PL215305B1 - Sposoby wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f] oksireno [d] azepino-6-karboksyamidu oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu - Google Patents
Sposoby wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f] oksireno [d] azepino-6-karboksyamidu oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamiduInfo
- Publication number
- PL215305B1 PL215305B1 PL366993A PL36699302A PL215305B1 PL 215305 B1 PL215305 B1 PL 215305B1 PL 366993 A PL366993 A PL 366993A PL 36699302 A PL36699302 A PL 36699302A PL 215305 B1 PL215305 B1 PL 215305B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- metal catalyst
- carboxamide
- azepine
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 58
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- ZRWWEEVEIOGMMT-UHFFFAOYSA-N carbamazepine-10,11-epoxide Chemical compound NC(=O)N1C2=CC=CC=C2C2OC2C2=CC=CC=C12 ZRWWEEVEIOGMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 claims 3
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 claims 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC2C3=CC=CC=C3N(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2)=C1 VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 13
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) benzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- -1 magnesium halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-bromoacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CBr)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CCl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCC1 UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CN=C1 XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGXEVLYQJWIIP-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) pyridine-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=NC=C1 QAGXEVLYQJWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-4-azabicyclo[5.1.0]octa-1(7),2,5-triene-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=CC2=C1O2 JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N manganate Chemical compound [O-][Mn]([O-])(=O)=O LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (6).
Związek (2), znany jako okskarbazepina, wykazuje cenne właściwości w leczeniu, padaczki i zastrzeżono go jako lek lepiej tolerowany od karbamazepiny (związek (3), w którym R=NH2, strukturalnie pokrewnego leku przeciwdrgawkowego (S. M. Grant i in., Drugs, 43, 873-888 (1992)]. Związek (1) również jest znanym związkiem o aktywności przeciwdrgawkowej i w rzeczywistości stanowi główny metabolit związku (2) (H. Schutz i in., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).
Oprócz wykazywania aktywności przeciwdrgawkowej związki (1) i (2), mogą również służyć jako związki pośrednie przydatne przy wytwarzaniu (S)-(-)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (4), który ostatnio ujawniony został jako związek o właściwościach przeciwdrgawkowych (J. Benes i in., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Toteż, pożądany byłby krótki, ekonomiczny, wysokowydajny i zadowalający pod względem ochrony środowiska sposób wytwarzania na dużą skalę obu wyżej wspomnianych związków, z zastosowaniem zwykłego, łatwo osiągalnego prekursora, jako związku wyjściowego.
Opisane uprzednio syntezy hydroksyamidu (1) wymagają najpierw przeprowadzenia epoksydacji karbamazepiny (tj. związku (3), w którym R = NH2) albo jej chloro-analogu (tj. związku (3), w którym R = Cl), przy użyciu kwasu m-chloroperoksybenzoesowego, z wytworzeniem epoksydów (tj. związku (5), w którym R oznacza NH2 lub Cl), z wydajnością jedynie umiarkowaną (~60%) [G. Bellucci i in., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)). Następnie, w wyniku aminowania związku (6), przy użyciu amoniaku, otrzymuje się związek (5).
Jednak główne wady tej metody polegają na tym, że kwas m-chloroperoksybe nzoesowy jest potencjalnie wybuchowy i wskutek tego jego stosowaniu muszą towarzyszyć surowe środki bezpieczeństwa. Poza tym, do przeprowadzenia tej reakcji epoksydacji potrzebne jest użycie znacznego nadmiaru drogiego odczynnika. Stąd też, sposób ten nie nadaje się do wykorzystania w syntezach prowadzonych na dużą skalę i w rzeczywistości wiele handlowych źródeł zaniechało obecnie produkcji tego
PL 215 305 B1 niebezpiecznego odczynnika. Inne doniesienia dotyczące epoksydowania związku (3) obejmują epoksydację mikrobiologiczną (M. Kittelmann i in., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr., 120:75516), epoksydację katalizowaną żelazoporfiryną/nadtlenkiem (S.J. Yang i in., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); Chem. Abstr., 128:140628)) i epoksydację, z udziałem kobaltu, przy użyciu nadsiarczanu (W. Nam i in., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5) 414-516 (1996); Chem. Abstr. 125:86408)). Jednak sposoby te są nieodpowiednie dla zastosowań na dużą skalę produkcyjną.
Epoksyd (5) jest uniwersalnym związkiem pośrednim. Przegrupowanie przy użyciu halogenków litu i magnezu zapewnia bezpośredni dostęp do okskarbazepiny (2) (NL 7902811 & HU 63390). Jednak odczynniki te są wrażliwe na działanie wilgoci i kosztowne w przypadku zakupu u dostawców, albo trzeba je wytwarzać in situ, a wydajność (2) jest często niska do umiarkowanej. Alternatywnie, epoksyd (5) przekształca się w alkohol (1) na drodze uwodornienia katalitycznego, przy użyciu palladu (K.M. Baker i in., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Jednak wsady katalizatora były bardzo duże, a ogólna wydajność okazała się jedynie umiarkowana.
Okskarbazepina jest wytwarzana różnymi sposobami, przy użyciu różnych związków wyjściowych (WO9621649 & WO0055138). Nie zostało jednak opisane jej wytwarzanie przez bezpośrednie utlenienie alkoholu (1).
Stąd też, podsumowując, brak w dotychczasowym stanie techniki ekonomicznego, możliwego do stosowania na dużą skalę i wysokowydajnego sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) i 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z tego samego związku wyjściowego, a mianowicie karbamazepiny (3), która jest tania i łatwo dostępna w dużych ilościach.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1). Szczególnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania, który jest pozbawiony wad dotychczasowego stanu techniki.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5Hdibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) i 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z karbamazepiny (3) w trójetapowym procesie, obejmującym: (i) epoksydację karbamazepiny; (ii) otwarcie pierścienia tak wytworzonego epoksydu i (iii) utlenienie otrzymanego alkoholu. Według wynalazku, etapy tego sposobu można prowadzić osobno lub w kombinacji. I tak, wynalazek dostarcza sposobu obejmującego etapy (i) i (iii) osobno. Ponadto, wynalazek dostarcza sposobu obejmującego tylko etapy (i) i (ii) lub tylko etapy (ii) i (iii). Wynalazek dostarcza również sposobu obejmującego wszystkie trzy etapy (i), (ii) i (iii).·
Wynalazek dostarcza ponadto sposobu obejmującego etapy (i) i (ii), a następnie acylowanie wytworzonego 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, z wytworzeniem jego 10-acylopochodnej oraz sposobu obejmującego etap (ii), a następnie acylowanie wytworzonego 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, z wytworzeniem jego 10-acylopochodnej.
Poniżej opisano etapy (i), (ii) i (iii) bardziej szczegółowo.
PL 215 305 B1
Pożądane jest prowadzenie epoksydacji karbamazepiny przez dodanie nadmiaru kwasu nadoctowego, podczas mieszania, do zawiesiny karbamazepiny (3) i katalizatora metalicznego w obojętnym rozpuszczalniku. Reakcję można prowadzić w obecności zasady nieorganicznej. Kwas nadoctowy jest tani i komercyjnie łatwo dostępny, jako roztwór w kwasie octowym, albo też można go wytworzyć in situ z mieszanin kwasu octowego i nadtlenku wodoru (M. Hudlicky: „Oxidations in Organic Chemistry”, ACS Monograph, Washington DC (1990)). Korzystnie stosuje się od 1,5 do 3 równoważników molowych kwasu nadoctowego.
Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą chlorowane węglowodory. Zasadą nieorganiczną może tu być, na przykład, octan sodu, węglan sodu i węglan potasu, przy czym wszystkie one są łatwo dostępne i niedrogie. Korzystnie stosuje się od 2,5 do 3,2 równoważników molowych zasady nieorganicznej . Katalizatory metaliczne odpowiednie do stosowania w reakcji epoksydacji obejmują kompleks mangan-(III)-salen i manganian(VII) potasu. Typowo, dla dobrej konwersji pożądane jest użycie od 0,025 do 3% mol katalizatora. W razie potrzeby, można użyć katalizatora metalicznego osadzonego na obojętnym nośniku, takim jak tlenek glinu, żel krzemionkowy, obojętna glina lub sita molekularne, w postaci proszku, peletek lub perełek, w celu umożliwienia lepszego odzysku po zakończeniu reakcji przez proste odsączenie, co stanowi ważny czynnik z uwagi na kwestię ochrony środowiska. Zwykle, korzystne jest stosowanie 2 do 4% wag./wag. katalizatora osadzonego na nośniku.
Alternatywnie, jeżeli jest to pożądane, porządek wprowadzania odczynników można odwrócić i karbamazepinę (3) można dodać do roztworu kwasu nadoctowego i katalizatora w korzystnym układzie rozpuszczalników. W każdym przypadku, po zajściu łagodnie egzotermicznej reakcji do końca, zasadę nieorganiczną i osadzony na nośniku katalizator metaliczny można usunąć przez odsączenie i przesącz można wymieszać z wodnym roztworem siarczanu(IV) sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku. Następnie, fazę organiczną można oddzielić, przemyć wodą i wodorowęglanem sodu. Surowy epoksyd (5) można otrzymać przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego i oczyścić, w razie potrzeby, przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak etanol lub izopropanol. Wydajność wynosi zwykle ponad 85%, a czystość produktu wynosi zwykle > 97% według analizy wykonanej metodą HPLC.
Otwarcie pierścienia epoksydu (5) można w prosty sposób przeprowadzić na drodze albo katalitycznego przeniesienia wodoru, albo katalitycznego uwodornienia. Twórcy wynalazku stwierdzili, że staranne dobranie warunków reakcji umożliwia uzyskanie nieoczekiwanie wysokich wydajności. W przypadku katalitycznego przeniesienia wodoru, do roztworu epoksydu i donora wodoru w odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników wprowadza się odpowiedni katalizator i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej aż do zajścia reakcji do końca.
Korzystnym katalizatorem jest pallad, korzystnie zaadsorbowany na obojętnym nośniku, takim jak węgiel aktywny, przy czym typowo stosuje się 0,1 do 1% mol 5-10% wag. palladu na nośniku, korzystnie 0,2 do 1% mol, najkorzystniej 0,25 do 0,4% mol 5-10% wag. palladu na nośniku. Korzystniej na nośniku znajduje się 5 do 7% palladu. Twórcy wynalazku stwierdzili, że optymalny dobór katalizatora poprawia wydajność reakcji.
PL 215 305 B1
Korzystne donory wodoru obejmują cykloheksen, kwas mrówkowy, mrówczan sodu i mrówczan amonu, przy czym zwykle stosuje się 1,5 do 3 równoważników molowych.
Do korzystnych rozpuszczalników w reakcji należą chlorowane alkany, takie jak dichlorometan, alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak metanol, etanol lub izopropanol oraz woda. Reakcja może także przebiegać w mieszaninach wyżej wspomnianych rozpuszczalników. Twórcy wynalazku najlepsze wyniki uzyskali przy użyciu dichlorometanu, metanolu i wody. Stwierdzono, że dodanie wody (korzystnie w ilości 1 objętość w stosunku do epoksydu) polepsza przebieg i wyniki reakcji dzięki zmniejszeniu ilości produktów ubocznych.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, tj. w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.
Po zajściu reakcji do końca, można odzyskać katalizator przez przesączenie mieszaniny reakcyjnej przez warstwę Celite lub krzemionki, a następnie przesącz można odparować pod zmniejszonym ciśnieniem. Jeżeli jest to wymagane, surowy produkt można poddać krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub niższe alkohole, takie jak etanol.
W celu przeprowadzenia uwodornienia katalitycznego, do roztworu epoksydu (5) w odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników, ewentualnie zawierającej zasadę organiczną, wprowadza się, podczas mieszania, odpowiedni katalizator. Odpowiednimi katalizatorami i mieszaninami rozpuszczalników są takie same katalizatory i mieszaniny, jakie opisano powyżej w odniesieniu do reakcji katalitycznego przeniesienia wodoru. Twórcy wynalazku uzyskali najlepsze wyniki przy stosowaniu metanolu (w ilości około 20 objętości w stosunku do epoksydu) i wody (w ilości około 1 objętość w stosunku do epoksydu), przy czym najlepsze wyniki uzyskano przy stosowaniu obu rozpuszczalników, metanolu i wody. Stwierdzono, że dodanie wody (korzystnie w ilości 1 objętość w stosunku do epoksydu) polepsza przebieg i wyniki reakcji przez zmniejszenie ilości produktów ubocznych. Twórcy wynalazku stwierdzili również, że przebieg i wyniki reakcji można polepszyć przez użycie zasady organicznej, zwłaszcza trialkiloamin, takich jak trietyloamina. Powoduje to zwiększenie szybkości reakcji, dzięki czemu tworzy się mniej produktów ubocznych i podwyższa się wydajność. Najlepszym stężeniem zasady organicznej jest stężenie w zakresie od 3 do 4 równoważników zasady w stosunku do ilości epoksydu. Reakcję można prowadzić w różnych temperaturach i pod różnymi ciśnieniami, z tym, że korzystnie stosuje się ciśnienie atmosferyczne i temperaturę otoczenia (15-25°C). Przez mieszaninę reakcyjną można barbotować gazowy wodór, a po zajściu reakcji do końca (1 do 3 godzin) katalizator można odzyskać przez odsączenie i produkt można wyodrębnić sposobem wyżej opisanym w odniesieniu do katalitycznego przeniesienia wodoru.
Wydajność obu reakcji, a więc tak w przypadku katalitycznego przeniesienia wodoru, jak i w przypadku katalitycznego uwodornienia, jest zwykle w zakresie od 85 do 95%, a czystość produktu wynosi zwykle >97%.
W literaturze chemicznej donoszono już o utlenianiu prostych alkoholi przy użyciu kwasów nadtlenowych stosowanych łącznie z katalizatorami metalicznymi (kataliza z zastosowaniem rutenu: S.I. Murahashi i in., Synlett, 7, 733-734 (1995)), kataliza z zastosowaniem chromianu: (E. J. Corey i in., Tetrahedron Letters, 26(48), 5855-5858 (1985)). Podobnie, donoszono już o utlenianiu prostych
PL 215 305 B1 alkoholi przy użyciu kwasu nadoctowego w obecności bromku sodu (T. Morimoto i in., Bull. Chem.
Soc. Jpn., 65, 703-706 (1992)). Jednak częściej jako utleniacze stosuje się nadtlenek wodoru lub wodoronadtlenek tert-butylu (na przykład J. Muzart i in., Synthesis, 785-787 (1993)).
Jednakże, zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem wykonania wynalazku, utlenianie alkoholu (1) prowadzi się przez dodanie do zawiesiny alkoholu (1) i katalizatora metalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku, podczas mieszania, stosowanego w nadmiarze kwasu nadoctowego. Jeżeli jest to pożądane, można użyć katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak, na przykład, Adogen 464 lub Aliquat 336. Zwykle wymagane jest 3 do 5 równoważników molowych kwasu nadoctowego. Do odpowiednich rozpuszczalników należą chlorowane alkany, takie jak, na przykład, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan. Korzystnymi katalizatorami metalicznymi są: tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II) oraz dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu. Jeżeli jest to pożądane, katalizator metaliczny może być osadzony na obojętnym nośniku, takim jak tlenek glinu, żel krzemionkowy, sita molekularne lub obojętna glina, może mieć postać proszku, peletek lub perełek, dla umożliwienia lepszego odzysku po zakończeniu reakcji przez proste odsączenie. Zwykle, korzystne jest użycie 2 do 4% wag./wag. katalizatora osadzonego na nośniku, a typowo dla przeprowadzenia reakcji utleniania stosuje się 0,5 do 5% mol katalizatora metalicznego.
Alternatywnie, jeżeli jest to pożądane, porządek wprowadzania odczynników można odwrócić i stały alkohol (1) można dodać do roztworu kwasu nadoctowego i katalizatora w korzystnym układzie rozpuszczalników. Po zajściu łagodnie egzotermicznej reakcji do końca, osadzony na nośniku katalizator metaliczny można usunąć przez odsączenie, a przesącz można wymieszać z wodnym roztworem siarczanu(IV) sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku. Następnie, fazę organiczną można oddzielić, przemyć wodą i wodorowęglanem sodu. Surową okskarbazepinę (2) można otrzymać przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego i oczyścić, jeżeli jest to korzystne, przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak etanol lub izopropanol. Wydajność zwykle wynosi ponad 85%, a czystość produktu zwykle wynosi >97%.
Zatem, zgodnie z powyższym, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5), polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu. Korzystnie, proces ten prowadzi się zgodnie z warunkami reakcji opisanymi wyżej w odniesieniu do etapu (i).
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.
Korzystnie, sposób ten prowadzi się zgodnie z warunkami reakcji opisanymi powyżej w odniesieniu do etapów (i) i (ii).
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w środowisku zasadniczo obojętnego rozpuszczalnika.
PL 215 305 B1
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (6):
w którym
R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową polegający na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (6):
w którym
R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym
PL 215 305 B1 określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną przez grupę alkoksylową, fluorowiec lub grupę nitrową, polegającego na tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azpino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) polegającego na tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.
Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), polegającego na tym, że utlenia się 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.
Związek o wzorze (6) jest bardziej szczegółowo opisany w (opracowanym przez twórców niniejszego wynalazku) opisie patentowym US nr 5,753,646. Opisany sposób można zastosować do wytwarzania dowolnego ze związków ujawnionych w opisie patentowym US nr 5,753,646. I tak, na przykład, w celu wytworzenia 10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, do zawiesiny 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i pirydyny w dichlorometanie można wprowadzić chlorek acetylu w dichlorometanie tak, jak to opisano w opisie patentowym US nr 5,753,646.
Związki opisane w przykładach 4-17 w opisie patentowym US nr 5,753,646 można wytworzyć przez acylowanie przy użyciu odpowiedniego halogenku acylowego.
Związki opisane w przykładach 18-23 można wytworzyć przy użyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego.
Wykorzystując niniejszy wynalazek można wytworzyć następujące związki:
(1) 10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (2) 10-benzoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (3) 10-(4-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (4) 10-(3-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (5) 10-(2-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (6) 10-(4-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (7) 10-(3-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamid, (8) 10-(2-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (9) 10-(4-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (10) 10-(3-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (11) 10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (12) 10-propionyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (13) 10-butyryloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (14) 10-piwaloiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (15) 10-[(2-propylo)pentanoiloksy]-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepino-5-karboksyamid, (16) 10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (17) 10-stearoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (18) 10-cyklopentanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid,
PL 215 305 B1 (19) 10-cykloheksanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (20) 10-fenyloacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (21) 10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (22) 10-(3-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (23) 10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (24) 10-(3-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (25) 10-nikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (26) 10-izonikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (27) 10-chloroacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (28) 10-bromoacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (29) 10-formyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (30) 10-etoksykarbonyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (31) 10-(2-chloropropionyloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid.
Można przeprowadzić rozdzielenie 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu na jego stereoizomery (R)-(+) i (S)-(-), dzięki czemu można wytworzyć żądany stereoizomer (R)-(+) lub (S)-(-) powyższych związków.
Związki te, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne (takie jak sole), mogą być stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek jako taki lub jego pochodną, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje takie wykazują właściwość działania przeciwdrgawkowego i można je stosować w leczeniu pewnych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, takich jak padaczka.
Ujawniony tu wynalazek objaśniają następujące przykłady wytwarzania.
P r z y k ł a d 1
1a,10b-dihydro-6H-ibenzo[b,f]oksireno[dlazepino-6-karboksyamid (5)
Do zawiesiny 200 g (847,5 mmola) karbamazepiny (3) i 287,4 g (2711 mmoli) węglanu sodu w 1000 ml dichlorometanu wprowadzono, podczas mieszania, tabletki manganianu(VII) potasu (3,46 g, 0,77 mmola) osadzonego na tlenku glinu (3,5% wag./wag.). Następnie, w ciągu godziny, wkroplono 432 ml (2538 mmoli) kwasu nadoctowego w postaci 39% roztworu w kwasie octowym, powodując tym samym stopniowy wzrost temperatury aż do łagodnego wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę mieszano w ciągu 20 minut, po czym odstawiono na 20 minut. Następnie, węglan sodu i osadzony na nośniku katalizator usunięto przez odsączenie i przemyto 200 ml dichlorometanu. Perełki tlenku glinu oddzielono od węglanu sodu przez odsianie na sicie. Połączone przesącze mieszano przez godzinę z wodnym roztworem utworzonym przez rozpuszczenie 20 g siarczanu(IV) sodu i 20 g wodorowęglanu sodu w 250 ml wody. Następnie, fazy rozdzielono i fazę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, 100 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ponownie 100 ml wody i wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy epoksyd (5) w postaci beżowej substancji, którą przekrystalizowano ze 100 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 194,2 g (wydajność 91%) żądanego związku w postaci białawej substancji stałej.
P r z y k ł a d 2
10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,flazepino-5-karboksyamid (1) (a) Katalityczne przeniesienie wodoru
Do roztworu 5,03 g (20 mmoli) 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,floksireno[dlazepino-6-karboksyamidu (5) w 100 ml metanolu, 50 ml dichlorometanu i 5 ml wody wprowadzono, w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, 3,78 g (60 mmoli) mrówczanu amonu, a potem 540 mg 10% palladu (0,51 mmola Pd) na węglu aktywnym. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym odzyskano katalizator przez odsączenie na warstwie Celite. Placek filtracyjny przemyto 20 ml dichlorometanu i fazę organiczną połączonych przesączy oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy alkohol (1), który przekrystalizowano z 20 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (wydajność 93%) kryształów o barwie białej.
PL 215 305 B1 (b) Uwodornianie katalityczne
Do roztworu 50,0 g (198 mmoli) 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) w mieszaninie złożonej z 950 ml metanolu, 50 ml wody i 64,8 g (89 ml, 641 mmoli) trietyloaminy wprowadzono, podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, 1,29 g 5% palladu (0,61 mmola Pd) na węglu aktywnym. Przez mieszaninę reakcyjną barbotowano gazowy wodór w ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, po czym odzyskano katalizator przez odsączenie na warstwie Celite. Placek filtracyjny przemyto 20 ml dichlorometanu i fazę organiczną połączonych przesączy oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy alkohol (1), który przekrystalizowano z 100 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 46,7 g (wydajność 93%) kryształów o barwie białej.
P r z y k ł a d 3
10,11-Dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (2)
Do zawiesiny 100 g (394 mmoli) 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) w 1000 ml 1,2-dichloroetanu wprowadzono, podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, 46,0 g dichromianu(VI) potasu (15,6 mmola) zaadsorbowanego na żelu krzemionkowym (0,34 mmola/g). Następnie, wkroplono 300 ml 39% roztworu kwasu nadoctowego (1425 mmoli) w kwasie octowym. Mieszanina reakcyjna przybrała barwę purpurową, a reakcja stała się łagodnie egzotermiczna. Po dalszym mieszaniu przez godzinę osadzony na nośniku katalizator usunięto przez odsączenie i przemyto 100 ml dichlorometanu. Połączone przesącze mieszano z 500 ml wodnego 5% roztworu siarczanu(IV) sodu przez godzinę. Następnie, fazy rozdzielono i fazę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ponownie 100 ml wody i wodnym roztworem chlorku sodu, poczym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy produkt (2), w postaci białawej substancji stałej, którą przekrystalizowano z etanolu, w wyniku czego otrzymano 89,5 g (wydajność 90%) kryształów o barwie białej.
Należy zaznaczyć, że opisany tu wynalazek może być modyfikowany.
Claims (23)
1. Sposób wytwarzania 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji karbamazepiny (3) jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję karbamazepiny (3) prowadzi się w obecności zasady nieorganicznej, przy czym zasadę nieorganiczną wybiera się z grupy obejmującej octan sodu, węglan sodu i węglan potasu.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji karbamazepiny (3) jest chlorowany węglowodór.
5. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się metodą katalitycznego przeniesienia wodoru przy użyciu katalizatora metalicznego i donora wodoru.
PL 215 305 B1
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że donorem wodoru stosowanym w reakcji otwarcia pierścienia jest donor wybrany z grupy obejmującej kwas mrówkowy, cykloheksen, mrówczan sodu i mrówczan amonu.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.
9. Sposób według zastrz. 5 albo 8, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się w obecności zasady organicznej, która, jest trialkiloaminą.
10. Sposób według zastrz. 5 do 9, znamienny tym, że katalizatorem metalicznym stosowanym w reakcji otwarcia pierścienia jest 5-10% wag. pallad zaadsorbowany na węglu aktywnym, w ilości w zakresie 0,1 do 1% mola.
11. Sposób według zastrz. 5 do 10, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowane alkany, alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla i wodę lub ich mieszaniny.
12. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-d ihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w środowisku zasadniczo obojętnego rozpuszczalnika.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest wybrany z grupy obejmującej tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II), dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu.
14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.
15. Sposób według zastrz. 12 do 14, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji utlenienia jest chlorowany węglowodór.
16. Sposób według zastrz. 12 do 15, znamienny tym, że 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym w postaci stałej.
17. Sposób wytwarzania związku o wzorze (6):
w którym
R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydyIową, przy czym
PL 215 305 B1 określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.
18. Sposób wytwarzania związku o wzorze (6):
w którym
R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną przez grupę alkoksylową, fluorowiec lub grupę nitrową, znamienny tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.
19. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), znamienny tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze
PL 215 305 B1 reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.
20. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), znamienny tym, że utlenia się 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest wybrany z grupy obejmującej tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II), dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu.
22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.
23. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji utlenienia jest chlorowany węglowodór.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0112812.3A GB0112812D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-05-25 | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366993A1 PL366993A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL215305B1 true PL215305B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=9915332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366993A PL215305B1 (pl) | 2001-05-25 | 2002-05-22 | Sposoby wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f] oksireno [d] azepino-6-karboksyamidu oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7241886B2 (pl) |
| EP (2) | EP1958938B1 (pl) |
| JP (3) | JP4323309B2 (pl) |
| KR (1) | KR100931916B1 (pl) |
| CN (2) | CN101172967A (pl) |
| AR (1) | AR035460A1 (pl) |
| AT (2) | ATE400560T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002307863B8 (pl) |
| BR (1) | BR0210019A (pl) |
| CA (2) | CA2750876C (pl) |
| CY (3) | CY1108345T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303130B6 (pl) |
| DE (2) | DE60239842D1 (pl) |
| DK (2) | DK1958938T3 (pl) |
| ES (2) | ES2362688T3 (pl) |
| GB (1) | GB0112812D0 (pl) |
| HU (1) | HU230019B1 (pl) |
| LU (1) | LU91603I2 (pl) |
| MX (1) | MXPA03010793A (pl) |
| PL (1) | PL215305B1 (pl) |
| RU (2) | RU2311411C2 (pl) |
| SI (1) | SI1399424T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002096881A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0303615D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| ITMI20042230A1 (it) | 2004-11-19 | 2005-02-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide |
| ITMI20042291A1 (it) * | 2004-11-26 | 2005-02-26 | Farchema S R L | Procedimento per la preparazione della -s-piu-10,11-diidro-10-idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5-carbossiammide |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB0517740D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| RU2012106827A (ru) | 2009-07-27 | 2013-09-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| IN2015DN02296A (pl) | 2012-09-26 | 2015-08-21 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU2016324165B2 (en) | 2015-09-16 | 2020-07-02 | PetaOmics, Inc. | Methods and compositions for genomic target enrichment and selective DNA sequencing |
| US12492423B2 (en) | 2015-09-16 | 2025-12-09 | PetaOmics, Inc. | Methods and compositions for genomic target enrichment and selective DNA sequencing |
| CN111943347B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-08-30 | 同济大学 | 一种铜离子活化过氧乙酸去除废水中卡马西平的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439390B2 (pl) * | 1971-09-30 | 1979-11-27 | ||
| BE789320A (fr) | 1971-09-30 | 1973-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de dibenzoxirenazepine |
| CH633271A5 (en) * | 1978-04-18 | 1982-11-30 | Ciba Geigy Ag | Process for the rearrangement of 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepines to give 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines |
| CH642950A5 (en) * | 1979-10-30 | 1984-05-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| AT408224B (de) * | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
-
2001
- 2001-05-25 GB GBGB0112812.3A patent/GB0112812D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-22 DK DK08075527.5T patent/DK1958938T3/da active
- 2002-05-22 WO PCT/GB2002/002356 patent/WO2002096881A1/en not_active Ceased
- 2002-05-22 KR KR1020037015323A patent/KR100931916B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 CZ CZ20033203A patent/CZ303130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 HU HU0400296A patent/HU230019B1/hu unknown
- 2002-05-22 ES ES08075527T patent/ES2362688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 EP EP08075527A patent/EP1958938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 PL PL366993A patent/PL215305B1/pl unknown
- 2002-05-22 BR BR0210019-3A patent/BR0210019A/pt active Search and Examination
- 2002-05-22 CA CA2750876A patent/CA2750876C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 RU RU2003137224/04A patent/RU2311411C2/ru active
- 2002-05-22 SI SI200230717T patent/SI1399424T1/sl unknown
- 2002-05-22 ES ES02774050T patent/ES2305299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 AT AT02774050T patent/ATE400560T1/de active
- 2002-05-22 CN CNA2007101939981A patent/CN101172967A/zh active Pending
- 2002-05-22 MX MXPA03010793A patent/MXPA03010793A/es active IP Right Grant
- 2002-05-22 AU AU2002307863A patent/AU2002307863B8/en not_active Ceased
- 2002-05-22 CA CA2448094A patent/CA2448094C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 US US10/478,770 patent/US7241886B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 CN CN028105915A patent/CN1511141B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 JP JP2003500061A patent/JP4323309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 DK DK02774050T patent/DK1399424T3/da active
- 2002-05-22 DE DE60239842T patent/DE60239842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 EP EP02774050A patent/EP1399424B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 DE DE60227517T patent/DE60227517D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 AT AT08075527T patent/ATE506351T1/de active
- 2002-05-24 AR ARP020101958A patent/AR035460A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-01 RU RU2007120532/04A patent/RU2449992C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 AU AU2007221834A patent/AU2007221834B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-08-05 JP JP2008201613A patent/JP2009057376A/ja active Pending
- 2008-09-17 CY CY20081100998T patent/CY1108345T1/el unknown
-
2009
- 2009-03-09 JP JP2009054515A patent/JP5280252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-28 LU LU91603C patent/LU91603I2/fr unknown
- 2009-10-19 CY CY2009017C patent/CY2009017I1/el unknown
-
2011
- 2011-05-27 CY CY20111100515T patent/CY1111492T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2449992C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5Н-ДИБЕНЗ(b,f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| AU2002307863A1 (en) | Method for preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| RU2418789C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| EP1600443A1 (en) | Process for the preparation of oxcarbazepine |