PL211340B1

PL211340B1 - Pochodne (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny, lek zawierający te pochodne, sposób wytwarzania i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number: PL211340B1
Application number: PL374224A
Authority: PL
Inventors: Bernd Buettelmann; Neidhart Marie-Paule Heitz; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2012-05-31
Also published as: TNSN04224A1; CY1105159T1; MXPA04011253A; IL164922A; HRP20041060B1; RU2317294C2; CN1653062A; DK1506190T3; KR100632868B1; NZ536310A; CL2004001251A1; NO329605B1; IL164922A0; AU2003242542B2; RS98504A; CA2485926A1; EP1506190B1; EP1506190A1; HRP20041060A2; PL374224A1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 374224 (22) Data zgłoszenia: 16.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

16.05.2003, PCT/EP03/005151 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

27.11.2003, WO03/097637 (11) 211340 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 403/06 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy

Pochodne (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny, lek zawierający te pochodne, sposób wytwarzania i zastosowanie tych pochodnych (73) Uprawniony z patentu:

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bazylea, CH (30) Pierwszeństwo:

16.05.2002, EP, 02010217.4 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

03.10.2005 BUP 20/05 (72) Twórca(y) wynalazku:

BERND BUETTELMANN, Schopfheim, DE MARIE-PAULE HEITZ NEIDHART, Hagenthal le Bas, FR

GEORG JAESCHKE, Bazylea, CH EMMANUEL PINARD, Linsdorf, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.05.2012 WUP 05/12 (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Sulima Zofia

SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA

BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW

TOWAROWYCH spółka jawna

PL 211 340 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny, lek zawierający takie pochodne, sposób wytwarzania i zastosowanie tych pochodnych.

W patologicznych stanach ostrych i przewlekłych postaci neurodegeneracji nadmierna aktywność receptorów NMDA stanowi kluczowy proces uruchamiania śmierci komórki nerwowej.

Receptory NMDA składają się z przedstawicieli dwu rodzin podjednostek, mianowicie NR-1 (8 różnych wariantów składania) i NR-2 (A-D), pochodzących z różnych genów.

Przedstawiciele dwóch rodzin podjednostek wykazują wyraźny rozkład w różnych obszarach mózgu.

Heteromeryczne połączenia przedstawicieli NR-1 z różnymi podjednostkami NR-2 dają w rezultacie receptory NMDA, wykazujące różne właściwości farmakologiczne.

Prawdopodobne terapeutyczne wskazania dla blokerów specyficznych względem podtypu receptora NMDA obejmują ostre postacie neurodegeneracyjne, spowodowane np. przez udar lub uraz mózgu; przewlekłe postacie neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona lub ALS (stwardnienie zanikowe boczne); neurodegenerację związaną z zakażeniami bakteryjnymi lub wirusowymi, a ponadto depresja oraz przewlekły i ostry ból.

Ponadto, w EP nr 1 254 661 opisano sposób zapobiegania dyskinezom z zastosowaniem selektywnych antagonistów NMDA, a w WO nr 0 285 325 ujawniono użyteczność modulatorów NMDA do leczenia chorób uzależnieniowych, takich jak zaprzestanie palenia.

Najważniejszymi wskazaniami są choroba Parkinsona, (neuropatyczny) ból i udar.

Istniało zatem zapotrzebowanie na selektywnych blokerów podtypu receptora NMDA, które nieoczekiwanie zostało spełnione dzięki związkom według wynalazku będącym tymi selektywnymi blokerami podtypu receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginian), które pełnią kluczową funkcję w modulacji aktywności i plastyczności neuronalnej, a zatem są one kluczowymi czynnikami w pośredniczeniu procesów leżących u podstaw rozwoju OUN, w tym uczenia się oraz tworzenia się i działania pamięci. Związki według wynalazku i ich sole mają korzystne właściwości terapeutyczne.

Wynalazek dotyczy pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o ogólnym wzorze:

PL 211 340 B1

R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R¹-R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkil, C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkil, OCF3 lub fenyl;

10

R⁵-R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl lub

CHF2;

16

R¹¹-R¹⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkoksyl lub C1-C7-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub CHF2;

R¹⁸-R²⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

gdzie: R¹-R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkil, C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkil, OCF3 lub fenyl.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

10 gdzie R⁵-R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl lub CHF2.

PL 211 340 B1

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

16 gdzie R¹¹-R¹⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkoksyl lub C1-C7-alkil. Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

gdzie R¹⁷ oznacza atom wodoru lub CHF2.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

PL 211 340 B1

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

j)

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których A oznacza grupę:

R

Rgdzie R¹⁸-R²⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl.

Korzystne są pochodne według wynalazku, którymi są:

5-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(3-trifluorometylofenylo)pirydazyna,

5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-[3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-[3-(1,1-difluoroetylo)-4-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-(4-chloro-3-metylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-[3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3-(2-etyloimidazol-1-iloetylo)pirydazyna lub

5-(3-cyklopropylo-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna.

Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą jest 5-benzo[b]tiofen-5-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna.

Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą jest chlorowodorek 5-(3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

Wynalazek dotyczy również leku zawierającego substancję czynną i obojętny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera jedną lub większą liczbę pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o wzorze I zdefiniowanych powyżej albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do leczenia chorób.

Korzystny jest lek do leczenia chorób opartych na wskazaniach terapeutycznych dla specyficznych blokerów podtypu receptora NMDA, takich jak ostre postacie neurodegeneracji, spowodowane przez np. udar lub uraz mózgu, oraz przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne) i neurodegeneracja powiązana z bakteryjną lub wirusową infekcją, dyskinezy, choroby uzależnieniowe, depresja oraz przewlekły i ostry ból.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że

a) związek o ogólnym wzorze:

OH

IIA lub

OH IIB poddaje się reakcji w obecności chlorku tionylu ze związkiem o ogólnym wzorze:

H

R

III z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:

PL 211 340 B1

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil, albo

b) związek o ogólnym wzorze:

poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:

w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu z wytworzeniem pochodnej o wzorze:

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil i, jeżeli jest to konieczne, przeprowadza się otrzymaną pochodną o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych (imidazol-1-ilometylo) pirydazyny o wzorze I zdefiniowanych powyżej do leczenia chorób.

Korzystne jest zastosowanie pochodnych o wzorze I zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób opartych na wskazaniach terapeutycznych dla specyficznych blokerów podtypu receptora NMDA, takich jak ostre postacie neurodegeneracji, spowodowane przez np. udar lub uraz mózgu oraz przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne) i neurodegeneracja powiązana z bakteryjną lub wirusową infekcją, dyskinezy, choroby uzależnieniowe, depresja oraz przewlekły i ostry ból.

Następujące definicje ogólnych określeń używanych w opisie stosuje się niezależnie od tego, czy wspomniane określenia pojawiają się same czy w połączeniu.

Stosowane tu określenie „C1-C7-alkil” czyli „niższy alkil” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-7 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i tym podobne. Korzystnymi niższymi grupami alkilowymi są grupy o 1-4 atomach węgla.

Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, jodu, fluoru lub bromu.

Określenie „C1-C7-alkoksyl” czyli „niższy alkoksyl” oznacza grupę, w której alkil jest zdefiniowany powyżej i jest przyłączony poprzez atom tlenu.

Określenie „C3-C6-cykloalkil” oznacza pierścień węglowy o 3-6 atomach węgla, korzystny jest cyklopropyl.

PL 211 340 B1

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole utworzone z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwap p-toluenosulfonowy i podobne.

Zgodnie z wynalazkiem wzór I obejmuje poniższe typy związków, których podstawniki opisano powyżej:

->

R

PL 211 340 B1

Szczególnie korzystne są związki o wzorach lA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, lA10 i lA11.

PL 211 340 B1

Poniżej bardziej szczegółowo opisano sposób wytwarzania związków o wzorach lA i IB.

Zgodnie z wariantami sposobu opisanymi powyżej oraz ze schematami 1-5 opisanymi poniżej, związki o wzorach lA i IB przykładowo można wytwarzać znanymi sposobami.

Na poniższych schematach 1-5 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze lA, z użyciem jako związków wyjściowych znanych związków, związków dostępnych w handlu albo związków, które można wytwarzać standardowym sposobem.

Wytwarzanie związków o wzorze lA i IB w bardziej szczegółowy sposób opisano poniżej w przykładach 1-73 i w przykładach 74-180.

Stosując jako związek wyjściowy 3-chloro-5-metoksypirydazynę (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32 (5), 1473-6.), związek o wzorze VII można wytworzyć następującym sposobem: 3-chloro-5-metoksypirydazynę, dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu i trietyloaminę w etanolu ogrzewa się w około 120°C, pod ciśnieniem tlenku węgla wynoszącym 4 MPa przez około 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, przesącza i zatęża pod próżnią. Pozostałość roztwarza się w CH2CI2, roztwór przemywa H2O, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się ester etylowy kwasu 5-metoksypirydazyno-3-karboksylowego (VII). Ester etylowy kwasu 5-metoksypirydazyno-3-karboksylowego rozpuszcza się w etanolu, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i zadaje NaBH4. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza przez około 1 godzinę i doprowadza jej odczyn do pH 8 przez podziałanie kolejno HCl i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość miesza z MeOH. Zawiesinę przesącza się i przesącz zatęża. Otrzymany (5-metoksypirydazyn-3-ylo)metanol (VIII) rozpuszcza się w MeCl2 w atmosferze argonu i dodaje się kroplę DMF. Mieszaninę chłodzi się w łaźni lodowej, wkrapla chlorek tionylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 30 minut pomarańczowy roztwór chłodzi się do 0°C, a następnie wkrapla nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę wodną ekstrahuje się MeCl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod próżnią oraz traktuje się odpowiednim imidazolem (III). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w około 100°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej i otrzymuje się odpowiednią 5-metoksy-3-(imidazol-3-ilometylo)pirydazynę (IX). 5-Metoksy-3-(imidazol-3-ilometylo)pirydazynę (IX) rozpuszcza się w dioksanie i dodaje NaOH. Mieszaninę ogrzewa się przez około 7 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, chłodzi do temperatury pokojowej i zadaje HCl. Odczyn doprowadza się do pH 8 z użyciem nasyconego roztworu NaHCO3. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość roztwarza w MeOH. Po przesączeniu rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozcieńcza Mech i otrzymuje się odpowiedni 6-(imidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-on (X). 6-(Imidazol-1-ilometylo)- 1 H-pirydazyn-4-on (X) roztwarza się w tlenochlorku fosforu w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w łaźni olejowej o temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza w wodzie, w trakcie chłodzenia w łaźni lodowej. Roztwór zobojętnia stałym NaHCO3, warstwę wodną ekstrahuje się MeCl2 i otrzymuje się odpowiednią 5-chloro-3-(imidazol-1-ilometylo)pirydazynę (IVA).

PL 211 340 B1

Związki o wzorze IVB można wytworzyć zgodnie z powyższym schematem, stosując jako związek wyjściowy:

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil. Szczególnie korzystne są związki, w których R oznacza metyl.

Zgodnie ze schematem 2, związki o wzorze I można wytwarzać poniższym sposobem. Odpowiednią 5-chloro-3-imidazol-1-ilometylo)pirydazynę (IVA), odpowiedni kwas boronowy o wzorze VI lub odpowiedni 4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan (V), K2CO3 i tetrakis (trifenylofosfina)pallad miesza się, a następnie dodaje odgazowany dioksan. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 44 godziny i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość roztwarza się w MeCl2, przesącza i przesącz zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze lA.

Zgodnie z tym schematem, odpowiedni związek o wzorze IB można wytworzyć stosując jako związek wyjściowy związek o wzorze:

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej.

PL 211 340 B1

Związek o wzorze A-Br można wytworzyć np. w następujący sposób. Na 5-bromo-2-fluorobenzaldehyd w CH2CI2 w temperaturze 0°C działa się trifluorkiem (dietyloamino)siarki. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie zadaje nasyconym roztworem NaHCO3. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się 4-bromo-2-difluorometylo-1-fluorobenzen (związek o wzorze A-Br). Zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 3 można wytwarzać związki o wzorach V i VI.

Związki o wzorze V. Związek o wzorze A-Br, bis(pinakolano)dibor, octan potasu i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu przeprowadza się w stan zawiesiny w dioksanie. Przez zawiesinę przepuszcza się argon w ciągu 30 minut i ogrzewa ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze V.

Związki o wzorze VI. Związek o wzorze A-Br, np. roztwór 3-bromo-1,2-dihydronaftalenu (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) w eterze dietylowym chłodzi się w łaźni z suchym lodem i utrzymując temperaturę poniżej -65°C dodaje się roztwór tert-butylolitu. W tej temperaturze mieszanie kontynuuje się przez 30 minut, a następnie dodaje się boran triizopropylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i zadaje HCl. Po 15 minutach fazę organiczną suszy się (Na2SO4) odparowuje rozpuszczalnik i po wytrąceniu pentanem otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze VI.

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil.

Zgodnie ze schematem 4, związek o wzorze XI można wytworzyć analogicznie, według następującego sposobu.

3-Chloro-5-metoksypirydazynę (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32 (5), 1473-6), kwas 3-chloro-4-fluorofenyloboronowy, Cs2CO3 i kompleks chloroformu z tris-(dibenzylidenoaceton)dipalladem miesza się i dodaje roztwór tri-tert-butylofosfiny w odgazowanym dioksanie. Mieszaninę ogrzewa się w około 90°C przez 22 godziny, a następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje octan etylu. Po odsączeniu substancji stałej przesącz zatęża się pod próżnią i otrzymuje się 3-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksypirydazynę (związek o wzorze XI).

Związek o wzorze XI, np. 3-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksypirydazynę w HBr ogrzewa się w atmosferze argonu, w około 100°C przez 19 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i otrzymaną substancję stałą rozpuszcza się w MeOH.

Mętny roztwór przesącza się przez dekalit, a przesącz zatęża i otrzymuje się np. bromowodorek

6-(3-chloro-4-fluorofenylo)-pirydazyn-4-olu (XII).

PL 211 340 B1

Związek o wzorze XIII wytwarza się ze związku o wzorze XII w tlenochlorku fosforu w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w łaźni olejowej o temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie, w trakcie chłodzenia w łaźni lodowej. Roztwór zobojętnia się z użyciem NaHCO3, warstwę wodną ekstrahuje się MeCl2. Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4, przesącza i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XIII.

Na ten związek o wzorze XIII i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu (II) działa się roztworem stannanu tributylometoksymetoksymetylu (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J.; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) w DMF. Mieszaninę ogrzewa się w około 100°C przez 4 godziny, a następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje nasycony roztwór KF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się octan etylu i wodę. Mieszaninę przesącza się i poddaje się ekstrakcji. Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4, przesącza i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XIV.

Otrzymany związek rozpuszcza się w dioksanie i roztwór zadaje HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się wodę i octan etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze IIA, na który następnie działa się związkiem o wzorze III w chlorku tionylu i otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze lA.

Zgodnie ze schematem 4, związek o wzorze IB można wytworzyć z użyciem związku wyjściowego o wzorze:

2 3 gdzie R¹, R² i R³ mają powyżej podane znaczenie.

Związek o wzorze XV można otrzymać w następujący sposób.

Do zawiesiny bromku (metylo)trifenylofosfoniowego w THF dodaje się w -78°C BuLi i odpowiedni bromobenzaldehyd. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po poddaniu obróbce i oczyszczeniu metodą chromatografii otrzymuje się związek o wzorze XV.

Związek o wzorze XV, bis(pinakolano)dibor, octan potasu i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu przeprowadza się w stan zawiesiny w dioksanie. Przez zawiesinę przepuszcza się argon w ciągu 30 minut i ogrzewa ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. MiePL 211 340 B1 szaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XVI. Do odpowiedniego roztworu 4,4,5,5-tetrametylo-2-(3-winylofenylo)[1,3,2]dioksaborolanu (XVI) w toluenie dodaje się roztwór dietylocynku i dijodometan. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu NH4CI i całość ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się solanką, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni cyklopropylopodstawiony związek o wzorze XVII.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobami znanymi fachowcom. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorach lA lub IB są szczególnie odpowiednie do zastosowania farmaceutycznego.

Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze lA i IB oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami wykazują cenne właściwości farmakodynamiczne. Są one selektywnymi blokerami podtypu 2B receptora NMDA, które pełnią kluczową funkcję w modulacji aktywności i plastyczności neuronalnej, a zatem są one kluczowymi czynnikami w pośredniczeniu procesów leżących u podstaw rozwoju OUN, w tym uczenia się oraz tworzenia się i działania pamięci.

Związki te przebadano w poniżej opisanym teście.

Metoda badania

Wiązanie ³H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 to [R-(R*,S*)]-a-(4-hydroksyfenylo)-e-metylo-4-(fenylometylo)-1-piperydynopropanol)

Użyto samców szczurów F^linsdorf albino ważących 150-200 g. Błony przygotowano przez homogenizację całego mózgu z wyjątkiem móżdżku i rdzenia przedłużonego w aparacie Polytron (10000 obrotów/minutę, 30 s) w 25 objętościach zimnego buforu Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenat odwirowano przy 48000 g w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C. Osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w aparacie Polytron w takiej samej objętości buforu i homogenat inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po odwirowaniu osad zhomogenizowano w tym samym buforze i zamrożono w -80°C na co najmniej 16 godzin, lecz nie na dłużej niż 10 dni. W celu przeprowadzenia próby wiązania homogenat pozostawiono do odtajania w 37°C, odwirowano i osad trzykrotnie przemyto jak powyżej zimnym buforem Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Na koniec osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w tym samym buforze i zastosowano w końcowym stężeniu 200 mg białka/ml.

₃

Próby wiązania ³H-Ro 25-6981 przeprowadzono z użyciem buforu Tris-HCl 50 mM, pH 7,4.

₃

W celu przeprowadzenia prób podstawiania użyto 5 nM ³H-Ro 25-6981 i niespecyficzne wiązanie określono z użyciem 10 mM tetrahydroizochinoliny; zwykle stanowiło ono 10% całkowitego wiązania. Czas inkubacji wynosił 2 godziny w 4°C, a próbę przerywano przez przesączenie na sączkach z włókien szklanych Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, ZOrich, Szwajcaria). Sączki przemyto 5-krotnie zimnym buforem. Radioaktywność pozostałości na sączku zliczono za pomocą licznika scyntylacyjnego Packard Top-count microplate po dodaniu 40 ml środka microscint 40 (Canberra Packard S. A., ZOrich, Szwajcaria).

Działanie związków określono z użyciem roztworów związków w co najmniej 8 stężeniach i z co najmniej jednorazowym powtórzeniem. Uśrednione znormalizowane wartości analizowano z użyciem programu obliczeniowego metodą regresji nieliniowej i uzyskano wartości IC50 z ich względnym górnym i dolnym przedziałem ufności 95%.

IC50 (pM) korzystnych związków o wzorze I, testowanych powyższym sposobem, wynosi < 0,1 pM.

Przykładami takich związków są:

Nr przykładu	IC₅₀ (M)	Nr przykładu	IC50 (pM)
1	2	3	4
1	0,021	31	0,031
3	0,038	34	0,068
4	0,027	35	0,025
6	0,017	36	0,077
9	0,034	38	0,054

PL 211 340 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
11	0,029	39	0,024
12	0,022	41	0,041
13	0,011	42	0,048
14	0,020	45	0,057
15	0,016	48	0,035
16	0,010	49	0,034
24	0,047	50	0,029
25	0,058	52	0,026
26	0,012	58	0,037
27	0,044	68	0,027
30	0,007

Opisane związki o wzorze lA i IB oraz ich sole można formułować w typowe farmaceutyczne postacie dawkowane, np. w przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego, ze zwykłymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, np. obojętnymi nośnikami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak woda, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, żywice, poli(glikole alkilenowe) itp. Przykładami preparatów farmaceutycznych w postaci stałej są tabletki, czopki, kapsułki, a przykładami preparatów w postaci ciekłej są roztwory, zawiesiny lub emulsje. Do farmaceutycznych substancji pomocniczych należą konserwanty, stabilizatory, środki zwilżające lub emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne lub działające jako bufory. Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać inne terapeutycznie czynne substancje. Dawki dzienne mogą zmieniać się w szerokim zakresie i będą oczywiście dopasowane do indywidualnych wymagań w każdym przypadku. W przypadku podawania doustnego dawki mieszczą się w zakresie 0,1-1000 mg dziennie związku o ogólnym wzorze I, chociaż powyższy górny zakres może także być przekroczony, gdy jest to konieczne.

Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady. Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.

P r z y k ł a d 1

Chlorowodorek 5-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

5-Chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazynę (0,07 g, 0,34 mmola), kwas 3-chloro-4-fluorofenyloboronowy (0,076 g, 0,44 mmola), K2CO3 (0,09 g, 0,67 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,04 g, 0,034 mmola) zmieszano i dodano odgazowany dioksan (1,4 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 44 godziny, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w MeCl2, roztwór przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2:MeOH, 98:02) i otrzymano białą pianę, którą rozpuszczono w MeOH (2 ml). Po dodaniu HCl-Et2O otrzymano chlorowodorek 5-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny (0,1 g, 77%) w postaci białawej substancji stałej.

MS: m/e = 302,7 (M⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1 wytworzono związki z przykładów 2-67.

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(3-trifluorometylofenylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3-trifluorometylobenzenoboronowego (dostępnego w handlu) i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 3

Chlorowodorek 5-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5 chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 337,2 (M + H⁺).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 4

Chlorowodorek 5-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 353,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 5

Chlorowodorek 5-(4-chloro-3-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-chloro-3-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 303,3 (M + H⁺).

Pr z y k ł a d 6

Chlorowodorek 5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5 -chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 7

Chlorowodorek 5-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 337,2 ((M + H⁺).

P r z y k ł a d 8

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-fenylopirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu fenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 251,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 9

Chlorowodorek 5-[3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-3-(2-me-tyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-[3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 315,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 10

Chlorowodorek 5-(4-chlorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 4-chlorofenyloboronowego (dostępnego w handlu) i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 285,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 11

Chlorowodorek 5-[3-(1,1-difluoroetylo)-4-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-[3-(1,1-difluoroetylo)-4-fluorofenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 333,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 12

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-naftalen-2-ylopirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu naftyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 301,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 13

Chlorowodorek 5-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3,4-didichlorofenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 14

Chlorowodorek 5-(3-cyklopropylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-cyklopropylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

PL 211 340 B1

MS: m/e = 291,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 15

Chlorowodorek 5-benzo[b]tiofen-5-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-benzo[b]tiofen-5-ylo-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 307,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 16

Chlorowodorek 5-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-(2-metylo-imidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z kwasu 4-fluoro-3-metylofenyloboronowego (dostępnego w handlu) i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 283,1 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 17

Chlorowodorek 5-(4-metoksyfenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 4-metoksybenzenoboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 281,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 18

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-p-tolilopirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu p-toliloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 265,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 19

Chlorowodorek 5-(2-chlorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 2-chlorofenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

M: m/e = 285,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 20

Chlorowodorek 5-(3-chlorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3-chlorofenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 285,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 21

Chlorowodorek 5-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3,4-difluorobenzenoboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 287,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 22

Chlorowodorek 5-(3,5-dichlorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3,5-dichlorobenzenoboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 23

Chlorowodorek 5-benzo[b]tiofen-2-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu benzo[b]tiofeno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 307,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 24

Chlorowodorek 5-(3-difluorometylo-5-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-difluorometylo-5-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 25

Chlorowodorek 5-(3-difluorometylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

PL 211 340 B1

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-difluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 301,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 26

Chlorowodorek 5-(4-chloro-3-difluorometylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-chloro-3-difluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 335,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 27

Chlorowodorek 5-(6-metoksynaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 28

Chlorowodorek 5-(6-difluorometylonaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(6-difluorometylonaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 351,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 29

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(3-trifluorometoksyfenylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3-(trifluorometoksy)fenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 335,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 30

Chlorowodorek 5-(4-chloro-3-metylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-chloro-3-metylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3 -(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 299,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 31

Chlorowodorek 5-[3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-[3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorofenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 333,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 32

Chlorowodorek 5-(5-difluorometylotiofen-3-ylo)-3-(2 metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(5-difluorometylotiofen-3-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 307,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 33

Chlorowodorek 5-bifenyl-4-ilo-3-(2-metyloimidazol- 1 -ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 4-bifenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 327,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 34

Chlorowodorek 5-(3-tertbutylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-tertbutylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 307,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 35

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-naftalen-1-ylopirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-naftyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 301,3 (M + H⁺).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 36

Chlorowodorek 5-(5-metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(5-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 37

Chlorowodorek 5-bifenyl-3-ilo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3-bifenyloboronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny MS: m/e = 327,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 38

Chlorowodorek 5-(3-metoksy-5-trifluorometylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-metoksy-5-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5 -chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 349,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 39

Chlorowodorek 5-[4-chloro-3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-[4-chloro-3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo-[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 349,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 40

Chlorowodorek 5-(7-difluorometylonaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(7-difluorometylonaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 351,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 41

Chlorowodorek 5-(4-chloro-3-metoksyfenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-chloro-3-metoksyfenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 315,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 42

Chlorowodorek 5-(3-izopropylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-izopropylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 293,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 43

Chlorowodorek 5-(7-etoksynaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(7-etoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 345,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 44

Chlorowodorek 5-(4-metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 45

Chlorowodorek 5-acenaften-5-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 2-acenaften-5-ylo-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2 metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 327,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 46

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(2 metylonaftalen-1-ylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 4,4,5,5-tetrametylo-2-(2-metylonaftalen-1-ylo)-[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

PL 211 340 B1

MS: m/e = 315,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 47

Chlorowodorek 5-(2-metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(2-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 48

Chlorowodorek 5-(7-metoksynaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(7-metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 49

Chlorowodorek 5-(3-metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 50

Chlorowodorek 5-(4-fluoronaftalen-1-ylo)-3-(2-metylo imidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-fluoronaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 51

Chlorowodorek 5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-2-imidazol-1-ilometylopirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-imidazol-1-ilometylopirydazyny.

MS: m/e = 305,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 52

Chlorowodorek 5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3-(2-etyloimidazol-1-iloetylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-etyloimidazol-1-iloetylo)pirydazyny.

MS: m/e = 333,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 53

5-(7-Metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 2-(7-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 54

5-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 2-(6-metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3 (2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 55

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(4 metylonaftalen-2-ylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 4,4,5,5-tetrametylo-2-(4-metylonaftalen-2-ylo)-[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 351,8 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 56

5-(5-Metoksynaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 2-(5-metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 57

5-(1-Metoksynaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

PL 211 340 B1

Związek tytułowy wytworzono z 2-(1-metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 58

Chlorowodorek 5-(2-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 2-(2-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 337,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 59

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(4 metylonaftalen-1-ylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z 4,4,5,5-tetrametylo-2-(4-metylonaftalen-1-ylo)-[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 351,9 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 60

3-(2-Metyloimidazol-1-ilometylo)-5-fenantren-9-ylopirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 4,4,5,5-tetrametylo-2-fenantren-9-ylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 351,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 61

5-(3-Cyklopropylo-5-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-cyklopropylo-5-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-{2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

(¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 9,38 (s, 1H), 6,80-7,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,02-1,14 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 2H)).

P r z y k ł a d 62

5-(3-Cyklopropylo-4-fluorofenylo)-3-{2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 2-(3-cyklopropylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 309,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 63

5-(7-Fluoronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 7-fluoronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 64

5-(5-Fluoronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 5-fluoronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319,4 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 65

5-(8-Fluoronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 8-fluoronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 319 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 66

Chlorowodorek 5-indan-5-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu (2,3-dihydro-1H-inden-5-ylo)boronowego (Dack, K. N.;

Whitlock, G. A., publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO 9929667, 1999; Chem. Abstr. 1999, 131, 44740) i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 291,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 67

Chlorowodorek 3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)- 5-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)pirydazyny Związek tytułowy wytworzono z 4,4,5,5-tetrametylo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-[1,3,2]-dioksaborolanu i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

PL 211 340 B1

MS: m/e = 305,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 68

Chlorowodorek 5-(3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,02 g, 0,017 mmola), bifenyl-2-ilodicykloheksylofosfan (0,005 g, 0,014 mmola), K3PO4 (0,21 g, 1 mmol) i kwas 3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy (0,13 g, 0,7 mmola) zmieszano w odgazowanym toluenie (2 ml). Następnie dodano 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazynę (0,1 g, 0,48 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Po dodaniu kolejnej porcji tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0,02 g, 0,017 mmola), bifenyl-2-ilodicykloheksylofosfanu (0,005 g, 0,014 mmola) i kwasu 3,4-dihydronaftaleno-2-boronowego (0,13 g, 0,7 mmola) mieszaninę dalej ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w AcOEt, roztwór przemyto H2O, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [gradient CH2CI2 do 40% (CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1)] i otrzymano białą pianę, którą rozpuszczono w MeOH (2 ml). Po dodaniu HCl-Et2O otrzymano związek tytułowy (0,098 g, 40%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 303,3 (M⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 68 wytworzono związki z przykładów 69-72.

P r z y k ł a d 69

Chlorowodorek 5-(7-metoksy-3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 7-metoksy-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 333,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 70

Chlorowodorek 5-(5,7-dimetylo-3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 5,7 -dimetylo-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 71

Chlorowodorek 5-(5,8-dimetylo-3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 5,8-dimetylo-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 331,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 72

Chlorowodorek 5-(5-metoksy-3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazyny

Związek tytułowy wytworzono z kwasu 5-metoksy-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowego i 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

MS: m/e = 333,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 73

3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-5-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

[6-(3-Chloro-4-fluorofenylo)pirazydyn-4-ylo]metanol (13 mg, 0,054 mmola) rozpuszczono w MeCl2 (1 ml) w atmosferze argonu i dodano kroplę DMF. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, wkroplono chlorek tionylu (0,02 g, 0,27 mmola) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i dodano 2-metyloimidazol (22,3 mg, 0,27 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Dodano octan etylu i nasycony roztworu NaHCO3. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2:MeOH, 19:1) i otrzymano 3-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazynę (4 mg, 24%) w postaci jasnobrązowego oleju.

MS: m/e = 303,2 (M + H⁺).

PL 211 340 B1

Wytwarzanie związków pośrednich

P r z y k ł a d 74

5- Chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

6- (2-Metyloimidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-on (3,9 g, 20,5 mmola) potraktowano tlenochlorkiem fosforu (18 ml, 2,05 mmoli) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni olejowej o temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml) przy jednoczesnym chłodzeniu w łaźni olejowej. Brązowy roztwór zobojętniono z użyciem stałego NaHCO3, warstwę wodną wyekstrahowano MeCl2 (6 x 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 5-chloro-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazynę (3,1 g, 73%) w postaci brązowej substancji stałej.

MS: m/e = 209,3 (M + H⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 74 wytworzono związki z przykładów 75 i 76.

P r z y k ł a d 75

5-Chloro-3-imidazol-1-ilometylopirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 6-imidazol-1-ilometylo-1H-piryrydazyn-4-onu.

MS: m/e = 195,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 76

5- Chloro-3-(2-etyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z 6-(2-etyloimidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-onu.

MS: m/e = 223,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 77

6- (2-Metyloimidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-on

5- Metoksy-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazynę (4,25 g, 21 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (65 ml) i dodano 2N NaOH (42 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i zadano 2N HCl (65 ml). Odczyn doprowadzono do pH = 8 z użyciem nasyconego roztworu NaHCO3. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i do pozostałości dodano MeOH (100 ml). Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono MeOH (50 ml). Dodano żel krzemionkowy (10 g) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2:MeOH, 9:1, 4:1, 2:1) i otrzymano 6-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-on (4,1 g, 100%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 191,3 (M + H⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 77 wytworzono związki z przykładów 78

79.

P r z y k ł a d 78

6- Imidazol-1-ilometylo-1H-pirydazyn-4-on

Związek tytułowy wytworzono z 3-imidazol-1-ilometylo-5-metoksypirydazyny.

MS: m/e = 177,1 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 79

6-(2-Etyloimidazol-1-ilometylo)-1H-pirydazyn-4-on

Związek tytułowy wytworzono z 3-(2-etyloimidazol-1-ilometylo)-S-metoksypirydazyny.

MS: m/e = 205,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 80

5-Metoksy-3-(2-metyloimidazol-1 -ilometylo)pirydazyna (5-Metoksypirydazyn-1-ylo)metanol (5,7 g, 40 mmoli) rozpuszczono w MeCl2 (115 ml) w atmosferze argonu i dodano kroplę DMF. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, wkroplono chlorek tionylu (3,6 ml, 4 9 mmoli) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 30 minutach pomarańczowy roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono nasycony roztwór NaHCO3 (150 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie MeCl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a otrzymany brązowy olej (5,85 g) rozpuszczono w dioksanie (60 ml) i dodano 2-metyloimidazol (6,1 g, 74 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2:MeOH, 19:1) i otrzymaPL 211 340 B1 no 5-metoksy-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazynę (4,6 g, 62%) w postaci jasno-brązowej substancji stałej.

MS: m/e = 205,3 (M + H⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 80 wytworzono związki z przykładów 81 i 82.

P r z y k ł a d 81

3-Imidazol-1-ilometylo-5-metoksypirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z (5-metoksypirydazyn-3-ylo)metanolu i imidazolu.

MS: m/e = 191,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 82

3-(2-Etyloimidazol-1-ilometylo)-5-metoksypirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z (5-metoksypirydazyn-3-ylo)metanolu i 2-etyloimidazolu.

MS: m/e = 219,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 83 (5-Metoksypirydazyn-3-ylo)metanol

Ester etylowy kwasu 5-metoksypirydazyno-3-karboksylowego (8,1 g, 44,5 mmola) rozpuszczono w etanolu (105 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i potraktowano NaBH4 (3,5 g, 89 mmoli). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i doprowadzono jej odczyn do pH = 8 dodając kolejno 2N HCl i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość zmieszano z MeOH (100 ml). Po przesączeniu otrzymanej zawiesiny przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2CI2:MeOH, 19:1) i otrzymano (5-metoksypirydazyn-3-ylo)metanol (5,2 g, 83%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.

MS: m/e = 140 (M⁺).

P r z y k ł a d 84

Ester etylowy kwasu 5-metoksypirydazyno-3-karboksylowego

3-Chloro-5-metoksypirydazynę (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem., (1995), 32 (5), 1473-6) (21 g, 0,145 mmola), dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu (10,2, 14,5 mmola) i trietyloaminę (30,5 ml, 0,218 mola) w etanolu (420 ml) ogrzewano przez 5 godzin w 120°C pod ciśnieniem tlenku węgla wynoszącym 4 MPa. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w CH2CI2 (200 ml), przemyto dwukrotnie H2O, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Surową substancję stałą zmieszano z Et2O i po odsączeniu uzyskano jasnobrązową substancję stałą (22,1 g), którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan: octan etylu, gradient 99:1 do 50:50) i otrzymano ester etylowy kwasu 5-metoksypirydazyno-3-karboksylowego (21,1 g, 80%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 183,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 85

[6-(3-Chloro-4-fluorofenylo)pirydazyn-4-ylo]metanol

3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksymetoksymetylopirydazynę (0,06 g, 0,21 mmola) rozpuszczono w dioksanie (2 ml) i do roztworu dodano 1N HCl (0,2 ml, 0,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę i octan etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 1:1 następnie 2:8) i otrzymano [6-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazyn-4-ylo]metanol (13 mg, 26%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 239,2 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 86

3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksymetoksymetylopirydazyna

5-Chloro-3-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazynę (535 mg, 2,2 mmola) i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu (II) (145 mg, 0,22 mmola) potraktowano roztworem stannanu tributylometoksymetoksymetylowego (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J.; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) (964 mg, 2,64 mmola) w DMF (5,3 ml). Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 4 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano nasycony roztwór KF (5,3 ml). Mie24

PL 211 340 B1 szaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano octan etylu i wodę. Mieszaninę przesączono i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 7:3) i otrzymano 3-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksymetoksymetylopirydazynę (370 mg, 60%) w postaci bladożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 283,0 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 87

5-Chloro-3-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazyna

Związek tytułowy wytworzono z bromowodorku 6-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazyn-4-olu sposobem opisanym w przykładzie 74.

MS: m/e = 243,2 (M+)

P r z y k ł a d 88

Bromowodorek 6-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazyn-4-olu 3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksypirydazynę (365 mg, 1,53 mmola) w wodnym roztworze

HBr ogrzewano w atmosferze argonu w 100°C przez 19 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w MeOH. Mętny roztwór przesączono przez dekalit, przesącz zatężono pod próżnią. Surową substancję stałą mieszano w MeCl2, odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano bromowodorek 6-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirydazyn-4-olu (375 mg, 80%) w postaci beżowej substancji stałej.

MS: m/e = 225,1 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 89

3-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksypirydazyna

3-Chloro-5-metoksypirydazynę (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem., (1995), 32 (5), 1473-6) (300 mg, 2,08 mmola), kwas 3-chloro-4-fluorofenyloboronowy (724 mg, 4,15 mmola), CS2CO3 (2 g, 6,2 mmola) i kompleks tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu z chloroformem (96,7 mg, 0,093 mmola) zmieszano i dodano roztwór tri-tert-butylofosfiny (45,4 mg, 0,22 mmola) w odgazowanym dioksanie (6 ml). Mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 22 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano octan etylu. Substancję stałą odsączono, przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 4:1) i otrzymano 3-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-metoksypirydazynę (330 mg, 67%) w postaci pomarańczowej substancji stałej.

MS: m/e = 239,3 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 90

2-(4-Chloro-3-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan 1-Bromo-4-chloro-3-fluorobenzen (1 g, 4,8 mmola), bis(pinakolano)dibor (1,33 g, 5,3 mmola), octan potasu (1,4 g, 14,3 mmola) i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu (0,2 g, 0,2 9 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w dioksanie (20 ml). Przez żółtą zawiesinę przepuszczano argon w ciągu 30 minut i ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 99:1) i otrzymano 2-(4-chloro-3-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan (0,7 g, 59%) w postaci bezbarwnego oleju.

MS: m/e = 256,2 (M⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 90 wytworzono związki z przykładów 91-133. P r z y k ł a d 91

2-(4-Fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 5-bromo-2-fluorobenzotrifluorku.

MS: m/e = 290,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 92

2-(4-Chloro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 5-bromo-2-chlorobenzotrifluorku.

MS: m/e = 306,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 93

2-(3-Difluorometylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

PL 211 340 B1

Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-2-difluorometylo-1-fluorobenzenu.

MS: m/e = 272,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 94

2-(3-Fluoro-5-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 3-bromo-5-fluorobenzotrifluorku.

MS: m/e = 290,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 95

2-[3-(1,1-Difluoroetylo)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-(1,1-difluoroetylo)benzenu.

MS: m/e = 268,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 96

2-Benzo[b]tiofen-5-ylo-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 5-bromo-2-benzo[b]tiofenu (Ple, P. A., Marnett, L. J., J. Heterocycl. Chem., (1988), 25 (4), 1271-2).

MS: m/e = 260,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 97

2-(3-Difluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-difluorometylobenzenu.

MS: m/e = 254,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 98

2-(4-Chloro-3-metylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 5-bromo-2-chlorotoluenu.

MS: m/e = 252,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 99

2-(3-Metoksy-5-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-metoksy-5-trifluorometylobenzenu.

MS: m/e = 302,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 100

2-[4-Chloro-3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-1-chloro-2-(1,1-difluoroetylo)benzenu.

MS: m/e = 302,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 101

2-(4-Chloro-3-metoksyfenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-1-chloro-2-metoksybenzenu.

MS: m/e = 268,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 102

2-(3-Izopropylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-izopropylobenzenu.

MS: m/e = 246,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 103

2-(7-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-7-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 104

2-[3-(1,1-Difluoroetylo)-4-fluorofenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-2-(1,1-difluoroetylo)-1-fluorobenzenu (otrzymany według zgłoszenia EP nr 01101947.8).

MS: m/e = 286,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 105

4,4,5,5-Tetrametylo-2-(3-winylofenylo)-[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 3-bromostyrenu.

MS: m/e = 230,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 106

2-(3-Fluoro-5-winylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

PL 211 340 B1

Związek tytułowy wytworzono z 3-bromo-5-fluorostyrenu.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,6 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H),

5,82 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 1,35 (s, 12 H).

P r z y k ł a d 107

2-(4-Fluoro-3-winylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 3-bromo-6-fluorostyrenu.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,90-7,96 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,85 (dd,

1H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).

P r z y k ł a d 108

2-(3-Difluorometylo-5-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-difluorometylo-5-fluorobenzenu.

MS: m/e = 272 (M⁺).

P r z y k ł a d 109

2-(4-Chloro-3-difluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-1-chloro-2-difluorometylobenzenu.

MS: m/e = 288,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 110

2-(6-Metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-6-metoksynaftalenu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 284,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 111

2-(6-Difluorometylonaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-6-difluorometylonaftalenu.

MS: m/e = 304,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 112

2-[3-(1,1-Difluoroetylo)-5-fluorofenylo]-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorobenzenu.

MS: m/e = 286,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 113

2-(5-Difluorometylotiofen-3-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 4-bromo-2-difluorometylotiofenu.

MS: m/e = 260,3 (M⁺).

P r z y k ł a d 114

2-(3-tert-Butylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-3-tert-butylo-benzenu (otrzymany według opisu patentowego nr EP 627 400).

MS: m/e = 260 (M⁺).

P r z y k ł a d 115

2-(5-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-5-metoksynaftalenu.

MS: m/e =284,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 116

2-(7-Difluorometylonaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-7-difluorometylonaftalenu.

MS: m/e = 304 (M⁺).

P r z y k ł a d 117

2-(7-Etoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-7-etoksynaftalenu.

MS: m/e = 298 (M⁺).

P r z y k ł a d 118

2-(4-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-4-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284 (M⁺).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 119

2-Acenaften-5-ylo-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 5-bromoacenaftalenu.

MS: m/e = 280 (M⁺).

P r z y k ł a d 120

4,4,5,5-Tetrametylo-2-(2-metylonaftalen-1-ylo)[1,3,2]dioksaborolan.

Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-2-metylonaftalenu.

MS: m/e = 286 (M⁺).

P r z y k ł a d 121

2-(2-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetraraetylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-2-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284 (M⁺).

P r z y k ł a d 122

2-(7-Metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-7-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284 (M⁺).

P r z y k ł a d 123

2-(3-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-3-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284 (M⁺).

P r z y k ł a d 124

2-(4-Fluoronaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z l-bromo-4-fluoronaftalenu.

MS: m/e = 272 (M⁺).

P r z y k ł a d 125

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

P r z y k ł a d 126

2-(6-Metoksynaftalen-1-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-6-metoksynaftalenu (wytworzonego według publikacji WO 9000164 A1).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 8,67 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10-7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

P r z y k ł a d 127

4,4,5,5-Tetrametylo-2-(4-metylonaftalen-2-ylo)-[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-6-metylonaftalenu (wytworzonego według publikacji WO 0064891 A1).

MS: m/e = 268 (M⁺).

P r z y k ł a d 128

2-(5-Metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-5-metoksynaftalenu (wytworzonego według publikacji WO 0064891 A1).

MS: m/e = 284 (M⁺).

P r z y k ł a d 129

2-(1-Metoksynaftalen-2-ylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-1-metoksynaftalenu.

MS: m/e = 284 (M⁺).

P r z y k ł a d 130

2-(2-Fluoro-3-trifluorometylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan Związek tytułowy wytworzono z 3-bromo-2-fluorobenzotrifluorku (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 290 (M⁺).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 131

4.4.5.5- Tetrametylo-2-(4-metylonaftalen-1-ylo)-[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 1-bromo-4-metylonaftalenu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 268 (M⁺).

P r z y k ł a d 132

4.4.5.5- Tetrametylo-2-fenantren-9-ylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 9-bromofenantrenu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 304 (M⁺).

P r z y k ł a d 133

4.4.5.5- Tetrametylo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z estru 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego (Han, X.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7600-7605).

MS: m/e = 258,3 (M⁺).

P r z y k ł a d 134

2-(3-Cyklopropylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Do roztworu 4,4,5,5-tetrametylo-2-(3-winylofenylo)-[1,3,2]dioksaborolanu (300 mg, 1,3 mmola) w toluenie (10 ml) dodano roztwór dietylocynku (1,1 N roztwór w toluenie, 5,22 ml, 5,74 mmola) i dijodometanu (8,7 ml, 33 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny.

Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI (20 ml) i całość wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2-(3-cyklopropylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]-dioksaborolan (wydajność 69%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,12-7,82 (m, 4H), 1,35 (s, 12H), 1,28 (t, 1H), 0,72-0,78 (m, 2H).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 134 wytworzono związki z przykładów 135 i 136.

P r z y k ł a d 135

2-(3-Cyklopropylo-4-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-(4-fluoro-3-winylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu sposobem opisanym w przykładzie 134.

MS: m/e = 262 (M⁺).

P r z y k ł a d 136

2-(3-Cyklopropylo-5-fluorofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolan

Związek tytułowy wytworzono z 2-(5-fluoro-3-winylofenylo)-4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaborolanu sposobem opisanym w przykładzie 134.

MS: m/e = 262 (M⁺).

P r z y k ł a d 137

Kwas 3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy

Roztwór 3-bromo-1,2-dihydronaftalenu (7,7 g, 37 mmoli) (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A., J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) w eterze dietylowym (370 ml) ochłodzono w łaźni z suchym lodem i utrzymując temperaturę poniżej -65°C dodano roztwór tert-butylolitu (1,5 M roztwór w pentanie, 50 ml). Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 30 minut, a następnie dodano boran triizopropylu (17,3 ml, 75 mmoli). Po ogrzaniu się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej zadano ją HCl (3N, 100 ml). Po 15 minutach fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, odparowano i wytrącono z użyciem pentanu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (3,83 g, 60%).

MS: m/e = 173 (M-H^-).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 137 wytworzono związki z przykładów 138-144.

P r z y k ł a d 138

Kwas 5-fluoronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 2-bromo-5-fluoronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie boranem triizopropylu i HCl.

MS: m/e = 189 (M^-).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 139

Kwas 8-fluoronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 2-bromo-8-fluoronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie boranem triizopropylu i HCl.

MS: m/e = 189 (M^-).

P r z y k ł a d 140

Kwas 7-fluoronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 2-bromo-7-fluoronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie boranem triizopropylu i HCl.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,35 (s, 1H), 8,22 (br, s, 2H), 7,82-8,04 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (t, 1H).

P r z y k ł a d 141

Kwas 7-metoksy-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono w postaci białej substancji stałej drogą reakcji 3-bromo-6-metoksy-1,2-dihydronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie z boranem triizopropylu i 3N HCl.

MS: m/e = 263 (M + OAc^-).

P r z y k ł a d 142

Kwas 5,7-dimetylo-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono w postaci białej substancji stałej drogą reakcji 3-bromo-6,8-dimetylo-1,2-dihydronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie z boranem triizopropylu i 3N HCl.

MS: m/e = 261 (M + OAc^-).

P r z y k ł a d 143

Kwas 5,8-dimetylo-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono w postaci białej substancji krystalicznej drogą reakcji 3-bromo-5,8-dimetylo-1,2-dihydronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie z boranem triizopropylu i 3N HCl.

MS: m/e = 261 (M + OAc^-).

P r z y k ł a d 144

Kwas 5-metoksy-3,4-dihydronaftaleno-2-boronowy

Związek tytułowy wytworzono w postaci białej substancji krystalicznej drogą reakcji 3-bromo-8-metoksy-1,2-dihydronaftalenu z roztworem tert-butylolitu, a następnie z boranem triizopropylu i 3N HCl.

MS: m/e = 203 (M - H^-).

P r z y k ł a d 145

-Bromo-2 -difluorometylo-1-fluorobenzen

Roztwór 5-bromo-2-fluorobenzaldehydu (2 g, 9,8 mmola) w CH2CI2 (50 ml) w 0°C potraktowano trifluorkiem (dietyloamino)siarki (2 ml, 14,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie dodano do niej nasycony roztwór NaHCO3. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 99:1) i otrzymano 4-bromo-2-difluorometylo-1-fluorobenzen (1,55 g, 70%) w postaci bezbarwnego oleju.

MS: m/e = 226,0 (M + H⁺).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 145 wytworzono związki z przykładów 146-152 oraz 157 i 159.

P r z y k ł a d 146

1-Bromo-3-(1,1-difluoroetylo)benzen

Związek tytułowy wytworzono z 3-bromoacetofenonu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 221,0 (M⁺).

P r z y k ł a d 147

1-Bromo-3-difluorometylobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 3-bromobenzaldehydu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 207,0 (M⁺).

P r z y k ł a d 148

4-Bromo-1-chloro-2-(1,1-difluoroetylo)benzen

PL 211 340 B1

Związek tytułowy wytworzono z 1-(5-bromo-2-chlorofenylo)etanonu (wytworzonego według opisu patentowego DD 236726).

MS: m/e = 255,4 (M⁺).

P r z y k ł a d 149

1- [Bromo-3-difluorometylo-5-fluorobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 3-bromo-5-fluorobenzaldehydu (wytworzonego według publikacji WO 0066556).

MS: m/e = 272 (M⁺).

P r z y k ł a d 150

4-Bromo-2-difluorometylotiofen

Związek tytułowy wytworzono z 4-bromotiofeno-2-karbaldehydu (dostępnego w handlu).

MS: m/e = 214,0 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 151

2- Bromo-6-difluorometylonaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-6-karbaldehydonaftalenu (wytworzonego według publikacji WO 9833778).

MS: m/e = 258 (M + H⁺).

P r z y k ł a d 152

1-Bromo-3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 1-(3-bromo-5-fluorofenylo)etanonu.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 1,90 (t, 3H).

P r z y k ł a d 153

1-(3-Bromo-5-fluorofenylo)etanon

Do roztworu 1-(3-bromo-5-fluorofenylo)etanolu (2,9 g, 13,2 mmola) w chlorku metylenu (150 ml), w temperaturze pokojowej dodano dichromian pirydyniowy (3,98 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w obecności żelu krzemionkowego. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 1-(3-bromo-5-fluorofenylo)etanon (1,39 g, 45%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

MS: m/e = 216,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 154

1-(3-Bromo-5-fluorofenylo)etanol

Do roztworu 3-bromo-5-fluorobenzaldehydu (6,0 g, 29,6 mmola, wytworzonego według publikacji WO 0066556) w THF (100 ml) wkroplono w 0°C chlorek metylomagnezu (3N roztwór w THF, 12 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano nasycony roztwór NH4CI. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 1-(3-bromo-5-fluorofenylo)etanol (2,9 g, 45%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,82-4,94 (m, 1H), 1,51 (d, 3H).

P r z y k ł a d 155

4-bromo-1-chloro-2-difluorometylobenzen

Do roztworu NaNO2 (0,59 g 8,6 mmola) w kwasie siarkowym (6 ml) i kwasie octowym (7 ml) w trakcie chłodzenia dodano porcjami 4-chloro-3-Difluorometylofenyloaminę (1,5 g, 8,4 mmola). Mieszaninę tę wkroplono w 0°C do roztworu CuBr w HBr w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do wody z lodem. Fazę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4-bromo-1-chloro-2-difluorometylobenzen (64%).

MS: m/e = 242,0 (M + 1).

P r z y k ł a d 156

4-Chloro-3-difluorometylofenyloamina

Do zawiesiny żelaza w proszku (16 g) w kwasie octowym (95 ml) dodano 1-chloro-2-difluorometylo-4-nitrobenzen (5,1 g, 15 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 115°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto kwasem octowym i CH2CI2. Po odparowaniu rozPL 211 340 B1 puszczalnika otrzymano surowy produkt. Oczyszczono go metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 4-chloro-3-difluorometylofenyloaminę (76%).

MS: m/e = 177,1 (M⁺).

P r z y k ł a d 157

1-Chloro-2-difluorometylo-4-nitrobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 2-chloro-5-nitrobenzaldehydu sposobem opisanym w przykładzie 145.

MS: m/e = 207,0 (M⁺).

P r z y k ł a d 158

1- Bromo-5-metoksynaftalen

Zawiesinę 1-bromo-5-hydroksynaftalenu (1,56 g, 7,0 mmoli, wytworzonego według publikacji

WO 0146181), K2CO3 (1,45 g, 10,5 mmola), chlorku tetrabutyloamoniowego (15 mg, 0,05 mmola) i siarczanu dimetylu (1,32 ml, 10,5 mmola) w MeCN ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez i godzinę. Po dodaniu wody fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-bromo-5-metoksynaftalen (1,05 g, 64%) w postaci białej substancji stałej.

MS: m/e = 236 (M⁺).

P r z y k ł a d 159

2- Bromo-7-difluorometylonaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 7-bromo-2-naftalenokarbaldehydu sposobem opisanym w przykładzie 145.

MS: m/e = 256 (M⁺).

P r z y k ł a d 160

7-Bromo-2-naftalenokarbaldehyd

Roztwór 7-bromonaftalen-2-ylometanolu (1,37 g, 5,8 mmola) w CH2CI2 poddano reakcji (według A. J. Mancuso i D. Swern, Synthesis, 1981, 165) z chlorkiem oksalilu (0,55 ml, 6 mmoli), DMSO (0,9 ml, 13 mmoli) i NEt3 (0,73 ml, 29 mmoli) i otrzymano 7-bromo-2-naftalenokarbaldehyd (wydajność ilościowa).

MS: m/e = 234 (M⁺).

P r z y k ł a d 161

7-Bromonaftalen-2-ylometanol

Do roztworu estru metylowego kwasu 7-bromonaftaleno-2-karboksylowego (1,4 g, 5,3 mmola, wytworzonego według opisu patentowego EP 483667 A2) w THF (50 ml) dodano DIBAL-H (1M roztwór w THF, 15,8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Po obróbce otrzymano 7-bromonaftalen-2-ylometanol z wydajnością ilościową.

MS: m/e = 236 (M⁺).

P r z y k ł a d 162

2-Bromo-7-etoksynaftalen

Do roztworu 7-bromonaft-2-olu (1,0 g, 4,5 mmola, wytworzonego według publikacji WO 0146187 A1) w acetonitrylu (10 ml) dodano siarczan dietylu (1,04 g, 6,7 mmola), K2CO3 (0,92 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (10 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, wlano do wody i całość wyekstrahowano CH2CI2.

Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-bromo-7-etoksynaftalen (89%).

MS: m/e = 252 (M⁺).

P r z y k ł a d 163

2-Bromo-7-metoksynaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 7-bromonaft-2-olu i siarczanu dimetylu sposobem opisanym w przykładzie 162.

MS: m/e = 236 (M⁺).

P r z y k ł a d 164

1-Bromo-3-metoksy-5-trifluorometylobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 5-metoksy-3-(trifluorometylo)aniliny sposobem opisanym w przykładzie 155.

MS: m/e = 254 (M⁺).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 165

2- Bromo-8-fluoronaftalen

Do roztworu eteratu-BF3 (1,25 M roztwór w THF, 0,86 ml, 6,5 mmola) w 12 ml dimetoksyetanu dodano w -5°C roztwór 8-amino-2-bromonaftalenu (1,20 g, 5,4 mmola) w dimetoksyetanie (12 ml) w ciągu 35 minut. Po 1 godzinie dodano roztwór azotynu tert-butylu (0,62 ml, 5,4 mmola) w dimetoksyetanie (24 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano chlorobenzen (120 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 50 minut, a następnie mieszaninę zatężono. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan) otrzymano produkt w postaci brązowego oleju (721 mg, 59%).

MS: m/e = 242 (M⁺).

P r z y k ł a d 166

8-Amino-2-bromonaftalen

Do zawiesiny żelaza w proszku (1,66 g) w wodzie (25 ml) i HCl (25%, 1,7 ml) dodano 2-bromo-8-nitronaftalen (2,15 g, 8,5 mmola), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 1:9 do 2:3) otrzymano produkt w postaci brązowego oleju (1,17 g, 62%).

MS: m/e = 222,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 167

2-Bromo-8-nitronaftalen

Roztwór 2-bromonaftalenu (11,4 g 55 mmoli) w kwasie azotowym (40 ml) i kwasie octowym (40 ml) ogrzewano w 60°C przez 2 godziny i następnie wylano na lód. Mieszaninę przesączono i otrzymano żółtą substancję stałą. Mieszaninę mononitrowanych produktów rozdzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:toluen, 95:5) i otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (2,15 g, 15%).

MS: m/e = 251 (M⁺).

P r z y k ł a d 168

2-Bromo-5-fluoronaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 5-amino-2-bromonaftalenu sposobem opisanym w przykładzie 165.

MS: m/e = 224 (M⁺).

P r z y k ł a d 169

5-Amino-2-bromonaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-5-nitronaftalenu sposobem opisanym w przykładzie 166.

MS: m/e = 222 (M⁺).

P r z y k ł a d 170

2-Bromo-5-nitronaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromonaftalenu sposobem opisanym w przykładzie 167.

MS: m/e = 251 (M⁺).

P r z y k ł a d 171

2-Bromo-7-fluoronaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 7-amino-2-bromonaftalenu sposobem opisanym w przykładzie 165.

MS: m/e = 224 (M⁺).

P r z y k ł a d 172

7-Amino-2-bromonaftalen

Związek tytułowy wytworzono z 2-bromo-7-nitronaftalenu sposobem opisanym w przykładzie 166.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,90 (br. s, 2H).

PL 211 340 B1

P r z y k ł a d 173

2- Bromo-7-nitronaftalen

Do roztworu NaNO2 (1,1 g, 24 mmole) w kwasie siarkowym (8,4 ml) w 0°C dodano kwas octowy (8,9 ml) i 7-amino-2-nitronaftalen (2,1 g, 11 mmoli). Roztwór ten dodano do zawiesiny CuBr (2,5 g, 39 mmoli) w stężonym HBr (16 ml) w 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na lód i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii i otrzymano związek tytułowy (1,9 g, 7,4 mmola, 51%).

MS: m/e = 251,2 (M⁺).

P r z y k ł a d 174

7-Amino-2-nitronaftalen

Zawiesinę 2,7-dinitronaftalenu w octanie etylu (400 ml) i DMF (4 ml) poddano uwodornianiu na P/C, w 50°C przez 2 godziny. Po obróbce i oczyszczeniu metodą chromatografii otrzymano związek tytułowy (2,1 g, 11,2 mmola, 24%).

MS: m/e = 251 (M⁺).

P r z y k ł a d 175

4- Bromo-1-fluoro-2-winylobenzen

Do zawiesiny bromku metylo(trifenylo)fosfoniowego (15,5 g, 43 mmole) w THF (60 ml) dodano w -78°C BuLi (1,6M roztwór w heksanie, 27 ml, 43,2 mmola) i 5-bromo-2-fluorobenzaldehyd (877 mg, 43 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po obróbce i oczyszczeniu metodą chromatografii (heksan:octan etylu, 9:1 do 4:1) otrzymano związek tytułowy (5,7 g, 28,5 mmola, 72%).

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,62 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H),

5,82 (d, 1H), 5,42 (d, 1H).

P r z y k ł a d 176

5- Bromo-1-fluoro-3-winylobenzen

Związek tytułowy wytworzono z 5-bromo-3-fluorobenzaldehydu sposobem opisanym w przykładzie 175.

MS: m/e = 200 (M⁺).

P r z y k ł a d 177

3- Bromo-6-metoksy-1,2-dihydronaftalen

Według pracy Adamczyk-Netzel (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A., J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237), związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju najpierw drogą reakcji 7-metoksy-1-tetralonu z bromem, następnie z borowodorkiem sodowym, a na koniec z kwasem p-toluenosulfonowym.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 2,76 i 2,86 każdy: (mc, 2H, CH₂), 3,76 (s, OCH), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H, arom-H), 6,68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H).

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 177 wytworzono związki z przykł adów 178-180.

P r z y k ł a d 178

3-Bromo-6,8-dimetylo-1,2-dihydronaftalen

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 5,7-dimetylo-1-tetralonu z bromem, borowodorkiem sodu i kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

MS: m/e = 236 (M⁺).

P r z y k ł a d 179

3-Bromo-5,8-dimetylo-1,2-dihydronaftalen

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 5,8-dimetylo-1-tetralonu z bromem, borowodorkiem sodu i kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

MS: m/e = 236 (M⁺).

P r z y k ł a d 180

3-Bromo-8-metoksy-1,2-dihydronaftalen

Związek tytułowy wytworzono drogą reakcji 5-metoksy-1-tetralonu z bromem, borowodorkiem sodu i kwasem p-toluenosulfonowym i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.

PL 211 340 B1 ¹H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 2,74 i 2,94 każdy: (mc, 2H, CH), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H) 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H, arom-H).

MS: m/e = 170 (M).

P r z y k ł a d A

Preparat w postaci tabletek (granulacja na mokro)

Składniki	5 mg	mg/tabletkę	500 mg
25 mg	100 mg
1. Związek o wzorze I	5	25	100	500
2. Bezwodna laktoza DTG	125	105	30	150
3. Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4. Celuloza mikrokrystaliczna	30	30	30	150
5. Stearynian magnezu	1	1	1	1
Ogółem:	167	167	167	831

Sposób wytwarzania

1. Składniki 1, 2, 3 i 4 miesza się, po czym granuluje z użyciem oczyszczonej wody.

2. Granulat suszy się w 50°C.

3. Granulat miele się w odpowiednim urządzeniu do mielenia.

4. Dodaje się składnik 5 i całość miesza się przez 3 minuty, po czym sprasowuje z użyciem odpowiedniej prasy.

Preparat w postaci kapsułek

Składniki	5 mg	mg/tabletkę	500 mg
25 mg	100 mg
1. Związek o wzorze I	5	25	100	500
2. Bezwodna laktoza	159	123	148	-
3. Skrobia kukurydziana	25	35	40	70
4. Talk	10	15	10	25
5. Stearynian magnezu	1	2	2	5
Ogółem:	200	200	300	600

Sposób wytwarzania

1. Składniki 1, 2 i 3 miesza się w odpowiednim mieszalniku przez 30 minut.

2. Dodaje się składniki 4 i 5 i całość miesza się przez 3 minuty.

3. Napełnia się odpowiednie kapsułki.

PL 211 340 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o ogólnym wzorze:

gdzie A oznacza:

R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil;

R¹-R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkil, C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkil, OCF3 lub fenyl;

5 10

R⁵-R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl lub

CHF2;

11 16

R¹¹-R¹⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkoksyl lub C1-C7-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru lub CHF₂;

R¹⁸-R²⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjnych z kwasami.

PL 211 340 B1
2. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę:

gdzie R¹-R⁴ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkil, C1-C7-alkoksyl, C1-C7-alkil, OCF3 lub fenyl.
3. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę:

5 10 gdzie R⁵-R¹⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksyl lub CHF2.
4. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę

11 16

1-C71-C75. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę:
6. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę:
7. Pochodne według zastrz. 1, w których A oznacza grupę:

gdzie R¹⁷ oznacza atom wodoru lub CHF₂.

PL 211 340 B1

Pochodne według zastrz

1, w których A oznacza grupę:

Pochodne według zastrz

1, w których A oznacza grupę:

Pochodne według zastrz

Pochodne według zastrz

Pochodne według zastrz

1, w których A oznacza grupę:

1, w których A oznacza grupę:

1, w których A oznacza grupę:

gdzie R¹⁸-R²⁰ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C7-alkil lub C1-C7-alkoksyl.

13. Pochodne według zastrz. 2, którymi są: 5-(3-chloro-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna,

3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)-5-(3-trifluorometylofenylo)pirydazyna, 5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-[3-(1,1-difluoroetylo)fenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-[3-(1,1-difluoroetylo)-4-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-(4-fluoro-3-metylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-(4-chloro-3-metylofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-[3-(1,1-difluoroetylo)-5-fluorofenylo]-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna, 5-(3-difluorometylo-4-fluorofenylo)-3-(2-etyloimidazol-1-iloetylo)pirydazyna lub 5-(3-cyklopropylo-4-fluorofenylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna.

14. Pochodna według zastrz. 5, którą jest 5-benzo[b]tiofen-5-ylo-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyna.

PL 211 340 B1

15. Pochodna według zastrz. 11, którą jest chlorowodorek 5-(3,4-dihydronaftalen-2-ylo)-3-(2-metyloimidazol-1-ilometylo)pirydazyny.

16. Lek zawierający substancję czynną i obojętny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jedną lub większą liczbę pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-15 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do leczenia chorób.

17. Lek według zastrz. 16 do leczenia chorób opartych na wskazaniach terapeutycznych dla specyficznych blokerów podtypu receptora NMDA, takich jak ostre postacie neurodegeneracji, spowodowane przez np. udar lub uraz mózgu oraz przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne) i neurodegeneracja powiązana z bakteryjną lub wirusową infekcją, dyskinezy, choroby uzależnieniowe, depresja oraz przewlekły i ostry ból.

18. Sposób wytwarzania pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że:

a) związek o ogólnym wzorze:

poddaje się reakcji w obecności chlorku tionylu ze związkiem o ogólnym wzorze:

z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil, albo

b) związek o ogólnym wzorze:

poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:

PL 211 340 B1 w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu z wytworzeniem pochodnej o wzorze:

gdzie A oznacza grupę a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) lub k), jak przedstawiono powyżej, a R oznacza atom wodoru lub C1-C7-alkil i, jeżeli jest to konieczne, przeprowadza się otrzymaną pochodną o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

19. Zastosowanie pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-15 do leczenia chorób.

20. Zastosowanie pochodnych (imidazol-1-ilometylo)pirydazyny o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-15 do wytwarzania leku do leczenia chorób opartych na wskazaniach terapeutycznych dla specyficznych blokerów podtypu receptora NMDA, takich jak ostre postacie neurodegeneracji, spow o dowane przez np. udar lub uraz mózgu oraz przewlekłe postacie neurodegeneracji, takie jak choroba

Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, ALS (stwardnienie zanikowe boczne) i neurodegeneracja powiązana z bakteryjną lub wirusową infekcją, dyskinezy, choroby uzależnieniowe, depresja oraz przewlekły i ostry ból.