PL210475B1 - Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL210475B1
PL210475B1 PL368241A PL36824102A PL210475B1 PL 210475 B1 PL210475 B1 PL 210475B1 PL 368241 A PL368241 A PL 368241A PL 36824102 A PL36824102 A PL 36824102A PL 210475 B1 PL210475 B1 PL 210475B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
amino
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PL368241A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368241A1 (pl
Inventor
Christopher John Love
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Brabander Marc J. De
Roger Clive Moses
Mykhaylo Goncharenko
Ludwig Paul Cooymans
Nele Vandermaesen
Gaston Stanislas Marcella Diels
Anthony William Sibley
Caterina Noula
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL368241A1 publication Critical patent/PL368241A1/pl
Publication of PL210475B1 publication Critical patent/PL210475B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Pochodna według wynalazku posiada właściwości hamowania wytwarzania cytokin prozapalnych i jest stosowana do zapobiegania chorobom lub do leczenia chorób w których mediatorami są TNF-α i/lub IL-12.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 00/35911 opisane są pochodne acetalowe jako inhibitory TNF-a.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 96/03392 opisane są pochodne sulfonylowe przeznaczone do leczenia zapalenia.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 98/01449 opisane są związki skondensowane pirymidyny jako środki przeciwalergiczne i przeciwzapalne.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5, 240, 929 ujawnione są 2-(grupa heterocykliczna)-5-hydroksy-1,3-pirymidyny jako środki przeciwzapalne.
W Z.Chem., 9(5),strony 186-187,1969,opisane są tiazolilochinoliny jako wskaźniki fluorescencji.
W europejskim opisie patentowym numer EP 117,082 ujawnione są pochodne tiazolu, jako środki pobudzające mięsień sercowy, regulujące ciśnienie krwi i jako środki przeciw owrzodzeniu.
W Chem. Pharm. Bull., 30(6), strony 1974-1979, 1982, ujawnia się badania nad tlenkami amin trzeciorzędowych.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 97/05131, opisane są heteroarylokarboksyamidy jako agrochemikalia i jako środki grzybobójcze do celów leczniczych.
W japońskim opisie patentowym numer JP 91-144612 ujawnia się izoksazole jako środki dezynfekujące, środki bakteriobójcze, środki przeciwzapalne, bakterycydy i środki przeciwwirusowe.
W Arch. Pharm., 314(9), strony 744-750, 1981, opisana jest synteza 2-arylo-4R-5-glioksylotiazoli jako środków przeciwbakteryjnych.
W Z.Naturforsch.B Chem.Sci., 45(12),1695-1708, 1990, opisane reakcje cykloaddycji z 5-azydo-4-(trifluorometylo)-1,3-azolami.
W Synthesis, 3, strony 194-198, 1988, opisane są metody wprowadzenia regioselektywnego grup trifluorometylowych do heteroarenów.
W J. Med.Chem., 31(6), strony 1197-1204, 1988, opisana jest synteza pochodnych oksazolu jako środków obniżających stężenie lipoprotein we krwi, środków przeciw cholesterolemii i środków hamujących agregację płytek krwi.
W Chem.Ber., 115(7), 2494-2507, 1982, opisano syntezę 1,3-azoli.
W opisie patentowym RFN numer DD 258165 ujawnia się pochodne chinoksaliny jako środki chwastobójcze i środki grzybobójcze.
W Z. Chem., 19(1), strony 21-22, 1979, tiazole podstawione grupą heterocykliczną jako środki przeciw szkodnikom.
W Indian J. Chem., część B, 14B(7), strony 552-555, 1976, opisana jest synteza pochodnych bitiazolilowych oraz ich aktywność przeciwzapalna.
W Justus Liebigs Ann. Chem. 8, strony 1195-1205, 1974, opisana jest synteza związków tiazolu.
W opisie patentowym RFN numer DE 1959307 ujawnia się pochodne benzoksazolowe jako wybielacze fluorescencyjne.
W opisie patentowym Wielkiej Brytanii numer GB 1189008 ujawnia się pochodne benzoksazolowe jako wybielacze fluorescencyjne.
W japońskim opisie patentowym numer JP 41012946 ujawnia się pochodne benzoksazolu i benzimidazolu jako optycznie wybłyszczone włókna organiczne.
W Chem.Ber., 100(7), strony 2184-2187, 1967, opisana jest synteza pochodnych tiazolu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 6,231,786 ujawnia się fluorowane azole oraz ich zastosowanie w mieszaninach ciekłokrystalicznych.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 01/30778 ujawnia się tiazole oraz imidazopirydyny przeznaczone do leczenia chorób w których mediatorami są TNF i IL-1.
W międzynarodowych publikacjach patentowych numer W0 98/08830 oraz numer W0 98/08841 ujawnia się pochodne tiazolu posiadające właściwości hamowania PDE IV.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer W0 01/64674 ujawnia się 2,4-dipodstawione pochodne tiazolilowe jako inhibitory TNF-α i/lub inhibitory IL-12.
PL 210 475 B1
Związki według obecnego wynalazku różnią się od związków wcześniejszych swoją budową, aktywnością farmakologiczną i właściwościami siły działania lub fizykochemicznymi (poprawiona stabilność chemiczna i ulepszona rozpuszczalność).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych 2,4,5-tripodstawionego tiazolu o wzorze (I):
w którym
Z oznacza C1-6-alkil, atom fluorowca, grupę C1-4-alkiloksy, aminokarbonyl;
Q oznacza fenyl, pirydyl, pirolil, pirazolil lub tienyl, przy czym każdy z tych układów pierścieniowych jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki i każdy z tych podstawników jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca lub polifluorowcoC1-6-alkil;
L oznacza pirymidynyl, pirazolil, triazolil lub triazynyl, przy czym każdy z tych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki i każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa aminowa, grupa C1-6-alkilokarbonyloaminowa, atom 1 fluorowca, grupa Het1-NH-; grupa hydroksy, grupa C1-16alkilotio, grupa C1-6alkiloksy, C1-6alkil, grupa
C1-12alkiloaminowa, grupa mono- lub di (hydroksyC1-12alkilo)aminowa, przy czym grupa C1-12alkilowa 1 może być dodatkowo ewentualnie podstawiona grupą hydroksy, grupą Het1, grupą aminokarbonylową, grupą cyjanową, grupą aminoC1-12alkiloaminową, grupą hydroksyC1-12alkiloksy, grupą -NH-C (=NH)-NH2, grupą karboksyC1-12alkiloaminową lub grupą aminoC1-6alkiloksyC1-6-alkiloksyC1-6alkilloaminową;
1
Het1 oznacza nasyconą, sześcioczłonową grupę heterocykliczną, wybraną spośród takich grup jak piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, przy czym ta nasycona, sześcioczłonową grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą aminową lub C1-4-alkilem, który ewentualnie jest podstawiony fenylem;
ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub stereochemicznej postaci izomerycznej; do wytwarzania leku do leczenia chorób lub do zapobiegania chorobom wybranym z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę Leśniowskiego Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, łuszczycę lub stwardnienie rozsiane.
Korzystnie, Q oznacza fenyl, fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, polifluorowcoC1-6alkil; pirydyl; Z oznacza C1-6alkil lub atom fluorowca; L oznacza pirymidynyl, pirazolil lub triazolil, przy czym każdy z tych trzech układów pierścieniowych ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu fluorowca, grupy aminowej, grupy C1-6-alkilokarbonyloaminowej, grupy C1-6alkiloaminowej, grupy 1
C1-6alkilotio i grupy Het1-NH-.
Korzystniej, Z oznacza atom fluorowca lub C1-6alkil.
Korzystniej, Q oznacza fenyl podstawiony polifluorowcoC1-6alkilem.
Przedmiotem wynalazku jest również pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu o wzorze (I), w którym L, Z i Q mają znaczenie określone powyżej za wyjątkiem
PL 210 475 B1
L Z 2
Yh N^iN nh2 ch3- 4-chlorofenyl
CH, t 3 _ i/Y n'n ch3 ch3~ Fenyl
Yh N^N sch3 CH3“ 4-chlorofenyl
Przedmiotem wynalazku jest również pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu o wzorze (I), w którym Q oznacza fenyl podstawiony polifluorowcoC1-6alkilem.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu jak określono wyżej do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny leczniczo, która zawiera jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku drogą mieszania składników, charakteryzujący się tym, że nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji miesza się jednorodnie z leczniczo skuteczną ilością związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania pochodnej według wynalazku, charakteryzujący się tym, że:
a) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i odpowiedniego alkoholanu.
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub 1 di (C1-12-alkilo) aminową lub grupę Het1 zdefiniowaną wyżej;
b) półprodukt o wzorze (II') poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i odpowiedniego alkoholanu,
PL 210 475 B1
przy czym podstawnik Q posiada znaczenie zdefiniowane powyżej i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di (C1-12-alki1 lo)aminową lub grupę Het1 zdefiniowaną wyżej;
c) półprodukt o wzorze (IV) lub (IV') poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (V), ewentualnie w podwyższonej temperaturze i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady lub odpowiedniego kwasu i ewentualnie pod ciśnieniem.
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub b 1 1 di (C1-12-alkilo) aminową lub grupę Het1 i Rb oznacza -NH2, grupę Het1-NH-, grupę Het1, grupę -NH-C (=NH)-N(Rz)2, grupę C1-12-alkiloksy ewentualnie podstawioną jedną, dwoma lub trzema grupami hydroksylowymi, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di (C1-12-alkilo) aminową, szczególnie niepodstawioną grupą mono- lub di (C1-12-alkilo)aminową lub grupą mono- lub di (C1-12-alkilo)aminową w której C1-12-alkil jest podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa karboksy, grupa aminowa, grupa aminoC1-4-alkiloksyC1-41
-alkiloksy; przy czym grupa Het1 jest zdefiniowana wyżej;
d) półprodukt o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednim cyjankiem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
PL 210 475 B1
e) półprodukt o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą wodorotlenkową, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
f) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z tiomocznikiem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, odpowiedniego alkoholanu, siarczanu dimetylu i odpowiedniej zasady,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
g) półprodukt o wzorze (XXXVI) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy;
h) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z monowodzianem hydrazyny, w obecności odpowiedniego kwasu,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
i) półprodukt o wzorze (VII) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (VIII), w obecności odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika,
PL 210 475 B1
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej i Rc oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
j) półprodukt o wzorze (VI) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) lub z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy;
k) półprodukt o wzorze (XXX) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) lub z jego odpowiednią solą, w obecności 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy.
Jak to użyto w niniejszym opisie, powyżej i poniżej: C1-4-alkil jako grupa lub część grupy oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 2-metylopropyl i tym podobne; C1-6-alkil jako grupa lub część grupy oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-4-alkilu oraz pentyl, heksyl, 2-metylobutyl, 3-metylopentyl i tym podobne; C1-12-alkil jako grupa lub część grupy oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-6-alkilu oraz heptyl, oktyl, nonyl, decyl, 3-etylopentyl i tym podobne.
PL 210 475 B1
Określenie aromatyczny jest dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie i oznacza cyklicznie sprzężone układy 4n + 2 elektronów, to jest układ zawierający 6, 10, 14 itd. elektronów π (reguła Hiickla).
Grupa L lub Q, opisana powyżej dla związków o wzorze (I), może być przyłączona do pozostałej części cząsteczki związku o wzorze (I) poprzez dowolny atom, odpowiednio atom węgla lub heteroatom. Na przykład, gdy Q oznacza pirydyl, to może to być 2-pirydyl, 3-pirydyl albo 4-pirydyl.
Linie narysowane do wnętrza układu pierścieniowego wskazują, że wiązanie może mieć miejsce do dowolnego, odpowiedniego atomu pierścienia. Gdy układ pierścieniowy jest bicyklicznym układem pierścieniowym, to wiązanie może mieć miejsce do dowolnego, odpowiedniego atomu któregokolwiek z dwóch pierścieni.
Jak to użyto w niniejszym opisie, człon (=O), gdy jest przyłączony do atomu węgla tworzy fragment karbonylowy cząsteczki, gdy jest przyłączony do atomu siarki tworzy fragment sulfoksydowy cząsteczki i gdy dwa takie człony są przyłączone do atomu siarki to tworzą fragment sulfonylowy cząsteczki.
Określenie atom fluorowca jest nazwą ogólną atomów fluoru, chloru, bromu i jodu. Jak to użyto uprzednio i w dalszym ciągu niniejszego opisu, określenie polifluorowcoC1-6-alkil, jako grupa lub część grupy, jest zdefiniowane jako monofluorowco- lub polifluorowcopodstawiony C1-6-alkil, szczególnie metyl podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluoru, na przykład difluorometyl lub trifluorometyl. W przypadku gdy do grupy alkilowej, którą obejmuje definicja polifluorowco-C1-6alkilu, jest przyłączony więcej niż jeden atom fluorowca, to mogą to być takie same atomy fluorowca lub różne.
Gdy dowolny czynnik występuje więcej niż jeden raz w dowolnym składniku, to każda definicja jest niezależna.
W każdym przypadku gdy powyżej lub w dalszym ciągu niniejszego opisu mówi się że każdy z podstawników można niezależnie wybrać spośród licznych definicji, tak jak na przykład w przypadku podstawników L i Q, to rozumie się przez to wszystkie możliwe kombinacje chemicznie odpowiednie i prowadzące do cząstek stabilnych chemicznie. Gdy układy pierścieniowe są przyłączone do pozosta1 łej części cząsteczki poprzez łańcuch wiążący, taki jak na przykład grupa Het1-NH-, to rozumie się przez to wszystkie możliwe kombinacje układu pierścieniowego i łańcucha wiążącego, które są chemicznie odpowiednie i prowadzące do cząstek stabilnych chemicznie.
Jest oczywiste, że niektóre związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, mogą zawierać jedno centrum chiralności lub ich większą ilość i istnieją jako stereochemiczne postacie izomeryczne.
Użyte powyżej i w dalszym ciągu niniejszego opisu określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne definiuje wszystkie możliwe postacie stereochemiczne, które związki o wzorze (I) oraz ich sole addycyjne lub pochodne fizjologicznie funkcjonalne mogą posiadać. Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również mieszaninę z każdą z pojedynczych postaci izomerycznych o wzorze (I) oraz z ich solami, solwatami, w zasadzie wolnymi, to jest związanymi z mniej niż 10%, korzystnie z mniej niż 5%, szczególnie z mniej niż 2% i najkorzystniej z mniej niż 1% innych izomerów. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się oczywiście w zakresie tego wynalazku.
W przypadku zastosowania leczniczego, sole związków o wzorze (I) są to takie sole w których przeciwjon jest jonem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Jednakże, sole kwasów i zasad które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, mogą także znaleźć zastosowanie, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania związku dopuszczonego do stosowania w farmacji. Sole dopuszczone do stosowania w farmacji mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Wspomniane powyżej lub w dalszej części niniejszego opisu, dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem i zasadą obejmują leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem i zasadą, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem można z łatwością otrzymać w wyniku reakcji postaci zasadowej z takim odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas
PL 210 475 B1 cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Odmiennie, te postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady w wyniku reakcji z odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także przekształcić w ich nietoksyczne postacie soli addycyjnej z metalem lub aminą, w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Do odpowiednich postaci soli zasadowych, zalicza się na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład alifatyczne i aromatyczne aminy pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe, takie jak metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, cztery izomery butyloaminy, dimetyloamina, dietyloamina, di-etanoloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, 1,4-etylenopiperydyna, pirydyna, chinolina oraz izochinolina; sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą oraz hydrabaminą i sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.
Odmiennie, postać soli można przekształcić w postać wolnej zasady w wyniku reakcji z kwasem.
Użyte powyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Do takich solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaciach tautomerycznych.
Korzystne są te związki o wzorze (I), w którym:
Q oznacza fenyl; fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, które są wybrane spośród takich grup jak atom fluorowca, polifluorowcoC1-6-alkil; pirydyl;
Z oznacza C1-6-alkil lub atom fluorowca;
L oznacza pirymidynyl, pirazolil lub triazolil, przy czym każdy z tych trzech pierścieni jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa aminowa, grupa C1-6-alkilokarbonyloaminowa, grupa C1-6-alkiloaminowa, grupa C1-6-alkilotio, grupa Het-NH-. Korzystne są również te związki o wzorze (I), w którym Q oznacza fenyl podstawiony polifluorowcoC1-6-alkilem, szczególnie trifluorometylem.
Korzystne są także te związki o wzorze (I), w którym Z oznacza atom fluorowca lub C1-6-alkil, szczególnie atom chloru lub metyl.
Ponadto, korzystne są te związki o wzorze (I), w którym: Q oznacza fenyl; fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chloru, atomu fluoru, trifluorometylu; 2-pirydyl lub 3-pirydyl; Z oznacza metyl;
L oznacza 2-aminopirymidyn-4-yl, 2-metylokarbonyloaminopirymidyn-4-yl, 2-metyloaminopirymidyn-4-yl, 2-metylotiopirymidyn-4-yl, 2-[(4-metylo-2-tiazoliloamino]pirymidyn-4-yl, 2-amino-5-bromopirymidyn-4-yl, 2-amino-5-chloropirymidyn-4-yl, 4-pirymidynyl, 3-pirazolil, 2-metylotio-1-metylo-1,3,4-triazol-5-il.
Zgodnie z inną interesującą odmianą, korzystne są te związki o wzorze (I), w którym:
Q oznacza pirolil; pirazolil; tienyl; fenyl; fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak atom chloru, atom fluoru, metyl, trifluorometyl; 2-pirydyl; 2-pirydyl podstawiony atomem chloru, atomem fluoru lub trifluorometylem; 3-pirydyl;
Z oznacza metyl, atom chloru, grupę metoksy lub aminokarbonyl;
L oznacza 2-aminopirymidyn-4-yl, 2-metylokarbonyloaminopirymidyn-4-yl, 2-metyloaminopirymidyn-4-yl, 2-metylotiopirymidyn-4-yl, 2-[(4-metylo-2-tiazolilo)amino]pirymidyn-4-yl, 2-amino-5-bromopirymidyn-4-yl, 2-amino-5-chloropirymidyn-4-yl, 2-amino-5-fluoropirymidyn-4-yl, 2-(2-hydroksy)etyloaminopirymidyn-4-yl, 2-(3-hydroksy)propyloaminopirymidyn-4-yl, 2-piperazinylopirymidyn-4-yl, 2-(4-metylpiperazynylo)pirymidyn-4-yl, 2-(2-amino)etyloaminopirymidyn-4-yl, 2-(3-amino)propylaminopirymidyn-4-yl, 2-(6-amino)heksyloaminopirymidyn-4-yl, 2-(7-amino)heptyloaminopirymidyn-4-yl, 2-(8-ami no)oktyloaminopirymidyn-4-yl, 2-hydroksyloaminopirymidyn-4-yl, 2-(2-hydroksy-3-hydroksy)propyl aminopirymidyn-4-yl, 2-guanidynopirymidyn-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)pirymidyn-4-yl, 2-(di(2-hydroksy)etyl)aminopirymidyn-4-yl, 2-(1-metylo)piperydyn-4-ylopirymidyn-4-yl, 2-(1-benzylo)piperydyn-4-ylopirymidyn-4-yl, 2-[(1-hydroksymetylo-2-hydroksy)etyloamino]pirymidyn-4-yl, 2-metylopirymidyn-4-yl, 2-aminokarbonylopirymidyn-4-yl, 2-cyjanopirymidyn-4-yl, 2-(piperydyn-1-ylo)pirymidyn-4-yl, 2-metyloaminopirymidyn-4-yl, 4-pirymidynyl, 3-pirazolil, 2-metyltio-1-metylo-1,3,4-triazol-5-il, 2-amino-1,3,5-triazyn-4-yl,
PL 210 475 B1
2-metoksypirymidyn-4-yl, 2-(2-karboksy)etyloaminopirymidyn-4-yl, 2-karboksymetyloaminopirymidyn4-yl, 2-(2-hydroksy)etyloksypirymidyn-4-yl, 6-hydroksy-2-aminopirymidyn-4-yl, 2-(2-amino)etyloksyetyloksyetylopirymidyn-4-yl. Najkorzystniejszymi związkami są związki 9 (patrz tabela 3), 34 (patrz tabela 2), 58 (patrz tabela 2) i 84 (patrz tabela 3).
Zwykle, związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą Ra, gdzie Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową ewentualnie podstawioną C1-6-alkilem, który jest 1 ewentualnie podstawiony grupą mono- lub di(C1-12-alkilo)aminową, grupą Het-NH- lub grupą Het1, które to związki są określone wzorem (I-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (II) z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, taką jak na przykład octan formamidyny, chlorowodorek guanidyny, węglan guanidyny (2:1), siarczan guanidyny, hemisiarczan guanidyny, hemisiarczan N-(3-hydroksypropylo)guanidyny, siarczan 1-piperazynokarboksyimidoamidu (2:1) i tym podobne, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, alkohol, taki jak na przykład etanol, 2-etoksyetanol, 2-metoksyetanol i tym podobne i odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład metanolan sodu (metoksylan sodu), etanolan sodu (etoksylan sodu), wodorek sodu i tym podobne. Można także użyć sód w obecności odpowiedniego alkoholu. Reakcję można prowadzić w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (I-a), którym L oznacza aminokarbonyl, które to związki są określone wzorem (I-a-1), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (II') z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, taką jak na przykład octan formamidyny, chlorowodorek guanidyny, węglan guanidyny (2:1), siarczan guanidyny, hemisiarczan guanidyny, hemisiarczan N-(3-hydroksypropylo)guanidyny, siarczan 1-piperazynokarboksyimidoamidu (2:1) i tym podobne, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, alkohol, taki jak na przykład etanol, 2-etoksyetanol, 2-metoksyetanol i tym podobne i odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład metanolan sodu (metoksylan sodu), wodorek sodu i tym podobne. Można także użyć sód w obecności odpowiedniego alkoholu. Reakcję można prowadzić w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą Rb, b 1 1 z gdzie Rb oznacza grupę -NH2; grupę Het1-NH-; grupę Het1 grupę -NH-C (=NH)-N (Rz)2; grupę C1-6-alkiloksy ewentualnie podstawioną jedną, dwoma lub trzema grupami hydroksy; ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di (C1-12-alkilo)aminową, szczególnie niepodstawioną grupę mono- lub di (C1-12-alkilo) aminową albo grupę mono- lub di (C1-12-alkilo)aminową w której C1-12-alkil jest podstawiony jednym dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa karboksy, grupa aminowa, grupa aminoC1-4-alkiloksyC1-4-alkiloksy, które to związki są określone wzorem (I-b), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IV) z półproduktem o wzorze (V), ewentualnie w podwyższonej temperaturze i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, alkohol, na przykład
PL 210 475 B1
2-propanol, metanol, roztwór metanolowy metoksylanu sodu i tym podobne i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, w celu wytworzenia odpowiedniej soli tam gdzie jest to możliwe lub w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas octowy oraz ewentualnie w obecności wodorku sodu, na przykład gdy H-Rb oznacza grupę hydroksy-C1-12-alkiloksy i ewentualnie pod ciśnieniem.
Analogiczną reakcję można zastosować w celu przekształcenia półproduktu o wzorze (IV') w związek o wzorze (I'-b).
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą cyjanową, które to związki są określone wzorem (I-c), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IV) z odpowiednim cyjankiem, takim jak na przykład cyjanek potasu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid. Reakcję można przeprowadzić w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą hydroksy, które to związki są określone wzorem (I-d), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IV) z odpowiednim wodorotlenkiem, takim jak na przykład wodorotlenek sodu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda, tetrahydrofuran.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą CH3-S-, które to związki są określone wzorem (I-e), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (II) z tiomocznikiem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na
PL 210 475 B1 przykład etanol i tym podobne, odpowiedniego alkoholanu, na przykład etanolanu sodu (etoksylanu sodu) i tym podobne, siarczanu dimetylu i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek sodu.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą Ra i w pozycji 6 grupą CH3-S-, które to związki są określone wzorem (I'-e), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXV) z półproduktem o wzorze (III), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid. Reakcję można przeprowadzić w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 3-pirazolil, które to związki są określone wzorem (I-f), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (II) z monowodzianem hydrazyny, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas octowy.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza triazolil podstawiony grupą merkapto, które to związki są określone wzorem (I-g), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (VII) z półproduktem o wzorze (VIII) w którym oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład butanol.
PL 210 475 B1
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 4-pirymidynyl podstawiony w pozycji 2 grupą Ra i w pozycji 6 grupą hydroksy, które to związki są określone wzorem (I-h), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (VI) z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, taką jak na przykład octan formamidyny, chlorowodorek guanidyny, węglan guanidyny (2:1), siarczan guanidyny, hemisiarczan guanidyny, hemisiarczan N-(3-hydroksypropylo) guanidyny, siarczan 1-piperazynokarboksyimidoamidu (2:1) i tym podobne, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład 2-etoksyetanol/metanolan sodu. Reakcję można przeprowadzić w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza 1,3,5-triazyn-4-yl podstawiony w pozycji 2 grupą Ra, które to związki są określone wzorem (I-i), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXX) z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, taką jak na przykład octan formamidyny, chlorowodorek guanidyny, węglan guanidyny (2:1), siarczan guanidyny, hemisiarczan guanidyny, hemisiarczan N-(3-hydroksypropylo)guanidyny, siarczan 1-piperazynokarboksyimidoamidu (2:1) i tym podobne, w obecności 1,1-dimetoksy-N,N-dimetoksymetanoaminy i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład roztwór metanolowy metanolanu sodu.
Związki o wzorze (I) można przekształcić jeden w drugi stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji grup funkcyjnych, takie jakie opisano w dalszej części niniejszego opisu.
Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując znane w tej dziedzinie procedury prowadzące do przekształcenia trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; do odpowiednich nadtlenków organicznych można zaliczyć nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadtlenoalkanowe, na przykład kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, na przykład tert-butylowodoronadtlenek. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład wodę, niższe alkohole, na przykład etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony grupą aminową, można przekształcić w związek o wzorze (I) w którym podstawnik L jest podstawiony grupą C1-6-alkilokarbonylo14
PL 210 475 B1 aminową w reakcji z chlorkiem C1-6-alkilokarbonylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład pirydyna.
Związki o wzorze (I), w którym podstawniki Q lub L są podstawione grupą cyjanową, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawniki Q lub L są podstawione grupą karboksylową, w reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak stężony kwas chlorowodorowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, na przykład wody.
Związki o wzorze (I), w którym podstawniki Q lub L są podstawione grupą cyjanową, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawniki Q lub L są podstawione grupą aminokarbonylową, w reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak na przykład kwas siarkowy w obecności wody.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony grupą C1-6-alkil-C(=O)-NH-, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony grupą aminową, w reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak na przykład kwas bromowodorowy i tym podobne, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony grupą merkapto, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony grupą C1-6-alkilotio, w reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak na przykład CH2-I, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol.
Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony atomem fluoru, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawnik L nie jest podstawiony atomem fluoru, w reakcji z wybranym fluorytem, w obecności 2,6-lutydyny i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid. Związki o wzorze (I), w którym podstawnik L jest podstawiony atomem chloru lub atomem bromu, można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym podstawnik L nie jest podstawiony atomem chloru lub atomem bromu, w reakcji z N-chlorosukcynoimidem lub N-bromosukcynoimidem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrachlorek węgla.
W poniższych podrozdziałach opisano szereg metod wytwarzania półproduktów stosowanych w uprzednio opisanych metodach preparatywnych. Szereg półproduktów i substratów jest dostępnych w handlu lub są to znane związki które można wytworzyć stosując ogólnie znane w tej dziedzinie tradycyjne procedury reakcyjne.
Półprodukty o wzorze (II) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IX) z (CH3)2N-CH(OCH3)2, w podwyższonej temperaturze, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid lub toluen.
Półprodukty o wzorze (IX), w którym podstawnik Z oznacza C1-6-alkil lub C1-6-alkiloksykarbonyl, który to podstawnik Z jest określony jako Za i które to półprodukty są określone wzorem (IX-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (X) z półproduktem o wzorze (XI) w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru, atom bromu i Za oznacza C1-6-alkil lub C1-6-alkiloksykarbonyl, jak to opisano powyżej, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol i tym podobne oraz w podwyższonej temperaturze.
PL 210 475 B1
Półprodukty o wzorze (IX) można także wytworzyć przez utlenienie półproduktu o wzorze (XII) w obecności odpowiedniego utleniacza, takiego jak na przykład chlorochromian(IV) pirydyniowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład 1,2-dichloroetan oraz w podwyższonej temperaturze.
Półprodukty o wzorze (XII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XIII) z CH3MgCl, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran.
Półprodukty o wzorze (XIII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XIV), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład atom chloru i tym podobne, z półproduktem o wzorze (XV) i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład tetrakis(trifenylofosfina)pallad i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran i odpowiedniej soli, takiej jak na przykład węglan sodu w wodzie.
Półprodukty o wzorze (IX) w którym Z oznacza atom chloru, które to półprodukty są określone wzorem (IX-b) lub półprodukty o wzorze (XIII) w którym Z oznacza atom chloru, które to półprodukty są określone wzorem (XIII-a), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVI) z N,N-dimetyloformamidem, w obecności POCI3 i w podwyższonej temperaturze.
Półprodukty o wzorze (XVI) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (X) ze związkiem o wzorze CI-CH2-C(=O)-Cl, reakcji prowadzonej w podwyższonej temperaturze.
PL 210 475 B1
Półprodukty o wzorze (XIII-a) w którym Q oznacza 1-pirolil, które to półprodukty są określone wzorem (XIII-a-1), można wytworzyć w reakcji 2-amino-4-chloro-5-tiazolokarboaldehydu (CAS 696-59-3) z tetrahydro-2,5-dimetoksyfuranem, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas octowy.
W analogiczny sposób można 2-amino-4-metylo-5-tiazoliloetanon CAS 106012-40-2) poddać reakcji z tetrahydro-2,5-dimetoksyfuranem, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas octowy, w celu wytworzenia 2-pirolo-1-ylo-4-metylo-5-tiazoliloetanonu.
Półprodukty o wzorze (XIII-a) w którym Q oznacza 1-pirazolil, które to półprodukty są określone wzorem (XIII-a-2), można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXI) z kwasem, takim jak na przykład kwas octowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol i tym podobne, w podwyższonej temperaturze.
Półprodukty o wzorze (XXXI) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXII) z pirazolem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład N,N-dimetyloformamid i w obecności wodorku sodu.
PL 210 475 B1
Półprodukty o wzorze (XXXII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXIII) z 1,2-etanodiolem, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak na przykład kwas 4-toluenosulfonowy i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak toluen.
Półprodukty o wzorze (II') można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (CH3)2N-CH(OCH3)2, w podwyższonej temperaturze.
(XVII) (II')
Półprodukty o wzorze (XVII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XVIII) z NH3, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol i tym podobne.
(XVIII) (XVII)
Półprodukty o wzorze (XVIII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (X) ze związkiem o wzorze CH3-C(=O)-CHCl-C(=O)-C(=O)-O-CH2CH3, w warunkach podwyższonej temperatury i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład etanol i tym podobne.
Półprodukty o wzorze (IV) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (I-e) z odpowiednim utleniaczem, takim jak na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu.
PL 210 475 B1
Półprodukty o wzorze (IV') można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (I'-e) z odpowiednim utleniaczem, takim jak na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chloroform i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu i disiarczan sodu.
Półprodukty o wzorze (VI) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IX) ze związkiem o wzorze CH3-C (=O)-O-C1-4-alkil, w warunkach podwyższonej temperatury, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran i w obecności wodorku sodu.
Półprodukty o wzorze (IX) w którym Z oznacza atom chloru, które to półprodukty są określone wzorem (IX-b), można przekształcić w półprodukt o wzorze (IX), w którym Z oznacza grupę o wzorze C1-4-alkiloksy, które to półprodukty są określone wzorem (IX-c), w reakcji prowadzonej w podwyższonej temperaturze z odpowiednim alkoholanem, takim jak na przykład metanolan sodu (metoksylan sodu), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład alkohol, na przykład metanol.
Półprodukty o wzorze (VII) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IXX) z wodzianem hydrazyny.
PL 210 475 B1
Półprodukty o wzorze (XXX) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXIV) z odpowiednim bezwodnikiem, takim jak bezwodnik trifluorooctowy.
Półprodukty o wzorze (XXXIV) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (XXXV) z amoniakiem, w obecności chlorku oksalilu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład chlorek metylenu i N,N-dimetyloformamid.
Półprodukty o wzorze (XXXVI) można wytworzyć w reakcji półproduktu o wzorze (IX) z disiarczkiem węgla i jodkiem metylu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład tetrahydrofuran i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład tert-butanolan potasu.
Półprodukty o wzorze (IX), w którym Q oznacza 4-trifluorometylofenyl i Z oznacza atom fluorowca lub C1-4-alkil są związkami nowymi i mieszczą się także w zakresie obecnego wynalazku.
Półprodukty o wzorze (XIII), w którym Q oznacza 4-trifluorometylofenyl i Z oznacza atom fluorowca lub C1-4-alkil są związkami nowymi.
Związki według obecnego wynalazku wykazują aktywność modulującą wytwarzanie cytokin, dokładniej aktywność hamującą wytwarzanie cytokin pozapalnych. Cytokina jest dowolnym, wydzielanym polipeptydem, który oddziałuje na funkcje innych komórek poprzez modulowanie wzajemnego oddziaływania pomiędzy komórkami w odpowiedzi immunologicznej lub zapalnej. Do przykładów cytokin zalicza się interleukiny, od interleukiny-1 (IL-1) aż do interleukiny-23 (IL-23), czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-α), czynnik martwicy nowotworu-beta (TNF-β). Związki obecne wykazują także aktywność hamującą wytwarzania cytokin chemotaktycznych lub chemokin odpowiedzialnych za przemieszczanie się i aktywowanie leukocytów. Wytwarzan iem chemokin, które jest hamowane przez związki o wzorze (I), jest wytwarzanie MCP-1 (monocytowe białko chemotaktyczne-1).
PL 210 475 B1
Wytwarzaniem cytokin, które jest hamowane specyficznie przez związki o wzorze (I), jest wytwarzanie TNF-α i/lub interleukiny-12 (IL-12).
TNF -a jest wytwarzany głównie przez monocyty, makrofagi, limfocyty T i B, neutrofile, komórki tuczne, komórki nowotworowe, fibroblasty, keratynocyty, astrocyty, komórki mikrogleju, komórki mięśni gładkich oraz inne. Ta prozapalna cytokina jest tworzona w punkcie szczytowym kaskad pozapalnych; wywiera ona kluczową rolę w sieci cytokinowej, wpływając na patogenezę wielu chorób infekcyjnych, zapalnych i autoimmunizacyjnych. Nadmierne lub niestabilne wytwarzanie TNF-a wywiera wpływ na wiele chorób lub powoduje ich zaostrzenie, wliczając w to reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, artropatie kręgosłupa, układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie stawu oraz inne stany zapalne stawu, zapalenie wielochrząstkowe, twardzinę skóry, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie skórnomięśniowe, zespół Stevena-Johnsona, samoistną ksylozę, wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Grave'a, zapalenie pęcherzyków płucnych, przewlekłe nadwrażliwe zapalenie płuc, pierwotny kamień żółciowy, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie rogówki i spojówki wysuszające i zapalenie rogówki i spojówki wiosenne, katar sienny, pęcherzycę, eozynofilię, zespół Lofflera, zapalenie płuc eozynochłonne, inwazję pasożytniczą, grzybicę kropidlakową oskrzelowo-płucną, zapalenie guzkowate tętnic, ziarniniaka kwasochłonnego, zaburzenia związane z acydofilem oddziałującym na drogi oddechowe jako reakcja na lek, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznicę gramujemną, zespół wstrząsu toksycznego, powikłania mózgowe w malarii, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie oskrzeli (zapalenie oskrzeli ostre, arachidowe, nieżytowe, przewlekłe, krupowe, suchotnicze), przewlekłą, czopującą chorobę dróg oddechowych lub płuc, zwłóknienie płucne, pylicę płuc (pylicę płuc spowodowaną pracą z glinem lub ałunem, pylicę węglową, azbestozę, pylicę płuc kamieniarzy, wypadanie rzęs, żelazicę, pylicę krzemową, pylicę tytoniową, pylicę włókienniczą), gruźlicę, pylicę krzemową płuc, zaostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych spowodowane terapią innym lekiem (na przykład kwasem acetylosalicylowym lub terapią (β-agonistą), sarkoidozę płucną, choroby resorpcji kości, zapalenie opon, uszkodzenie reperfuzji, reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu homologicznego, odrzucenie przeszczepu, gorączkę i mięśniobóle spowodowane infekcją, taką jak grypa, kacheksję (w wyniku na przykład zakażenia bakteryjnego, wirusowego lub pasożytniczego albo zatrzymania lub pogorszenia humoralnych lub innych funkcji organicznych lub nawrót guza; wyniszczenia malarycznego lub spowodowanego przez robaki; wyniszczenia spowodowanego dysfunkcją przysadki mózgowej, tarczycy lub grasicy jak również wyniszczenia mocznicowego; wyniszczenia spowodowanego wtórnym zespołem niedoboru odpornościowego nabytego (AIDS)), AIDS, ARC zespół zaburzeń związanych z AIDS), cukrzycę, raka, rozwój naczyń, chłoniaka, zespół Kawasaki, zespół Behęeta, owrzodzenie aftowe zaburzenia związane ze skórą, takie jak łuszczyca, zapalenie skóry, powstawanie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, rumień guzowaty spowodowany komplikacjami zapalnymi trądu, chorobę Leśniewskiego-Crohna, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, chorobę zapalną jelita, zespół nadwrażliwości jelita grubego, gorączkę, astmę (wrodzoną, zewnątrzpochodną, alergiczną, nieatopową, wzbudzoną ruchem i astmę wywołaną zakażeniem zawodowym oraz bakteryjnym), zespół świszczącego oddechu chorobę Parkinsona, zapalenie trzustki chorobę serca zastoinową, zawał serca, ostrą zapalenie kłębuszków nerkowych, zespoły obejmujące reakcję Jarischa-Herxheimera i zespoły związane z infuzją IL-2, z infuzją przeciwciała przeciw CD3, hemodializą oraz ze szczepieniem przeciw żółtej febrze.
TNF -a wykazuje także zdolność aktywowania replikacji wirusa HIV (wirus ludzkiego niedoboru odporności) w monocytach i/lub w makrofagach. Dlatego też, hamowanie wytwarzania lub aktywacji TNF -a pomaga w ograniczaniu postępu HIV. TNF-a odgrywają także rolę w innych zakażeniach wirusowych, takich jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby C, wirusem CMV (wirus cytomegalii), wirusem grypy i wirusem opryszczki, wliczając w to wirusa opryszczki pospolitej typu 1, wirusa opryszczki pospolitej typu 2, wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa Epsteina-Barra, wirusa opryszczki ludzkiej 6, 7 i 8, chorobę Aujeszkyego oraz nieżyt nosa i tchawicy.
IL-12 jest wytwarzana przede wszystkim przez monocyty, makrofagi i komórki dendryczne w odpowiedzi na bakteria, produkty bakteryjne (lipopolisacharyd) i sygnały immunologiczne. Wytwarzanie IL-12 jest regulowane przez inne cytokiny i mediatory endogenne, wytwarzane podczas zapalenia i odpowiedzi immunologicznych. IL-12 grają główną rolę w układzie odpornościowym. Dane eksperymentalne uzyskane z modeli zwierzęcych i chorób ludzi sugerują, że niewłaściwe i przewlekłe wytwarzanie IL-12 i zdolność IL-12 do wzbudzania odpowiedzi typu wytwarzanie komórek pomocniczych T1 może wzmagać rozwój i utrzymywan ie się przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumaPL 210 475 B1 toidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów wywołane kolagenem, zapalenie mózgu alergiczne, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, choroba Leśniowskiego Crohna i stwardnienie rozsiane oraz może wyzwalać zaburzenia autoimmunizacyjne, takie jak cukrzyca lub reakcje przeszczepu przeciw komórkom biorcy, wstrząs lub choroby układu mięśniowo-kostnego oraz tkanki łącznej. Do skutków niekorzystnych zalicza się także niedokrwistość (hemolityczną, aplastyczną, czystych czerwonych komórek krwi, związaną z małopłytkowością samoistną), neutropenię, limfopenię, powiększenie wątroby i śledziony z przesiąkaniem komórek jednojądrzastych oraz obrzęk płucny z przenikaniem komórek śródmiąższowych. Nadmierne wytwarzanie IL-12 może przyspieszać rozwój stanu zapalnego choroby lub ataku choroby, takiej jak reumatoidalne zapalenie stawów lub może także nasilać ostrość choroby.
Hamowanie wytwarzania TNF-α i/lub IL-12 przez związki o wzorze (I), może oferować interesującą, potencjalnie mniej toksyczną alternatywę w stosunku do nieswoistej immunosupresji (na przykład w stosunku do kortykosteroidów), w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych oraz autoimmunizacyjnych. Połączone modulowanie wytwarzania TNF-α oraz IL-12, może w większym zakresie polepszyć leczoną chorobę niż monoterapia. Skutek leczniczy połączonej supresji obu ramion choroby - immunologicznego i zapalnego, może być źródłem dodatkowych korzyści klinicznych. Związki według obecnego wynalazku mogą także być przeznaczone do użycia jako łączone środki lecznicze w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub przeciwzapalnymi, na przykład jako środki wzmagające aktywność leczniczą tych leków, w celu zmniejszenia wymaganego dawkowania i tym samym zmniejszenia potencjalnych działań ubocznych tych leków. Do leków immunosupresyjnych i/lub przeciwzapalnych zalicza się na przykład cyklopeptyd, cyklopeptolid lub makrolid immunosupresyjny albo leki przeciwzapalne, takie jak leki należące do klasy cyklosporyn, na przykład cyklosporyna A lub G, substancje takrolimusowe, askomycyna, rapamycyna, leki glukokortykosteroidowe, na przykład budesonid, benklametazon, flutykazon i mometazon.
Związki o wzorze (I) są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu chorób w których mediatorami są cytokiny i jako takie hamują, tłumią lub antagonizują wytwarzanie lub aktywność cytokin pozapalnych, takich jak TNF-α i/lub IL-12.
Zaburzenia w których mediatorami są TNF-α i/lub IL-12 dotyczą dowolnych i wszystkich zaburzeń oraz stanów chorobowych w których odgrywają rolę TNF-α i/lub IL-12 albo przez samą cytokine lub przez cytokinę oddziałującą na inną cytokinę, taką jak na przykład IL-1 lub IL-6 albo na jakiś uwalniany mediator.
Z powodu ich aktywności hamującej wytwarzanie cytokin, szczególnie ich aktywności hamującej wytwarzania cytokin prozapalnych, dokładniej ich aktywności hamującej TNF-α i/lub IL-12 i najdokładniej ich aktywności hamującej IL-12, związki o wzorze (I), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu chorób lub stanów w których mediatorami są cytokiny, szczególnie chorób lub stanów zależnych od nadmiernego lub niestabilizowanego wytwarzania cytokin pozapalnych, takich jak TNF-α i/lub IL-12, obejmujących choroby zapalne lub choroby autoimmunizacyjne. Do chorób lub stanów zależnych od nadmiernego lub niestabilizowanego wytwarzania cytokin prozapalnych zalicza się reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, artropatie kręgosłupa, układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie stawu oraz inne stany zapalne stawu, zapalenie wielochrząstkowe, twardzinę skóry, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Stevena-Johnsona, samoistną ksylozę, wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Grave'a, zapalenie pęcherzyków płucnych, przewlekłe nadwrażliwe zapalenie płuc, pierwotny kamień żółciowy, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie rogówki i spojówki wysuszające i zapalenie rogówki i spojówki wiosenne, katar sienny, pęcherzycę, eozynofilię, zespół Lofflera, zapalenie płuc eozynochłonne, inwazję pasożytniczą, grzybicę kropidlakową oskrzelowo-płucną, zapalenie guzkowate tętnic, ziarniniak kwasochłonny, zaburzenia związane z acydofilem oddziałującym na drogi oddechowe jako reakcja na lek, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznicę gramujemną, zespół wstrząsu toksycznego, powikłania mózgowe w malarii, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie oskrzeli (zapalenie oskrzeli ostre, arachidowe, nieżytowe, przewlekłe, krupowe, suchotnicze), przewlekłą, czopującą chorobę dróg oddechowych lub płuc, zwłóknienie płucne, gruźlicę, pylicę płuc (pylicę płuc spowodowaną pracą z glinem lub ałunem, pylice węglową, azbestozę, pylicę płuc kamieniarzy, wypadanie rzęs, żelazicę, pylicę krzemową, pylicę tytoniową, pylicę włókienniczą), zaostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych spowodowane terapią innym lekiem (na przykład kwasem kwasem acetylosalicylowym lub tera22
PL 210 475 B1 pią β-agonistą), pylicę krzemową płuc, sarkoidozę płucną, choroby resorpcji kości, zapalenie opon, zapalenie mózgu uczuleniowe, uszkodzenie reperfuzji, reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu homologicznego, odrzucenie przeszczepu, choroby układu mięśniowo-kostnego i tkanki łącznej, gorączkę i mięśniobóle spowodowane infekcją, taką jak grypa, kacheksję (w wyniku na przykład zakażenia bakteryjnego, wirusowego lub pasożytniczego albo zatrzymania lub pogorszenia humoralnych lub innych funkcji organicznych lub nawrót guza; wyniszczenia malarycznego lub spowodowanego przez robaki; wyniszczenia spowodowanego dysfunkcją przysadki mózgowej, tarczycy lub grasicy jak również wyniszczenia mocznicowego; wyniszczenia spowodowanego wtórnym zespołem niedoboru odpornościowego nabytego (AIDS)), AIDS, ARC (zespół zaburzeń związanych z AIDS), cukrzycę, raka, rozwój naczyń, chłoniaka, zespół Kawasaki, zespół Behęeta, owrzodzenie aftowe, zaburzenia związane ze skórą, takie jak łuszczyca, egzema, oparzenia, zapalenie skóry, powstawanie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, rumień guzowaty spowodowany komplikacjami zapalnymi trądu, chorobę Leśniowskiego Crohna, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, chorobę zapalną jelita, zespół nadwrażliwości jelita grubego, gorączkę, astmę (wrodzoną, zewnątrzpochodną, alergiczną, nieatopową, wzbudzona ruchem i astmę wywołaną zakażeniem zawodowym oraz bakteryjnym), zespół świszczącego oddechu niemowlęcia, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, zapalenie trzustki, chorobę serca, niewydolność serca zastoinową, zawał serca, ostrą niewydolność wątroby, zapalenie kłębuszków nerkowych, zespoły związane z leczeniem obejmujące reakcję Jarischa-Herxheimera i zespoły związane z infuzją IL-2, z infuzją przeciwciała przeciw CD3, z hemodializą oraz ze szczepieniem przeciw żółtej febrze, HIV oraz inne zakażenia wirusowe, takie jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby C, wirusem CMV, wirusem grypy i wirusem opryszczki, chorobę Aujeszkyego oraz nieżyt nosa i tchawicy, dobrotliwy rozrost limfoidalny, niedokrwistość (hemolityczną, aplastyczną, czystych czerwonych komórek krwi, związaną z małopłytkowością samoistną), neutropenię, limfopenię, powiększenie wątroby i śledziony z przesiąkaniem komórek jednojądrzastych oraz obrzęk płucny z przenikaniem komórek śródmiąższowych; lub do zapobiegania tym chorobom. Szczególnie, związki o wzorze (I) lub (I') można użyć do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego Crohna zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zapalenia okrężnicy, łuszczycy lub stwardnienia rozsianego.
Aktywność hamowania wytwarzania cytokin przez związki o wzorze (I), taką jak hamowanie wytwarzania TNF-α lub IL-12, można wykazać w teście in vitro zatytułowanym „Hamowanie wytwarzania cytokin w hodowlach pełnej krwi ludzkiej. Odpowiednimi testami in vivo są „Oznaczanie cytokin w surowicy LPS (lipopolisacharyd) i w myszach prowokowanych antygenem przeciw-CD3, „Hamowanie wstrząsu u myszy wywołanego kompleksem LPS-galaktozoamina oraz „Hamowanie zapalenia stawu u myszy spowodowanego kolagenem.
Związki o wzorze (I) mogą także hamować interleukinę 6 (IL-6).
Związki według obecnego wynalazku można także stosować jako półprodukty do wytwarzania dodatkowych pochodnych tiazolilu.
Zgodnie z powyżej opisanymi właściwościami farmakologicznymi, związki o wzorze (I) albo ich dowolną podgrupę, ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, można stosować jako środki lecznicze. Szczególnie, związki według obecnego wynalazku można użyć do wytwarzania leku do leczenia chorób w których mediatorami są cytokiny lub do zapobiegania tym chorobom, dokładniej do leczenia chorób takich jak choroby zapalne i autoimmunizacyjne, w których mediatorami są TNF-α i/lub IL-12.
Z uwagi na przydatność związków o wzorze (I), przewiduje się sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając w to ludzi cierpiących z powodu chorób w których mediatorami są cytokiny i dokładniej, mediatorami są TNF-α lub IL-12, takich jak choroby zapalne i autoimminizacyjne lub sposób zapobiegania tym chorobom u zwierząt ciepłokrwistych, wliczając w to ludzi. Sposoby te obejmują podawanie, korzystnie podawanie doustne zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom, skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji lub jego możliwej postaci stereoizomerycznej.
Przedmiotem obecnego wynalazku są także kompozycje do leczenia lub zapobiegania chorobom w których mediatorami są cytokiny, szczególnie TNF-α i/lub IL-12, które zawierają leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I) i nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Ze związków według obecnego wynalazku lub z ich dowolnej podgrupy można wykonać różne postacie farmaceutyczne z przeznaczeniem do podawania. Jako kompozycje odpowiednie, można wymienić wszystkie kompozycje które stosuje się zwykle do ogólnoustrojowego podawania leków.
PL 210 475 B1
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako składnika aktywnego, łączy się w jednorodną mieszaninę z dopuszczonym do stosowania w farmacji nośnikiem, który to nośnik może przybierać szereg form w zależności od postaci preparatu pożądanego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują pożądanie w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się szczególnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, w przypadku ciekłych preparatów do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory, można stosować zwykłe czynniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze, doustne jednostkowe postacie dawkowania, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zwykle zawierać wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jak również może zawierać inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczalności. Na przykład, można wytworzyć takie roztwory do wstrzyknięć w których nośnik zawiera 0,9% roztwór chlorku sodowego, roztwór glukozy lub roztwór mieszaniny 0,9% chlorku sodowego i glukozy. Można także wytworzyć zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe środki rozpraszające i tym podobne. Związki według wynalazku można podawać także jako stałe postacie użytkowe przeznaczone do przekształcenia, na krótko przed użyciem, w ciekłe postacie użytkowe. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami innego rodzaju w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie powodują znaczących , szkodliwych skutków na skórze. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, miejscowo i w maści. Związki według obecnego wynalazku można także podawać przez inhalację lub wdmuchiwanie. Tak więc, związki według obecnego wynalazku można zwykle podawać do płuc, w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku. Do podawania związków według obecnego wynalazku, nadają się dowolne systemy opracowane dla dostarczania roztworów, zawiesin lub suchych proszków drogą doustnej lub donosowej inhalacji albo wdmuchiwania.
Dla ułatwienia rozpuszczalności związków o wzorze (I), kompozycje mogą zawierać odpowiednie składniki, na przykład cyklodekstryny. Odpowiednimi cyklodekstrynami są α, β i γ-cyklodekstryny lub ich etery oraz etery mieszane, w których jedna grupa hydroksy lub ich większa ilość w jednostkach glukozowych cyklodekstryny jest podstawiona C1-6-alkilem, szczególnie metylem, etylem lub izopropylem, na przykład bezładnie metylowana β-CD; hydroksyC1-6-alkilem, szczególnie hydroksyetylem, hydroksypropylem lub hydroksybutylem; karboksyC1-6-alkilem, szczególnie karboksymetylem lub karboksyetylem; C1-6-alkilokarbonylem, szczególnie acetylem. Szczególnie godnymi uwagi jako środki kompleksujące i/lub jako środki zwiększające rozpuszczalność są β-CD, bezładnie metylowana β-CD, 2,6-dimetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksyetylo--i-CD, 2-hydroksypropylo--i-CD oraz (2-karboksymetoksy)propylo^-CD, szczególnie 2-hydroksypropylo^-CD (2-HP^-CD).
Określenie eter mieszany dotyczy pochodnych cyklodekstryny w których co najmniej dwie grupy hydroksy cyklodekstryny zostały zeteryfikowane różnymi grupami, takimi jak na przykład hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Średnie podstawienie molowe (M.S.) jest użyte jako miara średniej liczby moli jednostek alkoksy na mol glukozy. Średni stopień podstawienia (D.S.) odnosi się do średniej liczby podstawi onych grup hydroksy na jednostkę glukozową. Wartości M.S. i D.S. można wyznaczyć stosując różne metody analityczne, takie jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektrometrię mas (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od zastosowanej metody, dla danej pochodnej cyklodekstryny można otrzymać wartości różniące się nieznacznie. Jak to zmierzono metodą spektrometrii mas, wartości M.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 10, natomiast wartości D.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 3.
Do innych, odpowiednich kompozycji do podawania doustnego lub doodbytniczego zalicza się cząstki składające się z dyspersji stałej zawierającej związek o wzorze (I) i jeden lub większą ilość dopuszczonych do stosowania w farmacji polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
PL 210 475 B1
Określenie „dyspersja stała, użyte w dalszym ciągu niniejszego opisu, określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) obejmujący co najmniej dwa składniki, w tym przypadku związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie, przy czym jeden składnik jest rozproszony bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach (w przypadku gdy w dyspersji znajdują się dodatkowe środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, znane ogólnie w tej dziedzinie, takie jak plastyfikatory, substancje konserwujące i tym podobne). Gdy ta dyspersja składników jest taka, że układ jest jednorodny chemicznie i fizycznie lub całkowicie homogenny albo składa się z jednej fazy, zgodnej z definicją termodynamiczną, to taka dyspersja nosi nazwę „roztwór stały. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie w organizmie do którego są podawane. Ta zaleta może być prawdopodobnie wytłumaczona faktem, że te roztwory stałe mogą łatwo tworzyć roztwory ciekłe, w kontakcie z takimi cieczami jak soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania się można przypisać co najmniej w części temu zjawisku, że energia wymagana do rozpuszczenia się składników z roztworu stałego jest mniejsza od energii potrzebnej do rozpuszczenia się składników z krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „dyspersja stała' obejmuje także dyspersje, które w swojej masie są mniej homogenne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są jednorodne chemicznie i fizycznie lub zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, określenie „dyspersja stała odnosi się także do układu posiadającego domeny lub małe regiony, w których bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny związek o wzorze (I) albo bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny rozpuszczalny w wodzie polimer lub oba te składniki, są rozproszone bardziej lub mniej równomiernie w innej fazie, zawierającej polimer rozpuszczalny w wodzie lub związek o wzorze (I) albo roztwór stały składający się ze związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Te domeny są regionami wewnątrz dyspersji stałej, charakterystycznie wyróżniającymi się pewnymi cechami fizycznymi, o małych wymiarach i równomiernie oraz bezładnie rozproszonymi w całej masie dyspersji stałej.
Istnieją różne metody wytwarzania dyspersji stałych, wliczając w to wytłaczanie stopu, suszenie rozpyłowe i odparowanie roztworu.
Proces odparowania roztworu obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
b) ogrzewanie roztworu wytworzonego zgodnie z punktem a), ewentualnie pod próżnią, aż do odparowania rozpuszczalnika.
Roztwór można także wylać na dużą powierzchnię, tak aby utworzyć cienki film i odparować z niego rozpuszczalnik.
W metodzie suszenia rozpyłowego, dwa składniki także rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymany roztwór rozpyla się przez dyszę suszarni rozpyłowej i następnie z otrzymanych kropelek odparowuje się rozpuszczalnik w podwyższonych temperaturach.
Preferowaną metodą otrzymywania dyspersji stałych jest proces wytłaczania stopu obejmujący następujące etapy:
a) mieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie;
b) ewentualne mieszanie składników dodatkowych z tak otrzymaną mieszaniną;
c) ogrzewanie i mieszanie tak otrzymanej mieszaniny aż do uzyskania jednorodnego stopu;
d) tłoczenie tak otrzymanego stopu przez jedną lub większą ilość dysz; oraz
e) chłodzenie stopu aż do jego zestalenia.
Określenia „topić i „topienie powinny być interpretowane szeroko. Określenia te nie tylko oznaczają przemianę stanu stałego w stan ciekły lecz mogą także odnosić się do przejścia w stan szklisty lub w stan gumowaty i w którym jest możliwa sytuacja że jeden składnik mieszaniny jest więcej lub mniej homogenie zatopiony w innym składniku. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie roztopiony i inny składnik (składniki) będzie rozpuszczony w stopie, tworząc tym samym roztwór, który po schłodzeniu może utworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczania.
Po wytworzeniu opisanych powyżej dyspersji stałych, otrzymane produkty można ewentualnie zemleć i przesiać.
Produkt w postaci dyspersji stałej można zemleć lub rozdrobnić do wielkości cząstek poniżej
600 ąm, korzystnie poniżej 400 ąm i najkorzystniej poniżej 125 ąm.
PL 210 475 B1
Cząstki wytworzone w sposób opisany powyżej można następnie użyć do wytwarzania, tradycyjnymi metodami, takich farmaceutycznych postaci dawkowania jak tabletki i kapsułki.
Jest oczywiste, że specjalista w tej dziedzinie będzie potrafił zoptymalizować parametry w opisanych powyżej metodach wytwarzania dyspersji stałej, takie jak dobór najodpowiedniejszego rozpuszczalnika, temperatura robocza rodzaj zastosowanego urządzenia, szybkość suszenia rozpyłowego i wydajność wytłaczarki.
Polimery rozpuszczalne w wodzie zawarte w cząsteczkach są polimerami których lepkość pozorna, roztworu wodnego o stężeniu 2% (stężenie masowe) w temperaturze 20°C, mieści się w granicach od 1 do 5000 mPa.s, korzystniej od 1 do 700 mPa.s i najkorzystniej od 1 do 100 mPa.s. Do odpowiednich polimerów rozpuszczalnych w wodzie zalicza się na przykład alkilocelulozy, hydroksya lkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkiloceluloz, skrobie, pektyny, pochodne chityny, di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy lub jego sole z metalami alkalicznymi i amoniowe, karageniny, galaktomannozy, tragakant, agar-agar, guma arabska, guma ksantanowa, poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole, poli(kwasy metakrylowe) oraz ich sole, kopolimery metakrylanowe, poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, połączenia poli(alkoholu winylowego) i poliwinylopirolidonu, tlenki polialkilenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocelulozy.
Do wytworzenia wyżej wymienionych cząstek, jako polimer rozpuszczalny w wodzie można także użyć jedną spośród cyklodekstryn lub ich większą ilość, jak to ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/18839. Do tych cyklodekstryn zalicza się dopuszczone do stosowania w farmacji, niepodstawione i podstawione cyklodekstryny znane w tej dziedzinie, dokładniej α-, β- lub γ-cyklodekstryny albo ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do podstawionych cyklodekstryn, które można użyć do wytworzenia wyżej opisanych cząstek, zalicza się polietery opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3,459,731. Dodatkowymi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil lub C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil lub ich etery mieszane. Szczególnie, takimi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-3-alkil, hydroksy C2-4-alkil lub karboksyC1-2-alkil lub dokładniej, jest zastąpiony przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl lub karboksyetyl.
Do przykładów szczególnie przydatnych eterów β-cyklodekstryny, zalicza się na przykład dimetylo^-cyklodekstrynę, jak to opisał M. Nogradi w Drugs of the Future, tom 9, numer 8, strony 577-578 (1984) oraz polietery, takie jak na przykład hydroksypropylo^-cyklodekstrynę i hydroksyetylo^-cyklodekstrynę. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia w zakresie od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można na przykład wytworzyć w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną oraz tlenkiem propylenu i jej wartość M.S. może wynosić w granicach od około 0,125 do 10, na przykład od około 0,3 do 3.
Innym rodzajem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny.
Proporcja związku o wzorze (I) do polimeru rozpuszczalnego w wodzie, może mieścić się w szerokich granicach. Na przykład, można stosować proporcje w zakresie od 1/100 do 100/1, korzystniejszy zakres tych proporcji wynosi od około 1/5 do 5/1.
Ponadto, może być dogodne sporządzanie postaci użytkowych związków o wzorze (I) w formie nanocząstek, które posiadają modyfikator powierzchniowy zaadsorbowany na ich powierzchni, w ilości odpowiedniej do utrzymania efektywnego, średniego wymiaru czystki poniżej 1000 nm. Jak się uważa, do użytecznych modyfikatorów powierzchniowych zalicza się takie modyfikatory, które fizycznie przylegają do powierzchni związku o wzorze (I) lecz nie wiążą się chemicznie z tym związkiem.
Odpowiednie modyfikatory powierzchniowe można korzystnie wybrać spośród znanych organicznych i nieorganicznych, farmaceutycznych substancji pomocniczych. Do takich substancji pomocniczych zalicza się różne polimery, oligomery o małej masie cząsteczkowej, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Do korzystnych modyfikatorów powierzchniowych zalicza się niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.
Jeszcze innym, interesującym sposobem sporządzania postaci użytkowych związków o wzorze (I) są kompozycje farmaceutyczne w których związki o wzorze (I) są wprowadzone do polimerów hydrofilowych, którą to mieszaninę stosuje się do wytwarzania powłok na wielu małych kulkach, otrzymując
PL 210 475 B1 kompozycję którą można z łatwością wytworzyć i która nadaje się do sporządzenia farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego.
Kulki te zawierają centralny, obły lub kulisty rdzeń, warstewkę powłokową składająca się z polimeru hydrofilowego i związku o wzorze (I) i ewentualnie powłokę uszczelniająca.
Materiały nadające się do użycia jako rdzenie kulek są materiałami różnorodnymi, z tym że są one dopuszczone do stosowania w farmacji i posiadają odpowiednie wymiary i odpowiednią zwartość. Do przykładów takich materiałów zalicza się polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne i sacharydy oraz ich pochodne.
Jest szczególnie korzystne wytworzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania, dla łatwego podawania i jednorodności dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie, jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek nadających się jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczonego dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci dawkowania zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, czopki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Związki według obecnego wynalazku są związkami aktywnymi po podaniu doustnym i korzystnie są podawane doustnie.
Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od użytego, określonego związku o wzorze (I), określonego stanu leczonego, ostrości stanu leczonego, wieku, masy ciała, płci, zasięgu zaburzenia i ogólnego stan fizycznego określonego pacjenta, jak również od innych leków przyjmowanych przez pacjenta, jak jest to dobrze znane specjalistom. Jest oczywiste ponadto, że tą skuteczną ilość można zmniejszać lub zwiększać w zależności od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki według tego wynalazku.
Związki o wzorze (I) można także użyć w połączeniu z innymi, tradycyjnymi środkami przeciwzapalnymi lub immunosupresyjnymi, takimi jak steroidy, inhibitory cyklooksygenazy-2, niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwciała TNF-α, takie jak na przykład kwas acetylosalicylowy, bufeksamak, sól potasowa diklofenaku, sulindak, sól sodowa diklofenaku, ketorolac, trometamol, tolmetyna, ibuprofen, naproksen, sól sodowa naproksenu, kwas tiaprofenowy, flurbiprofen, kwas mefenamowy, kwas niflumowy, sól sodowa kwasu meklofenamatowego, indometacyna, proglumetacyna, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroksykam, tenoksykam, nimezulid, fenylbutazon, tramadol, dipropionian beklometazonu, betametazon, betametazon, beklametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, deksametazon, hydrokortyzon, metyloprednizolon, prednizon, tramcynolon, celekoksyb, rofekoksyb, infliksymab, leflunomid, etanercept, CPH 82, metotreksat, sulfasalazyna, immunoglobuliny antylimfocytarne, immunoglobuliny antytymocytarne, azatiopryna, cyklosporyna, substancje takrolimusowe, askomycyna, rapamycyna, muromonab-CD3.
Tak więc, związek o wzorze (I) może być połączony z innym środkiem przeciwzapalnym lub immunosupresyjnym. Połączenie to może być stosowane jako lek. Przedmiotem rozważań jest także produkt zawierający (a) związek o wzorze (I) oraz (b) inny związek przeciwzapalny lub immunosupresyjny, w postaci preparatu złożonego, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego użycia w leczeniu chorób zależnych od nadmiernego lub nieustabilizowanego wytwarzania cytokin. Różne leki można łączyć w pojedynczym preparacie razem z nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków stanowiących półprodukty
P r z y k ł ad A1.A
Octan palladu(II) (0,003 mola i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (0,0006 mola) dodano do roztworu 2-chloro-5-fluoropirydyny (0,01 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml), umieszczonego w autoklawie, dodano octan palladu(II) (0,003 mola i 1,3-bis(difenylofosfino)propanu (0,0006 mola). Dodano ciekły amoniak (0,6 mola) i następnie do autoklawu wprowadzono pod ciśnieniem 40 atm (4,05 MPa) tlenek
PL 210 475 B1 węgla(II). Mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 150°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano methanol (200 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i pozostałość przemyto metanolem. Połączone filtraty odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość roztarto w eterze diizopropylowym i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,56 g półproduktu 1a (40%).
Mieszaninę 5-chloro-2-pirydynokarboksyamidu (0,004 mola), pięciosiarczku fosforu(III) (0,004 mola) i tetrahydrofuranu (25 ml) ogrzewano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto tetrahydrofuranem. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w wodzie (20 ml) i następnie mieszaninę ogrzewano przez 15 minut utrzymując w stanie wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano mieszaniną dichlorometan:metanol, w stosunku 9:1. Fazy rozdzielono i następnie warstwę organiczną osuszono (MgSO4), po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,57 g półproduktu Ib (82%).
P r z y k ł a d A1. B
a) Wytwarzanie półproduktu 1
Mieszaninę 3-chloro-2,4-pentanodionu (0,098 mola) i 4-trifluorometylofenylokarbotioamidu (0,098 mola) w etanolu (160 ml) mieszano przez 16 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 17 g półproduktu 1 (60%) (t.t. 87-88°C).
b) Wytwarzanie półproduktu 2
Zawiesinę półproduktu 1 (0,035 mola) w 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy (150 ml) ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość roztarto w eterze diizopropylowym. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 11,0 g półproduktu 2 (92%) (t.t. 147°C).
P r z y k ł a d A1. C
Wytwarzanie półproduktu 2a
Do zawiesiny wodorku sodu (0,07 mola) w tetrahydrofuranie (70 ml) dodano węglan sodu (0,07 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C. Następnie wkroplono roztwór półproduktu 1 (0,035 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 45 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i następnie dodano metanol w celu rozłożenia pozostałego wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną zo28
PL 210 475 B1 bojętniono kwasem octowym, po czym usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, następnie utworzone fazy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany w wyniku olej roztarto w mieszaninie eter dietylowy/heksan, po czym mieszaninę przefiltrowano i pozostałość przemyto heksanem. Wydajność: 10,4 g półproduktu 2a (87%).
P r z y k ł a d A2
a) Wytwarzanie półproduktu 3
W tetrahydrofuranie (120 ml) rozpuszczono Pd[P(C6H5)3]4 (0,002 mola), po czym dodano 2,4-dichloro-5-tiazolokarboksyaldehyd (0,02 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano kwas [4-(trifluorometylo)fenylo]boronowy (0,021 mola) i wodny roztwór Na2CO3 (11 g/80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w etanolu, przemyto etanolem i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 3,2 g półproduktu 3 (55%).
b) Wytwarzanie półproduktu 4
Półprodukt 3 (0,011 mola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i schłodzono do temperatury -10°C. Następnie wkroplono 3M roztwór chlorku metylomagnezu w tetrahydrofuran ie (3,7 ml, 0,011 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, po czym dodano kwas octowy (1 ml) (efekt egzotermiczny). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 3,4 g półproduktu 4 (100%).
c) Wytwarzanie półproduktu 5
Półprodukt 4 (0,01 mola) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (40 ml), po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorochromian(VI) pirydynowy (0,02 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 70°C, schłodzono do temperatury pokojowej, wylano na warstwę żelu krzemionkowego i eluowano dichlorometanem. Eluat odparowano pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 2,2 g półproduktu 5 (72%) (t.t. 178°C).
d) Wytwarzanie półproduktu 6
PL 210 475 B1
Półprodukt 5 (0,004 mola) rozpuszczono w 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminie (50 ml) i mieszano przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, dodano wodę i mieszaninę przefiltrowano. Pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 1,1 g półproduktu 6 (76%) (t.t. 198°C).
P r z y k ł a d A3.A
2-Amino-4-chloro-5-tiazolokarboaldehyd (0,012 mola) rozpuszczono w kwasie octowym (80 ml) i ogrzewano. Następnie do gorącego roztworu wkroplono tetrahydro-2,5-dimetoksyfuran (0,015 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 2,0 g półproduktu 7 (78%).
Półprodukt 7 przekształcono w półprodukt 7':
w sposób analogiczny do przekształcenia półproduktu 3 w półprodukt 6, jak to opisano w przykładzie A2. Wydajność: 57% półproduktu 7' (t.t. 201°C).
b) Wytwarzanie półproduktu 7a
2-Amino-4-metylo-5-acetylotiazol (0,030 mola) rozpuszczono w kwasie octowym (160 ml) i ogrzewano. Następnie do gorącego roztworu wkroplono tetrahydro-2,5-dimetoksyfuran (0,035 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 5,3 g półproduktu 7a (86%).
P r z y k ł a d A3.B
2,4-Dichloro-5-tiazolokarboaldehydu (0,027 mola), etano-1,2-diol i kwas 4-toluenosulfonowy rozpuszczono w toluenie (60 ml) i ogrzewano przez 16 godzin z użyciem łapacza Dean-Starcka. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu jako eluentu. Wydajność: Yield: 2,0 g półproduktu 7b (33%).
PL 210 475 B1
b) Wytwarzanie półproduktu 7c
Do zawiesiny pirazolu (0,009 mola) w N, N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano w porcjach, w trakcie mieszania, wodorek sodu (0,009 mola). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym dodano półprodukt 7b (0,009 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny i następnie dodano ostrożnie wodę z lodem. Mieszaninę przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 1,7 g półproduktu 7c (74%).
Do roztworu kwasu octowego (5 ml) w wodzie (30 ml) dodano półprodukt 7c (0,0058 mola) i następnie dodano odpowiednią ilość metanolu w celu spowodowania rozpuszczenia się. Roztwór ogrzewano przez 1 godzinę utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i przefiltrowano. Pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 1,2 g półproduktu 7d (97%).
d) Wytwarzanie półproduktu 7e
Półprodukt 7d (0,0052 mola) przekształcono w półprodukt 7e (0,0028 mola) w sposób analogiczny do przekształcenia półproduktu 3 w półprodukt 6, jak to opisano w przykładzie A2. Wydajność: 0,8 g półproduktu 7e (54%) (t.t. 232°C).
P r z y k ł a d A4
a) Wytwarzanie półproduktu 8
Połączono 4-fluorofenylokarbotioamid (0,05 mola) i chlorek chloroacetylu (0,2 mola), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła powoli do temperatury 60°C. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i następnie składniki lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, następnie dodano heksan i mieszaninę reakcyjną przefiltrowano. Pozostałość przemyto mieszaniną eter dietylowy/heksan (1/4) i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 8,9 g półproduktu 8 (77%).
PL 210 475 B1
b) Wytwarzanie półproduktu 9
Do N,N-dimetyloformamidu (0,222 mola) wkroplono tlenochlorek fosforu (0,44 mola), utrzymując temperaturę w zakresie od 0°C do 5°C i stosując szybkie mieszanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano półprodukt 8 (0,044 mola), dopuszczając do podgrzania się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 60°C przez 1 godzinę, po czy ogrzewano przez 90 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano ostrożnie wodę i mieszaninę przefiltrowano. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 6,8 g półproduktu 9 (64%).
P r z y k ł a d A5
a) Wytwarzanie półproduktu 11
4-Trifluorometylofenylokarbotioamid (0,10 mola) rozpuszczono w etanolu (150 ml) i dodano
3-chloroacetylopirogronian etylu (0,11 mola) rozpuszczony w etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano dwa razy przy użyciu CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i następnie solanką, po czym osuszono (MgSO4) i zat do sucha. Surową, oleistą pozostałość roztarto w heksanie i poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu:heksan (1:4) jako eluentu, otrzymując półprodukt 11. Wydajność: 8,2 g półproduktu 11 (24%) (t.t. 72°C-74°C).
b) Wytwarzanie półproduktu 12
Roztwór amoniaku w metanolu (roztwór 7M, 80 ml) wkroplono w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C, do schłodzonej zawiesiny półproduktu 11 w metanolu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0°C, po czym mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, następnie dodano metanol i cały rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Roztwór schłodzono do temperatury 0°C, następnie przefiltrowano i pozostałość przemyto zimnym metanolem i następnie heksanem. Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny etanol:woda (1:3). Wydajność: 1,7 g (54%) półproduktu 12 (t.t. 196°C-200°C).
PL 210 475 B1
c) Wytwarzanie półproduktu 13
Półprodukt 12 (0,002 mola) zmieszano z 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy (0,010 mola) i następnie mieszaninę ogrzewano przez 40 minut w temperaturze 110°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość roztarto w heksanie i rozdzielono. Wydajność: 0,84 g półproduktu 13 (95%).
P r z y k ł a d A6
Wytwarzanie półproduktu 14
Związek 37 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie B6) (0,035 mola) i kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,077 mola) mieszano przez 16 godzin w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (150 ml) i przemyto 5% wodnym roztworem disiarczanu (IV) sodu (3 x 100 ml) i następnie 5% wodnym roztworem węglanu sodu (2 x 100 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wielokrotnie wodą aż pH przemywek osiągnęło wartość 7. Nierozpuszczone substancje stałe odfiltrowano, po czym filtrat osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość którą połączono z nierozpuszczonymi substancjami stałymi. Wydajność: 14 g półproduktu 14 (100%) (t.t. 223°C).
Półprodukt 14a o wzorze:
wytworzono ze związku o wzorze 91 z zastosowaniem sposobu opisanego dla półproduktu 14. Wydajność: 74% półproduktu 14a.
P r z y k ł a d A7
Wytwarzanie półproduktu 15
PL 210 475 B1
Związek o wzorze o (wytworzony z półproduktu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie A2 b) i c) ) (0,0044 mola) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodano 30% (w stosunku wagowym) roztwór metoksylanu sodu w metanolu (0,02 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość przemyto dwa razy wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,7 g półproduktu 15 (71%).
P r z y k ł a d A8
a) Wytwarzanie półproduktu 16
Do zawiesiny kwasu 4-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)-5-tiazolokarboksylowego (0, 039 mola) i N,N-dimetyloformamidu (1 kropla) w dichlorometanie (200 ml) wkroplono w trakcie mieszania chlorek oksalilu (0,039 mola), utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej i mieszano łącznie 16 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i dodano dichlorometan (100 ml). Dodano roztwór amoniaku w metanolu (roztwór 7M, 30 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, pozostałość przemyto dichlorometanem i następnie wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 10 g półproduktu 16 (90%) (t.t. 213°C-216°C).
b) Wytwarzanie półproduktu 17
Do zawiesiny półproduktu 16 (0,0016 mola) i pirydyny (0,010 mola) w 1,4-dioksanie wkroplono w trakcie mieszania bezwodnik trifluorooctowy (0.0063 mol), utrzymując temperaturę 0°C. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez dodatkowe 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, następnie pozostałość roztarto w wodzie i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,39 g półproduktu 17 (91%) (t.t. 90°C).
P r z y k ł a d A9
Wytwarzanie półproduktu 18
Do zawiesiny tert-butoksylanu potasu (0,040 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono podczas mieszania roztwór półproduktu 1 (0,020 mola) w tetrahydrofuranie (25 ml), utrzymując temperaturę pokojową. Utworzył się roztwór koloru ciemnoczerwonego, który mieszano przez dodatkowe 30 minut.
Następnie wkroplono dwusiarczek węgla (1,5 ml) i po 30 minutach dodano jodek metylu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym wlano do wody (1 1) i przefiltrowano. Pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 4,6 g półproduktu 18 (59%), t.t. 164°C-166°C (z rozkładem).
PL 210 475 B1
P r z y k ł a d A10
Wytwarzanie półproduktu 19
Do zawiesiny związku 99 (0,0015 mola) w chloroformie (10 ml) dodano porcjami, w temperaturze pokojowej, kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,0045 mola). Mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Dodano chloroform (50 ml) i następnie dodano nasycony, wodny roztwór disiarczanu(IV) sodu (10 ml), po czym przez 15 minut kontynuowano szybkie mieszanie. Następnie wkroplono nasycony, wodny roztwór węglanu disodu i w tym czasie wydzielał się gaz. Mieszaninę przemyto wodą i następnie oddzielono fazy. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,60 g półproduktu 19 (97%) (t.t. 155°C-158°C).
B. Wytwarzanie związków końcowych P r z y k ł a d B1
Do mieszaniny węglanu diguanidyny (0,023 mola) w 2-etoksyetanolu (300 ml) dodano metoksylan sodu (0,045 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano aż do uzyskania homogennego roztworu. Dodano półprodukt 2 (0,023 mola, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu dodano wodę i następnie mieszaninę przefiltrowano. Pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 5,9 g związku 9 (76%).
Do alternatywnych rozpuszczalników zalicza się etanol, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek.
P r z y k ł a d B2
Mieszaninę związku o wzorze (0,016 mola) ° ' ' (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A1.B) i monowodzianu hydrazyny (0,018 mola) w kwasie octowym (20 ml), mieszano przez okres nocy utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do gorącej mieszaniny reakcyjnej dodano wrzącą wodę (100 ml), po czym otrzymany roztwór pozostawiono do schłodzenia. Mieszaninę przefiltrowano i następnie pozostałość rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,2 g związku 28 (57%).
P r z y k ł a d B3
Związek o wzorze 0 ' (0,016 mola) (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A1.B) dodano do mieszaniny chlorowodorku metyloguanidyny (0,024 mola) i metoksylanu sodu (0, 026 mola) w N, N-dimetyloformamidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 26 godzin w temperaturze 100°C, po czym rozcieńczono wodą (80 ml) i zakwaszono kwasem octowym (2 ml).
PL 210 475 B1
Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano. Pozostałość wysuszono i rekrystalizowano z mieszaniny izooktan:toluen (3:1). Wydajność: 4,4 g związku 17 (87%).
b)
Związek o wzorze o (0,0073 mola) (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A1.B) dodano do mieszaniny octanu formamidyny (0,022 mola) i etoksylanu sodu (0,024 mola) w etanolu (20 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 24 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano mieszaninę octanu formamidyny (0,012 mola) i etoksylanu sodu (0,013 mola) w etanolu (10 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dodatkowe 24 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę rozcieńczono wodą (30 ml) i zakwaszono kwasem octowym (3 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, po czym pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem i rekrystalizowano z butan-1-olu. Wydajność: 1,2 g związku 22 (57%).
c) Wytwarzanie związku 59
Do mieszaniny hemisiarczanu 3-hydroksypropyloguanidyny (0,0014 mmola) w 2-metoksyetanolu dodano metoksylan sodu (0,0014 mola). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut i następnie dodano półprodukt 7' (0,0007 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 100°C, po czym schłodzono i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan jako eluent. Pozostałość roztarto w eterze diizopropylowym, przefiltrowano, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,013 g związku 59 (6%).
P r z y k ł a d B4
Wytwarzanie związku 35
Sporządzono zawiesinę metoksylanu sodu (0,0041 mola) w 2-etoksyetanolu (6 ml) i dodano chlorowodorek acetamidyny (0,0041 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodano półprodukt 2 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A1. B b)) (0,0018 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano zawiesinę metoksylanu sodu (0,020 mola) i chlorowodorku acetamidyny (0,020 mola) w 2-etoksyetanolu (2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną schłodzono i wlano do wody schłodzonej lodem (70 ml) Mieszaninę przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto wodą. Wydajność: 0,59 związku 35 (98%).
PL 210 475 B1
P r z y k ł a d B5
Wytwarzanie związku 36 ο
Do roztworu metoksylanu sodu (0,0054 mola) w etanolu (10 ml) dodano chlorowodorek guanidyny (0,0054 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór półproduktu 13 (wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie A5 c)) (0,0018 mola) w etanolu (10 ml), po czym mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu dodano wodę i następnie mieszaninę przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto mieszaniną etanol-woda. Pozostałość wysuszono i rekrystalizowano z 2-etoksyetanolu. Wydajność: 0,23 g związku 36 (35%) (t.t. 286°C-287°C).
P r z y k ł a d B6
Do roztworu wodorotlenku potasu (0,009 mola) w etanolu (25 ml) dodano półprodukt 2 (0,009 mola) i tiomocznik (0,010 mola) i otrzymaną mieszaninę utrzymywano przez 5 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę schłodzono na łaźni lodowej, po czym przefiltrowano i pozostałość przemyto eterem dietylowym. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem i następnie rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (0,027 mola) w wodzie (40 ml). Następnie, w temperaturze pokojowej, wkroplono siarczan dimetylu (0,018 mola). Po dwóch godzinach dodano wodę (10 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą (10 ml) i następnie 0,9% roztworem chlorku sodu (10 ml), po czym osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 2,28 g związku 37 (69%).
powyższego sposobu otrzymywania związku 37. Wydajność: 52% związku 91.
P r z y k ł a d B7
a) Wytwarzanie związku 38
Sporządzono zawiesinę półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,001 mola) w propano-1,3-diaminie (2 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu dodano w trakcie mieszania wodę i następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania na 16 godzin. Mieszaninę przefiltrowano i pozostałość przemyto wodą. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,35 g związku 38 (89%).
W analogicznych reakcjach, jeżeli amina nie jest w stanie ciekłym w temperaturze 20°C, można dodać odpowiedni rozpuszczalnik, taki jak na przykład N,N-dimetyloformamid.
PL 210 475 B1
b) Wytwarzanie związku 84
Sporządzono zawiesinę półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,005 mola), kwasu 3-aminopropionowego (0,001 mola) i węglanu disodu (0,001 mola) w dimetylosulfotlenku i następnie mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 1 20°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i podczas mieszania dodano wodę (6 ml). Mieszanie kontynuowano aż do zakończenia krystalizacji i następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, po czym pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,2 g związku 84 (93%).
c) Wytwarzanie związku 83
Do roztworu półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,0002 mola) i metanolu (0,8 ml) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano roztwór metoksylanu sodu w metanolu (30% (w stosunku wagowym), 0,2 ml), po czym roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość mieszano w acetonitrylu (2 ml) i wodzie (4 ml). Mieszaninę przefiltrowano, po czym pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,051 g związku 83 (73%).
d) Wytwarzanie związku 82
Do roztworu półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,0002 mola) i wody (0,6 ml) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodu (1M, 0,4 ml). Roztwór krótko podgrzał się, po czym roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość mieszano w acetonitrylu (2 ml), wodzie (2 ml) i wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (1M, 0,4 ml). Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,058 g związku 82 (86%).
PL 210 475 B1
e) Wytwarzanie związku 40
Sporządzono zawiesinę półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,0013 mola) w N,N,-dimetyloformamidzie (5 ml) i następnie dodano cyjanek potasu (0,003 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 100°C, po czym schłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość przemyto wodą. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,43 g związku 40 (96%).
f) Wytwarzanie związku 70
Sporządzono zawiesinę półproduktu 14 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) (0,001 mola) w di(2-hydroksyetylo)aminie, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 30 minut. Po schłodzeniu, dodano w trakcie mieszania wodę i następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i pozostałość przemyto wodą. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,18 g związku 70 (42%).
g) Wytwarzanie związku 87
Półprodukt 14a (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A6) (0,0001 mola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4 ml) i dodano 2-aminometanol (0,0002 mola). Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i następnie pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml). Roztwór zakwaszono przy użyciu 6M roztworu chlorowodoru w 2-propanolu. Dodano 2-propanon (4 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,354 g związku 87 (87%).
h) Wytwarzanie związku 90
PL 210 475 B1
Półprodukt 14 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A6) (0,0005 mola) dodano do dimetylosulfotlenku (5 ml) i następnie zawiesinę ogrzano łagodnie aż do całkowitego rozpuszczenia się. Dodano glicynę (0,001 mola) i następnie dodano węglan sodu (0,001 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 120°C, następnie schłodzono do temperatury 100°C i dodano wodę (5 ml). Roztwór zobojętniono 1M kwasem chlorowodorowym. Dodano wodę (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono podczas szybkiego mieszania do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,192 g związku 90 (92%).
i) Wytwarzanie związku 89
Do mieszaniny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju, 0,0005 mola) w N,N-dimetyloformamidzie wkroplono etano-1,2-diol (1 ml) i następnie mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Dodano półprodukt 14a (0,0002 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, następnie wprowadzono do wody (5 ml) i zobojętniono kwasem octowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzano łagodnie i powoli dodano acetonitryl aż do całkowitego rozpuszczenia się. Po schodzeniu, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i następnie pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, po czym poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny dichlorometan:metanol (99:1) jako eluentu. Wydajność: 0,023 g związku 89 (29%).
P r z y k ł a d B8
Do roztworu półproduktu 17 (0,0028 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A8 b)) w metanolu (20 ml), dodano podczas mieszania metoksylan sodu (0,0028 mola) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin.
W oddzielnej kolbie sporządzono zawiesinę chlorowodorku guanidyny (0,0028 mola) w metanolu (15 ml) i dodano metoksylan sodu (0,0028 mola), po czym mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Następnie, roztwór ten dodano do przygotowanego pierwszego roztworu i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i dodano kolejno 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminę (0, 0028 mola) i roztwór metoksylanu sodu (0,0028 mola) w metanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, następnie dodano metanol (5 ml) i ponownie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w gorącym etanolu i mieszaninę przefiltrowano na gorąco. Schłodzony filtrat przefiltrowano i pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 0,080 g związku 81 (7%).
PL 210 475 B1
P r z y k ł a d B9
Do mieszaniny związku 32 (0,019 mola) w pirydynie (30 ml) wkroplono roztwór chlorku acetylu (1,5 ml) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 godzin, następnie dodano wodę (30 ml) i mieszaninę reakcyjną przefiltrowano. Pozostałość przemyto heksanem i rekrystalizowano z kwasu octowego. Wydajność: 3,55 g związku 2 (54%).
P r z y k ł a d B10
a) Wytwarzanie związku 49
Do roztworu związku 9 (0,0024 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) i 2,6-lutydyny (0,045 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano bis [tetrafluoroboran] 1-(chlorometylo)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanu, „Selectfluor (0,003 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej i następnie składniki lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny tetrahydrofuran:heksan (1:4) jako eluentu. Wydajność: 0,093 g związku 49 (11%).
b) Wytwarzanie związku 16
Do roztworu związku 9 (0,0035 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) w tetrachlorku węgla (30 ml) dodano N-chlorosukcynoimid (0,0038 mola). Mieszaninę utrzymywano przez 5 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Z pozostałości wytworzono zawiesinę w wodzie, następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez 5 minut i przefiltrowano. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 0,81 g związku 16 (62%).
PL 210 475 B1
Do roztworu związku 6 (0,0024 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) w tetrachlorku węgla (3 ml) dodano N-bromosukcynoimid (0,0026 mola). Mieszaninę utrzymywano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny etanol:woda (4;1) i następnie z etanolu. Wydajność: 0,89 g związku 11 (89%).
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie związku 42
Związek 40 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie B7 e)) (0,00087 mola) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (98%, 28 ml) i następnie mieszaninę ogrzano do 40°C. Następnie dodano powoli wodę (0,35 mola). Po mieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano na lód i zobojętniono zimnym, wodnym roztworem amoniaku. Mieszaninę przefiltrowano, pozostałość przemyto wodę i następnie mieszaniną etanol:eter dietylowy (1:5). Wydajność: 0,25 g związku 42 (79%).
P r z y k ł a d B12
Wytwarzanie związku 80
Mieszaninę chlorowodorku guanidyny (0,025 mola) i metoksylanu sodu (0,025 mola) w 2-etoksyetanolu (20 ml) ogrzewano przez 15 minut utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie dodano w jednej porcji półprodukt 2a (0,013 mola). Mieszanie kontynuowano przez 90 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym roztwór schłodzono i rozcieńczono etanolem i wodą. Następnie wyregulowano pH do 3, z zastosowaniem kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, po czym pozostałość przemyto wodą i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 3,6 g związku 80 (79%).
PL 210 475 B1
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie związku 99
Do roztworu chlorowodorku guanidyny (0,020 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano wodorek sodu (0,020 mola), po czym mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór półproduktu 18 (0,014 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór schłodzono do temperatury 0°C, po czym dodano wodę (150 ml) i następnie mieszaninę przefiltrowano. Pozostałość wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 1,5 g związku 99 (28%).
Próbkę rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując związek 99 w postaci substancji stałej koloru żółtego (t.t. 178°C-180°C).
P r z y k ł a d B14
Wytwarzanie związku 97
w autoklawie rozpuszczono półprodukt 20 (0,001 mola) w tetrahydrofuranie (10 ml) i następnie dodano ciekły amoniak (0,6 mola). Autoklaw zamknięto i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, po czym składniki lotne usunięto z filtratu pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan:metanol (99:1) jako eluentu. Wydajność: 0,15 g związku 97 (42%).
Związki 92, 93, 94, 95, 96 i 98 wytworzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie B7 a) lub B7 f).
W tabelach 1, 2 i 3 wymieniono związki, które wytworzono z zastosowaniem sposobów analogicznych do opisanych powyżej w jednym z przykładów lub metod syntezy.
T a b e l a 1
PL 210 475 B1
Numer związku Numer przykładu Ra Rb Rc Rd Dane fizyczne (t.t.)
1 B1 H H H H 203
2 B9 -C(=O)-CH3 H 4-Cl H >280
3 B1 H H 2-Cl H 209
4 B1 H H 2-Cl 3-Cl 220
5 B1 H H 2-Cl 4-Cl
6 B1 H H 3-CF3 H 168
7 B1 H H 3-Cl H 175
8 B1 H H 3-F H 198
10 B1 H H 4-F H 221
11 B10c H 5-Br 3-CF3 H 166
12 B10c H 5-Br 3-F H 136
14 B10c H 5-Br 4-F H 169
15 B10b H 5-Cl 3-CF3 H 174
17 B3a CH3 H 4-Cl H
32 B1 H H 4-Cl H
43 B1 H H 4-CH3 H 209
80 B12 H 6-OH 4-CF3 H >270
T a b e l a 2
Tabela 2
L
Numer związku Numer przy- kładu Q II Z Dane fizyczne (t.t.)
20 BI 2-pirydyl ΝγΗ nh2 ch3 248
21 BI 3-pirydyl N^N nh2 ch3
22 B3b 4-chlorofenyl 4-pirymidynyl ch3 191
23 B2 fenyl 3-pirazoli1 ch3 200
24 B2 4-chlorofenyl 3-pirazolil ch3 204
25 B2 2-pirydyl 3-pirazolil ch3 190
PL 210 475 B1
26 Β2 3-pirydyl 3-pirazolil ch3 177
27 B3a fenyl <rH3 ___-N “TY K-N ch3 CH3 138
28 B3b 4-pirydy.i 3-pirazolil ch3 198
29 BI 4-pirydyl YY h3c-nb ch3 188
30 BI 4-pirydyl 4-pi rymidynyl ch3 144
31 BI 4-pirydyl YY nh2 ch3 249
32 BI 1-pirolil YY H^N NE, ch3 188
33 BI 2-tienyl YY N^N NH, ch3 198
34 BI 1-pirolil YY N^N NH, Cl 239
44 BI 4-fluorofenyl ΎΥ N^>N NH, Cl 241
45 BI fenyl YY N^N NH, Cl 213
46 BI \=N YY NH, ch3 197
47 BI Cl—- YY N^R NH, ch3 251
48 BI E·—/-- \^N YY N^N NH, ch3 247
50 BI r>N- o- YY NH, Cl 240
PL 210 475 B1
36 Β5 Y^ Ν-γ>Ν nh2 -0(=0)-4¾ 287
51 B3c f3c—ę y— \=n Y^ N^N CH3
52 BI o- Y^i N^N nh2 och3 177
53 B3a F3C—P 2— \=N y> ΝγΝ HN^ ch3 .HCI(1:1) 194
54 B3a f3c—— Yk HtT Cl 220
55 B3c -=N Y*i HN^^OH ch3 172
56 B3a \=N Yk N^>N 0 H ch3 .HCI (1:2) . H20 (1:1) >250
57 B3c c- Y> N^N “^OH Cl 184
58 B3c F3C-Q- Y^i N^N ΗΝ^^,ΟΗ Cl 177
59 B3c o- Yk N^N ΒΝ^λ^,ΟΗ Cl 182
67 B7a uu N^H 0 ch3 184
PL 210 475 B1
68 B7a VY Νγ·Η 0 N H CII3 139
69 B7a F,C—- 0 1 ch3 ch3 124
70 B7f ί UK /1 HO OH ch3 164-180
35 B4 ΎΥ N^H CH3 ch3 106
42 Bil *,c-ęy- Ί »γΝ cAnh2 ch3 231
40 B7e ^c~^Qh— Ν-ψΝ C III H ch3 214
76 B3a *7 Y- ΎΥ N^H 0 ch3 18 8
77 B7a ΎΥ 0 ch3 114
78 B3a F3C_^y_ \_N y—\ z=\ 0^7 ch3
PL 210 475 B1
37 Β6 f3c—— «γ» Sch3 ch3 123
7 9 Β6 N^N S'ch3 ch3
81 Β8 P3C-^>— N^N nh2 ch3 208
82 B7d - Νγ·Ν OH ch3 >2 60
83 B7c γ» och3 ch3 128
86 B3a F3C-^~^- tm2 Cl 216
87 B7g F3C—- »γ» OH Cl .HCI 210
88 B7a F3C-^^— N^N Cl >250
89 B7i FjC_0^ N^N OH Cl 152
91 B6 >A Sv ch3 Cl 146
92 B7f f3CmZZ>-- yyS K- xN < γ OH hh2 ch3 174
93 B7f f<c^\ZZ~ wN5^ NY« kh2 ch3 145 (z rozkładani
PL 210 475 B1
94 B7f ΝγΝ nh2 oh ch3 .HC1 210 (z rozkładam)
95 B7a f3c—— yyS N. ^>N 3 γ nh2 nh2 ch3 84 (z rozkładem)
96 B7a ΊίΧ »y. nh2 nh2 ch3 .HC1 260 (z rozkładem)
97 B14 f3c—— ppY*1^ Νγ» nh2 ch3 207
98 B7c \^X55^^xOCH2CH3 ΝγΝ nh2 ch3 163
99 B13 f3c^>— Ύγ°εΗ2αΐ3 ΝγΝ nh2 ch3
Numer związku Numer przykładu Ra Rb Dane fizyczne (t.t.)
1 2 3 4 5
9 B1 H H 186
13 B10c H 5-Br 190
16 B10b H 5-Cl 186
49 B10a H 5-F 181
60 B7a -CH2-CH2-NH2 H 171
38 B7a -CH2-CH2-CH2-NH2 H 139
61 B7a -(CH2)6-NH2 H 120-130
PL 210 475 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
62 B7a -(CH2)8-NH2 H 110-120
63 B7q -CH2-CH2-OH H 188
64 B7q -CH2-CH2-CH2-OH H 173
65 B7g -CH2-CH(OH)-CH2-OH H 194
66 B7a -C(=NH)-NH2 H 241
71 B7a -(CH2)7-NH2 H 110
72 B7a OO'· H 185
73 B7a O-O H 155
74 B7q -CH(CH2-OH)-CH2-OH H 201
75 B7a - (CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2 H 89
84 B7b -CH2-CH2-C(=O)O'Na+ H >240
85 B7b -CH2-C(=O)O'Na+ H
90 B7h -CH2-COOH H 248
C. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1
Hamowanie in vitro wytwarzania TNF-α w ludzkiej krwi
Stymulowanie pełnej ludzkiej krwi
Krew obwodową pobrano od zdrowych dawców płci męskiej do strzykawek heparynizowanych (12,5 jednostek heparyny/ml). Próbki krwi rozcieńczono trzykrotnie przy użyciu pożywki RMPI 1640 (Life Technologies, Belgia), uzupełnionej 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 100 ąg/ml streptomycyny, i następnie frakcje o objętości 300 ąl umieszczono w 24-studzienkowych płytkach typu „multidish (Nunc, Roskilde, Dania). Próbki krwi wstępnie inkubowano (60 minut w temperaturze 37°C), w wilgotnej atmosferze zawierającej 6% CO2, ze 100 ąl rozpuszczalnika leku (stężenie końcowe 0,02% dimetylosulfotlenku w RPMI 1640) albo ze 100 ąl odpowiedniej dawki testowanego związku, przed stymulowaniem prowadzonym przez dodanie 100 ąl lipopolisacharydu o stężeniu końcowym wynoszącym 100 ng/ml. Po 6 godzinach, nadsącz wolny od komórek wydzielono na drodze wirowania i przechowywano w temperaturze -20°C do chwili użycia w testach na obecność TNF-α.
P r z y k ł a d C.2
Hamowanie in vitro wytwarzania IL-12 p40 w ludzkiej krwi
Stymulowanie pełnej ludzkiej krwi
Krew obwodową pobrano od zdrowych dawców płci męskiej do strzykawek heparynizowanych (12,5 jednostek heparyny/ml). Próbki krwi rozcieńczono trzykrotnie przy użyciu pożywki RMPI 1640 (Life Technologies, Belgia), uzupełnionej 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 100 ąg/ml streptomycyny, i następnie frakcje o objętości 300 ąl umieszczono w 24-studzienkowych płytkach typu „multidish (Nunc, Roskilde, Dania). Próbki krwi wstępnie inkubowano (60 minut w temperaturze 37°C), w wilgotnej atmosferze zawierającej 6% CO2 ze 100 ąl rozpuszczalnika leku (stężenie końcowe 0,02% dimetylosulfotlenku w RPMI 1640) albo ze 100 ąl odpowiedniej dawki testowanego związku, przed stymulowaniem prowadzonym przez dodanie 100 ąl lipopolisacharydu o stężeniu końcowym wynoszącym 100 ng/ml. Po 24 godzinach, nadsącz wolny od komórek wydzielono na drodze wirowania i przechowywano w temperaturze -20°C do chwili użycia w testach na obecność IL-12p40.
P r z y k ł a d C.3
Pomiary cytokin
Stężenia białka cytokinowego oznaczono metodą „sandwich ELISA, jak to opisali Van Wauwe i inni w Inflamm Res., strony 357-363 (1996). Jako przeciwciała przechwytujące ludzkie cytokiny użyto mysie przeciwciała monoklonalne otrzymane od R&D Systems (Abingdon, Zjednoczone Królestwo),
PL 210 475 B1 oznaczone kodami MAB210 i MAB611 odpowiednio dla TNF-a oraz IL-12 p40. Dla wykrycia ludzkich cytokin użyto biotynylowane, kozie przeciwciała monoklonalne otrzymane od R&D Systems (BAF210, BAF219). Poziomy cytokin obliczono z krzywych standardowych z użyciem produktów rekombinacji cytokin dostarczonych przez R&D Systems.
P r z y k ł a d C.4
Hamowanie in vitro wytwarzania IL-12 p70 w ludzkiej krwi
Stymulowanie pełnej ludzkiej krwi
Krew obwodową pobrano od zdrowych dawców do strzykawek heparynizowanych (12,5 jednostek heparyny/ml). Próbki krwi rozcieńczono trzykrotnie przy użyciu pożywki RMPI 1640 (Life Technologies, Belgia), uzupełnionej 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 100 gg/ml streptomycyny, i następnie frakcje o objętości 300 gl umieszczono w 24-studzienkowych płytkach typu „multidish (Nunc, Roskilde, Dania). Próbki krwi wstępnie inkubowano (60 minut w temperaturze 37°C), w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2 ze 25 gl rozpuszczalnika leku (stężenie końcowe 0,1% dimetylosulfotlenku w RPMI 1640) albo ze 25 gl odpowiedniej dawki testowanego związku, przed stymulowaniem prowadzonym przez dodanie 25 gl lipopolisacharydu o stężeniu końcowym wynoszącym 100 ng/ml. Po 24 godzinach, nadsącz wolny od komórek wydzielono na drodze wirowania i przechowywano w temperaturze -20°C do chwili użycia w testach na obecność IL-12.
P r z y k ł a d C.5
Pomiary cytokin
Stężenia białka cytokinowego oznaczono metodą „sandwich ELISA, jak to opisali Van Wauwe i inni w Inflamm Res., 45, strony 357-363 (1996). Do ilościowego wyznaczania poziomów cytokin (IL-12 p70) w nadsączu zastosowano zestaw „IL-12, Human, ELISA kit, Quantikine (96 well) (R&D HS120, Abingdon, Wielka Brytania).
W tabeli 4 zamieszczono wyrażone w procentach hamowanie wytwarzania TNF-a i IL-12 (kolumna „% hamowania), przy dawce testowanej wynoszącej 1 x 10-6 M, 1 x 10-7 M lub 1 x 10-8 dla związków według obecnego wynalazku.
T a b e l a 4
Numer związku % hamowania TNF-a % hamowania IŁ-12
(P40) (P70)
1 x 10'6 M 1 x 10'7 M 1 x 10'6 M 1 x 10'8 M
1 2 3 4 5
1 50 51 55
5 46
8 / 59
9 57 92
10 53
20 54 51
32 55 54 56
34 95
35 94
38 93
40 93
49 92
58 84
63 93
70 90
73 92
PL 210 475 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
74 82
80 49
81 94
83 59
84 95
90 56
Zastrzeżenia patentowe

Claims (10)

1. Zastosowanie pochodnych 2,4,5-tripodstawionego tiazolu o wzorze (I):
Z oznacza C1-6-alkil, atom fluorowca, grupę C1-4-alkiloksy, aminokarbonyl;
Q oznacza fenyl, pirydyl, pirolil, pirazolil lub tienyl, przy czym każdy z tych układów pierścieniowych jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki i każdy z tych podstawników jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca lub polifluorowcoC1-6-alkil;
L oznacza pirymidynyl, pirazolil, triazolil lub triazynyl, przy czym każdy z tych układów pierścieniowych może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki i każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa aminowa, grupa C1-6-alkilokarbonyloaminowa, 1 atom fluorowca, grupa Het1-NH-; grupa hydroksy, grupa C1-6alkilotio, grupa C1-6alkiloksy, C1-6alkil, grupa C1-12alkiloaminowa, grupa mono- lub di (hydroksyC1-12alkilo)aminowa, przy czym grupa C1-12alkilowa 1 może być dodatkowo ewentualnie podstawiona grupą hydroksy, grupą Het1, grupą aminokarbonylową, grupą cyjanową, grupą aminoC1-12alkiloaminową, grupą hydroksyC1-12alkiloksy, grupą -NH-C (=NH)-NH2, grupą karboksyC1-12alkiloaminową lub grupą aminoC1-6alkiloksyC1-6-alkiloksyC1-6alkiloaminową;
1
Het1 oznacza nasyconą, sześcioczłonową grupę heterocykliczną, wybraną spośród takich grup jak piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, przy czym ta nasycona, sześcioczłonowa grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą aminową lub C1-4-alkilem, który ewentualnie jest podstawiony fenylem;
ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub stereochemicznej postaci izomerycznej; do wytwarzania leku do leczenia chorób lub do zapobiegania chorobom wybranym z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę Leśniowskiego Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, łuszczycę lub stwardnienie rozsiane.
2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym Q oznacza fenyl, fenyl podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, polifluorowcoC1-6alkil; pirydyl; Z oznacza C1-6alkil lub atom fluorowca; L oznacza pirymidynyl, pirazolil lub triazolil, przy czym każdy z tych trzech układów pierścieniowych ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu fluorowca, grupy aminowej, grupy C1-6-alkilokarbonyloaminowej, 1 grupy C1-6alkiloaminowej, grupy C1-6alkilotio i grupy Het1-NH-.
3. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, w którym Z oznacza atom fluorowca lub C1-6alkil.
4. Zastosowanie związku według zastrz. 1 - 3, w którym Q oznacza fenyl podstawiony polifluorowcoC1-6alkilem.
PL 210 475 B1
5. Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu jak określono w zastrz. 1 - 3, w którym L, Z i Q mają znaczenie określone w zastrz. 1 za wyjątkiem L Z 2 ΎΤ N^iN nh2 ch3- 4-chlorofenyl CH, t 3 _ JM n'n ch3 ch3~ Fenyl N^N sch3 CH3“ 4-chlorofenyl
6. Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu jak określono w zastrz. 4.
7. Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolu jak określono w zastrz. 5 albo 6, do stosowania jako lek.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny leczniczo, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 5 do 7.
9. Sposób wytwarzania kompozycji jak określono w zastrz. 8 drogą mieszania składników, znamienny tym, że nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji miesza się jednorodnie z leczniczo skuteczną ilością związku jak określono w zastrz. 5 do 7.
10. Sposób wytwarzania związku jak określono w zastrz. 5, znamienny tym, że: a) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i odpowiedniego alkoholanu.
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono1 lub di (C1-12-alkilo) aminową lub grupę Het1 zdefiniowaną w zastrz. 1;
b) półprodukt o wzorze (II') poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) albo z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i odpowiedniego alkoholanu,
PL 210 475 B1 przy czym podstawnik Q posiada znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di 1 (C1-12 -alkilo) aminową lub grupę Het1 zdefiniowaną w zastrz. 1;
c) półprodukt o wzorze (IV) lub (IV') poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (V), ewentualnie w podwyższonej temperaturze i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady lub odpowiedniego kwasu i ewentualnie pod ciśnieniem, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i Ra oznacza atom wodoru, grupę aminową, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil, ewentualnie podstawioną grupę mono1 b 1 1 lub di (C1-12-alkilo) aminową lub grupę Het1 i Rb oznacza -NH2, grupę Het1-NH-, grupę Het1, grupę -NH-C (=NH)-N(Rz)2, grupę C1-12-alkiloksy ewentualnie podstawioną jedną, dwoma lub trzema grupami hydroksylowymi, ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminową, szczególnie niepodstawioną grupą mono- lub di (C1-12-alkilo) aminową lub grupą mono- lub di (C1-12-alkilo)aminową w której C1-12-alkil jest podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa karboksy, grupa aminowa, grupa aminoC1-4-alkiloksyC1-4-alkiloksy; przy 1 czym grupa Het1 jest zdefiniowana w zastrz. 1;
d) półprodukt o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednim cyjankiem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika,
PL 210 475 B1 przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1;
e) półprodukt o wzorze (IV) poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą wodorotlenkową, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1;
f) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z tiomocznikiem, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, odpowiedniego alkoholanu, siarczanu dimetylu i odpowiedniej zasady, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1;
g) półprodukt o wzorze (XXXVI) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy;
h) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z monowodzianem hydrazyny, w obecności odpowiedniego kwasu, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1;
i) półprodukt o wzorze (VII) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (VIII), w obecności odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika,
PL 210 475 B1 przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i Rc oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
j) półprodukt o wzorze (VI) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) lub z jego odpowiednią solą, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy;
k) półprodukt o wzorze (XXX) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III) lub z jego odpowiednią solą, w obecności 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminy i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.
przy czym podstawniki Q i Z posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 oraz Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej w odmianach a) i b) syntezy.
PL368241A 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL210475B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203088 2001-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368241A1 PL368241A1 (pl) 2005-03-21
PL210475B1 true PL210475B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=8180791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368241A PL210475B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-09 Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7138403B2 (pl)
EP (1) EP1418911B1 (pl)
JP (1) JP4491231B2 (pl)
KR (1) KR100922538B1 (pl)
CN (1) CN100502863C (pl)
AR (1) AR037232A1 (pl)
AT (1) ATE325608T1 (pl)
AU (1) AU2002331227B2 (pl)
BR (1) BR0211910A (pl)
CA (1) CA2451981C (pl)
DE (1) DE60211348T2 (pl)
EA (1) EA007933B1 (pl)
ES (1) ES2264734T3 (pl)
HR (1) HRP20040098B1 (pl)
HU (1) HUP0401160A3 (pl)
IL (2) IL160327A0 (pl)
MX (1) MXPA04001400A (pl)
MY (1) MY130780A (pl)
NO (1) NO327345B1 (pl)
NZ (1) NZ530772A (pl)
PL (1) PL210475B1 (pl)
TW (1) TWI268152B (pl)
UA (1) UA79756C2 (pl)
WO (1) WO2003015776A1 (pl)
ZA (1) ZA200401164B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1711496A4 (en) 2004-01-28 2009-02-11 Smithkline Beecham Corp THIAZOLE COMPOUNDS
WO2006038734A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
JP2008516945A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ化合物およびそれらの使用
EP1802588A4 (en) * 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDONE AND APPLICATIONS THEREOF
CA2599320A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
US7968572B2 (en) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
KR20100092473A (ko) * 2007-11-01 2010-08-20 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리미딘 유도체
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
TWI403506B (zh) * 2008-06-16 2013-08-01 Faes Farma Sa 用於治療急性和慢性發炎疾病之５－（４－甲磺醯基－苯基）－噻唑衍生物類
EP2583556B1 (de) 2008-07-17 2016-01-20 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
US8536185B2 (en) * 2008-09-22 2013-09-17 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
AU2009300317A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN101391984B (zh) * 2008-11-07 2010-12-08 东华大学 碳酸二甲酯对含巯基的嘧啶杂环化合物进行甲基化的方法
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN102971315B (zh) * 2010-05-05 2015-07-22 拜耳知识产权有限责任公司 作为害虫防治剂的噻唑衍生物
TW201217365A (en) 2010-08-11 2012-05-01 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TW201307309A (zh) 2010-10-13 2013-02-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
US20120129843A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Yan Zhang Pyridyl-thiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
WO2012109573A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted thiazoles for use as antiviral agents
SG11201500499TA (en) 2012-08-10 2015-03-30 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
JP2016503395A (ja) * 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
EP2925744B1 (en) 2012-11-27 2020-12-30 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
US10064869B2 (en) 2014-06-04 2018-09-04 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning MTH1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
WO2015187088A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
EP3212641B1 (en) * 2014-10-30 2018-12-05 Janssen Pharmaceutica NV Thiazoles as modulators of roryt
TWI705057B (zh) 2014-10-30 2020-09-21 比利時商健生藥品公司 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇
HRP20200016T1 (hr) * 2014-10-30 2020-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Amidno supstituirani tiazoli kao modulatori rorgamat
LT3390390T (lt) 2015-12-16 2021-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bipirazolilo dariniai, tinkami naudoti autoimuninių ligų gydymui
US10570118B2 (en) 2016-01-13 2020-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as BTK inhibitors
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US10414759B2 (en) * 2017-05-08 2019-09-17 Purdue Research Foundation Phenylthiazoles and uses thereof
ES2929140T3 (es) 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
CN110746325A (zh) * 2018-07-24 2020-02-04 上海和辉光电有限公司 一种基于胍骨架的n型掺杂化合物及其应用
MA55909A (fr) 2019-05-05 2022-03-16 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibiteurs de cdk
CN110452224B (zh) * 2019-08-30 2022-06-03 西南大学 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
WO2022155941A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258165C (pl)
US3499762A (en) 1966-11-03 1970-03-10 Eastman Kodak Co Photographic elements comprising novel u.v.-absorbing optical brightening agents
DE1959307A1 (de) 1969-11-26 1971-06-03 Basf Ag Optische Aufheller
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPH03144612A (ja) 1989-10-31 1991-06-20 Nec Corp 接続方法
JPH04368375A (ja) * 1991-06-17 1992-12-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イソオキサゾール誘導体
US5240929A (en) * 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
AU3201095A (en) * 1994-07-27 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
BR9606546A (pt) 1995-08-02 1998-07-14 Uriach & Cia Sa J Novas carboxamidas com atividade fungicida
AR008395A1 (es) 1996-07-09 2000-01-19 Astra Pharma Prod Compuesto derivado de pirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo, y compuesto intermediario util parallevar a cabo dicho procedimiento.
PT920426E (pt) 1996-08-26 2004-02-27 Altana Pharma Ag Novos derivados de tiazole com efeito inibidor de fosfodiesterase
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
CA2355075C (en) * 1998-12-16 2009-12-08 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
DE10001644A1 (de) 1999-01-19 2000-07-20 Clariant Gmbh Fluorierte Azole und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
AU7922900A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Novartis Ag Thiazole and imidazo (4,5-b) pyridine compounds and their pharmaceutical use
JP2003520233A (ja) * 2000-01-18 2003-07-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジャイレースインヒビターおよびそれらの使用
JP2003525291A (ja) 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002233271A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY130780A (en) 2007-07-31
KR100922538B1 (ko) 2009-10-21
DE60211348T2 (de) 2007-02-08
WO2003015776A1 (en) 2003-02-27
KR20040043134A (ko) 2004-05-22
CA2451981A1 (en) 2003-02-27
EP1418911A1 (en) 2004-05-19
CA2451981C (en) 2012-02-21
HRP20040098B1 (en) 2012-08-31
HUP0401160A3 (en) 2008-01-28
CN1633294A (zh) 2005-06-29
US7138403B2 (en) 2006-11-21
ATE325608T1 (de) 2006-06-15
NO20040631L (no) 2004-03-12
HK1077507A1 (zh) 2006-02-17
EA007933B1 (ru) 2007-02-27
EP1418911B1 (en) 2006-05-10
PL368241A1 (pl) 2005-03-21
AR037232A1 (es) 2004-11-03
IL160327A0 (en) 2004-07-25
JP2005504767A (ja) 2005-02-17
BR0211910A (pt) 2004-10-19
JP4491231B2 (ja) 2010-06-30
EA200400305A1 (ru) 2004-08-26
HRP20040098A2 (en) 2004-06-30
CN100502863C (zh) 2009-06-24
TWI268152B (en) 2006-12-11
US20040254192A1 (en) 2004-12-16
HUP0401160A2 (hu) 2004-09-28
ES2264734T3 (es) 2007-01-16
MXPA04001400A (es) 2004-05-27
ZA200401164B (en) 2005-07-27
DE60211348D1 (de) 2006-06-14
UA79756C2 (en) 2007-07-25
AU2002331227B2 (en) 2008-01-24
IL160327A (en) 2010-05-17
NZ530772A (en) 2006-03-31
NO327345B1 (no) 2009-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210475B1 (pl) Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
AU2002331227A1 (en) 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
CN104884454B (zh) 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
ES2407807T3 (es) Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias
KR102233252B1 (ko) ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물
CN1950371B (zh) 用作组胺h3受体配体的四氢萘啶衍生物
CN103140489B (zh) 脲衍生物和它们在治疗尤其是呼吸道疾病的治疗用途
JP2006505625A (ja) Ｈｉｖ感染症を治療するためのピラゾールアミド
HK1077507B (en) 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives ant their antiinflammatory activity
JP2006516127A (ja) ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのフタラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification