ES2304660T3 - Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina. Download PDF

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Romano Di Fabio
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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R representa halógeno o alquilo C1-4; R 1 representa alquilo C1-4; R2 o R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4; R 4 representa trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7; R 6 es hidrógeno y R 7 es un radical de fórmula (W): (Ver fórmula) o R6 es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa CH y Z es nitrógeno; A representa C(O) o S(O) q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(O) q; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p y q son independientemente un número entero de 1 a 2; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Description

Composición que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a una composición que comprende un derivado de diazabiciclo y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, la invención se refiere a una composición que comprende nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
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en la que
R representa halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{1} representa alquilo C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
R_{6} es hidrógeno y R_{7} es un radical de fórmula (W):
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o R_{6} es un radical de fórmula (W) y R_{7} es hidrógeno;
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa CH y Z es nitrógeno;
A representa C(O) o S(O)_{q}, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)_{q};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p y q son independientemente un número entero de 1 a 2;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
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Una realización adicional de la invención es una composición que comprende
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en la que
A representa C(O) o S(O)_{q};
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
R representa un átomo de halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo C_{1-4} alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o un halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o cicloalquilo C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p o q son independientemente un número entero de 1 a 2;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (por ejemplo metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, trifluoroacetatos, lactatos, fumaratos, malatos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Las referencias en lo sucesivo a un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener en una forma cristalina y/o en una forma amorfa o como una de sus mezclas.
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Por lo tanto, cuando R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono, los centros quirales se pueden representar por las fórmulas (1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g y 1h)
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Cuando R_{7} es hidrógeno, R_{6} es un radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros quirales se pueden representar por las fórmulas (2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g y 2h)
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Cuando R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros quirales se pueden representar por las fórmulas (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g y 3h)
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Cuando R_{7} es hidrógeno, R_{6} es un radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono, los centros quirales se pueden representar por las fórmulas (4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g y 4h)
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El enlace en forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano de la hoja, y se hace referencia como configuración \beta. Los enlaces quebrados indican que el enlace está por debajo del plano de la hoja y tienen la configuración \alpha.
En los compuestos específicos nombrados a continuación, cuando Y es CH y Z es nitrógeno, la configuración \beta en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R y la configuración \beta en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La configuración \alpha en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S y la configuración \alpha en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R.
En los compuestos específicos nombrados a continuación, cuando Y es nitrógeno y Z es CH, la configuración \beta en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S y la configuración \beta en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La configuración \alpha en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R y la configuración \alpha en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R.
La asignación de la configuración R o S en las posiciones 2 y 4 se ha hecho de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 2, 81.
La configuración de los átomos de carbono quirales en el anillo de piperidina mostrada en las fórmulas de 1c a 1f, de 2c a 2f, de 3c a 3f y de 4c a 4f, se denomina en lo sucesivo configuración anti, y en las fórmulas 1a, 1b, 1g, 1h, 2a, 2g, 2h, 3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g y 4h configuración sin.
Puede haber más átomos de carbonos asimétricos en los compuestos de fórmula (I). Así, cuando R_{2} y R_{3} no son el mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) tienen al menos cuatro átomos de carbono asimétricos.
Hay que entender que todas las formas estereoisómeras, incluyendo todos los enantiómeros, diastereoisómeros y todas sus mezclas, incluyendo racematos, están englobadas dentro del alcance de la presente invención, y la referencia a los compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisómeras salvo que se establezca otra cosa.
Los compuestos (I) se pueden obtener como una forma cristalina. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como una forma cristalina anhidra o como una forma cristalina de dihidrato o como una de sus mezclas. Hay que entender que estas formas cristalinas o sus mezclas están englobadas dentro del alcance de la invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, lo cuales están incluidos en la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir ^{3}H, y de carbono-14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y detección. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) y el ^{125}I es particularmente útil en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón simple), todos útiles en imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación menores, y por lo tanto, en algunos casos se pueden preferir. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente llevando a cabo procedimientos descritos en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
La expresión alquilo C_{1-4} tal como se usa en esta memoria, como un grupo o como parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
La expresión alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH. Estos compuestos están representados por las fórmulas (1) y (2) respectivamente, en las que R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, A, X, m, n, y p, tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (I).
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Una clase preferida de compuestos de fórmula (I), es aquella en la que A es C(O).
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I), es aquella en la que X es CH_{2}.
Una clase adicional preferida de compuestos de fórmula (I), es aquella en la que p es 1.
Cuando Y es CH y Z es nitrógeno, un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), es aquel en el que el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piperidina está en la configuración \beta.
Cuando Y es CH y Z es nitrógeno, un grupo adicional preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piperidina y el átomo de carbono que lleva el grupo (W) están en la configuración \beta.
Un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piperidina y el átomo de carbono que lleva el grupo (W) están en la configuración sin.
Cuando R representa halógeno, éste es adecuadamente cloro o más preferiblemente flúor, o cuando R es alquilo C_{1-4}, éste es adecuadamente metilo o etilo.
R es preferiblemente un halógeno (por ejemplo, flúor) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) y m es preferiblemente cero o un número entero de 1 a 2.
R_{1} es preferiblemente un grupo metilo.
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{3} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{4} es preferiblemente un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro).
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I), es aquella en la que cada R es independientemente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), en la que m es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, m es 1 ó 2. Dentro de esta clase, se prefieren particularmente aquellos en los que R está en la posición 2 y/o 4 en el anillo de fenilo.
Los compuestos de fórmula (I), en la que cada R_{4} es independientemente un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro), y n es 2, representan una clase de compuestos preferida, y dentro de esta clase los grupos R_{4} están preferiblemente en la posición 3 y 5 en el anillo de fenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno, e Y es nitrógeno y Z es CH y A es C(O).
Un grupo adicional preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH; A es C(O) y X es CH_{2}.
Un grupo adicional particularmente preferido de compuestos de fórmula (I), es aquel en el que
R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es un nitrógeno y Z es CH;
A es C(O);
X es CH_{2};
R es independientemente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo);
R_{4} es un grupo trifluorometilo;
m es 1 ó 2;
n es 2;
p es 1.
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Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,
2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico;
y enantiómeros, diastereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, metanosulfonato o maleato) y sus solvatos.
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Los compuestos particularmente preferidos de la invención son:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
y sus formas amorfas y cristalinas y sus sales (por ejemplo, hidrocloruro o maleato) y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia de carboxilo terminal común (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2). Están activamente implicados en la fisiología tanto de formas de vida inferiores como avanzadas. En las formas de vida de mamíferos, las taquiquininas principales son la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de mamíferos pueden contribuir a la fisiopatología de una serie de enfermedades humanas. Se han identificado tres tipos de receptores de taquiquininas, concretamente NK1 (que prefiere SP), NK2 (que prefiere NKA) y NK3 (que prefiere NKB) que están ampliamente distribuidos por el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1.
En virtud de su eficacia como antagonistas del receptor de taquiquininas (especialmente del receptor NK1), los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular para tratar o prevenir estados depresivos y/o para tratar la ansiedad.
La afinidad por la unión al receptor NK_{1} se ha determinado in vitro midiendo la capacidad de los compuestos para desplazar [3H]-sustancia P (SP) del receptor NK_{1} humano recombinante expresado en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO), y de homogeneizados de córtex cerebral de jerbo y tití.
La preparación de membrana de las células h-NK1-CHO se llevó a cabo esencialmente como describen Beattie et al. (Br. J. Pharmacol., 116:3149-3157, 1995).
Las células hNK1-CHO se cosecharon en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM, y se centrifugaron a 913 g durante 8 min a 4ºC. Después las células se volvieron a suspender en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana (HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía leupeptina 0,1 mM, bacitracina 40 \mug/ml, EDTA 1 mM, Pefabloc 1 mM y pepstatina A 2 \muM) y se homogeneizaron. La suspensión se centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento final se volvió a suspender en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana y se volvió a homogeneizar. Después, las suspensiones de membrana se congelaron a -80ºC hasta que fueron necesarias. El volumen de ensayo de 200 \mul constaba de 2 \mul de DMSO o concentraciones crecientes del compuestos de ensayo disuelto en DMSO (concentración final 1 pM - 1 \muM), 100 \mul de [3H]-SP (concentración final 0,5 nM), y 100 \mul de suspensión de membrana (8 \mug de proteína por pocillo) en tampón de incubación (que contenía HEPES 50 mM, pH 7,4, MnCl_{2} 3 mM, y BSA al 0,02%). La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 40 min. Se definió la unión no específica por adición de SP frío (1 \muM). La reacción se paró por filtración rápida. Los filtros se lavaron 5 veces con 200 \mul de NaCl al 0,9% en peso/vol enfriado con hielo, y la radiactividad se contó en un contador de centelleo de microplaca. En cada experimento, cada concentración de desplazante se ensayó por duplicado.
Se prepararon como sigue homogeneizados de córtex cerebral de jerbo de Mongolia (60 g, Charles River) y tití común (Callithrix jacchus, 300-400 g, colonia GSK, Verona, Italia): se pesaron tejidos recientes, se desmenuzaron y se homogeneizaron en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana. Después el homogeneizado se centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos, y el sedimento se lavó una vez más volviéndolo a suspender en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana, y centrifugación a 48.000 g durante 20 minutos. El sedimento final se volvió a suspender en 7-10 volúmenes de tampón de preparación de membrana y se subdividió en partes alícuotas congeladas a -80ºC hasta su uso.
El volumen de ensayo de 400 \mul constaba de 100 \mul de tampón de incubación (que contenía HEPES 50 mM, pH 7,4, MnCl_{2} 3 mM, y BSA al 0,02%), 4 \mul de DMSO o concentraciones crecientes del compuesto de ensayo disuelto en DMSO (concentración final 1 pM - 1 \muM), 100 \mul de [3H]-SP (concentración final 0,5 nM - 0,8 nM) en tampón de incubación y 200 \mul de suspensión de membrana (0,6 mg de proteína para jerbo, y 0,8 mg de proteína para tití) en tampón de incubación que contenía leupeptina 2 \mug/\mul, bacitracina 20 \mug/\mul y fosforamidón 0,5 \muM. La incubación transcurrió a temperatura ambiente durante 60 min. La unión no específica se definió por adición de SP frío (1 \muM). La reacción se paró por filtración rápida. Los filtros se lavaron 3 veces con 1 ml de tampón de lavado frío (que contenía HEPES 50 mM, pH 7,4, y MnCl_{2} 3 mM), y la radiactividad se contó en un contador de centelleo de líquidos.
La potencia de los compuestos de ensayo para inhibir SP o el aumento de [Ca2+]i inducido por GR73632 en células hNK1/CHO, se determinó en experimentos funcionales usando tecnología FLIPR (lector de placa de imágenes fluorimétricas).
Las células hNK1/CHO se sembraron con una densidad de 60.000 células por pocillo y se cultivaron toda la noche en medio de Ham F-12 complementado con suero de bovino fetal térmicamente inactivado al 10% (vol/vol) y glutamina 2 mM. Después las células se incubaron para el marcaje en el medio de cultivo que contenía indicador de calcio fluorescente Fluo-4 AM (2 \muM), el bloqueador de transporte de aniones orgánicos probenecida (5 mM) y HEPES (20 mM), durante 30 min en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%. Después de lavar con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM, las células se incubaron durante 60 min a 37ºC en un tampón de lavado que contenía BSA al 0,02%, en ausencia (testigo) o presencia de compuestos de ensayo. Después las placas se pusieron en un FLIPR para controlar la fluorescencia celular (ex = 488 nm, em = 510-570 nm) antes y después de añadir diferentes concentraciones de SP o GR73632 en tampón de ensayo. Los experimentos se llevaron a cabo usando un ajuste del láser de 1,0 W y una velocidad de obturación de la cámara con dispositivo de carga acoplada (CCD) de 0,4 s.
También se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) presentan actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana de titíes (Costall et al., 1988).
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La acción de los compuestos de fórmula (I) en el receptor NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Así, la capacidad para penetrar en el sistema nervioso central y unirse al receptor NK_{1} se demostró in vivo, por su efecto inhibidor en el cambio de comportamiento inducido por la sustancia P aplicada por vía intracerebroventricular en el jerbo, de acuerdo con el modelo de jerbo de dar golpecitos con la pata, descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 265, 179-183, 1994.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular para tratar o prevenir estados de depresión y/o para tratar la ansiedad como se define en, pero no se restringe, Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition, editado por la American Psychiatric Association and International Classification Diseases 10th revision (ICD10).
Así, por ejemplo, los estados de depresión incluyen trastornos de depresión mayor (TDM), incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor únicos o recurrentes, depresión breve recurrente, con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas incluyendo anorexia, pérdida de peso, características atípicas, depresión ansiosa, ciclotimia o aparición posparto.
Otros trastornos afectivos englobados dentro de la expresión trastorno de depresión mayor, incluyen trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con ánimo deprimido; demencia vascular con ánimo deprimido; trastornos afectivos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastornos esquizoafectivos de tipo deprimido; y trastornos de adaptación con estado de ánimo deprimido. Los trastornos de depresión mayor también pueden resultar de un estado médico general, incluyendo pero sin limitar, infarto de miocardio, diabetes, aborto,
etc.
El término ansiedad incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales o agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastornos de estrés postraumático, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés agudo y trastornos mixtos de ansiedad-depresión.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como analgésicos. En particular, son útiles para tratar el dolor traumático tal como dolor postoperatorio; dolor por avulsión traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico tal como se produce en osteoartritis, artritis reumatoide o psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpatética refleja, dolor de miembro fantasma; diferentes formas de cefaleas tales como migraña, cefalea de tensión crónica o aguda, dolor temporomandibular, dolor del sino maxilar, grupos de cefaleas; odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de atrapamiento de nervio; dolor de lesión deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de la parte baja de la espalda por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota, quemaduras; dolor de cicatrices; dolor de prurito y talámico tal como dolor talámico después de apoplejía.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar trastornos del sueño, incluyendo disomnia, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos. Entre los trastornos cognitivos se incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra forma.
Además, los compuestos de fórmula (I) también son útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en seres humanos sanos sin deficiencia cognitiva y/o de memoria.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar la tolerancia y dependencia a una serie de sustancias. Por ejemplo, son útiles para tratar la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), o para tratar la tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo, canabis, heroína morfina) o benzodiazepinas; y para tratar la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una de sus combinaciones.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles para tratar la inflamación en el asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; para tratar enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y daño inducido por fármaco antiinflamatorio no esteroideo; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías aéreas tales como rinitis.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar o prevenir trastornos esquizofrénicos, incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar la emesis, es decir náuseas, esfuerzo por vomitar y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Sin embargo, los compuestos de la invención son útiles para tratar la emesis inducida. Por ejemplo, la emesis puede estar inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbacina, procarbacina e hidroxiurea; y sus combinaciones; náuseas por radiación; terapia de radiación, por ejemplo irradiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos, toxinas tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o liberados durante infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares, tales como cinetosis, vértigo, desequilibrio y enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal mayor; presión intracraneal menor (por ejemplo mal de altura); analgésicos opiáceos, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) tal como ERGE erosivo y ERGE sintomático o ERGE no erosivo, indigestión ácida, sobresatisfacción por alimentos, acidez de estómago, estómago agrio, pirosis/regurgitación, ardor, tal como ardor episódico, ardor nocturno, y ardor inducido por la comida, dispepsia y dispepsia funcional.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) tales como ERGE erosivo y ERGE sintomático o ERGE no erosivo, indigestión ácida, sobresatisfacción por alimentos, acidez de estómago, estómago agrio, pirosis/regurgitación, ardor, tal como ardor episódico, ardor nocturno, y ardor inducido por la comida, dispepsia y dispepsia funcional (tal como dispepsia de tipo úlcera, dispepsia de tipo dismotilidad y dispepsia no específica), estreñimiento crónico; trastornos de la piel tales como psoriasis, pruritos y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosas y de colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunitaria tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en trastornos disfóricos premenstruales (TDPM), en síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) presentan actividad ansiolítica y antidepresiva en ensayos convencionales. Por ejemplo, en vocalizaciones inducidas por separación de las crías de cobayos (Molewijk et al., 1996).
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para tratar las convulsiones y epilepsia.
Entre los SSRI adecuados que se usan combinados con los compuestos de fórmula (I), se incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
La composición reivindicada se pueden formular para administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), depósito o rectal, o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación (por la boca o nariz).
Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales, con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administrar por vía oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes de sabor, colorantes y agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración por vía oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar liberación controlada del compuesto activo.
Para administración por vía bucal la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formulados de una forma convencional.
La composición se puede formular para administración por vía parenteral por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituir con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
La composición se puede formular para administración por vía tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para ojos o nariz). Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administrar en el ojo se pueden preparar de una forma estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que también comprende uno o más agentes de dispersión, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
La composición también se puede formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
La composición también se puede formular como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones que actúan a largo plazo se pueden administrar por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, en forma de una sal soluble en pequeñas cantidades.
Para administración por vía intranasal, la composición se pueden formular como soluciones para administrar mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria adecuado, o alternativamente como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administrar usando un dispositivo de administración adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención, es de 1 a aproximadamente 1000 mg diarios. Se comprenderá que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente, y la dosificación precisa finalmente dependerá del médico o veterinario que atiende. La dosificación también dependerá de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales y solvatos, se pueden preparar por los métodos generales indicados en lo sucesivo. En la siguiente descripción, los grupos X, Y, Z, A, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, m, n, y p tienen el significado previamente definido para los compuestos de fórmula (I), salvo que se establezca otra cosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por N-alquilación reductora de un compuesto de fórmula (II), en la que R_{8} es =O y R_{9} es hidrógeno, o R_{8} es hidrógeno y R_{9} es =O
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con derivados de diazabiciclo (III) o sus sales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de un agente de reducción metálico adecuado tal como borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Y es CH, Z es nitrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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con trifosgeno o S(O)_{p}Cl, en el que p es un número entero de 1 a 2, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, para formar el compuesto intermedio (V) en el que A es C(O) o S(O)_{p} respectivamente, que se puede aislar, si es necesario, y después haciendo reaccionar el compuesto (V) con el compuesto amina (VI)
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La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo, un halógeno-hidrocarburo tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es nitrógeno y Z es CH, se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado activado del ácido carboxílico de fórmula (VII), con la amina (VI) o sus sales, opcionalmente en presencia de una base adecuada.
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Entre los derivados activados adecuados del grupo carboxilo se incluyen el correspondiente haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como un tioéster o un derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como el usado en química de péptidos, por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, un halógeno-hidrocarburo, por ejemplo diclorometano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Entre las bases adecuadas para usar en esta reacción se incluyen bases orgánicas tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Los derivados activados del ácido carboxílico (VII) se pueden preparar por medios convencionales. Un derivado activado particularmente adecuado para usar en esta reacción, se obtiene haciendo reaccionar el ácido carboxílico (II) con tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en un disolvente aprótico adecuado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, un halógeno-hidrocarburo, por ejemplo diclorometano, una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (II), en la que Y es CH, y Z es nitrógeno, se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula (VIII), en la que R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (II) y R_{a} es un grupo protector de nitrógeno,
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usando después de eliminación de Ra, los mismos procedimientos descritos antes para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (II), en la que R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (II) y en la que Y es nitrógeno, y Z es CH, se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula (IX)
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usando los mismos procedimientos descritos antes para preparar compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula (IV) y (VII) se pueden preparar por N-alquilación reductora de una piperidina de fórmula (VIII) y un ácido carboxílico (IX) o sus ésteres (tal como de metilo, etilo y similares) respectivamente con un derivado de diazabiciclo (III) o sus sales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como dicloroetano y en presencia de un agente de reducción metálico adecuado tal como borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Entre los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno adecuados Ra, se incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo.
La protección o desprotección se puede llevar a cabo usando técnicas convencionales tales como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis 2^{nd} Ed." de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991), y como se describe en los ejemplos en lo sucesivo.
Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos o se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, el compuesto (VIII) y sus enantiómeros se puede preparar usando la reacción de Comins descrita en Journal American Chemical Society 1994, 116, 4719-4728, seguido de reducción del derivado de 2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona a derivado de piperidina-4-ona. La reducción se puede llevar a cabo usando hidrógeno y catalizador metálico, por ejemplo, paladio sobre un soporte adecuado, por ejemplo carbón o alúmina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como un éster, por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R_{8} es =O y R_{9} es hidrógeno, son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, Nº 11, pp 1357-1360, 1992.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R_{9} es =O y R_{8} es hidrógeno son compuestos nuevos, y se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una amina (XIV) con glioxalato de etilo para obtener los productos intermedios (XIII), que se pueden convertir en 4-oxo-tetrahidropiridinas intermedias (XII), que a su vez se pueden reducir a un producto intermedio de fórmula (XI). Dicho producto intermedio (XI) a su vez se puede hidrolizar, formando así un producto intermedio de fórmula (IX).
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Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos de fórmula (III) contienen un centro quiral (concretamente el átomo de carbono mostrado como * en las fórmulas IIIa y IIIb).
28
Hay que comprender que la referencia a los compuestos de fórmula (III) incluye todas las formas estereoisómeras y todas sus mezclas.
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Así, los compuestos de fórmula (III) en la que X es CH_{2} y p es 1, se pueden preparar como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) pages 3469-3474; o en Journal of Medicinal Chemistry, 2000 Vol 43 Nº 10 pages 1969-1974.
Así, en una realización particular de la invención, los compuestos de fórmula (III), en la que X es CH_{2} y p es 1, se pueden preparar haciendo reaccionar 2-metilpirazina (XV) con un halógeno-acetato de terc-butilo, tal como por ejemplo bromoacetato de terc-butilo, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo diisopropilamiduro de litio, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente -78ºC, para obtener el compuesto (XVI) que a su vez se puede convertir en el compuesto (XVII), en el que R_{10} es metilo o etilo, por reacción con etilato sódico o con hidrocloruro en metanol. Dicho compuesto posteriormente se puede reducir y ciclar para obtener el compuesto (III). La reducción se puede llevar a cabo por calentamiento y usando hidrógeno y un catalizador metálico, por ejemplo, paladio.
29
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) o una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de la base libre con una cantidad adecuada de un ácido adecuado y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano).
Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I) usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar fácilmente asociados con moléculas de disolvente por cristalización o evaporación de un disolvente adecuado para dar los solvatos correspondientes.
Cuando es necesario un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por ejemplo, por resolución de una mezcla de enantiómeros correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales.
Así, por ejemplo, los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de la mezcla de enantiómeros correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando un procedimiento de HPLC quiral.
Alternativamente, los enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los productos intermedios (III), (IV), (V), (VII), (VIII) y (IX) ópticamente activos adecuados, usando cualquiera de los procedimientos generales descritos en la presente invención.
Así, por ejemplo, los compuestos quirales (III), (IV) y (VIII) se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos (III), (IV) y (VIII) racémicos usando procedimientos convencionales tales como formación de la sal con un ácido ópticamente activo adecuado.
Un ácido ópticamente activo adecuado para usar en el procedimiento es el ácido L-(+)-mandélico o (S)-(+)-O-acetilmandélico.
Los compuestos quirales (VII) y (IX) se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos (VII) y (IX) racémicos usando procedimientos convencionales, tales como formación de la sal con una amina ópticamente activa adecuada.
Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan posteriormente por medios convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización, y los enantiómeros posteriormente se liberan por hidrólisis de las sales diasteroisómeras.
La invención se ilustra con más detalle por los siguientes Productos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que limiten la invención.
En los Productos Intermedios y Ejemplos, salvo que se establezca otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Buchi y no están corregidos. T.A. o t.a. se refiere a temperatura ambiente.
Los espectros de infrarrojo (IR) se midieron en soluciones de cloroformo o nujol en un instrumento de FT-IR. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 400 o 500 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) usando la línea del disolvente residual como patrón interno. Los esquemas de desdoblamiento se designan como s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; an, ancho. Los espectros de masas (EM) se hicieron en un espectrómetro de masas VG Quattro. Las rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco DIP360 (l = 10 cm, volumen de celda = 1 ml, \lambda = 589 nm). La cromatografía en gel de sílice ultrarrápida se llevó a cabo sobre gel de sílice de malla nº 230-400 suministrada por Merck AG Darmstadt, Alemania. T.l.c. se refiere a la cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm (60F-254 Merck) y se visualizaron con luz UV.
Las soluciones se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
El cloruro de metileno se redestiló sobre hidruro cálcico y el tetrahidrofurano se redestiló sobre sodio.
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de metileno, DIPE = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, Et_{2}O = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano.
El espectro de difracción de rayos X de polvo de una forma cristalina del compuesto de la invención, se obtuvo cargando la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X Siemens D5005) equipado con goniómetro \theta/\theta, contador de centelleo y monocromador de grafito. El difractómetro se ajustó con los parámetros instrumentales dados a continuación.
Parámetros instrumentales
Radiación monocromática: Cu - 1,54056/1,54439
2\theta Intervalo: 2º-40º 2\theta
Generador de tensión/corriente: 40 kV/50 mA
Amplitud de paso: 0.04º 2\theta
Tiempo de paso: 2 s^{-1}
Rotación: no
Rendija de divergencia/antidifracción: variable (área fija)
Soporte de muestra: soporte de muestra TTK (Alan Paar instruments)
Temperatura: 25ºC
El espectro obtenido se analizó usando el software de evaluación de datos EVA3.0.
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Producto Intermedio 1
1-(Benciloxicarbonil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-4-piridona
Se añadió una pequeña cantidad de yodo a una suspensión de virutas de magnesio (13,2 g) en THF seco (300 ml), a t.a., en atmósfera de nitrógeno, y después la mezcla se refluyó vigorosamente durante 20 min. A esta suspensión se añadió una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno (52,5 ml) al 15% en THF anhidro (300 ml). La suspensión se calentó con reflujo vigoroso hasta que desapareció el color marrón. La parte que quedaba de la solución de bromuro se añadió gota a gota en 1 hora a la suspensión en reflujo, que después se agitó durante 1 hora adicional. Después, esta solución de reactivo de Grignard se añadió gota a gota a la sal de piridinio obtenida a partir de cloroformiato de bencilo (48,7 ml) y 4-metoxipiridina (25 ml) en THF seco (900 ml) a -23ºC.
La solución obtenida se agitó durante 1 hora a -20ºC, después se calentó hasta 20ºC, se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10% (560 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 750 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de hidrógeno-carbonato sódico al 5% (600 ml) y salmuera (600 ml) y después se concentraron parcialmente a vacío.
Se añadió gota a gota CH (400 ml) en 1 hora a 20ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (66 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1726 y 1655 (C=O), 1608 (C=C).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 340 [MH]^{+}.
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Producto Intermedio 2
2-(4-Fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
Método A
Se añadió 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (4 g) a una solución de acetal etilénico de la 4-aminobutan-2-ona (3,8 g) en benceno seco (50 ml), y la solución se agitó a t.a. en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a t.a. Esta solución se añadió lentamente a una solución a reflujo de ácido p-toluensulfónico (10,6 g) en benceno seco (50 ml) previamente a reflujo durante 1 hora con un aparato Dean-Stark. Después de 3,5 horas, la solución bruta se enfrió y se hizo básica con una solución saturada de carbonato potásico y se recogió con AcOEt (50 ml). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml) y Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un aceite espeso amarillo como residuo (7,23 g). Una parte de la mezcla bruta (3 g) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se agitó a 60ºC durante 16 horas. La solución se hizo básica con carbonato potásico sólido y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (2,5 g) en forma de un aceite amarillo espeso.
Método B
Se añadió gota a gota L-selectride (solución 1 M en THF seco, 210 ml), en 80 minutos, a una solución del Producto Intermedio 1 (50 g) en THF seco (1065 ml) previamente enfriado a -72ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota una solución de hidrógenocarbonato sódico al 2% (994 ml) y la solución se extrajo con AcOEt (3 x 994 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (284 ml) y salmuera (568 ml). La fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar la 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona en forma de un aceite amarillo pálido (94 g) que se usó en forma de producto bruto.
Este material (94 g) se disolvió en AcOEt (710 ml), y después se añadió Pd/C al 10% (30,5 g) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celita, y la fase orgánica se concentró a vacío para dar la 2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona bruta en forma de un aceite amarillo. Este material se disolvió en AcOEt (518 ml) a t.a., y se añadió ácido canforsulfónico racémico (48,3 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después el sólido se filtró, se lavó con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó a vacío durante 18 horas para dar la sal del ácido 10-canforsulfónico de la 2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona en forma de un sólido amarillo pálido (68,5 g). (P.f.: 167-169ºC - RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,43 (s an, 1H); 9,23 (s an, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (d an, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) se suspendió en AcOEt (480 ml) y se agitó con solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (274 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua adicional (274 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (31 g) en forma de un aceite amarillo-naranja.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (m an, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
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Producto Intermedio 3
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Se añadió una solución de trifosgeno (1,43 g) disuelto en DCM seco (10 ml) a una solución del Producto Intermedio 2 (2,5 g) y DIPEA (8,4 ml) en DCM seco (20 ml) previamente enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas, y después se añadieron hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)-metilamina (5,63 g) y DIPEA (3,34 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a t.a. durante 14 horas. La mezcla se recogió con AcOEt (50 ml), se lavó con solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/CH 3:7) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (3,85 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1721 y 1641 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63-3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
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Producto Intermedio 4
[1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4a)
y
[1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4b)
Método A
Se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (147 mg) disuelto en DCM seco (5 ml) a una solución del Producto Intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml) previamente enfriado a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina (503 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se añadieron hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]-metilamina (170 mg) y DIPEA (100 \mul) adicionales, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas adicionales. Después, la mezcla se dejó enfriar a t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar:
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1. Producto Intermedio 4a (230 mg) en forma de una espuma blanca,
2. Producto Intermedio 4b (231 mg) en forma de una espuma blanca.
\newpage
Producto Intermedio 4a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,77 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 4b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s an, 1H); 7,75 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (c, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
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Producto Intermedio 4a
Método B
Se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (324 ml) a una solución del Producto Intermedio 9 (21,6 g) en AcOEt (324 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (216 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el Producto Intermedio 8 en forma de un aceite amarillo, que se trató con TEA (19 ml) y AcOEt (114 ml). La solución obtenida se añadió gota a gota en 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (64 ml) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0ºC y 8ºC. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y durante 3 horas a 20ºC, se añadieron el hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina (29,7 g), AcOEt (190 ml) y TEA (38 ml) a la mezcla de reacción que después se calentó a reflujo durante 16 horas.
La solución se lavó con solución de hidróxido sódico al 10% (180 ml), solución de ácido clorhídrico al 1% (4 x 150 ml), agua (3 x 180 ml) y salmuera (180 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por una almohadilla de sílice (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (21,5 g) en forma de un aceite marrón espeso.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97-7,77 (s an + s an, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
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Producto Intermedio 5
[1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5a)
y
[1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5b)
Se añadió una solución de trifosgeno (147 mg) disuelto en DCM seco (5 ml) a una solución del Producto Intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml) previamente enfriado a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadieron una solución de hidrocloruro de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]-metilamina (510 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Después, se añadieron hidrocloruro de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina (170 mg) y DIPEA (105 \mul) adicionales. Después de 4 horas a 70ºC, la mezcla se dejó enfriar a t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. Producto Intermedio 5a (234 mg) en forma de una espuma blanca,
2. Producto Intermedio 5b (244 mg) en forma de una espuma blanca.
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Producto Intermedio 5a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,97-7,77 (s an + s an, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
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Producto Intermedio 5b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,77 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
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Productos Intermedios 6
Éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexílico del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (6a)
y
Éster (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexílico del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (6b)
Se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno (3,68 g) en THF seco (10 ml) en 30 minutos, a una mezcla de magnesio (525 mg) y yodo (1 cristal) en THF seco (5 ml) previamente calentado a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 horas, y después se dejó enfriar a t.a.
Se añadió una solución de cloroformiato de (-)-mentilo (3,53 ml) en THF seco (15 ml) a una solución de 4-metoxipiridina (1,52 ml) en THF seco (35 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, la solución que contenía el bromuro de 4-fluoro-2-metilfenilmagnesio se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. La reacción se hidrolizó por adición de solución de ácido clorhídrico 1 M (20 ml), se calentó a t.a., y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. Después de extraer con AcOEt (2 x 150 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/THF/tolueno 8:1:1) para dar:
1. Producto Intermedio 6a (3,44 g - aceite amarillo)
2. Producto Intermedio 6b (530 mg - sólido blanco).
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Producto Intermedio 6a
T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,59.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1675 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).
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Producto Intermedio 6b
P.f.: 117-120ºC.
T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,56.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1669 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H); 0,51-0,34 (s an, 6H).
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Producto Intermedio 7
2-(R)-(4-Fluoro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
Se añadió metóxido sódico (100 mg) a una solución del Producto Intermedio 6b (170 mg) en MeOH (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se refluyó durante dos horas y el disolvente se separó a vacío. El residuo se repartió entre agua (10 ml) y AcOEt (15 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt adicional (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (145 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,71 (d an, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z = 206 [M+H]^{+}.
\newpage
Producto Intermedio 8
2-(R)-(4-Fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% - 74 mg) a una solución del Producto Intermedio 7 (145 mg) en MeOH (8 ml) y THF (2 ml). La mezcla se dejó reaccionar con hidrógeno en un reactor a presión (2 atm) durante toda la noche. Después de lavar por barrido con nitrógeno, la solución se filtró y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (26 mg) en forma de un aceite amarillo.
El exceso enantiómero (90-95%) se detectó por HPLC quiral.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (m an, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
[\lambda]_{D} = +82,1 (c = 1,07, DMSO).
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Producto Intermedio 9
L-(+)-mandelato de 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
Se añadió una solución de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) en AcOEt (308 ml) a una solución del Producto Intermedio 2 (31 g) en AcOEt (308 ml). Después se añadió isopropanol (616 ml) y la solución se concentró a vacío hasta 274 ml. Después la solución se enfrió a 0ºC y se añadió isopropanol frío adicional (96 ml). El precipitado espeso se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas a 0ºC, después se filtró y se lavó con Et_{2}O frío (250 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (20,3 g).
P.f.: 82-85ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
HPLC quiral: sistema HP 1100 HPLC; columna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; fase móvil: n-hexano/isopropa-
nol 95:5 + dietilamina al 1%; caudal: 1,3 ml/min; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12,07 minutos.
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Producto Intermedio 10
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Método A
Se añadió una solución de trifosgeno (17 mg) en DCM seco (2 ml) a una solución del Producto Intermedio 8 (26 mg) y DIPEA (65 mg) en DCM seco (3 ml) previamente enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas se añadió acetonitrilo (10 ml), la temperatura se dejó que alcanzara t.a., y el DCM se evaporó con un lavado por barrido con nitrógeno. Después, se añadieron una solución de hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometilbencil)metilamina (74 mg) y DIPEA (130 mg) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó a 23ºC toda la noche. El disolvente se concentró a vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (10 ml) y se lavó con solución de ácido clorhídrico 1 N (3 x 5 ml), hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido blanco.
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Método B
Se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (348 ml) a una solución del Producto Intermedio 9 (23,2 g) en AcOEt (348 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (230 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el Producto Intermedio 8 (12,31 g) en forma de un aceite amarillo, que se trató con TEA (20,5 ml) y AcOEt (123 ml). La solución obtenida se añadió gota a gota en 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g ) en AcOEt (61 ml) previamente enfriada a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0ºC y 8ºC.
\newpage
Después de agitar durante 2 horas a 20ºC, se añadieron a la mezcla de reacción hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometilbencil)metilamina (28,1 g), AcOEt (184 ml) y TEA (33 ml), y después se agitó durante 2 horas adicionales a 20ºC.
La solución se lavó con solución de hidróxido sódico al 10% (3 x 185 ml) y solución de ácido clorhídrico al 1% (3 x 185 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un producto bruto (38 g), que se purificó por una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (24,7 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
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Producto Intermedio 11
1,4-Dibencil-2-piperazinacarboxaldehído
Se añadió una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (6 ml) en tolueno anhidro (50 ml), a una solución de N,N'-dibenciletilendiamina (5 g) y DIPEA (12 ml) en tolueno anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 21 horas, después se dejó enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt (100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 9:1) para dar 1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de etilo (5,65 g) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin ninguna purificación en la siguiente etapa. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno - 29 ml) a una solución del 1,4-dibencil-piperazina-2-carboxilato de etilo (5,47 g) en tolueno anhidro (110 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 1 hora, después se añadió una solución de hidróxido sódico al 20% (20 ml) y la mezcla se dejó enfriar a t.a. Se añadió solución de hidróxido sódico al 20% adicional (50 ml), y la solución se extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (5,33 g) en forma de un producto bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,62 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 10H); 3,86 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,46 (s, 2H); 3,09 (t an, 1H); 2,82 (t, 1H); 2,55-2,45 (m, 2H); 2,4-2,3 (m, 3H).
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Producto Intermedio 12
Hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona
Método A
Se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (11,72 g) en dos porciones, a una solución del Producto Intermedio 11 (4,95 g) en tolueno anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 24 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 85:15) para dar el 1,4-dibencil-2-piperazin-3-acrilato de etilo (4,2 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36).
Una solución de 1,4-dibencil-2-piperazina-3-acrilato de etilo (2,84 g) en EtOH absoluto (40 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (1,42 g) a 3,5 atm, durante 2 días. Después de filtrar, la solución se concentró hasta casi 30 ml y se calentó a 70ºC durante 16 horas hasta que se produjo la ciclación completa. La solución se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 7:3) para dar el compuesto del título (820 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
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Método B
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,2 M en tolueno - 262 ml) a una solución de 1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de etilo (48,4 g) sintetizado como se ha descrito previamente, en tolueno anhidro (450 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno (la adición de DIBAL-H tardó 1,5 horas, y la temperatura interior se mantuvo siempre por debajo de -70ºC). La solución se agitó a -78ºC durante 2 horas, después se añadió una solución de hidróxido sódico al 10% (500 ml) y la mezcla se dejó calentar a t.a. Después se añadió solución de hidróxido sódico al 10% adicional (400 ml), y la solución se extrajo con tolueno (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un volumen de ~100 ml que contenía 1,4-dibencil-2-piperazinacarboxaldehído, que se usó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.
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Se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (75 g) en dos porciones a la solución previa de 1,4-dibencil-2-piperazinacarboxaldehído en tolueno (450 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC toda la noche, después se dejó enfriar a t.a. y se lavó con agua (2 x 400 ml) y salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 85:15) para dar el 1,4-dibencil-2-piperazinacrilato de etilo (44,8 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36).
A una solución de 1,4-dibencil-2-piperazinacrilato de etilo (44,8 g) en MeOH (450 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadieron formiato amónico (23,2 g) y paladio sobre carbón al 5% (8,96 g). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 6 horas. Después de filtrar sobre celita, la solución se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 8:2) para dar el compuesto del título (14,15 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
Método C
Se cargaron el Producto Intermedio 15 (820 g) y tolueno (1680 g) en un autoclave de acero inoxidable de 5 litros, y se añadió paladio sobre carbón (al 5%, seco - 50 g). El autoclave se hizo inerte con nitrógeno, posteriormente se cargó con 100 bares de hidrógeno, y después se calentó a 100ºC. Cuando la presión interna había caído a 90 bares, la presión se aumentó a 100 bares otra vez. Cuando cesó la absorción de hidrógeno, el autoclave se enfrió por debajo de 30ºC y se separó la solución de la reacción. Después el catalizador se filtró con un embudo Buchner y se lavó con tolueno (2 x 200 ml). Después de concentrar el filtrado por evaporación en un rotavapor, el producto se destiló en una columna Vigreux de 15 cm (p.e.: de 115 a 125ºC a 0,07 mbares) para dar el compuesto del título 12 (574 g) en forma de un aceite ligeramente amarillento.
T.l.c.: DCM/MeOH 7:3, Rf = 0,17 (detección con ninhidrina)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,01 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,6 (dt, 1H); 2,38 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 141 [M+H]^{+}.
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Productos intermedios 13
(8aS)-Hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (13a)
y
(8aR)-Hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (13b)
Método A
El Producto Intermedio 12 (746 mg) se separó en los enantiómeros por HPLC preparativa (Columna: Chiralpack AD 25 x 2 cm; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm). Así, se obtuvieron el Producto Intermedio 13a (330 mg) y el Producto Intermedio 13b (320 mg).
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Producto Intermedio 13a (enantiómero 1)
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 10,7 minutos. Relación 13a/13b = 100:0.
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Producto Intermedio 13b (enantiómero 2)
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 12,8 minutos. Relación 13a/13b = 0:100.
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Producto Intermedio 13b
Método B
Se añadió gota a gota una solución de ácido L-(+)-mandélico (13,03 g) en isopropanol (60 ml) en 20 minutos, a una solución del Producto Intermedio 12 (12 g) en isopropanol (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se filtró y se lavó con isopropanol adicional (120 ml). El sólido obtenido (relación de enantiómeros 20:80) se recristalizó tres veces en isopropanol (10 volúmenes) hasta que se detectó enantioselectividad completa por HPLC. De esta forma, se obtuvo el L-(+)-mandelato de (8aR)-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (5,84 g - enantiómero 2).
Este material (6,469 g) se disolvió en EtOH (40 ml) y agua (4 ml) y se agitó con una suspensión de resina IRA68 (112 g - previamente lavada con una solución de hidróxido sódico 0,05 N (370 ml) y agua (4 litros) hasta pH neutro) en EtOH (200 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 1,5 horas, y después se filtró. La capa orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título 13b (3,1 g) en forma de un sólido blanco.
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Producto Intermedio 13b
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 12,8 minutos. Relación 13a/13b = 0:100.
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Producto Intermedio 13a
Método B
Una parte de las aguas madres (3,48 g con una relación 13a:13b = 63:37) se trató con una suspensión de resina IRA68 (70 g - previamente lavada con una solución de hidróxido sódico 0,05 N (150 ml) y agua hasta pH neutro) en EtOH (150 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas, y después se filtró. La capa orgánica se concentró a vacío para dar la hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona libre (1,6 g) en forma de aceite incoloro. Este material (1,6 g) se disolvió en isopropanol (8 ml) y se trató con una solución de ácido D-(-)-mandélico (1,74 g) en isopropanol (8 ml).
La suspensión se agitó a 23ºC durante 16 horas, después se filtró y se lavó con isopropanol adicional (120 ml). El sólido obtenido (relación de enantiómeros 86:14) se recristalizó tres veces en isopropanol (10 volúmenes) hasta que se detectó una enantioselectividad completa por HPLC. De esta forma, se obtuvo el D-(-)-mandelato de (8aS)-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (0,88 g - enantiómero 1).
Este material (0,88 g) se disolvió en EtOH (10 ml) y agua (1 ml) y se agitó con una suspensión de resina IRA68 (15 g - previamente lavada con una solución de hidróxido sódico 0,05 N (50 ml) y agua hasta pH neutro) en EtOH (30 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 1 hora, y después se filtró. La capa orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título 13a (0,434 g) en forma de un sólido blanco.
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Producto intermedio 13a
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 10,7 minutos. Relación 13a/13b = 100:0.
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Producto Intermedio 14
(3,5-Diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (15 ml) a una solución del Producto Intermedio 9 (1,0 g) en AcOEt (15 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt adicional (10 ml) y las fases orgánicas recogidas se secaron y concentraron a vacío para dar la base libre 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina (0,550 g) en forma de un aceite amarillo.
Una solución de 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina (0,550 g) y TEA (20,5 ml) en AcOEt (5,5 ml) se añadió gota a gota, en 40 minutos, a una solución de trifosgeno (0,385 g) en AcOEt (2,75 ml) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó calentar a t.a., y se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se añadieron hidrocloruro de N-(3,5-dicloro)bencilmetilamina (3,17 g) y TEA (1,860 ml) en AcOEt (8,25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 20ºC, después se lavó con solución de hidróxido sódico al 10% (3 x 8 ml) y solución de ácido clorhídrico al 1% (3 x 8 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9/1 a 1/1) para dar el compuesto del título (0,870 g) en forma de un aceite incoloro.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,40,
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,45 (t, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,0-6,94 (m, 2H); 5,16 (dd, 1H); 4,40-4,26 (dd, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,75-2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,29 (s, 3H).
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Producto Intermedio 15
Éster etílico del ácido 3-pirazin-2-ilpropiónico
Se añadió butil-litio (2,5 M en hexano - 2560 ml) en 2 horas a un matraz de 10 litros cargado con THF (3350 ml) y diisopropilamina (658 g) mientras se mantenía la temperatura a 0 - 5ºC con un baño de hielo. Después, la solución de LDA se enfrió a -50ºC y se añadió una mezcla de metilpiperazina (606 g) y THF (590 ml) en 2 horas con agitación vigorosa de -40ºC a -30ºC. Después la solución del anión roja oscura se bombeó a una mezcla enfriada (-60ºC) de bromoacetato de terc-butilo (1255 g) y THF (3360 ml) en un reactor de 20 litros. Durante la adición de la solución del anión, la temperatura en el recipiente de reacción no superó -55ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min adicionales a -55ºC, y después se transfirió a un reactor de 30 litros (la transesterificación y separación de disolventes se pueden hacer para dos experimentos en una vez). Después se añadió una solución de etilato sódico (142 g) disuelto en EtOH (2200 ml) a la mezcla naranja, y se destilaron aproximadamente 12 litros de disolventes, hasta que se alcanzó una temperatura de 80ºC en la cabeza de destilación y 100ºC en el líquido en ebullición. La mezcla se enfrió a aproximadamente 30ºC, y después se añadieron tolueno (840 ml), AcOEt (840 ml), y agua (1180 ml). Después de separar las fases, la capa orgánica se extrajo tres veces con AcOEt (420 ml) y tolueno (170 ml) cada vez. Después las fase orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se destiló con una columna Vigreux (p.e. de 115 a 130ºC a 0,07 mbares) para dar el compuesto del título (579 g).
T.l.c.: CH/EtOAc = 1:1, Rf = 0,36.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 4,01 (c, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 1,12 (t, 3H).
EM (ES/+): m/z = 181 [M+H]^{+}.
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Producto Intermedio 16
S-(+)-O-Acetilmandelato de (8aS)-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (enantiómero 1)
Se añadió gota a gota una solución de ácido (S)-(+)-O-acetilmandélico (2,77 g) en acetona (12 ml) a una solución del Producto Intermedio 12 (4 g) en acetona (28 ml) a 20ºC. La mezcla resultante se sembró para iniciar la precipitación.
El precipitado obtenido se agitó a 20ºC aproximadamente en 4 horas y después se filtró con lavado con acetona (12 ml). El sólido se secó a vacío a 40ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (3,44 g) en forma de un sólido blanco.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5 \mum; fase móvil: n-hexano/EtOH 1:1; caudal = 1 ml/min; \lambda = 210 nm; tiempo de retención del compuesto del título 5,42 minutos, enantiómero (8aR) 6,06 min. E.e. > 94%.
H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,5 (ancho, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,32 (m, 3H); 5,62 (s, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,14 -3,02 (2dd, 2H); 2,80 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H); 2,40 (t, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 141 [M+H-FCH(OAc)COOH]^{+}.
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Producto Intermedio 17
Éster etílico del ácido (4-fluoro-2-metilfenilimino)acético
Una solución de glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno - 40,8 ml) en tolueno (180 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno, en un matraz equipado con un aparato Dean-Stark. Después, se añadió lentamente una solución de 4-fluoro-2-metilanilina (10 g) en tolueno seco (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (tolueno/CH/AcOEt 4:4:2) para dar el compuesto del título (13,06 g) en forma de un aceite amarillo.
T.l.c.: tolueno/CH/AcOEt 4:4:2, Rf = 0,67.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,8 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 4,4 (c, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,3 (t 3H).
EM (ES/+): m/z = 210 [M+H]^{+}.
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Producto Intermedio 18
Éster etílico del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridina-2-carboxílico
Se añadió trifluoruro de boroeterato (1,22 ml) a una solución del Producto Intermedio 17 (2 g) en DCM anhidro (20 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC, se añadió gota a gota el 1-metoxi-3-trimetilsiloxi-1,3-butadieno (2,67 ml) en 45 minutos. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas, después se añadió TFA (0,74 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, después se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt de 8:3 a 7:3) para dar el compuesto del título (1,5 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,2.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,4 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,0-6,8 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,1 (m, 2H); 3,1-2,85 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,15 (t, 3H).
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Producto Intermedio 19
Éster etílico del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico
Se añadió gota a gota L-selectride (solución 1 M en THF seco, 3,96 ml), en 1 hora, a una solución del Producto Intermedio 18 (1 g) en THF seco (30 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (810 mg) en forma de un sólido blanco.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,6.
RMN (CDCl_{3}):\beta \delta (ppm) 7,4 (dd, 1H); 7,1 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,8 (dt, 1H); 4,2 (c, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,8-2,7 (dd, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto Intermedio 20
Ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (241 mg) a una solución del Producto Intermedio 19 (300 mg) en MeOH (15 ml) y agua (3 ml), y la solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. La solución se dejó enfriar a t.a. y se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 6 con ácido acético y se extrajo con AcOEt (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (230 mg) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.
EM (ES/+): m/z = 252 [M+H]^{+}.
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Producto Intermedio 21
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico
Se añadieron DIPEA (2,6 ml) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,48 g) a una solución del Producto Intermedio 20 (1,259 g) en DMF anhidra (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar 30 minutos, se añadió hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina (1,62 g), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La reacción se diluyó con AcOEt (50 ml) y se lavó con una solución saturada de cloruro amónico (30 ml), una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (30 ml) y salmuera (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (1,59 g) en forma de un aceite amarillo oscuro.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,25.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,03 (s an, 1H); 7,84 (s an, 2H); 7,03 (dd, 1H); 6,79 (dd, 1H); 6,64 (td, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (1a)
y
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (1b)
Se añadió una solución del Producto Intermedio 12 (129 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml), a una solución del Producto Intermedio 10 (300 mg) en acetonitrilo anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (233 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 2 días. La solución se diluyó con AcOEt (15 ml) y se lavó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 1a (21,9 mg)
2. producto del Ejemplo 1b (48 mg).
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Ejemplo 1a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,38.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,95 (s an, 1H); 7,71 (s an, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,85 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14-3,05 (2m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,96-2,91 (2m, 1H); 2,81 (s, 3H); 2,74 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,26 (2s, 3H); 2,24 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,75 (m 1H); 1,72 (m, 2H); 1,51 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (FAB/NBA) m/z = 615 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 1b (46 mg) en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,083 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se concentró a vacío y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (39,4 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,34 (s an, 1H); 7,96 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d an, 1H); 4,22 (d an, 1H); 4,0 (d an, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,7-3,2 (m, 6H); 2,94 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 4H); 2,35 (t, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,8-1,5 (m, 2H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
\newpage
Ejemplos 3
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (3a)
y
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (3b)
El Producto Intermedio 13a (259,3 mg) se añadió a una solución del Producto Intermedio 10 (550 mg) en acetonitrilo anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 30 min, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (474,8 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 8 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (15 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 3a (177 mg)
2. producto del Ejemplo 3b (280 mg).
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Ejemplo 3a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,38.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,86 (dt, 1H); 4,89 (t, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,81 (s, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,23-2,17 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,81-1,71 (m, 4H); 1,52 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 3a (50 mg) en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,09 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50,8 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,96 (s an, 1H); 7,99 (s an, 1H); 7,81 (s an, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (t, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,1-3,75 (m an, 2H); 3,7-3,5 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 2,95 (s, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,5-2,1 (m, 5H); 1,71 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
\newpage
Ejemplo 5 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 3b (275 mg) en Et_{2}O seco (5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (268 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,1 (s an, 1H); 7,95 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,85 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 5H); 1,97 (m, 1H); 1,69 (c, 1H); 1,57 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 8,7 minutos.
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Ejemplos 6
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (6a)
y
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (6b)
Una solución del Producto Intermedio 13b (3,1 g) en acetonitrilo anhidro (60 + 50 ml) se añadió a una solución del Producto Intermedio 10 (7,2 g) en acetonitrilo anhidro (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 20 min, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (5,6 g). La mezcla se agitó a 23ºC durante 13 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (30 ml) y agua (90 ml), se agitó a 23ºC durante 10 minutos, y después se concentró a vacío para eliminar el acetonitrilo. El residuo se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 6a (2,0 g)
2. producto del Ejemplo 6b (3,67 g).
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Ejemplo 6a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,49.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s an, 1H); 7,72 (s an, 2H); 7,31 (t an, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,86 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,23-2,17 (m, 2H); 2,08 (m, 1H); 1,91-1,7 (m, 6H); 1,52 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,33.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 6a (50 mg) en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,09 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50,67 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta ppm) 10,96 (s an, 1H); 7,98 (s an, 1H); 7,81 (s an, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (t an, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,1-3,8 (m an, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,49 (d an, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,5-2,1 (m, 5H); 1,73 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 8 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 6b (3,0 g) en Et_{2}O seco (30 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 5,37 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se añadió pentano (5 ml) y el sólido se filtró. El precipitado se lavó con pentano (20 ml), Et_{2}O (5 ml) y pentano adicional (15 + 30 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,1 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,06 (s an, 1H); 7,95 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 5H); 1,91 (m, 1H); 1,72 (c, 1H); 1,57 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1 ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 9,5 minutos.
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Ejemplo 9 [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (9a)
y
[1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (9b)
Método A
Se añadieron el Producto Intermedio 4a (168 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (127 mg) a una solución del Producto Intermedio 13a (80 mg) en acetonitrilo anhidro (4 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 9a (18 mg) en forma de un sólido blanco
2. mezcla del producto del Ejemplo 9a y 9b (160 mg)
3. producto del Ejemplo 9b (8 mg) en forma de un sólido blanco.
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Método B
Se añadió una solución del Producto Intermedio 13a (2,4 g) en acetonitrilo anhidro (80 ml) a una solución del Producto Intermedio 4a (5,7 g) en acetonitrilo anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,36 g) en tres porciones cada 15 minutos, y la mezcla se agitó a 23ºC durante 22 horas. La solución se diluyó con agua (75 ml) y una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (25 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para dar cuatro fracciones:
1. mezcla del producto del Ejemplo 9a y producto del Ejemplo 9b (1,27 g) en una relación 1:1
2. producto del Ejemplo 9b (1,66 g) (relación 9a:9b = 13:87)
3. producto del Ejemplo 9b (420 mg) (relación 9a:9b = 5:95)
4. producto del Ejemplo 9b (800 mg) (relación 9a:9b = 2:98)
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Ejemplo 9a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,55.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN durante 10 min.; caudal = 0,8 ml/min; \lambda =220 nm; tiempo de retención 9,27 minutos.
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Ejemplo 9b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,48.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN durante 10 min.; caudal = 0,8 ml/min; \lambda =220 nm; tiempo de retención 8,84 minutos.
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Ejemplo 10 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 9a (18 mg) en Et_{2}O seco (1,3 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 32 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se lavó con pentano (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17,6 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,65 (m an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 5,24 (m an, 1H); 5,04 (c, 1H); 4,0-3,95 (m an, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (m, 2H); 3,51 (m, 1H); 3,24-3,15 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,36-2,13 (m, 6H); 2,21 (s, 3H); 1,72 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,57 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90 durante 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda =220 nm; tiempo de retención 9,26 minutos.
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Ejemplo 11 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 9b (8 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 14 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos, después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se lavó con pentano (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,6 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,22 (s an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,81 (t, 1H); 5,31 (c, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,0-3,86 (m an, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74 (c, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,46 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu, fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 10:90 a 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda =220 nm; tiempo de retención 8,86 minutos.
Columna X-Terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5 \mum; fase móvil: eluyente A: NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN 90/10 - eluyente B: NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN 10/90 - Gradiente: de 50% B a 100% B en 7,5 min; 100% B durante 0,5 min y después 50% B durante 3 min; temp. de la columna: 40ºC; caudal = 1 ml/min; \lambda = 210 nm; tiempo de retención 4,15 minutos.
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Ejemplo 11a
Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico en forma cristalina anhidra
Se añadió una solución de hidróxido sódico al 2% (100 ml) a una suspensión del Ejemplo 11c (10 g) en AcOEt (150 ml). Después la mezcla de dos fases se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y después se concentró a vacío hasta 40 ml. Se añadió AcOEt (100 ml) a la fase orgánica, que después se concentró a vacío una segunda vez hasta 40 ml. Después la solución se diluyó otra vez con AcOEt (60 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5-6 N en isopropanol (3 ml). Después de 5 min la solución transparente se sembró. La precipitación se produjo en unos minutos, y después de 20 minutos adicionales agitando, se añadió n-heptano (100 ml) en 10-15 minutos. La mezcla obtenida se agitó 2 horas a 20ºC. Después el sólido se filtró, se lavó con AcOEt/n-heptano 1/1 (60 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante 16 horas para dar el compuesto del título (8,08 g) en forma de un sólido blanco.
En la Tabla 1 se dan los datos de difracción de rayos X de polvo
TABLA 1 Difractograma de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 11a en términos de espacio d como sigue
Ángulo (º2 Teta) valor d (A)
3,412 25,87492
6,87 12,85613
9,867 8,95664
12,877 6,86899
14,274 6,19974
15,4 5,74895
16,732 5,29424
17,323 5,11486
17,966 4,93311
18,521 4,78656
19,557 4,53525
22,12 4,01529
22,382 3,96884
24,311 3,65818
27,117 3,28566
TABLA 1 (continuación)
Ángulo (º2 Teta) valor d (A)
27,836 3,20239
28,374 3,14292
28,846 3,0925
29,372 3,03835
33,9 2,64214
Ejemplo 11b
Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico en forma cristalina de dihidrato
Se añadieron 3 ml de agua a 265 mg del producto del Ejemplo 11a. La suspensión se agitó toda la noche a 25ºC y después se centrifugó durante 5 min a 1000 rpm. El sólido se filtró usando una dispositivo de filtro con centrífuga (Millipore Ultrafree-MC 0,45 \mum) para obtener el compuesto del título (250 mg).
En la Tabla 2 se dan los datos de difracción de rayos X de polvo,
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TABLA 2 Difractograma de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 11b en términos de espacio d como sigue
Ángulo (º2-Teta) valor d (A)
3,233 27,30972
6,353 13,90157
12,14 7,28437
12,647 6,99378
13,282 6,6605
13,5 6,55347
15,48 5,71928
16,324 5,42557
16,779 5,27951
17,825 4,97188
19,022 4,66158
19,414 4,5685
19,901 4,45772
21,339 4,1605
21,915 4,05245
22,21 3,99923
TABLA 2 (continuación)
Ángulo (º2 Teta) valor d (A)
23,161 3,83714
23,521 3,77915
24,179 3,67782
25,417 3,50136
26 3,42415
26,668 3,33994
28,052 3,17821
28,553 3,1236
29,551 3,0203
31,297 2,85568
32,8 2,72816
34,148 2,62353 
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Ejemplo 11c
Maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Método A
El Producto Intermedio 16 (25 g) se suspendió en acetonitrilo (300 ml), y después se añadió rápidamente TEA (10,4 ml) con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no cambió cuando se formó un nuevo precipitado de la sal de TEA-acetilmandelato. La mezcla se mantuvo con agitación durante 15-20 minutos. Mientras, el Producto Intermedio 4a (25 g) se disolvió en acetonitrilo (125 ml) y la solución así obtenida se añadió rápidamente a la suspensión. Después se añadió de una vez triacetoxiborohidruro sódico (15 g), y la mezcla se mantuvo en condiciones de agitación durante 22 horas. El precipitado blanco se filtró y las aguas madres se evaporaron hasta 100 ml. Se añadió AcOEt (250 ml) a la mezcla así obtenida, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico al 4% (2 x 125 ml) y después con solución de cloruro sódico al 5% (125 ml). La capa orgánica se secó y evaporó hasta 100 ml. Se añadió alcohol isopropílico (150 ml) y la mezcla se evaporó otra vez hasta 100 ml. Se repitió esta operación. El volumen final de la mezcla se ajustó a 200 ml añadiendo alcohol isopropílico adicional (100 ml). Se añadió gota a gota una solución de ácido maleico (5,8 g) en alcohol isopropílico (50 ml) en aproximadamente 10 minutos. La mezcla se sembró y se produjo la precipitación en pocos minutos. La suspensión se agitó 1 hora a 20ºC y se añadió isoctano (250 ml) en 10 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol/isoctano 1/1 (150 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (13,75 g) en forma de un sólido blanco.
Método B
El Producto Intermedio 16 (1 g) se suspendió en acetonitrilo (12 ml), y después se añadió rápidamente TEA (0,415 ml) con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no cambió cuando se formó un precipitado nuevo de la sal de TEA-acetilmandelato. Después de 30 minutos agitando, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,6 g) más ácido fórmico (0,224 ml).
Mientras se disolvió el Producto Intermedio 4a (1 g ) en acetonitrilo (6 ml) y la solución así obtenida se añadió rápidamente a la suspensión, y la mezcla resultante se mantuvo en condiciones de agitación durante 18 horas. La suspensión se evaporó hasta un volumen pequeño. Se añadió AcOEt (10 ml) a la mezcla así obtenida, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico al 4% (2 x 5 ml) y después con solución de cloruro sódico al 5% (5 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó hasta una espuma blanca.
Se añadió alcohol isopropílico (10 ml) y la mezcla se evaporó otra vez hasta sequedad. La espuma resultante se disolvió, una vez más, en alcohol isopropílico (8 ml) y se trató gota a gota con una solución de ácido maleico (0,232 g) en alcohol isopropílico (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se sembró y se produjo la precipitación en pocos minutos. La suspensión se agitó 1 hora a 20ºC y después se añadió isoctano (10 ml) gota a gota en 5-10 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. el sólido se filtró y se lavó con isopropanol/isoctano 1/1 (5 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante 18 horas, para dar el compuesto del título (0,639 g) en forma de un sólido blanco.
HPLC: Columna X-Terra 4,6 x 100 mm, RP18 3,5 \mum; fase móvil: eluyente A: NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN 90/10 - eluyente B: NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN 10/90 - Gradiente: de 50% B a 100% B en 7,5 minutos; 100% B durante 0,5 minutes y después 50% B durante 3 minutos; temp. de la columna 40ºC; caudal = 1 ml/min; \lambda = 210 nm; tiempo de retención 4,15 minutos, >99% a/a,
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,68 (s an, 2H); 7,21 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (dt, 1H); 6,09 (s, 2H); 5,31 (c, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,74 (m an, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,45 (m an, 1H); 3,30 (m an, 2H); 2,93 (t an, 1H); 2,79 (t, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73 (m an, 1H); 2,60 (m an, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (d an, 1H); 1,98 (d an, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,64 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z = 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]^{+}.
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Ejemplo 12 [1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (12a)
y
[1-(R)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (12b)
Método A
Se añadió el Producto Intermedio 13b (220 mg) a una solución del Producto Intermedio 4a (504 mg) en acetonitrilo anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (422 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml), y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 12a (125 mg) en forma de un sólido blanco.
2. mezcla del producto del Ejemplo 12a y 12b (950 mg)
3. producto del Ejemplo 12b (280 mg) en forma de un sólido blanco.
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Método B
Se añadieron el Producto Intermedio 4a (10,45 g) y triacetoxiborohidruro sódico (6,32 g) a una solución del Producto Intermedio 13b (4,35 g) en acetonitrilo anhidro (200 ml), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 horas. La solución se diluyó con agua (50 ml) y con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (30 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para dar estas fracciones en forma de espumas blancas:
1. mezcla de 12a y 12b (1 g) (relación 12a:12b = 75:25)
2. mezcla de 12a y 12b (2,65 g) (relación 12a:12b = 50:50)
3. producto del Ejemplo 12b (2,13 g) (relación 12a:12b = 16:84)
4. producto del Ejemplo 12b (1,4 g) (relación 12a:12b = 6:94)
5. mezcla de 12a y 12b (0,5 g) (relación 12a:12b = 30:70)
6. producto del Ejemplo 12a (1,6 g) (relación 12a:12b = 95:5)
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Ejemplo 12a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,24.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90 durante 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda 220 nm; tiempo de retención 9,28 minutos.
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Ejemplo 12b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a 10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90 durante 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de retención 8,86 minutos.
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Ejemplo 13 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)- ((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 12a (125 mg) en Et_{2}O seco (3 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 201 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró dos veces con Et_{2}O/pentano 2:1 (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (115 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,9-10,6 (m an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,36 (dt, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (dt, 1H); 5,25 (bt, 1H); 5,05 (c, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 6H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,56 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)- ((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 12b (280 mg) en Et_{2}O seco (5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 473 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró dos veces con Et_{2}O/pentano 2:1 (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (245 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,05 (s an, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,19 (dt, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,78 (dt, 1H); 5,28 (q, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,17 (t, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,96-2,8 (m, 2H); 2,75 (t, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,3-2,0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,75 (q, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,43 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 15 [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (15a)
y
[1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (15b)
Se añadió el Producto Intermedio 13a (250 mg) a una solución del Producto Intermedio 5b (449 mg) en acetonitrilo anhidro (9 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 1 hora, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (282 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 15a (181 mg) en forma de un sólido blanco.
2. mezcla del producto del Ejemplo 15a y 15b (40 mg)
3. producto del Ejemplo 15b (218 mg) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 15a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,46.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 15b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,24.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,45 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 1,65 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,25 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,74 (m, 2H); 4,13 (dd, 1H); 5,33 (q, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,93 (s, 2H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (15b)
Una solución del producto del Ejemplo 15b (218 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 380 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y después se concentró a vacío. El precipitado se trituró dos veces con pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (195 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,60 (s an, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,80 (td, 1H); 5,33 (c, 1H); 4,20 (d an, 1H); 3,98 (d an, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,14 (t an, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,2-2,35 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,95 (dd, 1H); 1,64 (dd, 1H); 1,58 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
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Ejemplo 17 [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (17a)
y
[1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (17b)
Se añadió el Producto Intermedio 13b (220 mg) a una solución del Producto Intermedio 5b (500 mg) en acetonitrilo anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 30 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (422 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas. La solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 17a (160 mg) en forma de un sólido blanco.
2. producto del Ejemplo 17b (243 mg) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 17a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,21.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,50 (d, 3H); 1,53 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,76 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,88 (m an, 1H); 4,85 (dd, 1H); 5,27 (q, 1H); 6,84 (td, 1H); 6,94 (dd, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,95 (s, 1H).
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Ejemplo 17b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,13.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,45 (d, 3H); 1,6-2,27 (m an, 10H); 2,3 (s, 3H); 2,61-2,97 (m an, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,9 (d an, 1H); 3,4 (d, 2H); 3,7-3,9 (m an, 1H); 4,1 (dd, 1H); 5,27 (q, 1H); 6,72 (td, 1H); 6,84 (dd, 1H); 7,15-7,19 (dd, 1H); 7,5 (s, 2H); 7,89 (s, 1H).
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Ejemplo 18 [1-(S)-(3,5-bis-Trifluorometilfenil)etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 17b (235 mg) en Et_{2}O seco (4,2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 411 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró tres veces con pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (243 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,88 (s an, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,23 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,33 (c, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,99 (s an, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,54-2,7 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,18 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,7 (t, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,15 (q, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,69 (c, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
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Ejemplos 19
(3,5-Diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (19a)
y
(3,5-Diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (19b)
Se añadió el Producto intermedio 13a (40 mg) a una solución del Producto Intermedio 14 (100 mg) en acetonitrilo anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (90 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 20 horas. La solución se diluyó con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 19a (25 mg)
2. producto del Ejemplo 19b (40 mg).
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Ejemplo 19a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,36.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 20 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 19a (25 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 54 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró con Et_{2}O/pentano 1:1 y después pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,95 (s an, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 6,85 (m, 1H); 5,2- 4,8 (m, 1H); 4,4-4,2 (dd, 2H); 4,05-3,5 (m, 10H); 3,2-1,5 (m, 8H); 2,7 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 19b (40 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 87 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró con Et_{2}O/pentano 1:1 y después pentano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,95 (s an, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,93 (td, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,19 (dd, 1H); 2,94 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,86 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,24 (dd, 1H); 2,23 (dd, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,96 (dd, 1H); 1,69 (dd, 1H); 1,58 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (3,5-Diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (22a)
y
(3,5-Diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico (22b)
Se añadió el Producto Intermedio 13b (40 mg) a una solución del Producto Intermedio 14 (100 mg) en acetonitrilo anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (90 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 20 horas. La solución se diluyó con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 22a (23 mg)
2. producto del Ejemplo 22b (43 mg).
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Ejemplo 22a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,36.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Eemplo 22a (23 mg) en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 46 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró con pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,77 (s an, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,03 (dd, 1H); 6,96 (td, 1H); 5,23 (m, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,7 (dd, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,19 (t, 1H); 3,14 (dd, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 24 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 22b (41 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 46 \mul) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró con Et_{2}O/pentano 1:1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 10,72 (s an, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,5 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,17 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,88 (dd, 1H); 2,74 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCl]^{+}.
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Ejemplo 25 (3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico (25a -anti)
y
(3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico (25b -sin)
Se añadió el Producto Intermedio 13b (10 mg) a una solución del Producto Intermedio 21 (150 mg) en acetonitrilo anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC durante 30 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (24 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas, y después se lavó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 25a (configuración de C-2 y C-4 anti - 6,5 mg)
2. producto del Ejemplo 25a + producto del Ejemplo 25b (5,5 mg)
3. producto del Ejemplo 25b (configuración de C-2 y C-4 sin - 7,3 mg).
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Ejemplo 25a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,52.
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 25b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,39.
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico (25b -sin)
El producto del Ejemplo 25b (5,4 mg) en Et_{2}O seco (0,5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,1 ml) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío. El residuo se trituró con Et_{2}O (1 ml) y pentano (1 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,63 (m, 1H); 1,88 (m an, 1H); 2,09 (m an, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,27 (s, 3H), 2,1-3,8 (13H); 3,11 (s, 3H); 3,95 (m an 1H), 4,02 (d an, 1H); 4,35 (s an, 1H); 4,94 (m an, 1H); 6,91 (dd, 1H); 6,73 (td, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 10,51 (s an, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (3,5-bis-Trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a] pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico (25b -sin)
Se añadió una solución del Producto Intermedio 21 (63 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml) a una solución del Producto Intermedio 13a (27 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 23ºC durante 1 hora, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (49 mg). La solución se agitó a 23ºC durante 24 horas, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico adicional (13,6 mg) y se continuó agitando durante 7 días. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (14 mg) en forma de una espuma blanca.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,52 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,14 (d an, 1H); 4,35 (d an, 1H); 4,54 (d an, 1H); 6,69 (td, 1H); 6,81 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico (sin)
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 21,5 \mul) a una solución del producto del Ejemplo 27 (12 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) previamente enfriado a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 1,62 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,91 (b, 1H); 2,06 (b, 1H); 2,1-2,4 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,5 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,7-3,8 (m, 5H); 2,95 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,9 (d an, 1H); 3,96 (d an, 1H); 4,24 (m an, 1H); 4,67 (d an, 1H); 6,81 (td, 1H); 6,82 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,81 (s, 1H);
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de productos farmacéuticos A. Comprimidos
30
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se comprime para formar comprimidos usando troqueles adecuados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Cápsulas
Ingrediente activo 25,0 mg
(1-100 mg)
Celulosa microcristalina c.s.
El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristalina y después se carga en cápsulas adecuadas.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Inyección
Ingrediente activo 2-20 mg/ml
Solución tampón pH 3,5 (3,0-4,0) adecuada para inyección c.s. hasta 10 ml
(por ejemplo, tampón de citrato en agua estéril para inyección o NaCl al 0,9%) 
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o plástico, o en ampollas. La formulación se puede administrar por inyección de bolo o infusión, por ejemplo después de diluir con D5W o NaCl al 0,9%.
La afinidad del compuesto de la invención por el receptor NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de unión al receptor NK_{1}, midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar la [3H]-sustancia P (SP) de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de los ligandos desplazantes (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención, están en el intervalo de 9,40 a 11,0.

Claims (19)

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
31
en la que
R representa halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{1} representa alquilo C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi o halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7};
R_{6} es hidrógeno y R_{7} es un radical de fórmula (W):
32
o R_{6} es un radical de fórmula (W) y R_{7} es hidrógeno;
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa CH y Z es nitrógeno;
A representa C(O) o S(O)_{q}, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)_{q};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p y q son independientemente un número entero de 1 a 2;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de fórmula (I) en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno, e Y es nitrógeno y Z es CH.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende un compuesto de fórmula (I) en el que A es C(O).
4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende un compuesto de fórmula (I) en el que X es CH_{2}.
5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un compuesto de fórmula (I) en el que p es 1.
6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un compuesto de fórmula (I) en la que cada R_{4} es independientemente un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo cloro) y n es 2.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende un compuesto de fórmula (I) en la que R es independientemente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo), en la que m es 0, 1 ó 2.
8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un compuesto de fórmula (I) en la que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en la que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH; A es C(O) y X es CH_{2}.
9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un compuesto de fórmula (I) en la que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en la que R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH, A es C(O), X es CH_{2}, R es independientemente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); R_{4} es un grupo trifluorometilo; m es 1 ó 2; n es 2 y p es 1.
10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,
2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico;
o sus enantiómeros, diastereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el compuesto de fórmula (I) es:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el compuesto de fórmula (I) es
hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona de fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina.
14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
15. Una formulación farmacéutica que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, en la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial, para el tratamiento y/o profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,
2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico;
y sus enantiómeros, diastereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El uso según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (I) es el hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico.
19. El uso según la reivindicación 16, en el que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona de fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina.
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