PL211082B1 - Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL211082B1
PL211082B1 PL373532A PL37353203A PL211082B1 PL 211082 B1 PL211082 B1 PL 211082B1 PL 373532 A PL373532 A PL 373532A PL 37353203 A PL37353203 A PL 37353203A PL 211082 B1 PL211082 B1 PL 211082B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
solution
formula
fluoro
phenyl
Prior art date
Application number
PL373532A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373532A1 (pl
Inventor
Giuseppe Alvaro
Fabio Romano Di
Maria Elvira Tranquillini
Simone Spada
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL373532A1 publication Critical patent/PL373532A1/pl
Publication of PL211082B1 publication Critical patent/PL211082B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 373532 (22) Data zgłoszenia: 10.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
10.02.2003, PCT/EP03/001308 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.08.2003, WO03/066635 (11) 211082 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) A61P 25/20 (2006.01)
A61P 25/22 (2006.01)
A61P 25/24 (2006.01)
Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, GB
08.02.2002, GB, 0203020.3 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.09.2005 BUP 18/05 GIUSEPPE ALVARO, Verona, IT ROMANO DI FABIO, Verona, IT MARIA ELVIRA TRANQUILLINI, Verona, IT SIMONE SPADA, Verona, IT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Hawrylak
PL 211 082 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy diazabicyklicznych pochodnych, sposobów ich wytwarzania, farmaceutycznych kompozycji je zawierających i ich medycznego zastosowania.
W szczególnoś ci, wynalazek dotyczy nowych związków, które są silnymi i specyficznymi antagonistami tachykinin, w tym substancji P i innych neurokinin.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
w którym:
R oznacza fluorowiec albo C1-4-alkil;
R1 oznacza C1-4-alkil;
R2 albo R3 niezależnie oznaczają H albo C1-4-alkil;
R4 oznacza trifluorometyl, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy, trifluorometoksy albo fluorowiec; R6 oznacza H i R7 oznacza rodnik o wzorze (W):
albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W) i R7 oznacza H;
X oznacza CH2;
Y oznacza azot i Z oznacza CH, albo Y oznacza CH i Z oznacza azot;
A oznacza C(O);
m oznacza 0, albo liczbę cał kowitą od 1 do 3; n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3; p oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Korzystnie w związku według wynalazku R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH.
Korzystnie p oznacza 1.
Korzystnie każdy R4 niezależnie oznacza trifluorometyl albo fluorowiec, jak atom chloru, i n oznacza 2. W innym wykonaniu korzystnie każ dy R niezależ nie oznacza fluorowiec, jak atom fluoru, albo
C1-4-alkil, jak metyl, przy czym m oznacza 0, 1 albo 2.
Korzystnie R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo w którym R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH.
Także korzystnie R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH, A oznacza C(O), X oznacza CH2, R niezależnie oznacza fluorowiec, jak atom fluoru, albo C1-4-alkil, jak metyl; R4 oznacza trifluorometyl; m oznacza 1 albo 2; n oznacza 2 i p oznacza 1.
Korzystnie związek według wynalazku jest wybrany spośród:
PL 211 082 B1 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-(6-oksoheksahydropirolo[1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahydropirolo [1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-(8aR)-6-oksoheksahydropirolo [1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
i ich amorficzne i krystaliczne postaci i farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak chlorowodorek albo maleinian, i ich solwaty.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest: [1-(R)-(3,5-bistrifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahydropirolo-[1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest maleinian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahydropirolo[1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów depresyjnych i/albo w leczeniu stanów lękowych, chorób stresu post traumatycznego, zaburzeń snu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek aktywny w mieszaninie z jednym albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, albo zaróbką, która jako związek aktywny zawiera związek określony powyżej.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku określonego powyżej, który obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (II), w którym R8 oznacza =O i R9 oznacza H, albo R8 oznacza H i R9 oznacza =O
(II) (III) z diazabicykliczną pochodną o wzorze (III) albo jego solą , w aprotycznym rozpuszczalniku, jak dichloroetan lub acetonitryl, w pokojowej temperaturze i w obecności czynnika redukującego metal, jak borowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, a potem gdy to niezbędne albo pożądane, stosowanie jednego albo więcej z poniższych etapów:
i) usuwania dowolnej grupy chroniącej;
ii) wydzielania związku jako soli albo solwatu;
iii) oddzielania związku o wzorze (I), albo jego pochodnej, od ich enancjomerów.
Korzystne są związki o wzorze (1) w którym:
(1)
PL 211 082 B1
A oznacza C(O);
X oznacza CH2;
R oznacza fluorowiec albo C1-4-alkil;
R1 oznacza C1-4-alkil;
R2 albo R3 niezależnie oznaczają H albo C1-4-alkil;
R4 oznacza trifluorometyl, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy, trifluorometoksy albo fluorowiec; m oznacza 0, albo liczbę całkowitą od 1 do 3; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3;
p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym (I) obejmują kwaśne sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi albo nieorganicznymi kwasami, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, alkilo- albo arylosulfoniany (na przekład metanosulfoniany albo p-toluenosulfoniany), fosforany, octany, cytryniany, bursztyniany, winiany, trifluorooctany, mleczany, fumarany, jabłczany i maleiniany.
Solwaty mogą np. być wodzianami (hydratami).
W dalszej części opisu odniesienie do zwią zku wedł ug wynalazku obejmuje zarówno zwią zki o wzorze (I) jak i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi solwatami.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) można otrzymać w krystalicznej postaci i/albo w amorficznej postaci, albo jako ich mieszaninę.
Dla fachowców będzie oczywiste, że związki o wzorze (I) zawierają co najmniej trzy chiralne centra (mianowicie na atomach węgla wskazanych * na wzorach od 1a do 4h).
Zatem gdy R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W), Z oznacza N i Y oznacza C, to chiralne centra mogą być przedstawione poniższymi wzorami (1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g i 1h)
PL 211 082 B1
Ig
Gdy R7 oznacza H, R6 oznacza rodnik o wzorze (W), Z oznacza CH i Y oznacza N, to chiralne centra mogą być przedstawione poniższymi wzorami (2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g i 2h)
2β
2f
PL 211 082 B1
Gdy R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W), Z oznacza CH i Y oznacza N, to chiralne centra mogą być przedstawione poniższymi wzorami (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g i 3h)
PL 211 082 B1
3i 3h
Gdy R7 oznacza H, R6 oznacza rodnik o wzorze (W), Z oznacza N i Y oznacza C, to chiralne centra mogą być przedstawione poniższymi wzorami (4a, 4b, 4c, 4d, 4c, 4f, 4g i 4h)
PL 211 082 B1
Wiązania oznaczone czarnym klinem wskazują, że to wiązanie znajduje się ponad płaszczyzną i oznacza konfiguracj ę β . Wią zanie oznaczone przerywanym klinem wskazuje, ż e wią zanie znajduje się poniżej płaszczyzny i oznacza konfigurację α.
W specyficznych zwią zkach, mianowicie gdy Y oznacza CH i Z oznacza N, konfiguracja β na pozycji 2- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji R, a konfiguracja β na pozycji 4- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji S. Konfiguracja α na pozycji 2- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji S, a konfiguracja α na pozycji 4- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji R.
W specyficznych zwią zkach, mianowicie gdy Y oznacza N i Z oznacza CH, konfiguracja β na pozycji 2- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji S, a konfiguracja β na pozycji 4- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji S. Konfiguracja α na pozycji 2- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji R, a konfiguracja α na pozycji 4- piperydynowego pierścienia odpowiada konfiguracji R.
Określenie konfiguracji R albo S na pozycjach 2 i 4 oparto na zasadach przedstawionych w publikacji Cahn, Ingold i Prolog, Experientia 1956, 12, 81.
Konfigurację chiralnych atomów węgla piperydynowego pierścienia pokazano na wzorach od 1c do 1f, od 2c do 2f, od 3c do 3f i od 4c do 4f i są one dalej oznaczane jako konfiguracja anty a na wzorach 1a, 1b, 1g, 1h, 2a, 2b, 2g, 2h, 3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g i 4h jako konfiguracja syn.
Możliwe są dalsze asymetryczne atomy węgla w związkach o wzorze (I). I tak, gdy podstawniki R2 i R3 nie są takimi samymi grupami, to związki o wzorze (I) mają co najmniej cztery asymetryczne atomy węgla.
Należy rozumieć, że wszystkie postaci stereoizomeryczne, w tym wszystkie enancjomery, diastereoizomery i wszystkie ich mieszaniny, w tym racematy, są objęte zakresem wynalazku i odniesienie do związków o wzorze (I) obejmuje wszystkie stereoizomeryczne postaci, jeżeli nie podano inaczej.
Związki o wzorze (I) można otrzymać jako postacie krystaliczne. Na przykład, związki o wzorze (I) można otrzymać jako bezwodną postać krystaliczną, albo krystaliczny dwuwodzian, albo ich mieszaninę. Należy rozumieć, że takie krystaliczne postaci albo ich mieszaniny są objęte wynalazkiem.
Ponadto, pewne krystaliczne postaci związków o wzorze (I) mogą występować jako postacie polimorficzne, które są objęte wynalazkiem.
Wynalazek obejmuje także izotopowo znaczone związki. Przykłady izotopów, które można wprowadzać do związków według wynalazku obejmują izotopy H, C, N, O, P, F, I i Cl, takie jak 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole zawierające wyżej wymienione izotopy i/albo inne izotopy innych atomów, mieszczą się w zakresie wynalazku.
Izotopowo znaczone związki według wynalazku, np. takie w których wprowadzono radioak3 14 tywne izotopy, jak 3H, 14C, są użyteczne jako leki i/albo substraty w ocenianiu rozkładu w tkance.
Związki z trytem, to jest izotopem 3H, i węglem-14, to jest izotopem 14C, są szczególnie odpowiednie ze względu na ich łatwe wytwarzanie i wykrywanie. Izotopy 11C i 18F są szczególnie użyteczne 125 w PET (emisyjna tomografia komputerowa) 125I są szczególnie uż yteczne w SPECT (komputerowa tomografia emisji pojedynczych fotonów), wszystkie użyteczne w obrazowaniu mózgu. Ponadto, podstawienie cięższymi izotopami, jak deuter to jest izotop 2H, może zapewnić pewne terapeutyczne korzyści z większej metabolicznej trwałości związku, np. zwiększony in vivo połowiczny czas życia, albo pozwalają na stosowanie mniejszej dawki, zatem w pewnych okolicznościach takie podPL 211 082 B1 stawienie może być korzystne. Izotopowo znaczone związki o wzorze (I) według wynalazku ogólnie mogą być wytwarzane za pomocą procedur przedstawionych na Schematach i/albo w Przykładach przedstawionych poniżej, przez podstawienie łatwo dostępnych izotopowo znaczonych reagentów zamiast nieznaczonych izotopowo reagentów.
Określenie C1-4-alkil jest stosowane w niniejszym opisie do oznaczenia grupy albo części grupy stanowiącej prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla; przykłady obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl albo tert-butyl.
Określenie C1-4-alkoksy oznacza grupę alkoksylową o prostym albo rozgałęzionym łańcuchu, np. metoksy, etoksy, propoksy, prop-2-oksy, butoksy, but-2-oksy albo metyloprop-2-oksy.
Określenie fluorowiec odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Określenie C3-7-cykloalkil oznacza niearomatyczny, monocykliczny, węglowodorowy pierścień mający 3-7 atomów węgla, jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl albo cykloheptyl.
Grupę korzystnych związków według wynalazku stanowią takie w których R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH a Z oznacza N, albo takie w których R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza N a Z oznacza CH. Takie związki są przedstawione, odpowiednio wzorem (1) i (2), w których podstawniki R, R1, R2, R3, R4, A, X, m, n, i p mają znaczenia jak zdefiniowane dla związków o wzorze (I).
Korzystną klasę związków o wzorze (I) stanowią takie w których p oznacza 1.
Gdy Y oznacza CH i Z oznacza N, to korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią takie w których atom wę gla w pozycji 2- pierś cienia piperydynowego ma konfigurację β .
Gdy Y oznacza CH i Z oznacza N, to dalszą korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których atom węgla w pozycji 2- pierścienia piperydynowego i atom węgla niosący grupę (W) są w konfiguracji β.
Dalszą korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią takie, w których atom węgla w pozycji 2- pierścienia piperydynowego i atom węgla niosący grupę (W) są w konfiguracji syn.
Gdy R oznacza fluorowiec to korzystnie jest to atom chloru, albo bardziej korzystnie atom fluoru, albo gdy R oznacza C1-4-alkil to korzystnie oznacza metyl albo etyl.
Podstawnik R korzystnie oznacza fluorowiec (np. fluor) i/albo C1-4-alkil (np. metyl) i m korzystnie oznacza 0 albo liczbę całkowitą od 1 do 2.
Podstawnik R1 korzystnie oznacza metyl.
Podstawnik R2 korzystnie oznacza H albo metyl.
Podstawnik R3 korzystnie oznacza H albo metyl.
Podstawnik R4 korzystnie oznacza trifluorometyl albo fluorowiec (np. chlor).
Korzystną klasą związków o wzorze (I) stanowią takie, w których każdy R niezależnie oznacza fluorowiec (np. fluor), albo C1-4-alkil (np. metyl), m oznacza 0, 1 albo 2. Bardziej korzystnie, m oznacza 1 albo 2. W tej klasie szczególnie korzystne s ą związki, w których R oznacza znajdujący się w pozycji 2- i/albo 4- pierścień fenylowy.
Związki o wzorze (I), w których każdy R4 niezależnie oznacza trifluorometyl albo fluorowiec (np. chlor), n oznacza 2, stanowią korzystną klasę związków, a w tej klasie korzystne R4 mają w pozycji 3- i 5- pierś cień fenylowy.
PL 211 082 B1
Korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią takie, w których R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH a Z oznacza N, albo w których R6 oznacza rodnik o wzorze (W),
R7 oznacza H i Y oznacza N i Z oznacza CH a A oznacza C(O).
Grupę dalszych korzystnych związków o wzorze (I) stanowią takie, w których R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH a Z oznacza N, albo takie w których R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza N i Z oznacza CH; A oznacza C(O) a X oznacza CH2.
Dalszą grupę szczególnie korzystnych związków o wzorze (I) stanowią te, w których:
R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH a Z oznacza N, albo takie w których R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza N a Z oznacza CH;
A oznacza C(O);
X oznacza CH2;
R niezależ nie oznacza fluorowiec (np. fluor) albo C1-4-alkil (np. metyl);
R4 oznacza trifluorometyl; m oznacza 1 albo 2; n oznacza 2;
p oznacza 1.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-(6-oksoheksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-(6-oksoheksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)metyloamid kwasu 1-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(6-oksoheksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)piperydyno-2-karboksylowego;
i ich enancjomery, diastereoizomery farmaceutycznie dopuszczalne sole (np. chlorowodorek, metanosulfonian albo maleinian) i ich solwaty.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są: [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-oksoheksahydro-pirolo[1,2a]-pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-(8aR)-6-oksoheksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-2-ylo)piperydyno-1-karboksylowego;
i ich amorficzne i krystaliczne postaci i farmaceutycznie dopuszczalne sole (np. chlorowodorek albo maleinian) i ich solwaty.
Tachykininy są rodziną peptydów, które mają typową terminalną karboksylową sekwencję (PheX-Gly-Leu-Met-NH2). Są one aktywnie zaangażowane w fizjologię zarówno niższych jak i wyższych form życia. U ssaków głównymi tachykininami są substancja P (SP), Neurokinina A (NKA) i Neurokinina B (NKB) które działają jako neuroprzekaźniki i neuromodulatory. U ssaków tachykininy mogą przyczyniać się do patofizjologii wielu ludzkich chorób.
Zidentyfikowano trzy typy receptorów tachykinin, mianowicie NK1 (preferująca SP), NK2 (preferująca NKA) i NK3 (preferująca NKB), które są powszechne w centralnym układzie nerwowym (CNS) i obwodowym układzie nerwowym.
Związki według wynalazku są antagonistami receptora NK1.
Ze względu na skuteczność jako antagonistów receptorów tachykinin (zwłaszcza receptora NK1) takie związki są szczególnie użyteczne do leczenia chorób CNS i chorób psychotycznych, w szczególności w leczeniu albo zapobieganiu stanom depresyjnym i/albo w leczeniu stanów lękowych.
Powinowactwo wiązania do receptora NK1 zostało określone in vitro przez pomiar zdolności związków do zastępowania [3H]-substancji P (SP) z rekombinantowych ludzkich receptorów NK1 wyrażanych w komórkowych membranach jajników chomików chińskich (CHO) i w homogenatach kory mózgowej gerbila (myszoskoczka) i marmozety (małpka).
Membranę wytwarzano z komórek hNK1-CHO zasadniczo tak jak opisano w publikacji Beattie i in. (Br. J. Pharmacol, 116: 3149-3157, 1995).
Komórki hNK1-CHO zbierano w solance zbuforowanej fosforanami (PBS) zawierającej 5 mM EDTA i wirowano z szybkością 913 g, przez 8 minut, w 4°C. Następnie komórki ponownie zawieszano w 10 obję tościach buforu do przygotowywania membran (HEPES 50 mM, pH 7,4, zawierają cy 0,1 mM leupeptyny, 40 μg/ml bacyracyny, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc i 2 μΜ pepstatyny A) i homogenizowano. Zawiesinę wirowano z szybkością 48000 g przez 20 minut, w 4°C. Końcową peletkę ponownie zawieszano w 10 objętościach buforu do wytwarzania membran i ponownie homogePL 211 082 B1 nizowano. Potem zawiesiny membran zamrażano w -80°C do czasu aż były potrzebne do prowadzenia testów.
Testowa objętość 200 μΐ składała się z 2 μΐ DMSO, albo zwiększającego się stężenia testowanych związków rozpuszczonych w DMSO (1pM - ^M końcowe stężenie), 100 μl [3H]-SP (0,5 nM końcowe stężenie), i 100 μΐ membranowej zawiesiny (8 μg białka na dołek) w inkubacyjnym buforze (zawierającym 50 mM HEPES, pH 7,4, 3 mM MnCl2, i 0,02% BSA). Inkubowanie prowadzono w pokojowej temperaturze przez 40 minut. Niespecyficzne wiązanie definiowano przez dodawanie zimnego SP (1 μM). Reakcję zatrzymywano przez błyskawiczne przefiltrowanie. Filtry przemywano 5 razy 200 μΐ chłodzonego lodem 0,9% wagowo/objętościowo roztworu NaCl, i określano radioaktywność w mikropłytowym liczniku scyntylacyjnym. W każdym doświadczeniu, dla każdego stężenia związku zastępującego prowadzono testy w duplikatach.
Homogenaty kory mózgowej mongolskiego gerbila (60 g, Charles River) i pospolitej marmozety (Callithrix jacchus, 300-400 g, kolonia GSK, Yerona, Włochy) przygotowywano w sposób następujący: świeżą tkankę ważono, rozdrabniano i homogenizowano w 10 objętościach buforu do przygotowywania membran. Następnie homogenat wirowano z szybkością 48000 g, przez 20 minut, i peletkę przemywano przez ponowne zawieszenie w 10 objętościach buforu do przygotowywania membran i wirowano z szybkością 48000 g przez 20 minut. Końcową peletkę ponownie zawieszano w 7-10 objętościach buforu do przygotowywania membran i w postaci podzielonej na podjednostki zamrażano w -80°C aż do użycia.
Testowa objętość 400 μl składała się ze 100 μl inkubacyjnego buforu (zawierającego 50 mM HEPES, pH 7,4, 3 mM MnCl2, i 0,02% BSA), 4 μl DMSO, albo zwiększające się stężenia testowanych związków rozpuszczonych w DMSO (1pM-^M końcowe stężenie), 100 μl [3H]-SP (0,5 nM - 0,8 nM końcowe stężenie) w inkubacyjnym buforze i 200 μl membranowej zawiesiny (0,6 mg białka dla gerbila, i 0,8 mg białka dla marmozety) w buforze do inkubowania zawierającym 2 μg/ml leupeptyny, 20 μ/ml bacytracyny i 0,5 μM fosforamidonu. Inkubowanie prowadzono w pokojowej temperaturze przez 60 minut. Niespecyficzne wiązanie określano przez dodawanie zimnej SP (1 μM). Reakcję zatrzymywano przez błyskawiczne przefiltrowanie. Filtry przemywano 3x 1 ml chłodzonego lodem buforu przemywającego (zawierającego 50 mM HEPES, pH 7,4, i 3 mM MnCl2)/ i mierzono radioaktywność za pomocą licznika scyntylacyjnego do cieczy.
Moc testowanych związków do hamowania wywoływanego przez SP albo GR73632 zwiększenia [Ca2+] w komórkach hNK1-CHO określano w funkcjonalnych doświadczeniach przez stosowanie techniki FLIPR (czytnik fluorymetrycznego obrazowania płyt).
Komórki hNK1-CHO wysiewano w ilości 60000 komórek na dołek i hodowano przez noc w medium Ham's F-12 uzupełnionym 10% (objętościowo/objętościowo) inaktywowanego cieplnie płodowego serum bydlęcego i 2 mM glutaminy. Następnie komórki inkubowano dla znaczenia w hodowlanym medium zawierającym fluorescencyjny wskaźnik wapnia Fluo-4 AM (2 μM), organiczny bloker przenoszenia anionów probenecid (5 mM), i HEPES (20 mM) przez 30 minut, w wilgotnej atmosferze z 5% CO2. Po przemywaniu roztworem zrównoważonej soli Hanksa (HBSS) zawierającym 20 mM HEPES i 2,5 mM probenecidu, komórki inkubowano przez 60 minut w 37°C, w buforze przemywającym zawierającym 0,02% BSA albo w nieobecności (próbka kontrolna) albo w obecności testowanych związków. Następnie płyty umieszczano w aparacie FLIPR dla monitorowania komórkowej fluorescencji (wzbudzenie = 488nm, emisja = 510-570 mn) przed i po dodaniu różnych stężeń SP albo GR73632 w testowym buforze. Doświadczenia prowadzono stosując laser ustawiony na 1,0 W i 0,4 sekundy i kamerę CCD.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują aktywność w zmniejszaniu stanów lękowych w konwencjonalnych testach. Na przykład, w teście straszenia marmozety przez człowieka (Costall i in. 1988).
Działanie związków według wynalazku na receptory NK1 można określać w konwencjonalnych testach. Zdolność do penetracji centralnego układu nerwowego i do wiązania na receptorze NK1 wykazano w testach in vivo przez hamowanie zmiany zachowania wywołane przez podawanie do komór mózgowych substancji P u gerbila, zgodnie z modelem tupania nogami gerbila, jak opisano w publikacji Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 265, 179-183, 1994.
Związki według wynalazku są użyteczne do leczenia chorób CNS i chorób psychotycznych, w szczególności w leczeniu albo zapobieganiu stanom depresyjnym i/albo w leczeniu stanów lękowych jak opisane, ale nieograniczonych do nich, w publikacji Diagnostic Statistical of Mental Disorder
PL 211 082 B1 (DSM) wydanie IV American Psychiatrie Association i International Classification Diseases 10-te uzupełnienie (ICD10).
Zatem, np. stany depresyjne obejmują główne zaburzenia depresyjne (Major Depressive Disorders - MDD), w tym dwubiegunowej depresji, jednobiegunowej depresji, pojedynczym lub powtarzającym się epizodom depresji, powtarzającej się krótkotrwałej depresji z albo bez cech psychotycznych, cech katatonicznych, cech melancholicznych w tym anoreksji, utraty wagi, cech atypowych, depresji lękowej, cyklotymii albo atakom poporodowym.
Inne choroby zmiany nastroju mieszczące się w określeniu głównych stanów depresyjnych obejmują stany dystymiczne, w tym we wczesnym albo późnym stanie i z albo bez cech atypowych, neurotyczne depresje, stany potraumatyczne i społeczne fobie; demencje typu choroby Alzheimer'a, we wczesnym albo późnym stanie, z nastrojem depresyjnym; demencje naczyniowe z nastrojem depresyjnym; stany chorobowe wywoływane przez alkohol, amfetaminę, kokainę, środki halucynogenne, środki wdechowe, opioidy, fencyklidynę, sedatywy, środki hipnotyzujące, wywołujące niepokój i inne substancje; choroby schizofreniczne typu depresyjnego; i choroby braku dostosowania ze stanem depresyjnym. Główne depresyjne choroby mogą także wynikać z ogólnego medycznego stanu, w tym ale nieograniczająco, zawału serca, cukrzycy, poronienia albo aborcji, itd.
Określenie stany lękowe (niepokoje) obejmuje choroby lękowe, takie jak panika z albo bez agorafobii, agorafobię, fobie, na przykład, fobie społeczne albo agorafobię, choroby obsesyjnych natręctw, choroby wywoływane przez stres w tym stresowe choroby potraumatyczne, ogólne stany niepokoju, ostre choroby stresowe i mieszane choroby lękowo-depresyjne.
Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwbólowe. W szczególności, są użyteczne w leczeniu traumatycznego bólu, jak bóle pooperacyjne; pourazowe bóle po naderwaniu, tak jak splotu oskrzelowego; chroniczne bóle jak bóle artretyczne, bóle występujące w osteoporozie, w reumatoidalnych chorobach albo w ł uszczycowym zapaleniu stawów, bóle neuropatyczne, jak bóle poopryszczkowe, nerwobóle nerwu trójdzielnego, nerwobóle segmentowe albo międzyżebrowe, bóle mięśni włóknistych, bóle piekące, neuropatię obwodową, neuropatie cukrzycową, neuropatię po chemioterapii, neuropatię związaną z chorobą AIDS, nerwobóle potyliczne, nerwobóle ogólne, nerwobóle językowo-gardłowe, zanik odruchów współczulnych, bóle fantomowe kończyn, różne postacie bólów głowy, jak migrena, ostre albo chroniczne ciśnieniowe bóle głowy, bóle skroniowo-żuchwowe, bóle zatok szczękowych, ból głowy gromadny; bóle zębów, bóle rakowe; bóle pochodzenia otrzewnego; bóle przewodu żołądkowo-jelitowego; bóle nerwów uwięzionych; bóle po urazach sportowych; bóle miesiączkowe; bóle menstruacyjne; zapalenie opon; zapalenie pajęczynówki; bóle mięśni szkieletowych; bóle w dole pleców np. zwężenie kanału kręgowego; wypadnięty dysk; rwa kulszowa; angina; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; skaza moczanowa; oparzenia; bóle blizn; świąd i bóle wzgórzowe jak poudarowe bóle wzgórzowe.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń snu w tym senności, bezsenności, bezdechu podczas snu, snu narkotycznego i chorób zaburzenia rytmu serca.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu albo w zapobieganiu chorobom poznawczym. Choroby poznawcze obejmują demencje, amnezje i stany i choroby poznawcze nieokreślone w inny sposób.
Ponadto, związki według wynalazku są także użyteczne jako środki polepszające pamięć i/albo poznawanie u zdrowych ludzi, u których nie występują braki poznawania i/lub pamięci.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu tolerancji na i uzależnienia od wielu substancji. Na przykład, są użyteczne w leczeniu uzależnienia od nikotyny, alkoholu, kofeiny, fencyklidyny (związków podobnych do fencyklidyny), albo w leczeniu tolerancji na i zależności od opiatów (np. marihuany, heroiny, morfiny) albo benzodiazepiny; w leczeniu uzależnienia od kokainy, uspokajających ipnotyków, amfetaminy albo leków pochodnych od amfetaminy (np. dekstroamfetaminy, metyloamfetaminy) albo ich kombinacji.
Związki według wynalazku są także użyteczne jako środki przeciwzapalne. W szczególności są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych w astmie, grypie, chronicznym zapaleniu oskrzeli i reumatoidalnym zapaleniu stawów; w leczeniu chorób zapalnych przewodu pokarmowego, jak choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalne choroby jelit i uszkodzenia wywołane przez niesteroidalne leki przeciwzapalne; chorób zapalnych skóry, jak opryszczki i egzemy; chorób zapalnych pęcherza moczowego, jak torbiele i nietrzymanie moczu; i ocznych i dentystycznych stanów zapalnych.
PL 211 082 B1
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu chorób alergicznych, w szczególności alergicznych chorób skóry, jak pokrzywka, i alergicznych chorób dróg oddechowych, jak katar.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu albo zapobieganiu schizofrenicznym chorobom, w tym paranoidalnej schizofrenii, dezorganizacyjnej schizofrenii, katatonicznej schizofrenii, niezróżnicowanej schizofrenii, szczątkowej schizofrenii.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu wymiotów, np. nudności, odruchów wymiotnych bez wymiotów i wymiotów. Wymioty obejmują ostre wymioty, opóźnianie wymiotów i uprzedzanie wymiotów. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu inaczej wywoływanych wymiotów. Na przykład, wymioty mogą być wywoływane przez leki, jak rakowe środki do chemioterapii przeciwrakowej, jak środki alkilujące, np. cyklofosfamid, karmustyna, lomustyna i chlorambucyl; cytotoksyczne antybiotyki, np. daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna-C i bleomycyna; antymetabolity, np. cytarabina, metotreksat i 5-fluorouracyl; alkaloidy vinka, np. etopozydy, winblastyna i winkrystyna; i inne, jak cysplatyna, dakarbazyna, prokarbazyna i hydroksymocznik; i ich kombinacje; choroby popromienne; terapia promieniowaniem, np. przy naświetlaniu klatki piersiowej albo brzucha, jak w leczeniu raka, zatruć; toksyn, jak toksyny wywoływane przez choroby metaboliczne albo przez zakażenia, np. zapalenie żołądka, albo toksyny uwalniane podczas bakteryjnych albo wirusowych zakażeń żołądkowo-jelitowych; podczas ciąży; choroby błędnika, jak choroba lokomocyjna, zawroty głowy (vertigo), zawroty głowy i choroba Meniere'a; choroby po operacyjne; zaparcia żołądkowojelitowe; zmniejszona ruchliwość żołądkowo-jelitowa; bóle trzewne, np. zawał serca albo bóle otrzewne; migreny; zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe; obniżone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (np. choroba górska); przeciwbólowe opioidy, jak morfina; i choroby refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD) jak erozyjny GERD i symptomatyczny GERD albo nieerozyjny GERD, zgaga, przejedzenie albo przepicie, kwaśność żołądka, nadkwasota żołądka zgaga, zawracanie pokarmu, zgaga, jak epizodyczna zgaga, nocna zgaga i zgaga po zjedzeniu mięsa i niestrawność i funkcjonalna niestrawność.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych, jak syndrom podrażnionego jelita, choroby refluksu żołądkowo-jelitowego (GERD), jak erozyjny GERD i symptomatyczny GERD albo nieerozyjny GERD, zgaga, choroby z nadmiernego spożycia pokarmu lub napojów, nadkwasota żołądka, kwaśność żołądka, zgaga/zarzucanie płynu, zgagi, jak epizodyczne zgagi, nocne zgagi, i zgagi wywoływane spożyciem mięsa, niestrawność i funkcjonalna niestrawność (jak niestrawność podobna do owrzodzenia, niestrawność wywołana przez nieprawidłowy i niespecyficzna niestrawność), chroniczne zaparcia; choroby skóry, jak łuszczyca, świąd i oparzenia posłoneczne; choroby skurczowe jak angina, naczyniowy ból głowy i choroba Reynaudsa; niedokrwienie mózgu, jak skurcz naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowym; choroby zwłóknieniowe i kolagenowe, jak twardzina skóry i motylica; choroby związane ze zwiększoną albo osłabioną odpornością, jak systemiczny toczeń rumieniowy i reumatyczne choroby, jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; i kaszel.
Związki według wynalazku są także użyteczne w postaci dystroficznej zespołu napięcia przedmiesiączkowego (PMDD), i w syndromie chronicznego zmęczenia oraz w stwardnieniu rozsianym.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują aktywność przedwiekową i przeciwdepresyjną w konwencjonalnych testach. Na przykład, w teście wywoływanego wokalizacją oddzielania małych u świnek morskich (Guinea pig) (publikacja Molewijketal., 1996).
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu konwulsji i epilepsji.
Związki według wynalazku mogą być podawane w kombinacji z innymi aktywnymi substancjami, jak antagoniści 5HT3, agoniści serotoniny, inhibitory selektywnego ponownego przyswajania serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego przyswajania noradrenaliny (SNRI), tricykliczne środki przeciwdepresyjne albo dopaminergiczne środki przeciwdepresyjne.
Odpowiedni do stosowania w kombinacji ze związkami według wynalazku antagoniści 5HT3 obejmują np. ondansetron, granisetron i metoklopramid.
Odpowiedni do stosowania w kombinacji ze związkami według wynalazku agoniści serotoniny obejmują sumatryptan, rauwolscynę, johimbinę i metoklopramid.
Odpowiedni do stosowania w kombinacji ze związkami według wynalazku SSRI obejmują fluoksetynę, citalopram, femoksytynę, fluwoksaminę, paroksetynę, indalpinę, sertralinę i zymeldynę.
Odpowiedni do stosowania w kombinacji ze związkami według wynalazku SNRI obejmują venlafaksynę i reboksetynę.
Odpowiednie tricykliczne środki przeciwdepresyjne, które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują unipraminę, amitryptylinę, chlomipraminę i nortriptylinę.
PL 211 082 B1
Odpowiednie dopaminergiczne środki przeciwdepresyjne, które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują bupropion i amineptynę.
Będzie oczywiste że związki w kombinacji mogą być podawane jednocześnie (zarówno w tej samej jak i w różnych farmaceutycznych kompozycjach), albo kolejno.
Zatem dostarczono związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do stosowania w leczeniu, w szczególności w medycynie ludzkiej.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza takż e zastosowania zwią zku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów mediowanych przez tachykininy, w tym substancję P i inne neurokininy.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, w leczeniu stanów mediowanych przez tachykininy, w tym substancję P i inne neurokininy.
W alternatywnym albo dalszym aspekcie wynalazek jest użyteczny w sposobie leczenia ssaków, w tym ludzi, w szczególności w leczeniu stanów mediowanych przez tachykininy, w tym substancję P i inne neurokininy, sposobie obejmującym podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Oczywistym jest, że odniesienie do leczenia ma obejmować profilaktykę jak też łagodzenie już ustalonych symptomów. Związki o wzorze (I) mogą być podawane jako surowe chemiczne substancje, ale korzystnie jako składnik aktywny farmaceutycznej kompozycji.
Wynalazek dostarcza także farmaceutycznej kompozycji, która obejmuje co najmniej jeden związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, sformułowaną do podawania dowolną konwencjonalną metodą. Korzystnie kompozycje są w postaci dostosowanej do stosowania w medycynie, w szczególności w ludzkiej medycynie, i mogą być formułowane w konwencjonalny sposób z wykorzystaniem jednego albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika albo zaróbki (dodatkowego środka pomocniczego).
Zatem, związki o wzorze (I) mogą być formułowane w preparaty do podawania doustnego, dopoliczkowego, pozajelitowego, przezskórnego (w tym oftalmicznego i donosowego), w postaci depotu, albo do podawania doodbytniczego, albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację albo wdmuchiwanie (zarówno przez usta jak i przez nos).
Dla podawania doustnego farmaceutyczne kompozycje mogą mieć postać, np. tabletek albo kapsułek wytwarzanych konwencjonalnymi sposobami z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, jak środki wiążące (np. przeżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon albo hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza albo kwaśny fosforan wapnia); środki smarujące (np. stearynian magnezu, talk albo krzemionka); środki powodujące rozpad (np. skrobia ziemniaczana albo glikolan sodowoskrobiowy); albo środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodowy). Tabletki mogą być pokrywane metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć także postać np. roztworów, syropów albo zawiesin, albo mogą występować jako suchy produkt do odtwarzania z wodą albo innym odpowiednim nośnikiem, przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać konwencjonalnymi środkami z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, jak środki zawieszające (np. syrop sorbitolu, pochodne celulozy albo uwodorniane jadalne tłuszcze); środki emulgujące (np. lecytyna albo guma arabska); niewodne nośniki (np. olej migdałowy, olejowe estry, alkohol etylowy albo frakcjonowane roślinne oleje); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu albo propylu albo kwas sorbinowy). Takie preparaty mogą także zawierać buforujące sole, środki smakowo-zapachowe, barwiące i środki słodzące według potrzeb.
Dla zapewnienia kontrolowanego uwalniania aktywnego związku korzystnie formułuje się preparaty do doustnego podawania.
Do podawania dopoliczkowego kompozycja może mieć postać tabletek albo pastylek formułowanych w konwencjonalny sposób.
Związki według wynalazku mogą być formułowane do podawania pozajelitowego jako bolusy do wstrzykiwania, albo do ciągłego wlewu. Kompozycje do wstrzykiwania mogą występować w postaci dawek jednostkowych np. w ampułkach albo w wielodawkowych pojemnikach z dodanymi konserwantami. Kompozycje mogą mieć także postać zawiesin, roztworów albo emulsji w olejowych albo wodnych nośnikach, i mogą zawierać środki pomagające w formułowaniu, jak środki zawieszające, stabilizujące i/albo dyspergujące. Alternatywnie składnik aktywny może być w postaci proszku do odtwarzania z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną wolną od pirogenów wodą, przed zastosowaniem.
PL 211 082 B1
Związki według wynalazku mogą być formułowane do podawania przeskórnego w postaci maści, kremów, żeli, lotionów, pesariów, aerozoli albo kropli (np. do oczu, uszu albo nosa). Maści i kremy mogą np. być formułowane z wodną albo z olejową bazą z dodatkiem odpowiedniego środka zagęszczającego i/albo środkami żelującymi. Maści do podawania do oka mogą być wytwarzane w sterylny sposób z wykorzystaniem sterylnych składników.
Lotiony mogą być formułowane z wodną albo olejową bazą i na ogół zawierają także jeden albo więcej, środek emulgujący, stabilizujący, dyspergujący, zawieszający, zagęszczający, albo barwiący. Krople mogą być formułowane z wodną albo niewodną bazą i także zawierającą jeden albo więcej, środek dyspergujący, stabilizujący, zwiększający rozpuszczalność albo zawieszający. Mogą one także zawierać środek konserwujący.
Związki według wynalazku mogą także być formułowane w doodbytnicze kompozycje, jak czopki, albo zatrzymywane lewatywy np. zawierające konwencjonalne bazy czopków, jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki według wynalazku mogą także być formułowane jako preparaty depot. Takie długodziałające kompozycje mogą być podawane jako implanty (np. podskórnie, albo domięśniowo) albo poprzez domięśniowe wstrzykiwanie. Na przykład związki według wynalazku mogą być formułowane w odpowiednim polimerycznym albo hydrofobowym materiale (np. jako emulsja w dopuszczalnym oleju), albo z jonowymiennymi żywicami, albo jako trudno rozpuszczalne pochodne np. jako trudno rozpuszczalne sole.
Dla donosowego podawania, związki według wynalazku mogą być formułowane jako roztwory do podawania przez urządzenie odpowiednio odmierzające dawki, albo z jednostkowymi dawkami, albo alternatywnie jako proszkowa mieszanka z odpowiednim do podawania nośnikiem, za pomocą odpowiedniego urządzenia dostarczającego.
Proponowana dawka związku według wynalazku wynosi od 1 do około 1000 mg na dzień. Należy podkreślić, że może być konieczne stosowanie rutynowych odmian stosowanej dawki, w zależności od wieku i stanu pacjenta, a dokładna dawka będzie zależała od prowadzącego lekarza klinicysty albo weterynarza. Dawka będzie także zależała od drogi podawania i danego wybranego związku.
Związki o wzorze (I), i ich sole i solwaty, mogą być wytwarzane ogólnymi metodami przedstawionymi poniżej. W poniższym opisie podstawniki X, Y, Z, A, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, m, n i p mają znaczenia jak wcześniej podane dla związków o wzorze (I) jeżeli nie podano inaczej.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie związku o wzorze (II), w którym R8 oznacza =O i R9 oznacza H, albo R8 oznacza H i R9 oznacza =O
z diazabicykliczną pochodną o wzorze (III) albo jej solą. Reakcję konwencjonalnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku, jak dichloroetan, i w obecności odpowiedniego czynnika redukującego metal, jak borowodorek sodu albo triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze (I) w których Y oznacza CH, Z oznacza N można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV)
PL 211 082 B1 z trifosgenem albo S(O)pCl w którym p oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 2 w aprotycznym rozpuszczalniku, jak dichlorometan, i w obecności organicznej zasady, jak trietyloamina dla wytworzenia pośredniego związku (V) w którym A oznacza C(O), który można wydzielać jeżeli jest to wymagane, a następnie poddawać reakcji związek (V) z aminowym (VI)
Reakcja dogodnie zachodzi w aprotycznym rozpuszczalniku, jak węglowodór, fluorowcowęglowodór, jak dichlorometan, albo w eterze, jak tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności zasady, jak trzeciorzędowa amina np. diizopropyloetyloamina.
Związki o wzorze (I) w których Y oznacza N i Z oznacza CH można wytwarzać w reakcji aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze (VII), z aminą o wzorze (VI) albo jej solą, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady.
Odpowiednie aktywowane pochodne grupy karboksylowej obejmują odpowiednie acylowe halogenki, mieszane bezwodniki, aktywowane estry, jak tioester, albo pochodne utworzone pomiędzy grupą kwasu karboksylowego i środkiem sprzęgającym, jak stosowane w chemii peptydów np. tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametyluroniowy. Taką reakcję korzystnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku, jak eter np. tetrahydrofuran, fluorowcowęglowodór np. dichlorometan, N,N-dimetyloformamid albo acetonitryl.
Odpowiednie do stosowania w tej reakcji zasady obejmują organiczne zasady, jak trietyloaminę albo N,N-diizopropyloetyloaminę.
Aktywowane pochodne kwasu karboksylowego o wzorze (VII) można wytwarzać konwencjonalnymi środkami. Szczególnie odpowiednią do stosowania w takiej reakcji aktywowaną pochodną otrzymuje się w reakcji kwasu karboksylowego o wzorze (II) z tetrafluoroboranem O-(benzotriazol-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku, jak eter np. tetrahydrofuran, fluorowcowęglowodór np. dichlorometan, amid np. N,N-dimetyloformamid albo acetonitryl.
Związki o wzorze (II) w których Y oznacza CH, Z oznacza N można wytwarzać przez traktowanie związków o wzorze (VIII), w których R8 i R9 mają znaczenia jak zdefiniowane dla związków o wzorze (II) a Ra oznacza grupę chroniącą azot,
stosując, po usunięciu Ra, takie same procedury jak opisane do wytwarzania związków o wzorze (I) ze związków (IV).
Związki o wzorze (II) w których R8 i R9 mają znaczenia jak zdefiniowane dla związków o wzorze (II) i w których Y oznacza N, Z oznacza CH, można wytwarzać przez traktowanie związków o wzorze (IX)
PL 211 082 B1
stosują takie same procedury jak opisane powyżej do wytwarzania związków o wzorze (II) ze związków o wzorze (VII).
Związki o wzorach (IV) i (VII) można wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie piperydyny o wzorze (VIII) i kwasu karboksylowego o wzorze (IX), albo ich estrów (jak ester metylowy, etylowy i podobne) odpowiednio z pochodnych diazabicyklicznych o wzorze (III) albo ich soli. Reakcję korzystnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku, jak dichloroetan, i w obecności odpowiedniego czynnika redukującego metal, jak borowodorek sodu albo triacetoksyborowodorek sodu.
Przykładami odpowiednich grup chroniących azot, grup Ra, są grupa alkoksykarbonylowa np. t-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, arylosulfonylowa np. fenylosulfonylowa albo 2-trimetylosililoetoksymetylowa.
Wprowadzanie i usuwanie grup chroniących można prowadzić stosując konwencjonalne techniki, jak opisane w publikacji „Protective Groups in Organic Synthesis 2 Ed. przez T. W. Greene i P. G. M. Wuts (John Wiley i Sons, 1991) i jak opisane w niżej przedstawionych przykładach.
Związki o wzorze (VIII) są albo znanymi zawiązkami albo można je wytwarzać metodami analogicznymi do metod stosowanych dla znanych związków.
Na przykład związek o wzorze (VIII) i jego enancjomery można wytwarzać stosując reakcje Cominsa jak opisano w publikacji Journal American Chemical Society 1994, 116, 4719-4728, a potem redukcję pochodnej 2,3-dihydro-1H-pirydyn-4-onowej do pochodnej piperydyno-4-onowej. Redukcję można prowadzić stosując wodór i metaliczny katalizator np. pallad, na odpowiednim nośniku np. węglu drzewnym albo tlenku glinu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, jak ester np. octan etylu.
Związki o wzorze (IX), w których R9 oznacza =O i R9 oznacza H są związkami znanymi i można je wytwarzać zgodnie z procedurami opisanymi w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, tom 2. nr 11, strony 1357 - 1360, 1992.
Związki o wzorze (IX) w których R9 oznacza =O i R8 oznacza H są nowymi związkami i można je wytwarzać np. w reakcji aminy (XIV) z glioksalanem etylu dla otrzymania związku pośredniego (XIII) który można przekształcić w 4-oksotetrahydropirydynę, związek pośredni (XII), który z kolei można redukować do związku pośredniego (XI). Ten związek pośredni (XI) można następnie hydrolizować i tak wytworzy się związek pośredni (IX).
Dla fachowców oczywistym będzie, że związki (III) zawierają jedno chiralne centrum (atom węgla zaznaczony * na wzorze IlIa i Illb).
PL 211 082 B1
Należy rozumieć, że odniesienie do związków o wzorze (III) obejmują wszystkie postaci stereoizomeryczne i ich wszystkie mieszaniny.
Związki o wzorze (III) są znanymi związkami albo mogą być wytwarzane metodami analogicznymi do metod opisanych dla znanych związków.
Związki o wzorze (III) w których X oznacza CH2 i p oznacza 1 można wytwarzać tak jak opisano w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) str. 3469-3474; albo Journal of Medicinal Chemistry, 2000, tom 43, nr 10, str. 1969-1974.
W szczególnym wykonaniu zwią zki o wzorze (III) w których X oznacza CH2 i p oznacza 1, moż na wytwarzać przez poddawanie reakcji 2-metylo-pirazyny o wzorze (XV) z tert-butylofluorowcooctanem jak np. tert-butylobromooctanem w obecności odpowiedniej zasady, jak np. diizopropyloaminolit, w aprotycznym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, i w temperaturze około -78°C, dla otrzymania związku (XVI) który z kolei można przekształcić w związek (XVII) gdzie R10 oznacza metyl albo etyl, w reakcji z etylanem sodu albo chlorwodorkiem w metanolu. Ten związek można następnie redukować i cyklizować do otrzymania związku (III). Redukcję można prowadzić przez ogrzewanie i stosowanie wodoru i metalicznego katalizatora, np. palladu.
Gdy jest to pożądane wydziela się związek o wzorze (I) jako sól, np. jako farmaceutycznie dopuszczalną sól, można to uzyskać przez poddawanie reakcji związku o wzorze (I) w postaci wolnej zasady z odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, jak alkohol (np. etanol albo metanol), ester (np. octan etylu) albo eter (np. eter dietylowy albo tetrahydrofuran).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można także wytwarzać z innych soli, w tym z innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związków o wzorze (I) stosując konwencjonalne metody.
Związki o wzorze (I) można łatwo izolować w połączeniu z cząsteczkami rozpuszczalnika przez krystalizację, albo przez odparowywanie odpowiedniego rozpuszczalnika dla otrzymania odpowiedniego solwatu.
Gdy wymagany jest specyficzny enancjomer związku o wzorze (I), to można go otrzymać np. przez rozpuszczanie odpowiedniej enancjomerycznej mieszaniny związku o wzorze (I) stosując konwencjonalne metody.
Na przykład, specyficzne enancjomery związków o wzorze (I) można otrzymać z odpowiedniej enancjomerycznej mieszaniny związku (I) stosując procedurę chiralnej HPLC.
Alternatywnie, enancjomery związku o wzorze (I) można zsyntetyzować z odpowiednich optycznie czynnych związków pośrednich o wzorach (III), (IV), (V), (VII), (VIII) i (IX) stosując dowolne opisane tutaj ogólne procesy.
Na przykład, chiralne związki o wzorach (III), (IV) i (VIII) można wytwarzać z odpowiednich racemicznych związków (III), (IV) i (VIII) stosując konwencjonalne procedury, jak tworzenie soli z odpowiednich optycznie czynnych kwasów.
Odpowiednie do stosowania w takim procesie optycznie czynne kwasy to kwas L(+)migdałowy albo (S)-(+)-O-acetylomigdałowy.
Chiralne związki o wzorach (VII) i (IX) można wytwarzać z odpowiednich racemicznych związków (VII) i (IX) stosując konwencjonalne procedury, jak tworzenie soli z odpowiednich optycznie czynnych amin.
Takie postaci diastereoizomerycznych soli następnie wydziela się za pomocą konwencjonalnych środków, np. przez chromatografię i krystalizację, a następnie enancjomery uwalnia się przez hydrolizę diastereoizomerycznych soli.
Wynalazek jest bliżej zilustrowany za pomocą poniższych przykładów dotyczących wytwarzania związków pośrednich i Przykładów wytwarzania związków według wynalazku, które nie mają na celu ograniczania wynalazku.
W poniż szych przykł adach wytwarzania zwią zków poś rednich i Przykł adach wedł ug wynalazku, jeżeli nie podano inaczej to:
PL 211 082 B1
Temperatury topnienia (m.p.) określano na aparacie do pomiaru temperatury topnienia Buchi i nie korygowano. R.T. albo r.t. oznacza temperaturę pokojową .
Widma w podczerwieni (IR) mierzono w chloroformie albo nujolu na aparacie FT-IR. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (NMR) zapisywano na aparaturze Varian przy 400 albo 500 MHz, chemiczne przesunięcia zapisywano w ppm (δ) stosując linię resztkowego rozpuszczalnika jako wewnętrzny standard. Wzory rozszczepienia zapisywano jako s, singiel; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; b, szeroki. Widma masowe (MS) zapisywano na spektrometrze masowym VG Quattro. Optyczne rotacje określano w temperaturze 20°C na aparacie Jasco DIP360 (1 = 10 cm, objętość komórki = 1 ml, λ = 589 nm). Rzutowo chromatografię na żelu krzemionkowym prowadzono na żelu krzemionkowym 230-400 mesh z firmy Merck AG Dannstadt, Niemcy. T.l.c. oznacza cienkowarstwową chromatografię na 0,25 mm płytkach żelu krzemionkowego (60F-254 Merck) i wizualizowano światłem UV. Roztwory suszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
Chlorek metylenu redestylowano nad wodorkiem wapnia a tetrahydrofuran redestylowano nad sodem.
W tekście stosowano poniższe skróty: AcOEt = octan etylu, CH = cykloheksan, DCM = chlorek metylenu, DIPEA = N,N-diizopropyloetyloamina, DMF = N,N'-dimetyloformamid, Et2O = eter dietylowy, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietyloamina, THF = tetrahydrofuran.
Wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X krystalicznych postaci związków według wynalazku otrzymywano przez wprowadzanie próbki do dyfraktometru (dyfraktometr X Siemens D5005) wyposażony w goniometr Θ/Θ, licznik scyntylacyjny i grafitowy monochromator. Dyfraktometr ustawiano zgodnie z niżej podanymi parametrami instrumentalnymi.
Instrumentalne parametry promieniowanie monochromatyczne: Cu - 1.54056/1.54439 zakres 2Θ: 2°-40° 2Θ generator napięcia / prąd: 40 kV/50 mA wymiar kroku: 0,04° 2Θ czas na krok; 2 sek.-1 rotacja: wyłączona dywergencja/szczelina zapobiegająca rozpraszaniu: zmienna (w ustalonym obszarze) mocowanie próbki: uchwyt próbki TTK (Alan Paar Instruments) temperatura: 25°C
Otrzymane widma analizowano stosując oprogramowanie do opracowywania danych EVA3.0.
Związek pośredni 1
1-(benzyloksykarbonylo)-2-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-2,3-dihydro-4 -pirydon
Małą ilość jodu dodawano do zawiesiny wiórków magnezowych (13,2 g) w suchym THF (300 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, a potem mieszaninę energicznie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minuty. Do tej zawiesiny, dodawano 15% roztwór 2-bromo-5-fluoro-toluenu (52,5 ml) w bezwodnym THF (300 ml). Następnie zawiesinę ogrzewano przy silnym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniku brązowego koloru. Pozostałą część roztworu bromku dodawano kroplami w ciągu 1 godziny do zawiesiny ogrzewanej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, którą potem mieszano przez dalszą 1 godzinę. Następnie ten roztwór reagenta Grignarda dodawano kroplami do pirydyniowej soli otrzymanej z chloromrówczanu benzylu (48,7 ml) i 4-metoksypirydyny (25 ml) w suchym THF (900 ml) w temperaturze -23°C.
Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -20°C a potem ogrzewano do temperatury 20°C, dodawano 10% roztwór kwasu solnego (560 ml) i wodną warstwę ekstrahowano z AcOEt (2x 750 ml).
Połączone organiczne ekstrakty przemywano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (600 ml) i solanką (600 ml) a potem częściowo zatężano pod próżnią.
Następnie kroplami dodawano CH (400 ml) w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut a potem przefiltrowano, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (66 g).
IR (nujol cm-1): 1726 i 1655 (C=O), 1608 (C=C).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 3.19 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.94 (dt, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.16 (2d, 2H), 3.26 (dd, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 340 [MH]+.
PL 211 082 B1
Związek pośredni 2
2-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-piperydyno-4-on
Metoda A:
4-Fluoro-2-metylo-benzaldehyd (4 g) dodawano do roztworu etylenoacetalu 4-aminobutan-2-onu (3,8 g) w suchym benzenie (50 ml) i roztwór mieszano w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu. Po 1 godzinie mieszania mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin a potem pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ten roztwór powoli dodawano do ogrzewanego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu kwasu p-toluenosulfonowego (10,6 g) w suchym benzenie (50 ml) wcześniej ogrzewanym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w aparacie Dean-Starka. Po 3,5 godzinach surowy roztwór ochłodzono i przeprowadzono w roztwór zasadowy dodając nasycony roztwór węglanu potasu i zebrano w AcOEt (50 ml). Wodną fazę ekstrahowano z AcOEt (3x 50 ml) i Et2O (2x 50 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości w postaci żółtego gęstego oleju (7,23 g). Porcję tej surowej mieszaniny (3 g) rozpuszczano w 6N roztworze kwasu solnego (20 ml) i mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Roztwór przeprowadzano w zasadowy dodając stały węglanu potasu i ekstrahowano z DCM (5x 50 ml). Połączone organiczne fazy przemywano solanką (50 ml), wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (2,5 g) jako gęsty żółty olej.
Metoda B:
L-selektryd (1M roztwór w suchym THF, 210 ml) dodawano kroplami, w ciągu 80 minut, do roztworu związku pośredniego 1 (50 g) w suchym THF (1065 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury -72°C, w atmosferze azotu. Po 45 minutach, kroplami dodawano 2% roztwór kwaśnego węglanu sodu (994 ml) i otrzymany roztwór ekstrahowano z AcOEt (3x 994 ml). Połączone organiczne fazy przemywano wodą (284 ml) i solanką (568 ml). Organiczną fazę wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano 1-benzyloksykarbonylo-2-(4-fluoro-2-metyl-fenylo)-piperydyno-4-on jako jasno żółty gęsty olej (94 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Ten materiał (94 g) rozpuszczano w AcOEt (710 ml). Następnie dodawano 10% Pd/C (30,5 g), w atmosferze azotu. Zawiesinę uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 30 minuty. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez Celite i organiczną fazę zatężano pod próżnią, otrzymano surowy 2-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-piperydyno-4-on jako żółty olej. Ten materiał rozpuszczano w AcOEt (518 ml) w temperaturze pokojowej i dodawano racemiczny kwas kamforosulfonowy (48,3 g). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, a potem ciało stałe odfiltrowano, przemywano AcOEt (2x 50 ml) i wysuszono pod próżnią przez 18 godzin, otrzymano 2-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-piperydyno-4-on sól z kwasem 10-kamforosulfonowym jako jasno żółte ciało stałe (68,5 g).
T. top.: 167-169°C 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.43 (bs, 1H); 9.23 (bs, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.19 (m, 2H); 4.97 (bd, 1H); 3.6 (m, 2H); 2.87 (m, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.73 (s, 3H).
Ten materiał (68,5 g) zawieszano w AcOEt (480 ml) i mieszano z nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (274 ml). Organiczną warstwę oddzielano i przemywano dalszą porcją wody (274 ml). Organiczną fazę wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (31 g) jako żółto-pomarańczowy olej.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt. 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]+.
Związek pośredni 3 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-oksopiperydyno-1-karboksylowego
Roztwór trifosgenu (1,43 g) rozpuszczonego w suchym DCM (10 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 2 (2,5 g) i DIPEA (8,4 ml) w suchym DCM (20 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C, w atmosferze azotu. Ten roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a potem dodawano chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloaminy (5,63 g) i DIPEA (3,34 ml). Mieszaninę mieszano, w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zebrano w AcOEt (50 ml), przemywano zimnym 1M roztworem kwasu solnego (3 x 20 ml) i solanką (10 ml). Następnie organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/CH 3:7), otrzymano tytułowy związek jako białą pianę (3,85 g).
PL 211 082 B1
IR (nujol, cm-1) : 1721 i 1641 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.90 (dt,
1H); 5.22 (t, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.49 (m,
2H); 2.26 (s, 3H);
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
Związek pośredni 4
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (związek 4a) i
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (związek 4b)
Metoda A:
Roztwór trifosgenu (147 mg) rozpuszczonego w suchym DCM (5 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 2 (250 mg) i DIPEA (860 μθ w suchym DCM (15 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C, w atmosferze azotu. Po 2 godzinach dodawano chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloaminy (503 mg) i DIPEA (320 μθ w suchym acetonitrylu (20 ml), następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Potem dodawano dalszą porcję chlorowodorku [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloaminy (170 mg) i DIPEA (100 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez dalsze 4 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zebrano w AcOEt (30 ml), przemywano 1N roztworem zimnego kwasu solnego (3x 15 ml) i solanką (2x 10 ml). Potem organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2), otrzymano:
1. związek pośredni 4a (230 mg) jako białą pianę,
2. związek pośredni 4b (231 mg) jako białą pianę.
Związek pośredni 4a 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q. 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H);
2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
Związek pośredni 4b 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.93 (dt, 1H); 5.29 (q. 1H); 5.24 (t, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.50 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
Metoda B:
Nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (324 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 9 (21,6 g) w AcOEt (324 ml) i otrzymaną mieszaninę energicznie mieszano przez 15 minuty. Następnie wodną warstwę ponownie ekstrahowano z dalszą porcją AcOEt (216 ml) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano związek pośredni 8 jako żółty olej, który traktowano TEA (19 ml) i AcOEt (114 ml). Następnie otrzymany roztwór dodawano kroplami w ciągu 40 minut do roztworu trifosgenu (8 g) w AcOEt (64 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C, w atmosferze azotu, utrzymując temperaturę pomiędzy 0°C a 8°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i przez 3 godziny w temperaturze 20°C, dodawano chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-etylo]-metyloaminy (29,7 g), AcOEt (190 ml) i TEA (38 ml) do mieszaniny reakcyjnej, którą potem ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin.
Następnie roztwór przemywano 10% roztworem wodorotlenku sodu (180 ml), 1% roztworem kwasu solnego (4x 150 ml), wodą (3x 180 ml) i solanką (180 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przepuszczając przez krzemionkowy wkład (CH/AcOEt 9:1), otrzymano tytułowy związek (21,5 g) jako brązowy gęsty olej.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs+bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
Związek pośredni 5
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (związek 5a) i
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-oksopiperydyno-1-karboksylowego (związek 5a)
Roztwór trifosgenu (147 mg) rozpuszczonego w suchym DCM (5 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 2 (250 mg) i DIPEA (860 μθ w suchym DCM (15 ml) wcześniej ochłodzonego do
PL 211 082 B1 temperatury 0°C, w atmosferze azotu. Po 2 godzinach, dodawano roztwór chlorowodorku [1-(S)-(3,5bis-trifluorometylofenylo)-etylo]-metyloaminy (510 mg) i DIPEA (320 μΐ) w suchym acetonitrylu (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Następnie dodawano dalszą porcję chlorowodorku [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]metyloaminy (170 mg) i DIPEA (105 μΐ). Po dalszych 4 godzinach w temperaturze 70°C, mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zebrano w AcOEt (30 ml), przemywano 1N roztworem zimnego kwasu solnego (3x 15 ml) i solanką (2x 10 ml). Następnie organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2), otrzymano:
1. związek pośredni 5a (234 mg) jako białą pianę,
2. związek pośredni 5b (244 mg) jako białą pianę.
Związek pośredni 5a 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs+bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
Związek pośredni 5b 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H);
2.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
Związek pośredni 6 (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylo-cykloheksylowy ester kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)4-okso-3,4-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (związek 6a) i (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylo-cykloheksylowy ester kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)4-okso-3,4-dihydro-2H-pirydyno-1-karboksylowego (związek 6b)
Roztwór 2-bromo-5-fluoro-toluenu (3,68 g) w suchym THF (10 ml) dodawano kroplami w ciągu 30 minut, do mieszaniny magnezu (525 mg) i jodu (1 kryształ) w suchym THF (5 ml) wcześniej ogrzanym do temperatury 70°C, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 1,5 godziny, a potem pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej.
Roztwór (-)-mentylochloromrówczanu (3,53 ml) w suchy THF (15 ml) dodawano do roztworu 4-metoksypirydyny (1,52 ml) w suchym THF (35 ml) wcześniej ochłodzonym do temperatury -78°C, w atmosferze azotu. Po 15 minutach, kroplami dodawano roztwór zawierający bromek 4-fluoro-2-metylo-fenylomagnezu, i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Reakcję gaszono przez dodawanie 1M roztworu kwasu solnego (20 ml), następnie ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minuty. Po ekstrahowaniu z AcOEt (2x 150 ml), połączone organiczne ekstrakty przemywano solanką (50 ml), wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/THF/toluen 8:1:1), otrzymano:
1. związek pośredni 6a (3,44 g - żółty olej)
2. związek pośredni 6b (530 mg - białe ciało stałe).
Związek pośredni 6a
t.l.c: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf = 0,59.
IR (nujol, cm-1): 1718 i 1675 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.34 (d, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 0.8 (m, 11H).
Związek pośredni 6b
T. top.: 117-120°C.
t.l.c: CH/THF/toluen 7:2:1. Rf = 0,56.
IR (nujol, cm -1): 1718 i 1669 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.17 (d, 1H); 7.04-6.94 (m, 3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (bs, 6H);
Związek pośredni 7
2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-2,3-dihydro-1H-pirydyn-4-on
Metanolan sodu (100 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 6b (170 mg) w MeOH (15 ml), w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Pozostałość rozdzielano pomiędzy wodę (10 ml) i AcOEt (15 ml). Warstwy rozdzielano, i wodną fazę ekstrahowano z dalszą porcją AcOEt (4x 10 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywano solanką (10 ml), wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (145 mg) jako lekko żółty olej.
PL 211 082 B1 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.03 (m, 2H); 4.86 (dd,
1H); 4.77 (d, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 206 [M+H]+.
Związek pośredni 8
2-(R)-4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-pipervdvn-4-on
Pallad na węglu drzewnym (10% - 74 mg) dodawano do roztworu związku z przykładu pomocniczego 7 (145 mg) w MeOH (8 ml) i THF (2 ml). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania z wodorem w ciśnieniowvm reaktorze (2 atm) przez noc. Po przepłukiwaniu azotem, roztwór przefiltrowano i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Surowv produkt oczvszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1), otrzvmano tvtułowv związek (26 mg) jako żółtv olej.
Enancjomervcznv nadmiar (90-95%) wvkrvto za pomocą chiralnej HPLC.
T.l.c: AcOEt/MeOH 9:1. Rf = 0,2.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2,72 (bm. 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]+.
[λ]0 = +82,1 (c = 1,07, DMSO).
Związek pośredni 9
L-(+)-migdalan 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-pipervdvn-4-onu
Roztwór kwasu L-(+)-migdałowego (22,6 g) w AcOEt (308 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 2 (31 g) w AcOEt (308 ml). Potem dodawano izopropanol (616 ml) i roztwór zatężano pod próżnią do 274 ml. Następnie roztwór ochłodzono do temperaturv 0°C i dodawano dalszą porcję zimnego izopropanolu (96 ml). Gęstv wvtrąconv osad mieszano, w atmosferze azotu przez 5 godzin w temperaturze 0°C, a potem przefiltrowano i przemvwano zimnvm Et2O (250 ml), otrzvmano tvtułowv związek jako jasno żółte ciało stałe (20,3 g).
T. top.: 82-85°C.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 4.95 (s, 1H); 4.04 (dd, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.49-2.2 (m, 4H); 2.29 (s, 3H).
Chiralna HPLC: układ HP 1100 HPLC; kolumna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; ruchoma faza: n-heksan/izopropanol 95:5 + 1% roztwór dietvloaminv; szvbkość przepłvwu przepłvwu: 1,3 ml/minutę; wvkrvwanie: 240/215 nm; czas retencji 12,07 minutv.
Związek pośredni 10 (3,5-bis-trifluorometvlo-benzvlo)-metvloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-oksopipervdvno-1-karboksvlowego
Metoda A:
Roztwór trifosgenu (17 mg) w suchvm DCM (2 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 8 (26 mg) i DIPEA (65 mg) w suchvm DCM (3 ml) wcześniej ochłodzonego do temperaturv 0°C, w atmosferze azotu. Po dwóch godzinach dodawano acetonitrvl (10 ml), pozwalano abv temperatura osiągnęła temperaturę pokojową i przedmuchując azotem odparowano DCM. Potem, dodawano roztwór chlorowodorku (3,5-bis-trifluorometvlo-benzvlo)-metvloaminv (74 mg) i DIPEA (130 mg) w acetonitrvlu (3 ml) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez noc. Rozpuszczalnik zatężano pod próżnią a pozostałość rozpuszczano w AcOEt (10 ml) i przemvwano 1N roztworem kwasu solnego (3x 5 ml), 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wvsuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczvszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 1:1), otrzvmano tvtułowv związek (50 mg) jako białe ciało stałe.
Metoda B:
Nasvconv roztwór kwaśnego węglanu sodu (348 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 9 (23,2 g) w AcOEt (348 ml) i otrzvmaną mieszaninę energicznie mieszano przez 15 minut.
Następnie wodną warstwę ponownie ekstrahowano z dalszą porcją AcOEt (230 ml) a połączone organiczne ekstraktv wvsuszono i zatężano pod próżnią, otrzvmano związek pośredni 8 (12,31 g) jako żółtv olej, którv traktowano TEA (20,5 ml) i AcOEt (123 ml). Otrzvmanv roztwór dodawano kroplami w ciągu 40 minut do roztworu trifosgenu (8 g) w AcOEt (61 ml) wcześniej ochłodzonego do temperaturv 0°C, w atmosferze azotu. Utrzvmvwano temperaturę pomiędzv 0°C i 8°C.
Po mieszaniu przez 2 godzinv w temperaturze 20°C, dodawano chlorowodorek (3,5-bistrifluorometvlo-benzvlo)-metvloaminv (28,1 g), AcOEt (184 ml) i TEA (33 ml) do mieszaninv reakcvjnej, którą potem dalej mieszano przez 2 godzinv w temperaturze 20°C.
PL 211 082 B1
Następnie roztwór przemywano 10% roztworem wodorotlenku sodu (3x 185 ml) i 1% roztworem kwasu solnego (3x 185 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do surowego produktu (38 g), który oczyszczano na krzemionkowym wkładzie (CH/AcOEt od 9:1 do 1:1), otrzymano tytułowy związek (24,7 g) jako bezbarwny olej.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.90 (td, 1H); 5.23 (t, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50 (m, 2H);
2.27 (s, 3H).
MS (ES/+); m/z = 491 [MH]+.
Związek pośredni 11
1,4-dibenzylo-2-piperazynokarboksyaldehyd
Roztwór 2,3-dibromopropionianu etylu (6 ml) w bezwodnym toluenie (50 ml) dodawano do roztworu N,N'-dibenzyloetylenodiaminy (5 g) i DIPEA (12 ml) w bezwodnym toluenie (50 ml), w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 21 godzin, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, rozcieńczono AcOEt (100 ml) i przemywano solanką (3x 100 ml), Organiczny ekstrakt wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1), otrzymano 1,4-dibenzylopiperazyno-2-karboksylan etylu (5,65 g) jako żółty olej, który stosowano bez żadnego oczyszczania w następnym etapie. Wodorek diizobutyloglinu (1M roztwór w toluenie - 29 ml) kroplami dodawano do roztworu 1,4-dibenzylo-piperazyno-2-karboksylanu etylu (5,47 g) w bezwodnym toluenie (110 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury -78°C, w atmosferze azotu. Następnie roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, potem dodawano 20% roztwór wodorotlenku sodu (20 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodawano dalszą porcję 20% roztworu wodorotlenku sodu (50 ml) i roztwór ekstrahowano z Et2O (2x 150 ml). Następnie połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (533 g) jako surowy produkt, który stosowano bez żadnego dalszego oczyszczania w następnym etapie
T.l.c: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.62 (s, 1H); 7.4-7.15 (m, 10H); 3.86 (d, 1H); 3.6 (d, 1H); 3.46 (s, 2H); 3.09 (bt, 1H); 2.82 (t, 1H); 2.55-2.45 (m, 2H); 2.4-2.3 (m, 3H).
Związek pośredni 12 heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-on
Metoda A:
(Karbetoksymetyleno)trifenylofosforan (11,72 g) dodawano w dwóch porcjach do roztworu związku pośredniego 11 (4,95 g) w bezwodnym toluenie (100 ml), w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny, potem pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, i przemywano wodą (100 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 85:15), otrzymano 1,4-dibenzyl-2-piperazyno-3-akrylan etylu (4,2 g -T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36).
Roztwór 1,4-dibenzyl-2-piperazyno-3-akrylanu etylu (2,84 g) w absolutnym EtOH (40 ml) uwodorniano nad Pd/C 10% (1,42 g) pod ciśnieniem 3,5 atmosfery przez 2 dni. Po przefiltrowaniu, roztwór zatężano do w przybliżeniu 30 ml i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin, aż nastąpiła całkowita cyklizacja. Następnie roztwór zatężano pod próżnią a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (DCM/MeOH 7:3), otrzymano tytułowy związek (820 mg) jako jasno żółty olej.
Metoda B:
Wodorek diizobutyloglinu (1,2M roztwór w toluenie - 262 ml) dodawano kroplami do roztworu
1,4-dibenzylo-piperazyno-2-karboksylanu etylu (48,4 g) zsyntetyzowanego jak wcześniej opisano w bezwodnym toluenie (450 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury -78°C, w atmosferze azotu (dodawanie DIBAL-H trwało 1,5 godziny a wewnętrzna temperatura była zawsze utrzymywana poniżej -70°C). Następnie roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, a potem dodawano 10% roztwór wodorotlenku sodu (500 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodawano dalszą porcję 10% roztworu wodorotlenku sodu (400 ml) i roztwór ekstrahowano z toluenem (2x 250 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią aż do objętości w przybliżeniu 100 ml produktu zawierającego 1,4-dibenzylo-2-piperazyno-karboksyaldehyd, który stosowano beż żadnego dalszego oczyszczania w następnym etapie.
(Karbetoksymetyleno)trifenylofosforan (75 g) dodawano w dwóch porcjach do wcześniej wytworzonego roztworu 1,4-dibenzylo-2-piperazynokarboksyaldehydu w toluenie (450 ml), w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc, a potem pozostawiono do
PL 211 082 B1 ochłodzenia do temperatury pokojowej i przemywano wodą (2x 400 ml) i solanką (250 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 85:15), otrzymano 1,4-dibenzyl-2-piperazyno-3-akrylan etylu (44,8 g - T.l.c:
CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36).
Do roztworu 1,4-dibenzyl-2-piperazyno-3-akrylanu etylu (44,8 g) w MeOH (450 ml), w atmosferze azotu, dodawano mrówczan amonu (23,2 g) i 5% palladu na węglu drzewnym (8,96 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po przefiltrowaniu przez Celite, roztwór zatężano pod próżnią a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (DCM/MeOH 8:2), otrzymano tytułowy związek (14,15 g) jako jasno żółty olej.
Metoda C:
Związek pośredni 15 (820 g) i toluenie (1680 g) ładowano do 5 l wykonanego ze stali nierdzewnej autoklawu i dodawano pallad na węglu drzewnym (5%, suchy - 50 g). Autoklaw przepłukiwano obojętnym azotem, następnie napełniano wodorem do ciśnienia 100 barów, a potem ogrzewano w temperaturze 100°C.
Gdy wewnętrzne ciśnienie zmniejszyło się do 90 barów, ciśnienie ponownie zwiększono do 100 barów. Po zakończeniu pobierania wodoru, autoklaw ochłodzono do temperatury poniżej 30°C i roztwór reakcyjny usuwano. Następnie katalizator odfiltrowano na lejku Buchnera i przemywano toluenem (2x 200 ml). Po zatężaniu filtratu na wyparce obrotowej, produkt destylowano przez 15 cm kolumnę Vigreux (bp: 115 do 125°C, 0,07 mbara), otrzymano tytułowy związek 12 (574 g) jako lekko żółtawy olej.
T.l.c: DCM/MeOH 7:3, Rf = 0,17 (wykrywanie z ninhydryną).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.01 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.6 (dt, 1H); 2.38 (m, 3H); 2.16 (m, 1H); 1.6 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 141 [M+H]+.
Związek pośredni 13 (8aS)-heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-on (związek 13a) i (8aR)-heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-on (związek 13b)
Metoda A:
Związek pośredni 12 (746 mg) rozdzielano na enancjomery przez preparatywną HPLC (kolumna: Chiralpack AD 25 x 2 cm; ruchoma faza: n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu = 1 ml/minutę; λ = 225 nm). I tak otrzymano związek pośredni 13a (330 mg) i związek pośredni 13b (320 mg).
Związek pośredni 13a (enancjomer 1):
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25 cm x 4, 6 mm x 5 μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu 1 ml/minutę; λ = 225 nm; czas retencji 10,7 minuty. Stosunek związek 13a / związek 13b = 100:0.
Związek pośredni 13b (enancjomer 2):
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu 1 ml/minutę; λ = 225 nm; czas retencji 12,8 minuty, stosunek związek 13a / związek 13b = 0:100.
Związek pośredni 13b:
Metoda B:
Roztwór kwasu L-(+)-migdałowego (13,03 g) w izopropanolu (60 ml) dodawano kroplami w ciągu 20 minut do roztworu związku pośredniego 12 (12 g) w izopropanolu (60 ml), w atmosferze azotu. Zawiesinę mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, następnie odfiltrowano i przemywano dalszą porcją izopropanolu (120 ml). Otrzymane ciało stałe (stosunek enancjomerów 20:80) rekrystalizowano trzy razy z izopropanolu (10 objętości) aż do stwierdzenia całkowitej enancjoselektywności za pomocą HPLC. W ten sposób otrzymano, L-(+)-migdalan (8aR)-heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-onu (5,84g - enancjomer 2).
Ten materiał (6,469 g) rozpuszczano w EtOH (40 ml) i wodzie (4 ml) i mieszano z zawiesiną żywicy IRA68 (112 g - wcześniej przemywanej 0,05N roztworem wodorotlenku sodu (370 ml) i wodą (4 l) aż do neutralnej wartości pH) w EtOH (200 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 1,5 godziny, a potem przefiltrowano. Organiczną warstwę zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek 13b (3,1 g) jako białe ciało stałe.
PL 211 082 B1
Związek pośredni 13b:
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5 μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu 1 ml/minutę; λ = 225 nm; czas retencji 12,8 minuty, stosunek związek 13a / związek
13b = 0:100.
Związek pośredni 13a:
Metoda B:
Część macierzystej cieczy (3,48 g ze stosunkiem związek 13a: związek 13b = 0:100) traktowano zawiesiną żywicy IRA68 (70 g - wcześniej przemywanej 0,05N roztworem wodorotlenku sodu (150 ml) i wodą aż do otrzymania neutralnej wartości pH) w EtOH (150 ml) i wodzie (1 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, potem przefiltrowano. Organiczną warstwę zatężano pod próżnią, otrzymano wolny heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-on (1,6 g) jako bezbarwny olej. Ten materiał (1,6 g) rozpuszczano w izopropanolu (8 ml) i traktowano roztworem kwasu D-(-)-migdałowego (1,74 g) w izopropanolu (8 ml).
Zawiesinę mieszano w temperaturze 23°C przez 16 godzin, potem przefiltrowano i przemywano dalszą porcją izopropanolu (120 ml). Otrzymane ciało stałe (stosunek enancjomerów 86:14) rekrystalizowano trzy razy z izopropanolu (10 objętości) aż wykryto całkowitą enancjoselektywność za pomocą HPLC. W ten sposób otrzymano D-(-)-migdalan (8aS)-heksahydro-pirolo[1,2-a]pirazyn-6-onu (0,88 g enancjomer 1).
Ten materiał (0,88 g) rozpuszczano w EtOH (10 ml) i wodzie (1 ml) i mieszano z zawiesiną żywicy IRA68 (15 g - wcześniej przemywanej 0,05N roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i wodą aż do neutralnej wartości pH w EtOH (30 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 1 godzinę, potem przefiltrowano. Organiczną warstwę zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek 13a (0,434 g) jako białe ciało stałe.
Związek pośredni 13a:
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu 1 ml/minutę; λ = 225 nm; czas retencji 10,7 minuty. Stosunek związek 13a/związek 13b = 100:0.
Związek pośredni 14 (3,5-bis-dichloro-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego
Nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (15 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 9 (1,0 g) w AcOEt (15 ml) i otrzymaną mieszaninę energicznie mieszano przez 15 minuty. Następnie wodną warstwę ponownie ekstrahowano z dalszą porcją AcOEt (10 ml) i zebrane organiczne fazy wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano wolną zasadę 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-oksopiperydynę (0,550 g) jako żółty olej.
Roztwór 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyny (0,550 g) i TEA (20,5 ml) w AcOEt (5.5 ml) dodawano kroplami, w ciągu 40 minut, do roztworu trifosgenu (0,385 g) w AcOEt (2,75 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C, w atmosferze azotu. Roztwór pozostawiono do ogrzewania do pokojowej temperatury i mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, następnie dodawano chlorowodorek N-(3,5-dichloro)-benzylo-metyloaminy (3,17 g) i TEA (1,860 ml) w AcOEt (8,25 ml). Reakcyjną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C, a potem przemywano 10% roztworem wodorotlenku sodu (3x 8 ml) i 1% roztworem kwasu solnego (3x 8 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano na krzemionkowym wkładzie (CH/AcOEt od 9/1 do 1/1), otrzymano tytułowy związek (0,870 g) jako bezbarwny olej.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1. Rf =0,40.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.45 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.16 (dd, 1H); 4.40-4Λ6 (dd, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.29 (s, 3H).
Związek pośredni 15 ester etylowy kwasu 3-pirazyn-2-ylo-propionowego
Butylolit (2,5M roztwór w heksanie - 2560 ml) dodawano w ciągu 2 godzin do 10 l zlewki z THF (3350 ml) i diizopropyloaminą (658 g), przy czym utrzymywano temperaturę w zakresie 0 - 5°C na łaźni lodowej. Następnie dodawano roztwór LDA wstępnie ochłodzony do temperatury -50°C, i dodawano mieszaninę metylopirazyny (606 g) i THF (590 ml) w ciągu 2 godzin z energicznym mieszaniem w temperaturze -40 do -30°C. Następnie ciemno czerwony roztwór anionowy pompowano do ochłodzonej (do temperatury -60°C) mieszaniny bromooctanu tert-butylu (1255 g) i THF (3360 ml) w 20 l reaktorze. Podczas dodawania anionowego roztworu, temperatura w naczyniu reakcyjnym nie
PL 211 082 B1 przekraczała -55°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze -55 °C a potem przenoszono do 30 l reaktora (transestrvfikowanie i usuwanie rozpuszczalników można prowadzić dla dwóch porcji na raz). Następnie dodawano roztwór etvlanu sodu (142 g) rozpuszczonego w EtOH (2200 ml) do pomarańczowej mieszaninv i około 12 l rozpuszczalników oddestvlowvwano aż do uzvskania temperaturv 80°C w głowicv destvlacvjnej i 100°C we wrzącej cieczv. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperaturv w przvbliżeniu 30°C a potem dodawano toluen (840 ml), AcOEt (840 ml), i wodę (1180 ml). Po rozdzielaniu faz, organiczną warstwę ekstrahowano trzv razv za każdvm razem z AcOEt (420 ml) i toluenem (170 ml). Połączone organiczne fazv zatężano pod próżnią a pozostałość destvlowano przez kolumnę Vigreux (bp 115 do 130°C, 0,07 mbarów), otrzvmano tvtułowv związek (579 g).
T.l.c: CH/EtOAc = 1:1, Rf = 0.36.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.57 (d, 1H); 8.52 (dd, 1H); 8.45 (d, 1H); 4.01 (q, 2H); 3.04 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 1.12 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 181 [M+H]+.
Związek pośredni 16
S-(+)-O-acetvlomigdalan (8aS)-heksahvdro-pirolo[1,2-a]pirazvn-6-onu (enancjomer 1)
Roztwór kwasu (S)-(+)-O-acetvlomigdałowego (2,77 g) w acetonie (12 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 12 (4 g) w acetonie (28 ml) w temperaturze 20°C. Otrzvmaną mieszaninę zaszczepiano dla zainicjowania wvtrącania krvształów.
Otrzvmanv wvtrąconv osad mieszano w temperaturze 20°C przez 4 godzinv a potem przefiltrowano i przemvwano acetonem (12 ml). Otrzvmane ciało stałe wvsuszono pod próżnią w temperaturze 40°C przez 18 godzin, otrzvmano tvtułowv związek (3,44 g) jako białe ciało stałe.
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25 x 4.6 x 5 μm; ruchoma faza n-heksan/EtOH = 1:1; szvbkość przepłvwu = 1 ml/minutę; λ = 210 nm; czas retencji tvtułowego związku 5,42 minutv, (8aR) enancjomer 6,06 minutv. E.e. > 94%.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.5 (szeroki, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.32 (m, 3H); 5.62 (s, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.14-3.02 (2dd. 2H); 2.80 (dt, 1H); 2.52 (dt. 1H); 2.40 (t, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.49 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 141 [M+H-PhCH(OAc)COOH]+.
Związek pośredni 17 ester etvlowv kwasu (4-fluoro-2-metvlo-fenvloimino)-octowego
Roztwór glioksvlanu etylu (50% roztwór w toluenie - 40,8 ml) w toluenie (180 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godzinv, w atmosferze azotu, w zlewce wvposażonej w aparat Dean Starka. Potem, powoli dodawano roztwór 4-fluoro-2-metvlo-anilinv (10 g) w suchvm toluenie (20 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godzinv, a potem zatężano pod próżnią. Pozostałość oczvszczano przez rzutową chromatografię (toluen/CH/AcOEt 4:4:2), otrzvmano tvtułowv związek (13,06 g) jako żółtv olej.
T.l.c.: toluen/CH/AcOEt 4:4:2, Rf = 0,67.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.8 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.85 (d, 2H); 4.4 (q, 2H); 2.35 (s, 3H); 3.3 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z = 210 [M+H]+.
Związek pośredni 18 ester etvlowv kwasu 1-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-okso-1,2,3,4-tetrahvdro-pirvdvno-2-karboksvlowego
Eterat trifluorku boru (1,22 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 17 (2 g) w bezwodnvm DCM (20 ml) wcześniej ochłodzonego do temperaturv -78°C, w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze -78°C, dodawano kroplami 1-metoksv-3-trimetvlosiloksv-1,3-butadien (2,67 ml) w ciągu 45 minut. Otrzvmanv roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godzinv, potem dodawano TFA (0,74 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem dodawano nasvconv roztwór kwaśnego węglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano z AcOEt (3x 50 ml). Połączone organiczne ekstraktv wvsuszono i zatężano pod próżnią, otrzvmano pozostałość, którą oczvszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt od 8:3 do 7:3), otrzvmano tvtułowv związek (1,5 g) jako jasno żółte ciało stałe.
T.l.c: CH/AcOEt 6:4. Rf = 0,2 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.4 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.0-6.8 (m, 2H); 5.15 (d, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.1 (m, 2H); 3.1-2.85 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.15 (t, 3H).
Związek pośredni 19 ester etvlowv kwasu 1-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-okso-pipervdvno-2-karboksvlowego
PL 211 082 B1
L-selektryd (1M roztwór w suchym THF, 3,96 ml) dodawano kroplami, w ciągu 1 godziny, do roztworu związku pośredniego 18 (1 g) w suchym THF (30 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury -78°C, w atmosferze azotu. Po 1 godzinie, kroplami dodawano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (20 ml) i roztwór ekstrahowano z AcOEt (3x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2), otrzymano tytułowy związek (810 mg) jako białe ciało stałe.
T.l.c: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0.6.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.4 (dd, 1H); 7.1 (dd, 1H); 6.9 (dd, 1H); 6.8 (dt. 1H); 4.2 (q, 2H); 4.15 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.8-2.7 (dd, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.2 (t, 3H).
Związek pośredni 20 kwas 1-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyno-2-karboksylowy
Monowodzian wodorotlenku litu (241 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 19 (300 mg) w MeOH (15 ml) i wodzie (3 ml), a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i ekstrahowano z Et2O. Wodną warstwę zakwaszano aż do wartości pH = 6 za pomocą kwasu octowego i ekstrahowano z AcOEt (3x 15 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (230 mg) jako żółte ciało stałe, które stosowano bez żadnego dalszego oczyszczania w następnym etapie.
MS (ES/+): m/z = 252 [M+H]+.
Związek pośredni 21 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 1 -(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-okso-piperydyno-1-karboksylowego
DIPEA (2,6 ml) i heksafluorofosforan O-(benzotriazol-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (2,48 g) dodawano do roztworu związku pośredniego 20 (1,259 g) w bezwodnym DMF (25 ml), w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 30 minut dodawano chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)metyloaminy (1,62 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczano AcOEt (50 ml) i przemywano nasyconym roztworem chlorku amonu (30 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i solanką (3x 50 ml). Organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1), otrzymano tytułowy związek (1,59 g) jako ciemno żółty olej.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,25.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.03 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.03 (dd, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.64 (td. 1H); 4.80 (d, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.29 (d, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 2.5 (m, 1H);
2.4-2.2 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.38 (s, 3H).
MS (ES/+); m/z = 491 [M+H]+.
P r z y k ł a d 1 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-(6okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 1 a) i (3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-(6-okso-heksahydropirolo [1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 1b)
Roztwór związku pośredniego 12 (129 mg) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 10 (300 mg) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml), w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (233 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 2 dni. Roztwór rozcieńczono AcOEt (15 ml) i przemywano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (15 ml) i solanką (10 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z przykładu 1a (21,9 mg);
2. związek z przykładu 1b (48 mg).
P r z y k ł a d 1a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,38.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.95 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.85 (dt, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.14-3.05 (2m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.96-2.91 (2m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.74 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.26 (2s, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.82 (m, 1H); 1.75 (m 1H); 1.72 (m, 2H); 1.51 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
PL 211 082 B1
P r z y k ł a d 1b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H);
2.81 (bt, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (bt, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.39 (m, 1H).
MS (FAB/NBA) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 2 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-(6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 1a)
Roztwór związku z Przykładu 1b (46 mg) w suchym Et2O (2 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 0,083 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a potem zatężano pod próżnią i pozostałość rozcierano na proszek z pentanem (2x 3 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (39,4 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.34 (bs, 1H); 7.96 (bs, 1H); 7.6 (bs, 2H); 7.28 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.37 (bd. 1H); 4.22 (bd. 1H); 4.0 (bd, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.7-3.2 (m, 6H); 2.94 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 4H); 2.35 (t, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.8-1.5 (m, 2H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 3 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)((8aS)-(6-okso-heksahydro-pirolo [1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 3a) i (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)((8aS)-(6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 3b)
Związek pośredni 13a (259,3 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 10 (550 mg) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml), w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (474,8 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 8 godzin. Następnie roztwór rozcieńczono 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (15 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 25 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z przykładu 3a (177 mg);
2. związek z przykładu 3b (280 mg).
P r z y k ł a d 3a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,38.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.72 (s, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 4.89 (t, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.42 (d, 1H); 3.8 (d, 1H); 3.52 (m, 1H); 335 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.81 (s, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.23-2.17 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.81-1.71 (m, 4H); 1.52 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 3b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H);
2.81 (bt. 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (bt, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.39 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 4 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(R)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z Przykładu 3a (50 mg) w suchym Et2O (2 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 0,09 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a potem zatężano pod próżnią i pozostałość rozcierano na proszek z pentanem (2x 2 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (50,8 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.96 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.39 (m, 1H); 7.01 (dd, 1H); 6.93 (m, 1H); 5.26 (t, 1H); 4.57 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 4.1-3.75 (bm, 2H); 3.7-3.5 (m, 4H); 3.2
PL 211 082 B1 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 2.95 (s, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.5-2.1 (m, 5H); 1.71 (m,
1H); 1.6 (m, 1H); 1.25 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 5 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z Przykładu 3b (275 mg) w suchym Et2O (5 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 0,5 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Tak otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a potem zatężano pod próżnią i pozostałość rozcierano na proszek z pentanem (2x 3 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (268 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.1 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.6 (bs, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H);
6.82 (m, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.21 (dd, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.21 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1.97 (m, 1H); 1.69 (q, 1H); 1.57 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+.
HPLC: kolumna Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szybkość przepływu 1 ml/min; λ = 225, czas retencji 8,7 minuty.
P r z y k ł a d 6 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 6a) i (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 6b)
Roztwór związku pośredniego 13b (3,1 g) w bezwodnym acetonitrylu (60 + 50 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 10 (7,2 g) w bezwodnym acetonitrylu (40 ml), w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 20 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (5,6 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 13 godzin. Roztwór rozcieńczano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i wodą (90 ml), mieszano w temperaturze 23°C przez 10 minut, a potem zatężano pod próżnią dla usunięcia acetonitrylu. Pozostałość ekstrahowano z AcOEt (2x 200 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywano solanką (300 ml), wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z Przykładu 6a (2,0 g);
2. związek z Przykładu 6b (3,67 g).
P r z y k ł a d 6a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,49.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.31 (bt. 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.42 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.23-2.17 (m, 2H); 2.08 (m, 1H); 1.91-1.7 (m, 6H); 1.52 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 6b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,33.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); to 4.36 (d, 1H); 4-14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H); 2.81 (bt, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (bt, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.39 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 7 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z Przykładu 6a (50 mg) w suchym Et2O (2 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 0,09 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, a potem zatężano pod próżnią i pozostałość rozcierano na proszek z pentanem (2x 2 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (50,67 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.96 (bs, 1H); 7.98 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.01 (dd, 1H); 6.93 (m, 1H); 526 (bt, 1H); 4.56 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 4.1-3.8 (bm, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.49 (bd. 2H); 3.21 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.5-2.1 (m, 5H); 1.73 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.25 (m, 1H).
PL 211 082 B1
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]+.
P r z v k ł a d 8 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometvlo-benzvlo)-metvloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlofenvlo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego
Roztwór związku z Przvkładu 6b (3,0 g) w suchvm Et2O (30 ml) traktowano kwasem solnvm (1M roztwór w Et2O - 537 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzvmaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godzinv, a potem dodawano pentan (5 ml) i ciało stałe odfiltrowano. Wvtrącone ciało stałe przemvwano pentanem (20 ml), Et2O (5 ml) i dalszą porcją pentanu (15 + 30 ml), otrzvmano tvtułowv związek jako białe ciało stałe (3,1 g).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.06 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.6 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.22 (dd, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.56 (m, 4H); 3.21 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1.91 (m, 1H); 1.72 (q, 1H); 1.57 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]+.
HPLC: Kolumna Chiralpack AD 25cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza n-heksan/EtOH 8:2; szvbkość przepłvwu = 1 ml/minutę; λ = 225 mn; czas retencji 9,5 minutv.
P r z v k ł a d 9
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamid kwasu 2- (R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-(R)-((8aS)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego (związek 9a) i
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego (związek 9b)
Metoda A:
Związek pośredni 4a (168 mg) i triacetoksvborowodorek sodu (127 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 13a (80 mg) w bezwodnvm acetonitrvlu (4 ml), w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 14 godzin. Następnie roztwór rozcieńczano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml) i ekstrahowano z AcOEt (2x 10 ml). Następnie połączone organiczne ekstraktv wvsuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczvszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1), otrzvmano trzv frakcje:
1. związek z przvkładu 9a (18 mg) białe ciało stałe;
2. mieszanina związków z przvkładów 9a i 9b (160 mg);
3. związek z przvkładu 9b (8 mg) jako białe ciało stałe.
Metoda B:
Roztwór związku pośredniego 13a (2,4 g) w bezwodnvm acetonitrylu (80 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 4a (5,7 g) w bezwodnvm acetonitrvlu (30 ml), w atmosferze azotu. Następnie dodawano triacetoksvborowodorek sodu (4,36 g) w trzech porcjach co 15 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 22 godzinv. Ten roztwór rozcieńczano wodą (75 ml) i nasvconvm roztworem kwaśnego węglanu sodu (25 ml) i ekstrahowano z AcOEt (2x 200 ml). Połączone organiczne ekstraktv wvsuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczvszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), otrzvmano czterv frakcje:
1. mieszanina związków z przvkładu 9a i 9b (1,27 g) w stosunku 1:1;
2. związek z przvkładu 9b (1,66 g) (stosunek 9a:9b = 13:87);
3. związek z przvkładu 9b (420 mg) (stosunek 9a:9b = 5:95);
4. związek z przvkładu 9b (800 mg) (stosunek 9a:9b = 2:98).
P r z v k ł a d 9a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,55.
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
HPLC: Kolumna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4.6 mm x 5 μ, ruchoma faza NH4OAc 10 mmol/CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut, a potem NH4OAc 10 mmol/CH3CN przez 10 minut; szvbkość przepłvwu = 0,8 ml/minutę; λ = 220 nm; czas retencji 9,27 minutv.
P r z v k ł a d 9b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,48.
MS (ES/+) m/z = 629 (M+H]+.
HPLC: Kolumna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6 mm x 5 μ; ruchoma faza NH4OAc 10 mmol/CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut, a potem NH4OAc 10 mmol/CH3CN przez 10 minut; szvbkość przepłvwu = 0,8 ml/minutę; λ = 220 nm; czas retencji 8,84 minutv.
PL 211 082 B1
P r z y k ł a d 10 chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4 -(R)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 9a (18 mg) w suchym Et2O (1,3 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 32 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad przemywano pentanem (2 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (17,6 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.65 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.01 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 5.24 (bm, 1H); 5.04 (q. 1H); 4.0-3.95 (bm, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.51 (m, 1H); 3.24-3.15 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.54 (s, 3H); 2.16-2.13 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 1.72 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.57 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]+.
HPLC: Kolumna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza NH4OAc 10 mmoli/CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut, a potem NH4OAc 10 mmoli/ CH3CN 10:90 przez 10 minut; szybkość przepływu = 0,8 ml/min; λ = 220 nm; czas retencji 9,26 minuty.
P r z y k ł a d 11 chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 9b (8 mg) w suchym Et2O (1 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 14 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad przemywano pentanem (2 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (7,6 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.22 (os, 1H); 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.81 (t, 1H); 5.31 (q, 1H); 4.2 (dd, 1H); 4.0-3.86 (bm, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.1-2.7 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 5H); 2.35 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 1.74 (q, 1H); 1.57 (d, 3H); 1.46 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]+.
HPLC: kolumna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x 5 μ, ruchoma faza NH4OAc 10 mmoli/CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut a potem NH4OAc 10 mmoli/CH3CN od 10:90 przez 10 minut; szybkość przepływu = 0,8 ml/min; λ = 220 nm; czas retencji 8,86 minuty.
Kolumna X-Terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5 μm; ruchoma faza: eluent A: NH4HCO3 5mM (pH = 8)/ CH3CN 90/10 - eluent B: NH4HCO3 5 mM (pH = 8) / CH3CN 10/90.
Gradient: od 50% B do 100% B przez 7,5 minuty; 100% B przez 0,5 minuty potem 50% B przez 3 minuty; temperatura kolumny: 40°C; szybkość przepływu = 1 ml/minutę; λ = 210 nm; czas retencji 4,15 minuty.
P r z y k ł a d 11a chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego jako krystaliczna postać bezwodna
2% roztwór wodorotlenku sodu (100 ml) dodawano do zawiesiny związku z Przykładu 11c (10 g) w AcOEt (150 ml). Potem dwu fazową mieszaninę mieszano przez 10 minut i warstwy rozdzielano. Następnie organiczną fazę przemywano wodą (100 ml) a potem zatężano pod próżnią do 40 ml. Dodawano AcOEt (100 ml) do organicznej fazy, którą potem drugi raz zatężano pod próżnią do 40 ml. Następnie roztwór dalej rozcieńczano AcOEt (60 ml) i dodawano 5-6N roztwór kwasu solnego w izopropanolu (3 ml). Po 5 minutach klarowny roztwór zaszczepiano. W ciągu kilku minut wytrącił się osad a po dalszych 20 minutach mieszania, dodawano n-heptan (100 ml) w ciągu 10-15 minuty. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Następnie odfiltrowano ciało stałe, i przemywano mieszaniną AOEt/n-heptan 1/1 (60 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C przez 16 godzin, otrzymano tytułowy związek (8,08 g) jako białe ciało stałe.
Dane z dyfrakcji proszkowej promieniami X przedstawiono w Tabeli 1
PL 211 082 B1
T a b e l a 1
Wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X produktu z Przykładu 11a podany jako odległości d, był następujący:
Kąt (°2 teta) wartość d (A)
3,412 25,87492
6, 87 12,85613
9, 867 8,95664
12,877 6,86899
14,274 6,19974
15,4 5,74895
16,732 5,29424
17,323 5,11486
17,966 4,93311
18,521 4,78656
19,557 4,53525
22, 12 4,01529
22,382 3,96884
24,311 3,65818
27,117 3,28566
27,836 3, 20239
28374 3,14292
28,846 3,0925
29,372 3,03835
33,9 2,64214
P r z y k ł a d 11b chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego jako postać krystaliczna dihydrat
Do 265 mg związku z Przykładu 11a, dodawano 3 ml wody. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze 25°C a potem wirowano przez 5 minut z szybkością 10000 obrotów na minutę. Ciało stałe odfiltrowano stosując aparat do filtrowania przez wirowanie (Millipore Ultrafree-MC 0,45 μm), otrzymano tytułowy związek (250 mg).
Dane z dyfrakcji proszkowej promieniami X przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X produktu z Przykładu 11b podany jako odległości d, był następujący:
Kąt (°2-teta) wartość d (A)
1 2
3, 233 27,30972
6,353 13,90157
12, 14 7,28437
12,647 6,99378
13,282 6,6605
13, 5 6,55347
PL 211 082 B1 cd tabeli 2
1 2
15,48 5,71928
16,324 5,42557
16,779 5,27951
17,825 4,97188
19,022 4,66158
19,414 4,5685
19,901 4,45772
21,339 4,1605
21,915 4,05245
22, 21 3,99923
23,161 3,83714
23,521 3,77915
24,179 3,67782
25,417 3,50136
26 3,42415
26,668 3,33994
28,052 3,17821
28,553 3,1236
29,551 3,0203
31,297 2,85568
32, 8 2,72816
34,148 2,62353
P r z y k ł a d 11c maleinian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Metoda A:
Związek pośredni 16 (25 g) zawieszano w acetonitrylu (300 ml), potem szybko dodawano TEA (10,4 ml) w celu otrzymania wolnej zasady: stosowanie zawiesiny nic nie zmienia, ponieważ wytworzono nowy osad sól TEA-acetylomigdalan. Mieszaninę mieszano przez 15-20 minuty. W międzyczasie związek pośredni 4a (25 g) rozpuszczano w acetonitrylu (125 ml) i tak otrzymany roztwór szybko dodawano do zawiesiny. Następnie dodawano triacetoksyborowodorek sodu (15 g), cała porcja na jeden raz, i mieszaninę mieszano przez 22 godziny.
Wytrącony biały osad przefiltrowano i macierzystą ciecz odparowywano do 100 ml. Do tak otrzymanej mieszaniny dodawano AcOEt (250 ml) i otrzymany roztwór przemywano wodnym 4% roztworem kwaśnego węglanu sodu (2x 125 ml) a potem 5% roztworem chlorku sodu (125 ml). Organiczną warstwę wysuszono i odparowywano do 100 ml. Dodawano alkohol izopropylowy (150 ml) i mieszaninę ponownie odparowywano do 100 ml. Tę operację powtarzano. Końcową objętość mieszaniny dostosowano do 200 ml dodając dalszą porcję alkoholu izopropylowego (100 ml). Potem kroplami dodawano roztwór kwasu maleinowego (5,8 g) w alkoholu izopropylowym (50 ml), w ciągu w przybliżeniu 10 minut. Mieszaninę zaszczepiano i osad wytrącił się w ciągu kilku minut. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C i dodawano izoktan (250 ml) w ciągu 10 minuty. Otrzymaną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 22 godziny. Ciało stałe odfiltrowano
PL 211 082 B1 i przemywano mieszaniną izopropanol/izoktan 1/1 (150 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze
40°C przez 18 godzin, otrzymano tytułowy związek (13,75 g) jako białe ciało stałe.
Metoda B:
Związek pośredni 16 (1 g) zawieszano w acetonitrylu (12 ml), potem szybko dodawano TEA (0,415 ml) w celu otrzymania wolnej zasady stosowanie zawiesiny nic nie zmienia ponieważ wytworzono nowy osad sól TEA-acetylomigdalan. Po 30 minutach mieszania, mieszaninę traktowano triacetoksyborowodorkiem sodu (0,6 g) plus kwas mrówkowy (0,224 ml).
W międzyczasie związek pośredni 4a (1 g) rozpuszczano w acetonitrylu (6 ml) i tak otrzymany roztwór szybko dodawano do zawiesiny, a otrzymaną mieszaninę dalej mieszano przez 18 godzin. Zawiesinę odparowywano do małej objętości i do tak otrzymanej mieszaniny dodawano AcOEt (10 ml) a otrzymany roztwór przemywano wodnym 4% roztworem kwaśnego węglanu sodu (2x 5 ml) a potem 5% roztworem chlorku sodu (5 ml). Organiczną warstwę wysuszono i odparowywano do białej piany.
Dodawano alkohol izopropylowy (10 ml) i mieszaninę ponownie odparowywano do sucha. Otrzymaną pianę, ponownie, rozpuszczano w alkoholu izopropylowym (8 ml) i kroplami dodawano roztwór kwasu maleinowego (0,232 g) w alkoholu izopropylowym (2 ml). Po 30 minutach mieszaninę zaszczepiano i w ciągu kilku minut wytrącił się osad. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C a potem kroplami dodawano izooktan (10 ml) w ciągu 5 do 10 minuty. Otrzymaną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 19 godzin. Ciało stałe odfiltrowano i przemywano mieszaniną izopropanol/izoktan 1/1 (5 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C przez 18 godzin, otrzymano tytułowy związek (0,639 g) jako białe ciało stałe.
HPLC: Kolumna X-Terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5 μm; ruchoma faza: eluent A: NH4HCO3 5mM (pH = 8/ CH3CN 90/10 - eluent B: NH4HCO3 5mM (pH = 8)/ CH3CN 10/90 - Gradient: od 50% B do 100% B przez 7,5 minuty; 100% B przez 0,5 minuty a potem 50% B przez 3 minuty; temperatura kolumny 40°C; szybkość przepływu = 1 ml/minutę; λ = 210 nm; czas retencji 4,15 minuty, >99% a/a.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H) 7.21 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.81 (dt. 1H); 6.09 (s, 2H) 5.31 (q, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.74 (bm. 1H) 3.46 (m, 1H); 3.45 (bm. 1H); 3.30 (bm. 2H); 2.93 (bt, 1H) 2.79 (t, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.73 (bm, 1H); 2.60 (bm. 1H) 2.35 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.04 (bd, 1H); 1.98 (bd, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.64 (q, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.46 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 629 (MH-HOOCCHCHCOOH]+.
P r z y k ł a d 12
[1 -(R)- (3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 12a) i
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1 -karboksylowego (związek 12b)
Metoda A:
Związek pośredni 13b (220 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 4a (504 mg) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml), w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 15 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (422 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1), otrzymano trzy frakcje:
1. związek z przykładu 12a (125 mg) jako białe ciało stałe;
2. mieszaninę związków z przykładów 12a i 12b (950 mg);
3. związek z przykładu 12b (280 mg) jako białe ciało stałe.
Metoda B:
Związek pośredni 4a (10,45 g) i triacetoksyborowodorek sodu (6,32 g) dodawano do roztworu związku pośredniego 13b (4,35 g) w bezwodnym acetonitrylu (200 ml), w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 14 godzin. Roztwór rozcieńczano wodą (50 ml) i nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), otrzymano niżej określone frakcje jako białe piany:
1. mieszanina związków z przykładów 12a i 12b (1 g) (stosunek związek 12a: związek 12b = 75:25);
2. mieszanina związków z przykładów 12a i 12b (2,65 g) (stosunek związek 12a: związek 12b = 50:50);
3. związek z przykładu 12b (2,13 g) - (stosunek związek 12a: związek 12b = 16:84);
4. związek z przykładu 12b (1,4 g) (stosunek związek 12a: związek 12b = 6:94);
PL 211 082 B1
5. mieszanina związków z przvkładów 12a i 12b (0,5 g) (stosunek związek 12a: związek 12b = 30:70);
6. związek z przvkładu 12a (1,6 g) (stosunek związek 12a: związek 12b = 95:5).
Związek z przvkładu 12a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,24.
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
HPLC: Kolumna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza NH4OAc 10 mmola/ CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut, potem NH4OAc 10 mmola/ CH3CN 10:90 przez 10 minut; szvbkość przepłvwu = 0,8 ml/minutę; λ = 220 nm; czas retencji 9,28 minutv.
Związek z Przvkładu 12b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 9:1. Rf = 0,2.
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
HPLC: Kolumna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 μ; ruchoma faza NH4OAc 10 mmola/ CH3CN od 60:40 do 10:90 przez 5 minut a potem NH4OAC 10 mmola/ CH3CN 10:90 przez 10 minut; szvbkość przepłvwu = 0,8 ml/minutę; λ = 220 nm; czas retencji 8,86 minutv.
P r z v k ł a d 13 chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2metvlo-fenvlo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego
Roztwór związku z przvkładu 12a (125 mg) w suchvm Et2O (3 ml) traktowano kwasem solnvm (1M roztwór w Et2O - 201 μΐ) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzvmaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią, wvtrąconv osad dwukrotnie rozcierano na proszek z mieszaniną Et2O/pentan 2:1 (2 ml), otrzvmano tvtułowv związek jako białe ciało stałe (115 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.9-10.6 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.36 (dt, 1H); 7.0 (dd, 1H); 6.92 (dt, 1H); 5.25 (bt, 1H); 5.05 (q, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.2 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 6H); 1.73 (m, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.56 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]+.
P r z v k ł a d 14 chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego
Roztwór związku z przvkładu 12b (280 mg) w suchvm Et2O (5 ml) traktowano kwasem solnvm (1M roztwór w Et2O - 473 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzvmaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wvtrąconv osad dwukrotnie rozcierano na proszek z mieszaniną Et2O/pentan 2:1 (2 ml), otrzvmano tvtułowv związek jako białe ciało stałe (245 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.05 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.19 (dt. 1H); 6.9 (dd, 1H); 6.78 (dt, 1H); 5.28 (q. 1H); 4.16 (dd, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.17 (t, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.96-2.8 (m, 2H); 2.75 (t, 1H); 2.69 0 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.3-2.0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1.75 (q, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.43 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]+.
P r z v k ł a d 15
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-(R)-((8aS)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego (związek 15a) i
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometvlo-fenvlo)-etvlo]-metvloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metvlo-fenvlo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahvdro-pirolo[1,2-a]-pirazvn-2-vlo)-pipervdvno-1-karboksvlowego (związek 15b)
Związek pośredni 13a (250 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 5b (449 mg) w bezwodnvm acetonitrvlu (9 ml), w atmosferze azotu. Następnie roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę, a potem dodawano triacetoksvborowodorek sodu (282 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 16 godzin. Następnie roztwór rozcieńczano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 30 ml). Połączone organiczne ekstraktv przemvwano solanką (10 ml)) wvsuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczvszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzvmano trzv frakcje:
1. związek z przvkładu 15a (181 mg) jako białe ciało stałe;
2. mieszanina związków z przvkładów 15a i 15b (40 mg);
3. związek z przvkładu 15b (218 mg) jako białe ciało stałe.
PL 211 082 B1
Związek z Przykładu 15a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,46.
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
Związek z Przykładu 15b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,24.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.45 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.65 (m, 1H);
2.77 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.74 (m, 2H); 4.13 (dd, 1H); 5.33 (q, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.88 (dd, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.93 (s, 2H).
MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
P r z y k ł a d 16
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 15b (218 mg) w suchym Et2O (1 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 380 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad dwukrotnie rozcierano na proszek z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (195 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.60 (sb, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.80 (td. 1H); 5.33 (q, 1H); 4.20 (bd. 1H); 3.98 (bd, 1H); 3.92 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.14 (bt, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.2-2.35 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.95 (dd, 1H); 1.64 (dd, 1H); 1.58 (m, 1H); 1.50 (d, 3H).
P r z y k ł a d 17
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 17a) i
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1 -karboksylowego (związek 17b)
Związek pośredni 13b (220 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 5b (500 mg) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml), w atmosferze azotu. Następnie roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (422 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 18 godzin. Następnie roztwór rozcieńczano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywano solanką (10 ml), wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z przykładu 17a (160 mg) jako białe ciało stałe;
2. związek z przykładu 17b (243 mg) jako białe ciało stałe.
Związek z Przykładu 17a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,21.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.50 (d, 3H); 1.53 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.64 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.76 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 3.88 (bm, 1H); 4.85 (dd, 1H); 5.27 (q, 1H); 6.84 (td, 1H); 6.94 (dd, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.95 (s, 1H).
Związek z Przykładu 17b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,13.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.45 (d, 3H); 1.6-2.27 (bm, 10H); 2.3 (s, 3H); 2.61-2.97 (bm, 4H);
2.78 (s, 3H); 2.9 (bd, 1H); 3.4 (d, 2H); 3.7-3.9 (bm, 1H); 4.1 (dd, 1H); 5.27 (q, 1H); 6.72 (td, 1H); 6.84 (dd, 1H); 7.15-7.19 (dd, 1H); 7.5 (s, 2H); 7.89 (s, 1H).
P r z y k ł a d 18
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo [1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 17b (235 mg) w suchym Et2O (4,2 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 411 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wy38
PL 211 082 B1 trącony osad trzykrotnie rozcierano na proszek z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (243 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.88 (bs, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.23 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.79 (td, 1H); 5.33 (q. 1H); 4.21 (dd, 1H); 3.99 (bs, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.54-2.7 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.18 (t, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 2.7 (t, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.3 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.15 (q, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.69 (q, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.50 (d, 3H).
P r z y k ł a d 19 (3,5-dichloro-benzylo)metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 19a) i (3,5-dichloro-benzylo)metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Związek pośredni 13a (40 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 14 (100 mg) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml), w atmosferze azotu. Następnie roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 15 minut, potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (90 mg). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Następnie roztwór rozcieńczano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu (10 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z przykładu 19a (25 mg);
2. związek z przykładu 19b (40 mg).
Związek z Przykładu 19a:
T.I.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,36.
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
Związek z Przykładu 19b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
P r z y k ł a d 20 chlorowodorek (3,5-dichloro-benzylo)metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 19a (25 mg) w suchym Et2O (1 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 54 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad rozcierano na proszek z mieszaniną Et2O/pentan 1:1 a potem z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stale (20 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.95 (bs, 1H); 7.44 (s, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.00 (s, 1H); 6.85 (m, 1H); 5.2-4.8 (m, 1H); 4.4-4.2 (dd, 2H); 4.05-3.5 (m, 10H); 3.2-1.5 (m, 8H); 2.7 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 21 chlorowodorek (3,5-dichloro-benzylo)metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 19b (40 mg) w suchym Et2O (1 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 87 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad rozcierano na proszek z mieszaniną Et2O/pentan 1:1 a potem z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (35 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.95 (bs, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.93 (td. 1H); 6.89 (s, 2H); 4.49 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.6 (dd, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.19 (dd, 1H); 2.94 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.86 (dd, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.26 (m, 1H); 2.24 (dd, 1H); 2.23 (dd, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.96 (dd, 1H); 1.69 (dd, 1H); 1.58 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 22 (3,5-dichloro-benzylo)metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 22a) i (3,5-dichloro-benzylo)metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego (związek 22b)
PL 211 082 B1
Związek pośredni 13b (40 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 14 (100 mg) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml), w atmosferze azotu. Następnie roztwór mieszano w pokojowej temperaturze przez 15 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (90 mg). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Potem roztwór rozcieńczano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i ekstrahowano z AcOEt (3x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano dwie frakcje:
1. związek z przykładu 22a (23 mg);
2. związek z przykładu 22b (43 mg).
Związek z Przykładu 22a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,36.
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
Związek z Przykładu 22b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
P r z y k ł a d 23 chlorowodorek (3,5-dichloro-benzylo)metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(R)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 22a (23 mg) w suchym Et2O (2 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 46 μ!) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad rozcierano na proszek z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (25 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.77 (bs, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.03 (dd, 1H); 6.96 (td. 1H); 553 (m, 1H); 433 (d, 1H); 4.28 (d, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.7 (dd, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.6 (dd, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.19 (t, 1H); 3.14 (dd, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.6 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 24 chlorowodorek (3,5-dichloro-benzylo)metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 22b (41 mg) w suchym Et2O (1 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 46 μθ w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a potem mieszaninę zatężano pod próżnią. Wytrącony osad rozcierano na proszek z mieszaniną Et2O/pentan 1:1 a potem z pentanem, otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (21 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.72 (bs, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.30 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.91 (m, 1H); 6.89 (s, 2H); 4.49 (d, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.5 (dd, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.17 (t, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.88 (dd, 1H); 2.74 (dd, 1H); 237 (s, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.58 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]+.
P r z y k ł a d 25 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 1-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-2-karboksylowego (związek 25a - konfiguracja anty) i (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 1 -(4fluoro-2-metylo-fenylo)-4-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-2-karboksylowego (związek 25b - konfiguracja syn)
Związek pośredni 13b (10 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 21 (150 mg) w suchym acetonitrylu (1 ml), w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (24 mg). Następnie roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 16 godzin, a potem przemywano 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu (5 ml) i solanką (5 ml). Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2), otrzymano trzy frakcje:
1. związek z przykładu 25a (C-2 i C-4 konfiguracja anty - 6,5 mg);
2. związek z przykładu 25a + związek z przykładu 25b (5,5 mg);
3. związek z przykładu 25b (C-2 i C-4 konfiguracja syn - 7,3 mg).
PL 211 082 B1
Związek z Przykładu 25a:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,52.
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
Związek z Przykładu 25b:
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,39.
MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
P r z y k ł a d 26 chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 1-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-((8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-2-karboksylowego (związek 25b - syn)
Związek z przykładu 25b (5,4 mg) w suchym Et2O (0,5 ml) traktowano kwasem solnym (1M roztwór w Et2O - 0,1 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie roztwór zatężano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozcierano na proszek z Et2O (1 ml) i pentanem (11 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (4 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.63 (m, 1H); 1.88 (mb, 1H); 2.09 (mb, 1H); 2.19 (m, 1H); 2.27 (s, 3H). 2.1-3.8 (13H); 3.11 (s, 3H); 3.95 (mb, 1H), 4.02 (bd, 1H); 4.35 (sb, 1H); 4.94 (mb, 1H); 6.91 (dd, 1H); 6.73 (td, 1H); 7.55 (s, 2H); 7.93 (s, 1H); 7.10 (dd, 1H); 10.51 (bs, 1H).
P r z y k ł a d 27 (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamid kwasu 1-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-2-karboksylowego (związek 25b - konfiguracja syn)
Roztwór związku pośredniego 21 (63 mg) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 13a (27 mg) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml), w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 1 godzinę a potem dodawano triacetoksyborowodorek sodu (49 mg). Następnie roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 24 godziny, a potem dodawano dalszą porcję triacetoksyborowodorku sodu (13,6 mg) i kontynuowano mieszanie przez 7 dni. Następnie mieszaninę rozcieńczano DCM i przemywano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Organiczną warstwę wysuszono i zatężano pod próżnią do pozostałości, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1), otrzymano tytułowy związek (14 mg) jako białą pianę.
T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2. Rf = 0,28.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.52 (m, 1H); 1.65 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.06 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 223 (s, 3H); 2.46 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.14 (bd. 1H); 4.35 (bd, 1H); 4.54 (bd. 1H); 6.69 (td. 1H); 6.81 (dd, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.8 (s, 1H).
P r z y k ł a d 28 chlorowodorek (3,5-trifluorometylo-benzylo)metyloamidu kwasu 1-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-2-karboksylowego
Kwas solny (1M roztwór w Et2O - 21,5 μθ dodawano do roztworu związku z przykładu 27 (12 mg) w suchym Et2O (1 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Roztwór zatężano pod próżnią. Pozostałość rozcierano na proszek z pentanem (2x 1 ml), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (12 mg).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 1.62 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.91 (b, 1H); 2.06 (b, 1H); 2.1-2.4 (m, 2H); 2.16 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.56 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.7-3.8 (m, 5H); 2.95 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.9 (bd. 1H); 3.96 (bd, 1H); 4.24 (bm, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.81 (td, 1H); 6.82 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.81 (s, 1H);
MS(ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]+.
Przykłady farmaceutyczne
A. Tabletki
składnik aktywny 10,0 mg
PVP 9 mg
mikrokrystaliczna celuloza 266 mg
Glikolan sodowoskrobiowy 12 mg
stearynian magnezu 3 mg
PL 211 082 B1
Składnik aktywny 50 mg
PVP 9 mg
mikrokrystaliczna celuloza 226 mg
glikolan sodowoskrobiowy 12 mg
stearynian magnezu 3 mg
Składnik aktywny miesza się z innymi zaróbkami. Mieszankę można prasować do postaci tabletek stosując odpowiednie stemple. Tabletki można pokrywać powłokami stosując konwencjonalne techniki i powłoki.
B. Kapsułki
Składnik aktywny 25,0 mg (1-100 mg) mikrokrystaliczna celuloza qs
Składnik aktywny miesza się z mikrokrystaliczną celulozą a potem mieszaniną napełnia się odpowiednie kapsułki.
C. Zastrzyk
Składnik aktywny 2-20 mg/ml roztwór buforu pH 3,5 (3,0 do 4,0) nadający się do wstrzykiwania (na przykład bufor cytrynianowy w sterylnej wodzie do wstrzykiwań albo NaCl 0,9%) qs do 10 ml
Taką kompozycję można pakować do szklanych albo plastikowych fiolek albo ampułek. Preparat można podawać jako zastrzyk typu bolus albo przez infuzję, na przykład po rozcieńczeniu D5W albo 0,9% NaCl.
Powinowactwo związków według wynalazku do receptora NK1 określano stosując metodę pomiaru powinowactwa do wiązania receptora NK1 in vitro poprzez zdolność związków do zastępowania [3H]-substancji P (SP) z rekombinantowych ludzkich receptorów NK1 wyrażanych w membranach komórkowych z jajników chińskiego chomika (Chinese Hamster Ovary - CHO). Wartości powinowactwa są wyrażane jako ujemny logarytm stałej hamowania (Ki) dla związku zastępującego ligand (pKi).
Wartości pKi otrzymano jako wartości średnie z co najmniej dwóch pomiarów dla reprezentatywnych związków według wynalazku mieszczą się w zakresie od 9,40 do 11,00.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I) w którym:
    R oznacza fluorowiec albo C1-4-alkil;
    R1 oznacza C1-4-alkil;
    R2 albo R3 niezależnie oznaczają H albo C1-4-alkil;
    R4 oznacza trifluorometyl, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy, trifluorometoksy albo fluorowiec; R6 oznacza H i R7 oznacza rodnik o wzorze (W):
    PL 211 082 B1 albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W) i R7 oznacza H;
    X oznacza CH2;
    Y oznacza azot i Z oznacza CH, albo Y oznacza CH i Z oznacza azot;
    A oznacza C(O);
    m oznacza 0, albo liczbę całkowitą od 1 do 3; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3; p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym p oznacza 1.
  4. 4. Związek według dowolnego z zastrz.1-3, w którym każdy R4 niezależnie oznacza trifluorometyl albo fluorowiec, jak atom chloru, i n oznacza 2.
  5. 5. Związek według dowolnego z zastrz.1-4, w którym każdy R niezależnie oznacza fluorowiec, jak atom fluoru, albo C1-4-alkil, jak metyl, przy czym m oznacza 0, 1 albo 2.
  6. 6. Związek według dowolnego z zastrz.1-5, w którym R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo w którym R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH.
  7. 7. Związek według dowolnego z zastrz.1-6, w którym R6 oznacza H, R7 oznacza rodnik o wzorze (W) i Y oznacza CH i Z oznacza azot, albo R6 oznacza rodnik o wzorze (W), R7 oznacza H i Y oznacza azot i Z oznacza CH, A oznacza C(O), X oznacza CH2, R niezależnie oznacza fluorowiec, jak atom fluoru, albo C1-4-alkil, jak metyl; R4 oznacza trifluorometyl; m oznacza 1 albo 2; n oznacza 2 i p oznacza 1.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród:
    (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-(6okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego;
    [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego;
    [1-(R)-(3, 5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-(S)-(8aR)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego;
    i ich amorficzne i krystaliczne postaci i farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak chlorowodorek albo maleinian, i ich solwaty.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 którym jest [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamid kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego.
  10. 10. Związek według zastrz. 1 którym jest maleinian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-metyloamidu kwasu 2-(R)-(4-fluoro-2-metylo-fenylo)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pirolo[1,2-a]-pirazyn-2-ylo)-piperydyno-1-karboksylowego.
  11. 11. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz.1-10, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów depresyjnych i/albo w leczeniu stanów lękowych, chorób stresu post traumatycznego, zaburzeń snu.
  12. 12. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek aktywny w mieszaninie z jednym albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, albo zaróbką, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek określony w dowolnym z zastrz. 1-10.
  13. 13. Sposób wytwarzania związku określonego w dowolnym z zastrz.1-10, znamienny tym, że obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (II), w którym R8 oznacza =O i R9 oznacza H, albo R8 oznacza H i R9 oznacza =O
    PL 211 082 B1 (II) (III) z diazabicykliczną pochodną o wzorze (III) albo jego solą , w aprotycznym rozpuszczalniku, jak dichloroetan lub acetonitryl, w pokojowej temperaturze i w obecności czynnika redukującego metal, jak borowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu, a potem gdy to niezbędne albo pożądane, stosowanie jednego albo więcej z poniższych etapów:
    i) usuwania dowolnej grupy chroniącej;
    ii) wydzielania związku jako soli albo solwatu;
    iii) oddzielania związku o wzorze (I), albo jego pochodnej, od ich enancjomerów.
PL373532A 2002-02-08 2003-02-10 Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania PL211082B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0203020.3A GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-02-08 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373532A1 PL373532A1 (pl) 2005-09-05
PL211082B1 true PL211082B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=9930717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373532A PL211082B1 (pl) 2002-02-08 2003-02-10 Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7189713B2 (pl)
EP (2) EP1472256B1 (pl)
JP (1) JP4488743B2 (pl)
KR (1) KR101011316B1 (pl)
CN (1) CN1319973C (pl)
AR (1) AR038818A1 (pl)
AT (2) ATE394375T1 (pl)
AU (1) AU2003205753B9 (pl)
BR (1) BRPI0307123B8 (pl)
CA (1) CA2475619C (pl)
CO (1) CO5611152A2 (pl)
DE (2) DE60302137T2 (pl)
DK (1) DK1472256T3 (pl)
ES (2) ES2304660T3 (pl)
GB (1) GB0203020D0 (pl)
IL (2) IL162765A0 (pl)
IS (1) IS2402B (pl)
MX (1) MXPA04006791A (pl)
MY (1) MY130411A (pl)
NO (1) NO329379B1 (pl)
NZ (1) NZ533785A (pl)
PL (1) PL211082B1 (pl)
RU (1) RU2336276C2 (pl)
TW (1) TWI291466B (pl)
WO (1) WO2003066635A1 (pl)
ZA (1) ZA200404842B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
EP1594574A2 (en) * 2003-01-27 2005-11-16 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
NZ556628A (en) * 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
EA013909B1 (ru) 2005-09-09 2010-08-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Пиридиновые производные и их применение для лечения психотических расстройств
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
WO2007081897A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Fused triazole tachykinin receptor antagonists
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
EP2170064A4 (en) * 2007-06-22 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme 6,5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists
GB0806652D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Anhydrous crystal form of orvepitant maleate
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
DK2817312T3 (en) * 2012-02-22 2016-04-11 Leo Pharma As UNKNOWN UNKNOWN NEUROKININ-1 RECEPTOR ANTAGONIST RELATIONS
AU2013328695B9 (en) 2012-10-11 2018-05-17 Nerre Therapeutics Limited Novel uses
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
CN105579456A (zh) * 2013-08-20 2016-05-11 利奥制药有限公司 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物ii
DK3377064T3 (da) * 2016-01-08 2019-09-23 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitant til behandling af kronisk hoste
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CA3104811C (en) 2017-06-30 2024-05-28 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CA3177477A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
KR910009880B1 (ko) 1983-07-25 1991-12-03 가부시기가이샤 히다찌세이사꾸쇼 인터레이스된 텔레비젼 신호중의 화상의 움직임 검출회로
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
GB9106127D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Byrne Charles M Spread
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DE69231395T3 (de) 1991-09-20 2005-07-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HUT74682A (en) * 1993-12-29 1997-01-28 Pfizer Diazabicyclic neurokinin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5814636A (en) 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
AU3085895A (en) 1994-07-26 1996-02-22 Sankyo Company Limited N-phenylated amide and urea derivatives
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
HUT77318A (hu) 1994-09-30 1998-03-30 Novartis Ag. 1-Acil-4-/(alifás amino)-piperidin/-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
EP0799202A1 (de) 1994-12-23 1997-10-08 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
AU7492796A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Unichema Chemie Bv Process for the deparaffination of squalane
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU706495B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507579A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
CA2249604A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Theresa M. Williams Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0942730A1 (en) 1996-12-02 1999-09-22 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
DE19652273A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Basf Ag Monoolefinische C¶5¶-Mononitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP2001513561A (ja) 1997-08-27 2001-09-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
TR200002182T2 (tr) 1998-01-27 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
WO2002000631A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
ES2272558T3 (es) 2000-10-12 2007-05-01 Viromics Gmbh Inhibidores del proteasoma para el tratamiento de infecciones causadas por virus de la hepatitis.
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040029865A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Acker Brad A. Bis-arylsulfones
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BR0307123A (pt) 2004-12-07
TW200400192A (en) 2004-01-01
CO5611152A2 (es) 2006-02-28
ZA200404842B (en) 2005-09-28
EP1472256B1 (en) 2005-11-02
NZ533785A (en) 2007-05-31
CN1628115A (zh) 2005-06-15
AU2003205753A1 (en) 2003-09-02
IL162765A0 (en) 2005-11-20
BRPI0307123B1 (pt) 2018-06-19
DE60302137T2 (de) 2006-07-20
TWI291466B (en) 2007-12-21
PL373532A1 (pl) 2005-09-05
EP1472256A1 (en) 2004-11-03
NO20043239D0 (no) 2004-08-02
EP1666465A1 (en) 2006-06-07
JP4488743B2 (ja) 2010-06-23
WO2003066635A1 (en) 2003-08-14
AR038818A1 (es) 2005-01-26
AU2003205753B8 (en) 2010-02-18
IS7382A (is) 2004-08-04
ATE308543T1 (de) 2005-11-15
ES2250870T3 (es) 2006-04-16
CA2475619A1 (en) 2003-08-14
AU2003205753B2 (en) 2010-01-07
MXPA04006791A (es) 2004-12-06
RU2336276C2 (ru) 2008-10-20
MY130411A (en) 2007-06-29
IL162765A (en) 2012-04-30
DK1472256T3 (da) 2006-03-20
GB0203020D0 (en) 2002-03-27
US20070099914A1 (en) 2007-05-03
NO329379B1 (no) 2010-10-04
US20050176715A1 (en) 2005-08-11
JP2005524637A (ja) 2005-08-18
CN1319973C (zh) 2007-06-06
EP1666465B1 (en) 2008-05-07
IS2402B (is) 2008-09-15
HK1072251A1 (en) 2005-08-19
US20100152446A1 (en) 2010-06-17
US7189713B2 (en) 2007-03-13
RU2004126957A (ru) 2005-04-20
US7652012B2 (en) 2010-01-26
CA2475619C (en) 2011-04-12
AU2003205753B9 (en) 2010-03-04
KR101011316B1 (ko) 2011-01-28
ATE394375T1 (de) 2008-05-15
KR20040086354A (ko) 2004-10-08
DE60320865D1 (de) 2008-06-19
BRPI0307123B8 (pt) 2021-05-25
DE60302137D1 (de) 2005-12-08
NO20043239L (no) 2004-08-02
ES2304660T3 (es) 2008-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211082B1 (pl) Pochodne piperydyny, ich zastosowanie, zawierająca je kompozycja i sposób ich wytwarzania
US7648990B2 (en) Chemical compounds
AU2001295723A1 (en) Chemical compounds
WO2003066621A1 (en) Piperidine derivatives and their use as antagonists of tachykinins
JP2004526753A (ja) ［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP2009501750A (ja) タキキニンレセプター拮抗物質として適したピペリジンカルボキサミド誘導体
HK1072251B (en) Piperidine derivatives
HK1089752A (en) Composition comprising a tachykinin receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor