RS51200B - (imidazol-1-il-metil)-piridazin kao blokator nmda receptora - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formulenaznačeno time štoA jeR je vodonik ili C1-C7 alkil;i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje, opšte formule

gde

A je nesupstituisana ili supstituisana ciklična grupa; i R je vodonik ili niži alkil;

i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Naročito poželjna jedinjenja su ona, gde je ciklična grupa A

i gde

R<1>- R<4>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, CF3, CHF2, C(CH3)F2>C3-C6-cikloalkil, niži alkoksi, niži alkil, OCF3ili fenil;

R5-R1<0>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi ili CHF2;

R11-R1<6>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, niži alkoksi ili niži alkil;

R17 je vodonik ili CHF2;

R18-R2<0>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil ili niži alkoksi.

Sledeći tipovi jedinjenja su obuhvaćeni ovom formulom I:

Supstituenti su opisani dole.

Poželjna su jedinjenja formula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 i IA11.

Jedinjenja formule I i njihove soli se odlikuju vrednim terapeutskim svojstvima. Jedinjenja ovog pronalaska su selektivni blokatori podtipa NMDA(N-metil-D-aspartat)-receptora, koji imaju ključnu funkciju u modulaciji neuronske aktivnosti i plastičnosti što ih čini glavnim igračima u medijatorskim procesima koji su osnova za razvoj CNS kao i za učenje i formiranje pamćenja.

Pod patološkim uslovima akutnih i hroničnih oblika neurodegeneracije preterana aktivacija NMDA receptora je ključni događaj za početak smrti neronskih ćelija. NMDA receptori se sastoje od članova iz dve podjedinične familije, naime NR-1 (8 različitih varijanti uplitanja) i NR-2 (A do D) koje potiču iz različitih gena. Članovi iz dve podfamilije pokazuju različite raspodele u različitim delovima mozga. Heteromerne kombinacije NR-1 članova sa različitim NR-2 podjedinicama Imaju za posledicu NMDA receptorekoji pokazuju različita farmaceutska svojstva. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokatore podtipa NMDA NR-2B receptora uključuju akutne oblike neurodegeneracije izazvane npr. šlogom i moždaanom traumom, i hroničnim oblicima neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, i uz to, depresija i hronični i akutni bol.

Dalje, EP 1254661 opisuje postupak za prevenciju diskenijaze sa selektivnim NMDA angaonistima, a WO 0285352 objavljuje kost NMDA modulatora u tretiranju bolesti zavisnosti, kao što je odvikavanje od pušenja.

Najvažnije indikacije su Parkinsonova bolest, (neuropatski) bol i šlog.

Predmet pronalaska su jedinjenja formula IA ili IB i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, dobijanje jedinjenja formula IA ili IB i njihovih soli, medikamenti koji sadrže jedinjenja formule IA ili IB ili njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, proizvodnja takvih medikamenata i primena jedinjenja formule IA ili IB i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u kontroli ili prevenciji bolesti, posebno bolesti i poremećaja kakvi su ranije spomenuti, i respektivno, za proizvodnju odgovarajućih medikamenata.

Sledeće definicije opštih pojmova koji su korišćeni u ovom opisu važe nevezano da li se pojam koji je u pitanju javlja sam ili u kombinaciji.

Kako je ovde korišćeno, pojam "niži alkil" označava pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži od 1 do 7 ugljenikovih atoma, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil i slično. Poželjne niže alkil grupe sadrže od 1 do 4 ugljenikova atoma.

Pojam "halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.

Pojam "niži alkoksi" označava grupu gde je alkil ostatak kako je gore definisano i alkil grupa je vezana preko kiseonikovog atoma.

Pojam "cikloalkil" označava ugljenikov prsten sa 3 do 6 ugljenikova atoma, poželjan je ciklopropil.

Pojam "farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumama kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.

Poželjna jedinjenjes ovog pronalaska su ona, gde je A grupa a). Posebno poželjna jedinjenja, koja spadaju u tu grupu su sledeća: 5-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluormetil-fenil)-piridazinl5-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-[3-(1,1 -difluor-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin,

5-[3-(1,1-difluor-etil)-4-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-[3-(1,1-difluor-etil)-4-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-(4-hlor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-[3-(1,1-difluor-etil)-5-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin,

5-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-etil-imidazol-1-iletil)-piridazin ili 5-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin.

Dalje poželjna se naredna jedinjenja, gde je A grupa d), na primer sledeće jedinjenje

5-benzo[b] tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin.

Dalje poželjna grupa jedinjenja su ona, gde je A grupa k), na primer sledeće jedinjenje

5-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin.

Prethodno pomenuta jedinjenja formule I mogu da se proizvedu u skladu sa pronalaskom

a) reagovanjem jedinjenja formule

sa jedinjenjem formule radi dobijanja jedinjenja formle

gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), ili k) kao što je gore opisano i R je vodonik ili niži alkil, ili

b) reagovanjem jedinjenja formule

sa jedinjenjem formule radi dobijanja jedinjenja formule

gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ili k) kao što je gore opisano i R je vodonik ili niži alkil, i

ako se želi, prevođenjem dobijenog jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so.

Dalje su detaljnije opisana dobijanja jedinjenja formula IA i IB:

U skladu sa procesnim varijantama, opisanim gore, i sa šemama 1-5 opisanim dole, jedinjenja formule IA i IB se mogu dobiti poznatim postpcima, na primer sledećim: U narednim šemama 1-5 su opisani postupci dobijanja jedinjenja formule IA, polazeći od poznatih jedinjenja, od komercijalnih proizvoda ili od jedinjenja koja se mogu dobiti na uobičajen način.

Dobijanje jedinjenja formule IA i IB je dalje detaljnije opisano u radnim primerima 1 -73 i u primerima 74-180.

Polazeći od 3-hlor-5-metoksi-piridazina (Brvant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocvcl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), jedinjenje formule VII može da se dobije kako sledi: 3-Hlor-5-metoksi-piridazin, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid i trietil amin u etanolu se zagrevaju na oko 120 °C pod pritiskom od 40 bar ugljenmonoksida tokom oko 5 sati. Reakciona smeša se ohladi, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se apsorbuje u CH2CI2, opere sa H2O, osuši preko Na2S04i koncentriše pod vakuumom dajući etil estar 5-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline (VII).

Etil estar 5-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline se rastvori u etanolu pod argonom. Reakciona smeša se ohladi do 0 °C i tretira sa NaBH4. Nakon 10 minuta, reakciona smeša se zagreje do sobne temperature, meša tokom oko 1 sat i tretira sukcesivno sa HCI i zasićenim natrijum bikarbonatom da bi se podesio pH na 8. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se meša sa MeOH. Suspenzija se filtrira i filtrat se koncentriše.

Dobijeni (5-metoksi-piridazin-3-il)-metanol (VIII) se rastvori u MeCI2pod argonom i kap DMF se doda. Smeša se ohladi ledenim kupatilom, tionilhlorid se doda u kapima i reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 minuta mešanja, narandžasti rastvor se ohladi do 0°C, i zasićeni NaHC03rastvor se doda u kapima. Vodeni sloj se ekstrahuje sa MeCI2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom i tretiraju sa odgovarajućim imidazolom (111). Reakciona smeša se zagreva na oko 100 °C tokom 2 sata onda ohladi do sobne temperature dajući odgovarajući 5-metoksi-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazin (IX).

5- Metoksi-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazin (IX) se rastvori u dioksanu i NaOH se doda. Smeša se refluksuje tokom oko 7 sati, ohladi do sobne temperature i kvenčuje sa HCI. PH se podesi na 8 sa zasićenim rastvor NaHC03. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se apsorbuje u MeOH. Nakon filtracije, rastvarač se ukloni pod vakuumom i razblaži sa MeOH dajući odgovarajući 6-(imidazol-1-il-metil)-1 H-piridazin-4-on (X).

6- (imidazol-1-ii-metil)-1H-piridazin-4-on (X) se apsorbuje u fosfor oksihloridu pod argonom. Smeša se meša na 60 °C u uljnom kupatilu tokom 1.5 sat. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se rastvori u vodi uz hlađenje ledenim kupatilom. Rastvor se neutrališe sa čvrstim NaHC03i vodeni sloj se ekstrahuje sa MeCI2 dajući odgovarajući 5-hlor-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazin

(IVA).

Jedinjenja formule IV B mogu se dobiti u skladu sa gornjom šemom, polazeći od gde A je grupa a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ili k) kako je gore opisano i R je vodonik ili niži alkil. Poželjna jedinjenja su ona, gde je R metil.

U skladu sa Šemom 2, jedinjenja formule I mogu se dobiti kako sledi: Odgovarajući 5-hlor-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazin (IV A), odgovarajuća borna kiselina formule VI ili odgovarajuće 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan (V), K2CO3i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum se meša i degazifikovan dioksan se doda. Smeša se refluksuje tokom oko 44 sati i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se apsorbuje u MeCI2filtrira i filtrat se koncentriše pod vakuumom i jedinjenje formule IA se dobije.

U skladu sa ovom šemom, odgovarajuće jedinjenje formule IB može da se dobije, koristeći kao polazni materijal jedinjenje formule gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ili k) kako je gore opisano.

Jedinjenje formule A-Br može da se dobije, na primer kako sledi: 5-brom-2-fluorbenzaldehid u CH2CI2se tretira na 0 °C sa (dietilamino)sumpor trifluoridom. Reakciona smeša se refluksuje preko noći i onda kvenčuje sa zasićenim rastvorom NaHC03. Vodena faza se ekstrahuje sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom dajući 4-brom-2-difluormetil-1-fluor-benzen (jedinjenje formule A-Br).

Sledeći postupak Šeme 3, jedinjenja formula V i VI mogu da se dobiju.

Jedinjenja formule V: Jedinjenje formule A-Br, bis(pinakolato)dibor, kalijum acetat i bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid se suspenduju u dioksanu. Suspenzija se ispere mlazom sa argonom tokom 30 minuta i refluksuje tokom oko 12 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom, opere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SC>4 i koncentriše pod vakuumom dajući odgovarajuća jedinjenje formule V.

Jedinjenja formule VI: Jedinjenje formule A-Br, na primer rastvor 3-brom-1,2-dihidro-naftalena (Adamczvk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) u dietiletru se ohladi u suvom ledenom kupatilu i rastvor terc.butillitijuma se doda održavajući T < -65 °C. Na toj temperaturi mešanje se nastavi tokom 30 min, onda se doda triizopropilborat. Reakciona smeša se dovede do rt i tretira sa HCI. Nakon 15 min organska faza se osuši (Na2S04), upari i taloži sa pentanom dajući odgovarajuća jedinjenje formule VI.

gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ili k) kako je gore opisano i R je vodonik ili niži alkil.

U skladu sa Šemom 4, jedinjenje formule XI može da se dobije po analogiji sa sledećim postupkom: 3- Hlor-5-metoksi-piridazin (Brvant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocvcl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), 3-hlor-4-fluorfenilborna kiselina, CS2CO3i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hlorform compleks se meša i rastvor tri-terc-butilfosfina u degazifikovanom dioksanu se doda. Smeša se zagreva na oko 90 °C tokom 22 sata i onda ohladi do sobne temperature, etilacetat se doda, čvrsta supstanca se filtrira i filtrat se koncentriše pod vakuumom dajući 3-(3-hlor-4-fluorfenil)-5-metoksi-piridazin Gedinjenje formule

XI).

Jedinjenje formule XI, na primer 3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksi-piridazin u HBr se zagreva na oko 100 °C tokom 19 sati pod argonom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca se rastvori u MeOH. Mutni rastvor se filtrira kroz dekalit i filtrat se koncentriše dajući, na primer, 6-(3-hlor-4- fluor-fenil)-piridazin-4-ol hidrobromid (XII).

Jedinjenje formule XIII se dobija od jedinjenja formule XII u fosfor oksihloridu pod argonom. Smeša se meša na 60 °C uljanom kupatilu tokom 1.5 sat. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se rastvori u vodi uz hlađenje ledenim kupatilom. Rastvor se neutrališe sa NaHC03i vodeni sloj se ekstrahuje sa MeCI2. Kombinovani ekstrakti se osuše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom dajući jedinjenje formule XIII.

Ovo jedinjenje formule XIII i bis-(trifenilfosfin)-paladijum(ll)dihlorid se tretira sa rastvorom tributil-metoksimetoksimetil-stananom (Sawyer J. S.; Kucerovv A.; Macdonald T. L; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-553) u DMF. Smeša se zagreva na oko 100 °C tokom 4 sata onda ohladi do sobne temperature i doda se zasićeni rastvor KF. Smeša se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturirature i dodaju se etil acetat i voda. Smeša se filtrira i ekstrahuje. Kombinovani ekstrakti se osuše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom dajući jedinjenje formule XIV.

Dobijeno jedinjenje se rastvori u dioksanu i tretira sa HCI. Reakciona smeša se refluksuje tokom 1.5 sat i onda ohladi do sobne temperature. Voda i etil acetat se dodaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom dajući jedinjenje formule IIA, koje se onda tretira sa jedinjenjem formule III u tionilhloridu do odgovarajućeg jedinjenje formule IA.

U skladu sa Šemom 4, jedinjenje formule 1B može se dobiti polazeći od jedinjenja formule

gde suR<1>,R3 i R<4>opisani gore.

Jedinjenje formule XV može da se dobije kako sledi:

U suspenziju (metil)trifenil-fosfonijum bromida u TF se doda na -78 °C BuLi i odgovarajući brom-benzaldehid. Reakciona smeša se meša oko 18 sati na r.t. Nakon obrade i prečišćavanja hromatografijom dobija se jedinjenje formule

XV.

Jedinjenje formule XV, bis(pinacolato)dibor, kalijum acetat i bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid se suspenduju u dioksanu. Suspenzija se ispere mlazom sa argonom tokom 30 minuta i refluksuje tokom 12 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom, opere slanim rastvorom, osuši preko Na2S04i koncentriše pod vakuumom dajući jedinjenje formule XVI.

U odgovarajući rastvor 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-vinil-fenil)(1,3,2)dioksaborolana (XVI) u toluenu se doda rastvor dietilcinka i dijodmetan. Reakciona smeša se meša tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i onda refluksuje tokom 3 sata. Reakciona smeša se sipa na zas. rastvor NH4CI i ekstrahuje se sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu dajući odgovarajuće supstituisano jedinjenje formule XVII.

Farmaceutski prihvatljive soli se mogu proizvesti prema metodama koje su poznate per se i bliske svakome ko je vičan nauci. Kisele adicione soli jedinjenja formula IA ili IB su posebno prikladne za farmaceutski primenu.

Kao što je ranije pomenuti, jedinjenja formula IA i IB i njihove farmaceutski upotrebljive kisele adicione soli imaju vredna farmakodinamička svojstva. Oni su selektivni blokatori podtipa NMDA receptora, koji imaju ključnu ulogu u modulaciji neronske aktivnosti i plastičnosti što ih čini ključnim igračima u medijatornim procesima koji su osnova za razvoj CNS kao i za učenje i formiranje pamćenja.

Jedinjenja su ispitana u skladu sa testom koji je dat nakon ovoga.

Test metod

<3>H-Ro 25-6981 vezivanje (Ro 25-6981 je [R-(R*,S*)]-(7-(4-hidroksi-fenil)-|i-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidin propanol)

Koriste se mužjaci Fullinsdorf albino pacova težine između 150-200 g. Membrane su pripremljene homogenizacijom celog mozga, bez malog mozga i produžene moždine sa Polvtronom (10000o/min, 30 s) u 25 zapremina Tris-HCI 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7.1 pufer. Homogenat je centrifugiran na

48000 g tokom 10 minuta na 4°C. Peleta je ponovo suspendovana primenom Polvtrona u istoj zapremini pufera i homogenat je inkubiran na 37<C>C tokom 10 minuta. Nakon centrifugiranja peleta je homogenizovana u istom puferu i smrznuta na -80°C tokom najmanje 16 sati ali ne više od 10 dana. Za ogled vezivanja homogenat je topljen na 37°C, centrifugiran i peleta je oprana tri puta kao i gore u Tris-HCI 5 mM, pH 7.4 hladnom puferu. Finalna peleta je ponovo suspendovana u istom puferu i korišćena pri finalnoj koncentraciji od 200 mg proteina/ml.

<3>H-Ro 25-6981 eksperimenti vezivanja su izvedeni primenom Tris-HCI 50 mM, pH 7.4 pufera. Za eksperimente izmeštanja koristi se 5nM<3>H-Ro 25-6981 i mereno je nespecifično vezivanje korišćenjem 10 mM tetrahidroizohinolina i obično se on računa za 10% od ukupnog. Vreme inkubacije je 2 sata na 4°C i ogled je zaustavljen filtracijom na VVhatmann GF/B filterima od staklenih vlakana, Zurich, Svvitzerland). Filteri se operu 5

puta sa hladnim puferom. Radioaktivnost na filteru je merena na Packard Top-count merač svetlucanja sa mikropločama nakon dodavanja 40 rnL microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Svvitzerland).

Efekti jedinjenja se mere primenom minimum 8 koncentracija i ponavljaju se najmanje jednom. Objedinjene normalizovane vrednosti su analizirane pomoću računskog programa sa nelinearnom regresijom koji daje IC50 sa njihovim relativnim gornjim i donjim granicama 95% tačnosti.

IC50(uM) željenih jedinjenja formule I, testiranih u skladu sa gore pomenutim postupkom, je <0,1 uM.

Primeri takvih jedinjenja su:

Jedinjenja formule IA i IB i njihove soli, kako je ovde opisano, mogu se uključiti u standardne farmaceutske dozirne oblike, na primer, za oralno ili parenteralno davanje sa uobičajenim farmaceutskim dodatnim materijalima, na primer, organskim ili neorganskim inertnim nosačima, kao što su voda, želatin, laktoza, škrob, magnezijum stearat, talk, biljna ulja, gume, polialkilen-gliloli i slično. Farmaceutski preparati se mogu koristiti u čvrstom obliku, na primer, kao tablete, supozitorije, kapsule, ili u tečnom obliku, na primer, kao rastvori, suspenzije ili emulzije. Farmaceutski dodatnim materijali se mogu dodavati i uključuju konzervanse, stabilizatore, sredstva za vlaženje i emulzifikatore, soli za menjanje osmotskog pritiska ili koja deluju kao puferi. Farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže druge terapeutski aktivne supstance.

Doza može da varira u širokim granicama i naravno biće prilagođena individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doza leži u opsegu od oko 0.1 mg po dozi do oko 1000 mg po danu jedinjenja opšte formule I iako gornja granica može takođe da bude prekoračena kada se pokaže da je to neophodno.

Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak sa više detalja. Ipak, oni nemaju za cilj da ograniče njegov opseg na bilo koji način. Sve temperature su date u °C.

Primer 1

5-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

5-Hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin (0.07g, 0.34 mmol), 3-hlor-4-fluorfenilborna kiselina (0.076 g, 0.44 mmol), K2C03(0.09g, 0.67 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.04 g, 0.034 mmol) se mešaju i degazifikovan dioksan (1.4 ml) se doda. Smeša se refluksuje tokom 44 sati i rastvarač se

ukloni pod vakuumom. Ostatak se apsorbuje u MeCI2)filtrira i filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografiše preko silica gela (CH2CI2-MeOH 98:02) dajući belu penu koja se rastvara u MeOH (2 ml). HCI-Et20 se doda dajući 5-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid (0.1 g, 77 %) kao belu čvrstu supstancu, MS: m/e = 302.7

(M<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 1, dobijena su jedinjenja iz Primera 2 do Primera 67.

Primer 2

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluormetil-fenil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.4 (M+H<+>), se dobija od 3-tirifluormetilbenzenborne kiseline (komercijalno dostupna) i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 3

5-(4-Fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 337.2 (M+H<+>),se dobija od 2-(4-fluor-3--trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1 -ilmetil)-piridazina.

Primer 4

5-(4-Hlor-3-trifluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 353.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-hlor-3/- trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1-ilmetil) -piridazina.

Primer 5

5-(4-Hlor-3-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 303.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-hlor-3-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 6

5-(3-Difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 7

5-(3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 337.2 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 8

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-fenil-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 251.2 {M+H<+>), se dobija od fenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 9

5-(3-(1,1-Difluor-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 315.4 (M+H<+>), se dobija od 2-[3-(1,1-difluor-etil)-fenil-1-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-ilmetil)-piridazina.

Primer 10

5-(4-Hlor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 285.2 (M+H<+>), se dobija od 4-hlorfenilborne (komercijalno dostupna) i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.

Primer 11

5-[3-(1,1-Difluor-etil)-4-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 333.3 (M+H<+>), se dobija od 2-[3-(1,1-difluor-etil)-4-fluor-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 12

3-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil) -5-naftalen-2-il-piridazin-hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 301.3 (M+H<+>), se dobija od naftilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 13

5-(3,4-Dihlor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 31.9.2 (M<+>), se dobija od 3,4-dihlorfenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin: Primer 14

5-(3-Ciklopropil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 291.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-ciklopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 il-metil)-piridazina.

Primer 15

5-Benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 307.3 (M+H<+>), se dobija od 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 16

5-(4-Fluor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 283.1 (M+H<+>), se dobija od 4-fluor-3-metilfenilborne kiseline (komercijalno dostupna) i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 17

5-(4-Metoksi-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 281.2 (M+H<+>), se dobija od 4-metoksibenzenborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazina.

Primer 18

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-p-tolil-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 265.3 (M+h<T>), se dobija od p-tolilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 19

5-(2-Hlor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 285.2 (M+H<+>), se dobija od 2-hlorfenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin.

Primer 20

5-(3-Hlor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 285.2 (M+H<+>), se dobija od 3-hlorfenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 21 5-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 287.2 (M+H<+>), se dobija od 3,4-difluorbenzenborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazina.

Primer 22

5-(3,5-Dihlor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.3 (M+H<+>), se dobija od 3,5-dihlorbenzenborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridazina.

Primer 23

5-Benzo[b]tiofen-2-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 307.3 (M+H<+>), se dobija od benzo[B]tiofen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 24

5-(3-Difluormetil-5-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-difluormetil-5-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,1,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 25

5-(3-Difluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 301.3 (M+H+), se dobija od 2-(3-difluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 26

5-(4-Hlor-3-difluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 335.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-hlor-3-difluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 27

5-(6-Metoksi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-) [1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 28

5-(6-Difluormetil-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 351.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(6-difluormetil-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Primer 29

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluormetoksi-fenil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 335.3 (M+H<+>), se dobija od 3-(trifluormetoksi)fenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-met)rl-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 30

5-(4-Hlor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 299.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-hlor-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 31 5-[3-<1,1-Difluor-etil)-5-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)pi hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: mle = 333.3 (M+H<+>), se dobija od 2-[3-(1,1-difluor-etil)-5-fluor-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 32

5-(5-Difluormetil-tiofen-3-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e =.307.2 (M+H<+>), se dobija od 2-(5-difluormetil-tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 33

5-Bifenil-4-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 327.4 (M+H<+>), se dobija od 4-bifenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 34

5-(3-tert-Butil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e =307.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-terc-butil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolanana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1 - il-metil)-piridazina.

Primer 35

3-(2-Metil-imidazol-1 -il-metil)-5-naftalen-1 -il-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 301.3 (M+H<+>), se dobija od 1-naftilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 36

5-(5-Metoksi-naftalen-1-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(5-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 37

5-Bifenil-3-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 327.3 (M+H<+>), se dobija od 3-bifenilborne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.

Primer 38

5-(3-Metoti-5-trifluormetil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 349.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-metoksi-5-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 39

5-[4-Hlor-3-(1,1-difluor-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 349.4 (M+H<+>), se dobija od 2-[4-hlor-3-(1,1-difluor-etil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 40

5-(7-Difluormetil-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 351.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(7-difluormetil-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 41 5-(4-Hlor-3-metoksi-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 315.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-hlor-3-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 42

5-(3-lsopropil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 293.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-izopropilfenil)-4,4,5,5-tetra metil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 43

5-(7-Etoksi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje,MS: m/e = 345.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(7-etoksinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 44

5-(4-Metoksi-naftalen-1 -il)-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 45

5-Acenaften-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 327.3 (M+H<+>), se dobija od 2-acenaften-5-il-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.

Primer 46 3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(2-metil-naftalen-1-il)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 315.3 (M+H<+>), se dobija od 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-naftalen-1-il)-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 47

5-(2-Metoksi-naftalen-1 -il)-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.3 (M +H<+>), se dobija od 2-(2-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 48

5-(7-Meti i-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: in/e = 331.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(7-metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 49

5-(3-Metoksi-naftalen-1-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazo I-1-il-meti l)-piridazina.

Primer 50

5-(4-Fluor-naftalen-1 -il)-3-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(4-fluornaftalen-1 -il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1 -il-metil)-piridazina.

Primer 51 5-(3-Difluormetil-4-fluor-fenil)-3-imidazol-1-il-metil-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 305.2 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-imidazol-1-il-metil-piridazina.

Primer 52

5-(3-Difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-etil-imidazol-1-il-etil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 333.3 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-etilimidazol-1-il-etil)-piridazina.

Primer 53

5-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(7-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 54

5-(6-Metoksi-naftalen-1-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(6-metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 55

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(4-metil-naftalen-2-il)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 351.8 (M+H<+>), se dobija od 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 56

5-(5-Metoksi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(5-metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 57

5-(l-Metiksi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(1-metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 58

5-(2-Fluor-3-trifluormetil-fenil-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 337.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(2-fluor-3--trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 59

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(4-metil-naftalen-1-il)-piridazin hidrohlorid Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 351.9 (M+f-T), se dobija od 4,4,5,5-tetrametil-2- (4-metil-naftalen-1-il)-[ 1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 60

3- (2-Metil-imidazol-l-ilmetil)-5-fenantren-9-il-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 351.4 (M+H<+>), se dobija od 4,4,5,5-tetrametil-2-fenantren-9-il-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.

Primer 61 5-(3-Ciklopropil-5-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje se dobija od 2-(3-ciklopropil-5-fluor-fenil)-4,4,5,5--tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina. (1H-NMR (300MHz, CDCI3)5 = 9.38 (s, 1H), 6.80-7.55 (m, 6H), 5.50 (s, 2H), 2.41 (s) 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.02-1.14 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, 2H))

Primer 62

5-(3-Ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 309.4 (M+H<+>), se dobija od 2-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metilimidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 63

5-(7-Fluor-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1 -il-in etil) -piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319 (M+H<+>), se dobija od 7-fluor-naftalen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 64

5-(5-Fluor-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319.4 (M+H<+>), se dobija od 5-fluor-naftalen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazina.

Primer 65

5-(8-Fluor-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 319 (M+H<+>), se dobija od 8-fluor-naftalen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-metliNri-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 66

5-lndan-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 291.3 (M+H<+>), se dobija od (2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)bome kiseline (Dack, K. N.; VVhitlock, G. A. PCT Int. Appl. WO 9929667, 1999; Hem Abstr. 1999, 131, 44740) i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazina.

Primer 67

3-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 05.3 (M+H<+>), se dobija od 4,4,5,5-tetrametil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioksaborolana i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 68

5-(3,4-Dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin hidrohlorid

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.02 g, 0.017 mmol), bifenil-2-il-dicikloheksil-fosfan (0.005 g, 0.014 mmol), K3PO4(0.21 g, 1 mmol) i 3,4-dihidro-naftalen-2-borna kiselina (0.1 3 g, 0.7 mmol) se mešaju u degazifikovanom toluenu (2 ml). 5-Hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin (0.1 g, 0.48 mmol) se doda i smeša se refluksuje tokom 24 sata. Nakon daljeg dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.02 g, 0.017 mmol), bifenil-2-il-dicikloheksil-fosfana (0.005 g, 0.014 mmol) i 3,4-dihidro-naftalen-2-borne kiseline (0.13 g, 0.7 mmol) refluks se nastavlja tokom još 12 sata. Nakon uklanjanja rastvarača u vakuumu ostatak se rastvori u AcOEt, opere sa H2O, osuši (Na2S04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela [gradient CH2CI2do 40 %) (CH2CI2-MeOH-NH40H 90:10:1)) dajući belu penu koja se rastvori u MeOH (2 ml). HCI-Et20 se doda dajući naslovno jedinjenje (0.098 g, 40 %) kao svetio žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 303.3 (M+).

Sledeći opšti postupak Primera 68, jedinjenja iz Primera 69 do Primera 72 se dobijaju.

Primer 69 5-(7-Metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-m hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 333.3 (M+H<+>), se dobija od 7-metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-met),l-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 70

5-(5,7-Dimetil-3,4-dihidro-naflalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.3 (M+H<+>)), se dobija od 5,7-dimetil-3,4--dihidro-naftalen-2-bome kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 71

5-(5,8-Dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 331.3 (M+H<+>), se dobija od 5,8-dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-borne kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 72

5-(5-Metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)piridazin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 333.3 (M+H<+>), se dobija od 5-metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-bome kiseline i 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Primer 73

3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

[6-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-piridazin-4-il]-metanol (13 mg, 0.054 mmol) se rastvori u MeCI, (1 ml) pod argonom i kap DIMF se doda. Smeša se ohladi u ledenom

kupatilu, tionilhlorid (0.02 ml, 0.27 mmol) se doda u kapima i reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 minuta reakciona

smeša se koncentriše u vakuumu. Ostatak se rastvori u etanolu i tretira sa 2-metilimidazolom (22.3 mg, 0.27 mmol). Reakciona smeša se refluksuje tokom 12 sata onda ohladi do sobne temperature i koncentriše. Etil acetat i zasićeni NaHC03rastvor se doda. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (CH2Cl2-MeOH 19:1)

dajući 3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin (4 mg, 24 %) kao svetio braon ulje, MS: m/e = 303.2 (M+H<+>).

Dobijanje intermedijara

Primer 74

5- Hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

6- (2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-1 H-piridazin-4-one (3.9 g, 20.5 mmol)) se tretira sa fosfor oksihloridom (18 ml, 205 inmol) pod argonom. Smeša se meša u 60 °C uljanom kupatilu tokom 1.5 sata. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se rastvori u vodi (100 ml) uz hlađenje ledenim kupatilom. Braon rastvor se

neutrališe sa čvrstom NaHC03i vodeni sloj se ekstrahuje sa MeCI, (6x50 ml). Kombinovani ekstrakti se osuše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni u vakuumu dajući 5-hlor-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin (3.1 g, 73 %) kao braon čvrstu supstancu, MS: m/e = 209.3 (M+H<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 74, dobijaju se jedinjenja Primera 75 i 76.

Primer 75

5-Hlor-3-imidazol-1-il-metil-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 195.2 (M+H<+>), se dobija od 6-imidazol-1-il--metil-1 H-piridazin-4-ona.

Primer 76

5-Hlor-3-(2-etil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 223.2 (M+H<+>), se dobija od 6-(2-etil-imidazol-1 -il-metil)-1 H-piridazin-4-ona.

Primer 77

6-(2-Metil-imidazol-1 -ii-metil)-1 H-piridazin-4-on

5- Metoksi-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin (4.25 g, 21 mmol) se rastvori u dioksanu (65 ml) i 2N NaOH (42 ml) se doda. Smeša se refluksuje tokom 7 sati, ohladi do sobne temperature i kvenčuje sa 2N HCI (65 ml). pH se podesi na 8 sa zasićenim rastvorom NaHC03. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se apsorbuje u MeOH (100 ml). Nakon filtracije, rastvarač se ukloni u vakuumu i razblaži sa MeOH (50 ml). Silikagel (10g) se doda i rastvarač se upari. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (CH2CI2-MeOH 9:1, 4:1, 2:1) dajući 6-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-piridazin-4-on (4.1 g, 100 %) kao bledo žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 191.3 (M+H<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 77 dobijaju se jedinjenja Primera 78 i 79.

Primer 78

6- imidazol-1 -il-metil-1 H-piridazin-4-on

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 177.1 (M+H<+>), se dobija od 3-imidazol-1-il-metil-5- metoksi-piridazina.

Primer 79

6-(2-Etil-imidazol-1 -il-metil)-1 H-piridazin-4-on

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 205.2 (M+H<+>), se dobija od 3-(2-etilimidazol-1-il-metil)-5-metlloksi-piridazina.

Primer 80

5-Metoksi-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin

(5-metoksi-piridazin-3-il)-metanola (5,7 g, 40 mmol) se rastvori u MeCI, (115 ml) pod argonom i kap DMF se doda. Smeša se ohladi u ledenom kupatilu, tionilhlorid (3.6 ml, 49 mmol) se doda u kapima i reakciona smeša se ostavi

da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 minuta narandžasti rastvor se ohladi do 0 °C, i zasiti sa NaHC03Rastvor (150 nil) se doda u kapima. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa MeCI, kombinovani organski slojevi se osuše

preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu u vakuumu dajući 5.85 g braon ulja koja se rastvori u dioksanu (60 ml) i tretira sa 2-metilimidazolom (6.1 g, 74 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 100 °C tokom 2 sata onda ohladi do sobne temperature. Rastvarač se upari, i ostatak se hromatografiše preko silika gela (CH2Cl2-MeOH 19:1) dajući 5-metoksi-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazin (4.6 g, 62 %) kao svetio braon čvrstu supstancu, MS: m/e = 205.3 (M+H<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 80 dobijaju se jedinjenja Primera 81 i 82.

Primer 81

3-lmidazol-1-il-metil-5-metoksi-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 191.2 (M+H<+>), se dobija od (5-metoksi-piridazin3-il)-metanola i imidazola.

Primer 82

3-(2-Etil- imidazol-1 -il-metil)-5-metoksi-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 219.3 (M+H<+>), se dobija od (5-metoksi-piridazin3-il)-metanola i 2-etilimidazola.

Primer 83

(5-Metoksi-piridazin-3-il)-metanol

Etil estar 5-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline (8.1 g, 44.5 mmol) se rastvori u etanolu (105 ml) pod argonom. Reakciona smeša se ohladi do 0 °C

i tretira sa NaBH4, (3.5 g, 89 mmol). Nakon 10 minuta, reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, meša tokom 1 sata i tretira sukcesivno sa 2N HCI i zasićenim natrijum bikarbonatom za podešavanje pH na 8. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se meša sa MeOH (100 ml). Suspenzija se filtrira i filtrat se koncentriše. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (CH2CI2-

MeOH 19:1) dajući (5-metoksi-piridazin-3-il)-metanol (5.2 g 83 %) kao svetio braon čvrstu supstancu, MS: m/e = 140 (M<*>).

Primer 84

Etil estar 5-metoksi-piridazin-3-carboksilic kiselina

3-Hlor-5-metoksi-piridazin (Brvant, R.D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocvcl. Chem. (1995)) 32(5), 1473-6.) (21 g, 0.145 mol), bis(trifenil

fosfin)paladijuma dihlorid (10.2 g, 14.5 mmol) i trietilamin (30.5 ml, 0.218 mol) u etanolu (420 ml) se zagrevaju na 120 °C pod ugljenmonoksidom pritiska 40 bar tokom 5 sata. Reakciona smeša se ohladi, filtrira i koncentriše u vakuumu. Ostatak se apsorbuje u CH2CI2(200 ml), opere sa H20 (dva puta), osuši

preko Na2S04i koncentriše u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca se meša u Et20 i filtrira dajući 22.1 g svetio braon čvrste supstance koja se hromatografiše preko silika gela (heksan-etilacetat 99:1 do 50:50) dajući etil estar 5-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline (21.1 g, 80 %) kao bledo žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 183.2 (M+H<+>).

Primer 85

[6-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-piridazin-4-ill -metanol

3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksimetoksimetil-piridazin (0.06 g, 0.21 mmol) se rastvori u dioksanu (2 ml) i tretira sa 1N HCI (0.2 ml, 0.2 mmol). Reakciona smeša se refluksuje tokom 1.5 sata i onda ohladi do sobne temperature. Voda i etil acetat se dodaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i koncentrišu u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (heksan-etilacetat 1:1 onda 2:8) dajući [6-(3-hlor-4-fluor-fenil)-piridaziri-4-il]-metanol (13 mg, 26 %) kao svetio žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 239.2 (M+H<*>).

Primer 86

3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksimetoksimetil-piridazin

5-Hlor-3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-piridazin (535 mg, 2.2 mmol) i bis(trifenilfosfin)-palladium(ll)-dihlorid (145 mg, 0.22 mmol) se tretiraju sa rastvor tributil-

metoksimetoksimetil-stanana (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) (964 mg, 2.64 mmol) u DMF (5.3 ml). Smeša se zagreva na 100 °C tokom 4 sata, onda ohladi do sobne temperature i zasićeni KF rastvor (5.3 ml) se doda. Smeša se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i etil acetat i voda se dodaju. Smeša se filtrira i ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se osuše preko Na2S04, filtriraju i rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (heksan-etilacetat 7:3) dajući 3-(3-hlor-4-fluorfenil)-5-metoksimetoksirnetil-piridazin (370 mg, 60 %) kao bledo žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 283.0 (M+H<+>).

Primer 87

5- Hlor-3-(3-hlor-4-fluor-fenil)-piridazin

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 243.2 (M<+>), se dobija od 6-(3-hlor-4-fluorfenil)-piridazin-4-ol hidrobromida prema postupku opisanom u Primeru 74.

Primer 88

6- (3-Hlor-4-fluor-fenil)-piridazin-4-ol hidrobromid

3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksi-piridazin (365 mg, 1.53 mmol) u vodenom HBr (48 %, 3.6 ml) se zagreva na 100 °C tokom 19 sata pod argonom. Rastvarač se ukloni u vakuumu i dobijena čvrsta supstanca se rastvori u MeOH. Mutni rastvor se filtrira kroz dekalit i filtrat se koncentriše. Sirova čvrsta supstanca se meša u MeCI2filtrira i osuši dajući 6-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-piridazin-4-ol hidrobromid (375 mg, 80 %) kao bež čvrstu supstancu, MS: m/e = 225.1 (M+H<+>).

Primer 89

3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksi-piridazin

3-Hlor-5-metoksi-piridazin (Brvant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocvcl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (300 mg, 2.08 mmol), 3-Hlor-4-fluorfenilborna kiselina (724 mg, 4.15 mmol), Cs2C03(2 g, 6.2 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma hlorform kompleks (96.7 mg, 0.093

mmol) se mešaju i rastvor tri-terc-butilfosfin (45.4 mg, 0.22 mmol) u degazifikovanom dioksanu (6 ml) se doda. Smeša se zagreva na 90 °C tokom 22 sata onda ohladi do sobne temperature, etilacetat se doda, čvrsta supstanca se filtrira i filtrat se koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (heksan-etilacetat 4:1) dajući 3-(3-Hlor-4-fluor-fenil)-5-metoksi-piridazin (330 mg, 67 %) kao narandžastu čvrstu supstancu, MS: m/e = 239.3 (M+H<+>).

Primer 90

2-(4-Hlor-3-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan 1- Bronco-4-Hlor-3-fluorbenzen (1 g, 4.8 mmol), bis(pinakolato)dibor (1.33 g, 5.3 nlmol), kalijum acetat (1.4 g, 14.3 nlnlol) i bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid (0.2 g, 0.29 mmol) se suspenduju u dioksanu (20 ml). Žuta suspenzija se mlazom ispere sa argonom tokom 30 minuta i refluksuje tokom 12 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etilacetatom, opere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2S04 i koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (heksan-etilacetat 99:1) dajući 2-(4-Hlor-3-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil[metil-1,3,2 jdioksaborolan (0.7 g; 59 %6) kao bezbojno ulje, MS: m/e = 256.2 (M<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 90, dobijaju se jedinjenja Primera 91 so Primer 133.

Primer 91

2- (4-Fluor-3-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 290.1 (M<+>), se dobija od 5-brom-2-fluorbenzotrifluorida.

Primer 92

2-(4-Hlor-3-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-f 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 306.1 se dobija od 5-brom-2-hlorbenzotrifluorida.

Primer 93

2-(3-Difluormetil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 272.1 (M<+>), se dobija od 4-brom-2-difluormetil-1- fluor-benzena.

Primer 94

2- (3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 290.1 (M<+>), se dobija od 3-brom-5-fluorbenzotrifluorida.

Primer 95

2-[3-(1,1-Difluor-etil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 264.2 (M<+>), se dobija od 1-brom-3-(1,1-difluor-etil)-benzena.

Primer 96

2-Benzo[b] tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 260.1 (M<+>), se dobija od 5-brom--benzo[b]tiofena (Pie, P. A.; Marnett, L. J. J. Heterocvcl. Hem. (1988), 25(4), 1271-2).

Primer 97

2-(3-Difluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e =254.2 (M<+>), se dobija od 1-bromo-3-difluormetil-benzena.

Primer 98

2-(4-Hlor-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 252.1 (M<+>),se dobija od 5-brom-2-hlortoluena.

Primer 99

2-(3-Metoksi-5-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 302.1 (M<+>), se dobija od 1 -brom-3-metoksi-5-trifluormetil-benzena.

Primer 100

2- [4-Hlor-3-(1,1-difluor-etil)-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 302.1 (M<+>), se dobija od 4-brom-1-hlor-2-(1,1-difluor-etil)-benzena.

Primer 101

2-(4-Hlor-3-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetra metil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 268.1 (M<+>), se dobija od 4-brom-1-hlor-2~ metoksi-benzena.

Primer 102

2-(3-lzopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 246.2 (M<+>), se dobija od 1-brom-3-izopropilbenzena.

Primer 103

2-(7-Metoksi-naftalen-1 -il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 254.2 (M<+>), se dobija od 1-brom-7-metoksinaftalena.

Primer 104

2-[3-(1,1-Difluor-etil)-4-fluor-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e =256.2 (M<+>), se dobija od 4-brom-2-(1,1-difluor-etil)-1-fluor-benzena (dobijen prema EP Prijavi br. 01101947.5).

Primer 105

4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-vinil-fenil)-[ 1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 230.2 se dobija od 3-bromstriena.

Primer 106

2-(3-Fluor-5-vinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan Naslovno jedinjenjese dobija od 3-brom-5-fIuor-striena. 1H-NMR (300MHz, CDCI3):8 = 7.6 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 1.35 (s, 12H).

Primer 107

2-(4-Fluor-3-vinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2 poksaborolan

Naslovno jedinjenje se dobija od 3-brom-6-fluor-striena. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 7.90-7.96 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.03 (dd, 1.H), 6.55 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 1.35 (s, 12H).

Primer 108

2-(3-Difluormetil-5-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 272 (M<+>), se dobija od 1-brom-3-difluormetil-5-fluorbenzena.

Primer 109

2-(4-Hlor-3-difluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 288.1 (M<+>), se dobija od 4-brom-1-hlor-2-difluormetil-benzena.

Primer 110

2-(6-Metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 284.2 se dobija od 2-brom-6-metoksinaftalena (komercijalno dostupn).

Primer 111

2-(6-Difluormetil- naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra metil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 304.2 (M<+>), se dobija od 2-brom-6-difluormetilnaftalena.

Primer 112

2-[3-(1,1-Difluor-etil)-5-flttoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 286.2 (M<+>), se dobija od 1-brom-3-(1,1-difluor-etil)-5-fluor-benzena.

Primer 113

2-(5-Difluormetil-tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 260.3 (M<+>), se dobija od 4-brom-2-difluormetil-tiofena.

Primer 114

2-(3-tort-Butil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 260 (M<+>), se dobija od 2-brom-3-tert-butilbenzen (dobijen prema patentu EP 627400).

Primer 115

2-(5-Metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 254.2 (M<+>), se dobija od 1-brom-5-metoksinaftalena.

Primer 116

2-(7-Difluormetil-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 304 (M<+>) se dobija od 2-brom-7-difluormetilnaftalena.

Primer 117

2-(7-Eto:ci-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 295 (M<+>), se dobija od 2-brom-7-etoksinaftalena.

Primer 118

2-(4-Metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 284 (M<+>), se dobija od 1-brom-4-metoksinaftalena.

Primer 119

2-Acenaften-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 250 (M<+>), se dobija od 5-bromacenaftalena.

Primer 120

4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-naftalen-1 -il)-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 256 (M<+>), se dobija od 1-brom-2-metil-naftalena.

Primer 121

2-(2-Metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 234 se dobija od 1-brom-2-metoksinaftalena.

Primer 122

2-(7-Metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 234 (M<+>), se dobija od 2-brom-7~ metoksinaftalena.

Primer 123

2-(3-Metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 234 se dobija od 1-brom-3-metoksinaftalena.

Primer 124

2-(4-Fluor-naftalen-1 -il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 272 (M<+>), se dobija od 1-brom-4-fluornafalena.

Primer 125

2-(7-Metoksi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje se dobija od 1-brom-7-metoksinafalena. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 3.22 (s, 1H), 3.02 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.42 (s, 12H).

Primer 126

2-(6-Metoksi-naftalen-1 -il)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje se dobija od 1-brom-6-metoksinafalena (dobijen prema patentu WO 9000164A1). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 = 3.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (s, 12H).

Primer 127

4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-2-il)-[ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 268 (M<+>), se dobija od 2-brom-6-metilnafalena (dobijen prema patentu WO 0064891A1).

Primer 128

2-(5-Metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 284 (M<+>), se dobija od 2-brom-5-metoksinafalena (dobijen prema patentu WO 0064891 Al).

Primer 129

2-(1-Metoksi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra metil- [ 1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 284 se dobija od 2-brom-1-metoksinafalena.

Primer 130

2-(2-Fluor-3-trifluormetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 290 (M<+>), se dobija od 3-brom-2-fluorbenzotrifluorida (komercijalno dostupan).

Primer 131

4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-1-il)-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 268 (M<+>), se dobija od 1-brom-4-metilnaftalena (komercijalno dostupan).

Primer 132

4,4,5,5-Tetrametil-2-fenantren-9-il-[1,3,2]dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 304 se dobija od 9-bromfenantrena (komercijalno dostupan).

Primer 133

4,4,5,5-Tetrametil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-[ 1,3,2]dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 258.3 (M<+>), se dobija od 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il estra trifluormetanesulfonske kiseline (Han, KS.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600-7605).

Primer 134

2-(3-Ciklopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan

U rastvor 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-vinil-fenil)-[1,3,2]dioksaborolana (300 mg, 1.3 mmol) u toluenu (10 ml) se doda dietilcink rastvor (1.1 N u toluenu, 5.22 ml, 5.74 mmol) i dijodmetan (8.7 ml, 33 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i onda refluksuje tokom 3 sata. Reakciona smeša se sipa na zas. NH4CI rastvor (20 ml) i se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu u vakuumu dajući 2-(3-ciklopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan (69 % prinos),<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 7.12-7.82 (m,4H), 1.35 (s, 12H), 1.28 (t, 1H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H).

Sledeći opšti postupak Primera 134dobijaju se jedinjenja Primera 135 i 136.

Primer 135

2-(3-Ciklopropil-4-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 262(M<+>), se dobija od 2-(4-fluor-3-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolana prema postupku opisanom u Primeru 134.

Primer 136

2-(3-Ciklopropil-5-fluor-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioksaborolan Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 262(M<+>), se dobija od 2-(5-fluor-3-vinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana prema postupku opisanom u Primeru 134.

Primer 137

3,4-Dihidro-naftalen-2-borna kiselina

Rastvor 3-brom-1,2-dihidro-naftalena (7.7g, 37 mmol) (Adamczvk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49,4226-4237) u dietileteru (370 ml) se ohladi u suvom ledenom kupatilu i terc-butillitium rastvor (50 ml 1.5 M rastvora u pentanu) se doda odr\avajui T < -65 °C. Na toj temperaturi mešanje se nastavlja tokom 30 min, onda se doda triizopropilborat (17.3 n11, 75 mmol). Reakciona smeša se dovede do rt i tretira sa 3N HCI (100 ml). Nakon 15 min organska faza se osuši (Na2S04), upari i taloži sa pentanom dajući naslovno jedinjenje (3.83 g, 60 %) kao belu čvrstu supstancu M: m/e= 173 (M-H).

Sledeći opšti postupak Primera 137 dobijaju se jedinjenja Primera 138 do Primera 144.

Primer 138

5-Fluor-naftalen-2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija reagovanjem 2-brom-5-fluor-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropil boratom i HCI. MS: m/e = 189(M<+>).

Primer 139

8-Fluor-naftalen-2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija reagovanjem 2-brom-8-fluor-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropilboratom i HCI. MS: m/e = 189(M<+>).

Primer 140

7-Fluor-naftalen-2-boma kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija reakcijom 2-brom-7-fluor-naftalena sa terc-bulilitijum rastvora, praćeno sa triizopropilboratom i HCI. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 5 = 8.35 (s, 1H), 8.22 (br. s, 2H), 7.82-8.04 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.44 (t, 1H).

Primer 141

7-Metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca reagovanjem 3-brom-6metoksi-1,2-dihidro-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropilboratom i 3N HCI. MS: m/e= 263 (M+OAc ).

Primer 142

5.7- Dimetil-3,4-dihidro-naftalen- 2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca reagovanjem 3-brom-6,8dimetil-1,2-dihidro-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropilboratom i 3N HCI. MS: m/e= 261 (M+OAc).

Primer 143

5.8- Dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija kao bela kristalna supstanca reagovanjem 3-brom-5,8-dimetil-1,2-dihidro-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropilboratom i 3N HCI. MS: m/e= 261 (M+OAc).

Primer 144

5-Metoksi-3,4-dihidro-naftalen-2-borna kiselina

Naslovno jedinjenje se dobija kao bela kristalna supstanca reagovanjem 3-brom-8-metoksi-1,2-dihidro-naftalena sa terc-butillitium rastvorom praćeno sa triizopropilboratom i 3N HCI. MS: m/e= 203 (M-H<+>).

Primer 145

4- Brom-2-difluormetil-1-fluor-benzen

5- Brom-2-fuorobenzaldehid (2 g, 9.8 mmol) u HCI, (50 ml) se tretira na 0 °C sa (dietilamino)sumpor trifluoridom (2 ml, 14.8 mmol). Reakciona smeša se refluksuje preko noći i onda kvenčuje sa zasićenim rastvorom NaHC03. Vodena faza se ekstrahuje saetil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu u vakuumu. Ostatak se hromatografiše preko silika gela (heksan-etil acetat 99:01) dajući 4-brom-2-difluormetil-1-fluor-benzen (1.55 g, 70 %,) kao bezbojno ulje, MS: m/e = 226.0 (M+H<+>).

Sledeći opšti postupak Primera 145 dobijaju se jedinjenja Primera 146 do 152, 157 i 159.

Primer 146

1 -Brom-3-(1,1 -difluor-etil)-benzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 221.0 (M<+>), se dobija od 3-bromacetofenona (komercijalno dostupan).

Primer 147

1 -Brom-3-difluormetil-benzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 207.0 (M<+>), se dobija od 3-brom-benzaldehida (komercijalno dostupan).

Primer 143

4-Brom-l-hlor-2-(1,1-difluor-etil)-benzen

Naslovno jedinjenje, MS: rn/e = 255.4 (M<+>), se dobija od 1-(5-brom-2-hlor-fenil)-etanona (dobijen prema patentu: DD 236726).

Primer 149

1-Brom-3-difluormetil-5-fluorbenzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 272 (M<+>), se dobija od 3-brom-5-fluor-benzaldehida (dobijen prema patentu WO 0066556).

Primer 150

4-Brom-2-difluormetil-tiofen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 214.0 (M+H<+>), se dobija od 4-bromtiofen-2-karbaldehida (komercijalno dostupan).

Primer 151

50-brom-6-difluormetilnaftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 258 (M+H<+>), se dobija od 2-brom-6-karbaldehid-naftalena (dobijen prema patentu WO 9833778).

Primer 152

1 -Brom-3-(1,1 -difluor-etil)-5-fluor-benzen

Naslovno jedinjenje se dobija od 1-(3-brom-5-fluor-fenil)-etanona. 1HNMR (300MHz, CDCI3): 5 = 7.44 (s, I Fi), 7.31 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 1.90 (t, 3H).

Primer 153

1 -(3-Brom-5-fluor-fenil)-etanon

U rastvor 1-(3-brom-5-fluor-fenil)-etanola (2.9 g, 13.2 mmol) u metilen hloridu (150 ml) se doda na sobnoj temperaturi piridinijum dihromat (3.98 g).

Reakciona smeša se meša tokom 4 sata na sobnoj temperaturi i rastvarač se ukloni u prisustvu silika gela. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom preko silika gela dajući 1-(3-brom-5-fluor-fenil)-etanon (1.39 g, 45 %) kao svetio žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 216.1 (M<+>).

Primer 154

1 -(3-Brom-5-fluor-fenil)-etanol

U rastvor 3-brom-5-fluorbenzaldehida (6.0 g, 29.6 mmol, dobijen prema patentu WO 0066556) u TF (100 ml) se doda u kapima na 0 °C metilmagnezijumhlorid (3N u TF, 12 ml). Reakciona smeša se meša tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i onda zas. NH4CI rastvor se doda. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, osuše preko MgSCv, filtriraju i rastvarač se ukloni u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom preko silika gela dajući 1-(3-brom-5-fluorfenil)-etanol (2.9 g, 45 %), 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.82-4.94(m, 1H), 1.51 (d; 3H).

Primer 155

4-Brom-1-hlor-2-difluormetil-benzen

U rastvor NaN03, (0.59 g, 8.6 mmol) u sumpornoj kiselini (6 ml) i sirćetnoj kiselini (7 ml) se doda u delovima uz hlađenje 4-hlor-3-difluormetil-fenilamin (1.5 g, 8.4 mmol). Ova smeša se doda u kapima u jako mešani rastvor CuBr u HBr na 0 °C. Smeša se meša tokom 45 min na sobnoj temperaturi i onda sipa na ledenu vodu. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgS04, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući 4-brom-1-hlor-2-difluormetil-benzen (64 %), MS: m/e = 242.0 (M+1).

Primer 156

4-Hlor-3-difluormetil-fenilamin

U suspenziju gvozdenog praha (16g) u sirćetnoj kiselini (95 ml) se doda 1-hlor-2difluormetil-4-nitro-benzen (5.1 g, 15 mmol) i reakciona smeša se zagreva do 115 °C tokom 15 minuta. Smeša se filtrira i ostatak se opere sa sirćetnom kiselinom i CH2CI2. Uparavanje rastvarača daje sirovi proizvod. On se dalje prečišćava hromatografijom preko silika gela dajući 4-hlor-3-difluormetilfenilamin (76 %o), MS: m/e = 177.1 (M<+>).

Primer 157

1-Hlor-2-difluormetil-4-nitro-benzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 207.0 (M<+>), se dobija od 2-hlor-5-nitrobenzaldehida prema postupku opisanom u Primeru 145.

Primer 158

1 -Brom-5-metoksi-naftalen

Suspenzija 1-brom-5-hidroksi-naftalena (1.56 g, 7.0 mmol, dobijen prema patentu VVO0146181), K2C03(1.45 g, 10.5 mmol), tetrabutilamonijum hlorida (15 mg, 0.05 mmol) i dimetil sulfata (1.12 ml, 10.5 mmol) u MeCN se refluksuje tokom 1 sata. Nakon dodavanja vode; vodena faza se ekstrahuje tri puta sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, osuše preko MgS04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod sniženim dajući 1-brom-5-metoksi-naftalen (1.05 g, 64 %) kao belu čvrstu supstancu, MS: m/e = 236

(M<+>).

Primer 159

52-brom-7-difluormetil- naftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 256 (M<+>), se dobija od 7-brom-2-naftalen-karbaldehida prema postupku opisanom u Primeru 145.

Primer 160

7-Brom-2- naftalen-karbaldehid

U rastvor 7-brom-naftalen-2-il)metanola (1.37g, 5.8 mmol) u CH2CI2 reaguje (prema A. J. Mancuso i D. Swern, Svnthesis, 1981, 165) sa oksalilhloridom (0.55 ml, 6 mmol), DMSO (0.9 ml, 13 mmol) i NEt3(0.73 ml, 29 mmol) dajući 7-brom-2- naftalen-karbaldehid (kvantitativan prinos), MS: m/e = 234 (M<+>).

Primer 161

7-Brom-naftalen-2-il-metanol

U rastvor metil estra 7-brom-naftalen-2-karboksilne kiseline (1.4 g, 5.3 mmol, dobijen prema patentu EP 483067 A2) u TF (50 nil) se doda DIBAL-H (15.8 ml, 1 M rastvor u TF) i reakciona smeša se meša tokom 1 sata. Nakon obrade, 7-brom-naftalen-2-il-metanol se dobija u kvantitativnom prinosu, MS: m/e = 236 (M<+>)

Primer 162

2-Brom-7-etoksinaftalen

U rastvor 7-brom-naft-2-ol (1.0 g, 4.5 mmol, dobijen prema patentu 0146187 A1) u acetonitrilu (10 1111) se doda dietil sulfat (1.04 g, 6.7 mmol), K2C03(0.92g) i tetrabutilamonijum bromid (10 mg). Reakciona smeša se refluksuje tokom 1 sata, sipa na vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgS04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući 2-brom-7-etoksinaftalen (89 %)), MS: m/e = 252 (M<+>).

Primer 163

2-Brom-7-metoksinaftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 236 (M<+>), se dobija od 7-brom-naft-2-ola i dimetilsulfata prema postupku opisanom u Primeru 162.

Primer 164

1- Brom-3-metoksi-5-trifluormetil-benzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 254 (M<+>), se dobija od 5-metoksi-3-(trifluormetil) -anilina prema postupku opisanom u Primeru 155.

Primer 165

2- Brom-8-fluor-naftalen

U rastvor BF3-eterata (0.86 ml, 1.25 M u TF, 6.5 mmol) u 12 ml dimetoksietana se doda na -5 °C rastvor 8-amino-2-brom-naftalena (1.20 g , 5.4 mmol) u dimetoksietanu (12 ml) tokom 35 min. Nakon 1 sata rastvor terc-butilnitrita (0.62 ml, 5.4 mmol) u dimetoksietanu (24 ml) se doda i smeša se meša tokom 2 sata na r.t. i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Hlorbenzen (120 ml) se doda i reakciona smeša se refluksuje tokom 50 min i smeša se koncentriše. Čvrsta supstanca se razblaži u metilen hloridu i opere sa NaHC03. Organska faza se osuši preko MgS04, filtrira i redukuje do sirovog proizvoda. Hromatografija na silika gelu (heksan) daje 721 mg (59 %) proizvoda kao braon ulje. MS: m-e = 242 (M<+>).

Primer 166

8-Amino-2-brom-naftalen

U suspenziju gvozdenog praha (1.66g) u 25 ml vode i 25% HCL (1.7 ml) se doda 2-brom-8-nitro-naftalen (2.15 g, 8.5 mmol) i reakciona smeša se refluksuje tokom 2 sata. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom dajući sirovi proizvod. Hromatografija na silika gelu (heksan/etil acetat 1/9 to 2/3) daje 1.17 g (62 %) proizvoda kao braon ulje. MS: m/e = 222.2 (M<+>).

Primer 167

2-Brom-8-nitro-naftalen

Rastvor 2-bromnaftalena (11.4 g, 55mmol) u azotnoj kiselini (40 ml) i sirćetnoj kiselini (40 ml) se zagreva do 60 °C tokom 2 sata i onda sipa na led. Smeša se filtrira i žuta čvrsta supstanca se dobije. Smeša mono-nitratnih proizvoda se razdvaja hromatografijom na silika gelu (heksan:toluen 95:5) dajući 2.15 g (15 %) naslovnog proizvoda kao žutu čvrstu supstancu, MS: m/e = 251 (M<*>).

Primer 168

2-Brom-5-fluor-naftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 224 (M<+>), se dobija od 5-amino-2-brom-naftalena prema postupku opisanom u Primeru 165.

Primer 169

5-Amino-2-brom-naftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 222 (M<+>), se dobija od 2-brom-5-nitronaftalena prema postupku opisanom u Primeru 166.

Primer 170

2-Brom-5-nitro-naftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 251 (M<+>), se dobija od 2-brom-naftalena prema postupku opisanom u Primeru 167.

Primer 171

2-Brom-7-fluornaftalen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 224 (M<+>), se dobija od 7-amino-2-brom-naftalena prema postupku opisanom u Primeru 165.

Primer 172

7-Amino-2-brom-naftalen

Naslovno jedinjenje se dobija od 2-brom-7-nitro-naftalena prema postupku opisanom u Primeru 166. 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.90 (br. s, 2H).

Primer 173

2-Brom-7-nitro-naftalen

U rastvor NaN03, (1.1 g, 24 mmol) u sumpornoj kiselini (8.4 nil) se doda na 0 °C sirćetna kiselina (S.9 ml) i 7-amino-2-nitro-naftalen (2.1 g, 11 mmol). Ovaj rastvor se doda u suspenziju CuBr (2.5 g, 39mmol) u konc. HBr (16 ml) na 0 °C i smeša se meša tokom 1 sata. Smeša se sipa na led i vodena faza se ekstrahuje sa metilen hloridom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom dajući 1.9g (7.4 mmol, 51 %) naslovnog jedinjenja, MS: m/e = 251.2

Primer 174

7-Amino-2-nitro-naftalen

Suspenzija 2,7-dinitro-naftalena u etilacetatu (400rnl) i DMF (4 ml) se hidrogenuje preko P/C na 50 °C tokom 2 sata. Nakon obrade i prečišćavanja hromatografijom dobija se 2.1 g (11.2 mmol, 24%) naslovnog jedinjenja, MS: m/e = 251(M+).

Primer 175

4- Brom-1-fluor-2-vinilbenzen

U suspenziju metil(trifenil)-fosfonijum bromida (15.5 g, 43 mmol) u TF (60 ml) se doda na -78 °C BuLi (27 ml, 1.6 M u heksanu, 43.2 mmol) i 5-brom2-fluor-benzaldehid (877mg, 43 mmol). Reakciona smeša se meša 18 sati na r.t. Nakon obrade i prečišćavanja hromatografijom (heksan/etil acetat 9/1 do 4/1) 5.7 g (28.5 mmol, 72 %) naslovnog jedinjenja se dobija,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 7.62 (dd, 1H), 7.26-7.36 (n1, 1H), 6.93 (t, I H), 6,.79 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.42 (d, 1H).

Primer 176

5- Brom-1 -fluor-3-vinilbenzen

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 200(M<+>), se dobija od 5-brom-3-fluorbenzaldehida prema postupku opisanom u Primeru 175.

Primer 177

3-Brom-6-metoksi-1,2-dihidro-naftalen

Prema Adamczvk-Netzel protokolu (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237), naslovno jedinjenje se dobija kao

bezbojno ulje reagovanjem 7-metoksi-1 -tetralona prvo sa brominom, onda sa natrijum brhidridom i na kraju sa p-toluensulfonskom kiselinom.<1>H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 2.76 i 2.86 svaki: (mc, 2H, CH2), 3.76 (s, OCH3), 6.54 (d, 1 = 3 Hz, 1H, arom- H), 6.68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, arom- H), 6.75 (s, 1H,

CH =CBr), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H, arom-H).

Sledeći opšti postupak Primera 177, dobijaju se jedinjenja Primera 178 do 180.

Primer 178

3-Brom-6,8-dimetil-1,2-dihidro-naftalen

Naslovno jedinjenje se dobija kao bezbojno ulje reagovanjem 5,7-dimetil-1~ tetralona sa bromom, natrijum borhidridom i p-toluenesulfonskom kiselinom. MS: m/e= 236 (M<+>).

Primer 179

3-Brom-5,8-dimetil-1,2-dihidro-naftalen

Naslovno jedinjenje se dobija kao bezbojno ulje reagovanjem 5,8-dimetil-1-tetralona sa bromom, natrijum borhidridom i p-toluenesulfonskom kiselinom.

MS: m/e= 236

Primer 180

3-Brom-8-metoksi-1,2-dihidro-naftalen

Naslovno jedinjenje se dobija kao bezbojno ulje reagovanjem 5-metoksi-1-tetralona sa bromom, natrijum borhidridom i p-toluenesulfonskom kiselinom.<1>H-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 2.74 i 2.94 svaki: (mc, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3) 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H, arom-H), 6.75 (s, 1H, CH=CBr), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 7.11 (t, J = 8Hz, 1 H, arom-H).

Primer A

Formulacija za tablete (Vlažna granulacija)

Postupak proizvodnje

1 Pomešati stavke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.

2. Osušiti granulat na 50 °C.

3. Propustiti granulat kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.

4. Dodati stavku 5 i mešati 3 minuta, komprimovati na odgovarajućoj presi.

Primer B

Formulacija kapsula

Postupak proizvodnje

1 Mešati stavke 1, 2, i 3 u odgovarajućem mikseru tokom 30 minuta.

2. Dodati stavke 4 i 5 i mešati tokom 3 minuta.

3. Sipati u odgovarajuće kapsule.

4. Dodati stavku 5 i mešati 3 minuta, komprimovati na odgovarajućoj presi.

Claims (20)

1. Jedinjenja formule naznačeno time što A je R je vodonik ili C1-C7alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa i gde R<1>- R<4>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cikloalkil, Ci-C7.alkoksi, CrC7.alkil, OCF3ili fenil.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa i gde R5-R1<0>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, CrC7-alkil, Ci-C7-alkoksi ili CHF2.

4. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa i gde R11-R1<6>su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, CrC7.alkoksi ili Ci-C7-alkil.

5. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

6. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

7. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa gde R<17>je vodonik ili CHF2.

8. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

11

9. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

10. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

11. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa

12. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time što je A grupa gde R18-R2<0>su nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci-C7.alkil ili Ci-C7.alkoksi.

13. Jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time što su jedinjenja 5-(3-hlor-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluormetil-fenil)-piridazin, 5-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-[3-(1,1-difluor-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-[3-(1,1-difluor-etil)-4-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-(4-fluor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-(4-hlor-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-[3-(1,1-difluor-etil)-5-fluor-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin, 5-(3-difluormetil-4-fluor-fenil)-3-(2-etil-imidazol-1-iletil)-piridazin ili 5-(3-ciklopropil-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin.

14. Jedinjenja prema zahtevu 5, naznačena time što je jedinjenje 5-benzo[b] tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazin.

15. Jedinjenja prema zahtevu 11, naznačena time što je jedinjenje 5-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-ii-metil)-piridazin.

16. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili njihovu farmaceutskiprihvatljivu so i inertan nosač za tretiranje oboljenja.

17. Lek prema zahtevu 16 za tretiranje oboljenja koja se zasnivaju na terapeutskim indikacijama za specifične blokatore podtipa NMDA receptora, koja obuhvataju akutne oblike neurodegeneracije izazvane npr. šlogom i moždanom traumom, i hroničnim oblicima neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, diskinezijama, bolestima zavisnosti, depresijom i hroničnim ili akutnim bolom.

18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1, gde postupak podrazumeva a) reagovanjem jedinjenja formule sa jedinjenjem formule radi dobijanja jedinjenja formule gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), ili k) kao što je gore opisano i R je vodonik ili Ci-Cr-alkil, ili b) reagovanjem jedinjenja formule sa jedinjenjem formule radi dobijanja jedinjenja formule gde je A grupa a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ili k) kao što je gore opisano i R je vodonik ili CrC/.alkil, i ako se želi, prevođenjem dobijenog jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so.

19. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-15 pripremano postupkom prema zahtevu 18 ili putem ekvivalentne metode.

20. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 15 za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja koja se zasnivaju na terapeutskim indikacijama za specifične blokatore podtipa NMDA receptora, koja obuhvataju akutne oblike neurodegeneracije izazvane npr. šlogom i moždanom traumom, i hroničnim oblicima neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, ALS (amiotrofna lateralna skleroza) i neurodegeneracija povezana sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, diskinezijama, bolestima zavisnosti, depresijom i hroničnim ili akutnim bolom.