilsulfanil]-6-fenilpirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(2-metoxietilamino)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-bencilsulfanil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-bencilsulfanil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-terc-butilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}-amina;
{6-(2-metoxietilamino)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina;
[6-metoximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-metoxicarbonilfenilsulfanil)-6-metoximetilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,5-dimetoxibencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,5-dimetoxibencilsulfanil)-6-pirrolidin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[6-morfolin-4-i1-2-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
{2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(1-butoxicarbonil)-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
\global\parskip0.990000\baselineskip
9. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además un agente terapéutico adicional.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha composición se formula para la administración a un ser humano.
12. Un método para inhibir la actividad de Aurora-2, GSK-3 o Src en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha muestra biológica no está in vivo.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por Aurora-2.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en el tratamiento de cáncer de colon, mama, estómago u ovario.
16. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende además un agente terapéutico adicional.
17. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la inhibición de GSK-3 en un paciente.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
20. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicha enfermedad mediada por GSK-3 se selecciona de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la potenciación de la síntesis de glucógeno o la disminución de niveles de glucosa en sangre en un paciente.
22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.
23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina en un paciente.
24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en un paciente.
25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por Src.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el uso en terapia.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, para el uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por Aurora-2.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar cáncer de colon, mama, estómago u ovario.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad mediada por GSK-3.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha enfermedad mediada por GSK-3 se selecciona de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad potenciando la síntesis de glucógeno o disminuyendo los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad inhibiendo la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.
33. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad inhibiendo la fosforilación de \beta-catenina en un paciente.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad inhibiendo la actividad de Src en un paciente.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, para tratar una enfermedad mediada por Src.
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