PL215901B1 - Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek - Google Patents

Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek

Info

Publication number
PL215901B1
PL215901B1 PL351126A PL35112600A PL215901B1 PL 215901 B1 PL215901 B1 PL 215901B1 PL 351126 A PL351126 A PL 351126A PL 35112600 A PL35112600 A PL 35112600A PL 215901 B1 PL215901 B1 PL 215901B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
protein tyrosine
amino
methyl
Prior art date
Application number
PL351126A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351126A1 (en
Inventor
Jagabandhu Das
Ramesh Padmanabha
Ping Chen
Derek J. Norris
Arthur M.P. Doweyko
Joel C. Barrish
John Wityak
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22440334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215901(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL351126A1 publication Critical patent/PL351126A1/xx
Publication of PL215901B1 publication Critical patent/PL215901B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są cykliczne inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, takich jak zaburzenia immunologiczne i onkologiczne.
Tło wynalazku
Białkowe kinazy tyrozynowe (PTK) to enzymy, które, w połączeniu z ATP jako substratem, fosforylują reszty tyrozynowe w peptydach i białkach. Te enzymy to kluczowe elementy w regulacji sygnalizacji komórkowej obejmującej rozrost limfocytów i ich różnicowanie. PTK obejmują, między innymi, receptorowe kinazy tyrozynowe (RPTK), w tym członków rodziny kinaz czynnika wzrostu naskórka (np., HER1 i HER2), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), oraz kinazy, które odgrywają rolę w rozwoju naczyń (Tie-2 i KDR); i, ponadto, niereceptorowe kinazy tyrozynowe, obejmujące członków rodzin Syk, JAK i Src (np. Src, Fyn, Lyn, Lck i BIk) (patrz Boleń, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., i Tsygankov, A.Y., „The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction”, FASEB J,, 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. i Schlessinger, J,, „Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity”. Cell, 51, 203-212 (1990); i Ihle, J.N., „The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling”, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).
Wzmożoną aktywność PTKs domniemywa się w rozmaitych złośliwych i niezłośliwych chorobach rozrostowych. Ponadto, PTK odgrywają centralną rolę w regulacji komórek układu odpornościowego. Inhibitory PTK mogą więc wpływać na szeroką rozmaitość zaburzeń onkologicznych i immunologicznych. Takie zaburzenia można polepszyć przez selektywne hamowanie pewnych PTK receptorowych lub niereceptorowych, takich jak Lek, lub wskutek homologii między klasami PTK, przez hamowanie przez inhibitor więcej niż jednej PTK.
Szczególnie interesującą PTK jest Lek, którą stwierdza się w limfocytach T, gdzie jest zaangażowana w fosforylowanie kluczowych substratów białkowych. Jest ona wymagana do wydajnego przekazywania sygnału receptora antygenu i aktywacji limfocytu. W razie braku aktywności Lck łańcuch Zeta receptora limfocytu T (TCR) nie jest fosforylowany, kinaza ZAP-70 nie zostaje aktywowana, i nie następuje mobilizacja Ca2+ zasadniczo istotna dla aktywacji limfocytu T (patrz Weiss, A. i Littman, D.R., „Signal transduction by lymphocyte antigen receptors”. Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., i Weiss, A., „Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases”, Science, 263, 1135-1139 (1994); i Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., i Kurosaki, T., „Activation of ZAP-70 kinase activity by fosforylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function”, EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)). Inhibitory Lck są więc przydatne w leczeniu zaburzeń, w których pośredniczą limfocyty T, takich jak choroby przewlekłe z ważnym udziałem limfocytów T, na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i liszaj rumieniowaty układowy, jak również chorób ostrych, gdzie wiadomo, że Iimfocyty T odgrywają zasadniczą rolę, na przykład ostrego odrzucenia przeszczepu i reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH).
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest cykliczny inhibitor białkowych kinaz tyrozynowych o wzorze:
Iub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia
PL 215 901 B1 zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, przy czym zaburzenie związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi stanowi rak.
Korzystnie, wspomnianą białkową kinazę tyrozynową stanowi Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Yes, BIk, HER1, HER2.
Korzystnie, związek określony powyżej, podaje się, równocześnie lub po kolei, ze środkiem przeciwrozrostowym, chemioterapeutycznym, przeciwrakowym lub cytotoksycznym.
Przedmiotem wynalazku jest również, kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek według wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Tu następują definicje określeń stosowanych w niniejszym opisie. Początkowa definicja grupy lub określenia w całym opisie odnosi się do tej grupy lub określenia, osobno lub jako części innej grupy, o ile nie podano inaczej.
Określenia „alk” lub „grupa alkilowa” odnoszą się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 1 do 12 atomów węgla, korzystnie 1 do 8 atomów węgla. Wyrażenie „grupa niższa alkilowa” odnosi się do grup alkilowych mających 1 do 4 atomów węgla. Określenie „grupa alkenylowa” odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 2 do 10, korzystnie 2 do 4, atomów węgla, mających co najmniej jedno wiązanie podwójne. Kiedy grupa alkenylowa jest związana z atomem azotu, to korzystnie taka grupa nie jest związana wprost przez atom węgla mający wiązanie podwójne.
Określenie „grupa alkinylowa” odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających 2 do 10, korzystnie 2 do 4, atomów węgla, mających co najmniej jedno wiązanie potrójne. Kiedy grupa alkinylowa jest związana z atomem azotu, to korzystnie taka grupa nie jest związana wprost przez atom węgla mający wiązanie potrójne.
Określenie „grupa alkile nowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 1 do 5 atomów węgla połączonych wiązaniami pojedynczymi (np., -(OH2)x-, gdzie x wynosi 1 do 5), który może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych.
Określenie „grupa alkenylenowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 2 do 5 atomów węgla, mającego jedno lub dwa wiązania podwójne, który jest połączony wiązaniami pojedynczymi i może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych. Przykładowe grupy alkenylenowe to -CHECH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3^CH=CH- i -CH(C2H5)-CH=CH-.
Określenie „grupa alkinylenowa” odnosi się do mostka o prostym łańcuchu, mającego 2 do 5 atomów węgla, który ma wiązanie potrójne, jest połączony wiązaniami pojedynczymi, i może być podstawiony przez 1 do 3 grup niższych alkilowych. Przykładowe grupy alkinylenowe to -C=C-, -CH2C=C-, -CH2-CHC-, -CH(CH3)-CHC- i -C=C-CH(C2H5)CH2-.
Określenia „ar” lub „grupa arylowa” odnoszą się do aromatycznych grup cyklicznych (na przykład układów pierścieniowych 6-członowych monocyklicznych, 10-członowych bicyklicznych lub 14-członowych tricyklicznych), które zawierają 6 do 14 atomów węgla. Przykładowe grupy arylowe obejmują grupę fenylową, naftylową, bifenylową i antracenową.
Określenia „grupa cykloalkilowa” i „grupa cykloalkenylowa” odnoszą się do cyklicznych grup węglowodorowych mających 3 do 12 atomów węgla.
Określenia „atom fluorowca” i „hal” odnoszą się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „pierścień nienasycony” obejmuje pierścienie częściowo nienasycone i aromatyczne.
Określenia „hetero cykl”, „heterocykliczny” lub „heterocyklo” odnoszą się do całkowicie nasyconych lub nienasyconych grup cyklicznych, w tym aromatycznych (tj. „hetero arylowych”), na przykład, układów pierścieniowych 4 do 7 członowych monocyklicznych, 7 do 11 członowych bicyklicznych, lub 10 do 15 członowych tricyklicznych, które mają co najmniej jeden heteroatom w co najmniej jednym pierścieniu zawierającym atom węgla. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierający heteroatom może mieć 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, atomy tlenu i/lub atomy siarki, gdzie heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione, zaś heteroatomy azotu mogą ewentualnie być czwartorzędowane. Grupa heterocykliczna może być przyłączona na dowolnym heteroatomie lub atomie węgla pierścienia lub układu pierścieni.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę pirolidynylową, pirolilową, pirazolilową, oksetanylową, pirazolinylową, imidazolilową, imidazolinylową, imidazolidynylową, oksazolilową, oksazolidynylową, izoksazolinylową, izoksazolilową, tiazolilową, tiadiazolilową, tiazolidynylową, izotiazolilową, izotiazolidynylową, furylową, tetrahydrofurylową, tienylową, oksadiazolilową, piperydynylową,
PL 215 901 B1 piperazynylową, 2-oksopiperazynylową, 2-oksopiperydynylową, 2-oksopirolidynylową, 2-oksoazepinylową, azepinylową, 4-piperydonylową, pirydynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, tetrahydropiranylową, morfolinylową, tiamorfolinylową, tiamorfolinylosulfotlenkową, tiamorfolinylosulfonową, 1,3-dioksolanową i tetrahydro-1,1-dioksotienylową, triazolilową, triazynylową, itp.
Przykładowe bicykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę indolilową, benzotiazolilową, benzoksazolilową, benzodioksolilową, benzotienylową, chinuklidynylową, chinolinylową, tetrahydroizochinolinylową, izochinolinylową, benzimidazolilową, benzopiranylową, indolizynylową, benzofurylową, chromonylową, kumarynylową, benzopiranylową, cynolinylową, chinoksalinylową, indazolilową, pirolopirydylową, furopirydynylową (taką jak furo[2,3-c]pirydynylowa, furo[3,2-b]pirydynylowa lub furo[2,3-b]pirydynylowa), dihydroizoindolilową, dihydrochinazolinylową (taką jak 3,4-dihydro-4-okso-chinazolinylowa), tetrahydrochinolinylową, itp.
Przykładowe tricykliczne grupy heterocykliczne obejmują grupę karbazolilową, benzindolilową, fenantrolinylową, akrydynylową, fenantrydynylową, ksantenylową, itp.
Określenie „grupa hetero arylowa” odnosi się do aromatycznych grup heterocyklicznych.
Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują grupę pirolilową, pirazolilową, imidazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilową, tiadiazoliiową, izotiazolilową, furylową, tienylową, oksadiazolilową, pirydynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, triazolilową, triazynylową, itp.
Kiedy q wynosi 1 lub 2, to „-C(O)qH” oznacza -C(O)-H lub -C(O)-OH; „-C(O)qR6” lub „-C(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -C(O)-R6 lub -C(O)-OR6, -C(O)-Z6 lub -C(O)-OZ6; ”-O-C(O)qR6” lub „O-C(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -O-C(O)-R6 lub -O-C(O)-OR6, -O-C(O)-Z6 lub -O-C(O)-OZ6; i „-S(O)qR6” lub „-S(O)qZ6” oznaczają, odpowiednio, -SO-R6 -SO2-R6, lub -SO-Z6 lub -SO2-Z6.
Związki według wynalazku mogą w pewnych przypadkach tworzyć sole, które także leżą W zakresie niniejszego wynalazku. Odniesienie do związku według wynalazku należy rozumieć jako obejmujące odniesienie do jego soli, o ile nie stwierdzono inaczej. Stosowane niniejszym określenie „sól (sole)” oznacza sole kwasowe i/lub zasadowe utworzone z kwasami i zasadami nieorganicznymi i/lub organicznymi. Niniejszym określeniem „sól (sole) objęte są także sole obojnacze (sole wewnętrzne) (które mogą powstać, na przykład, kiedy podstawniki R obejmują ugrupowanie kwasowe takie jak grupę karboksylową). Objęte są także czwartorzędowe sole Ip amoniowe, takie jak sole alkiloamoniowe. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne (tj., nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne), chociaż inne sole są przydatne, na przykład, w etapach wyodrębniania lub oczyszczania, które mogą być wykorzystywane podczas wytwarzania. Sole związków według wynalazku można utworzyć, na przykład, metodą reakcji związku według wynalazku z taką ilością kwasu lub zasady jak ilość równoważna, w takim środowisku, w jakim sól strąca się, albo w środowisku wodnym, po czym następuje liofilizacja.
Przykładowe sole addycyjne kwasów obejmują octany (takie jak utworzone z kwasem octowym lub kwasem trifluorowcooctowym, na przykład, kwasem trifluorooctowym), adypiniany, alginiany, askorbiniany, asparaginiany, benzoesany, benzenosulfoniany, wodorosiarczany, borany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, cyklopentanopropioniany, diglukoniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, fumarany, glukoheptaniany, glicerofosforany, hemisiarczany, heptaniany, heksaniany, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, maleiniany, metanosulfoniany, 2-naftalenosulfoniany, nikotyniany, azotany, szczawiany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, fosforany, pikryniany, piwalany, propioniany, salicylany, bursztyniany, siarczany (takie jak utworzone z kwasem siarkowym), sulfoniany (takie jak wspomniane niniejszym), winiany, tiocyjaniany, toluenosulfoniany, undekaniany, itp.
Przykładowe sole zasadowe (tworzone, na przykład, kiedy podstawniki R obejmują ugrupowanie kwasowe takie jak grupa karboksylowa) obejmują sole amoniowe, sole metali alkalicznych takie jak sole sodu, litu i potasu, sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi (na przykład, aminami organicznymi) takimi jak benzatyny, dicykloheksyloaminy, hydrabaminy, N-metylo-D-glukaminy, N-metylo-D-glukamidy, tert-butyloaminy, i sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna itp. Grupy zasadowe zawierające atom azotu mogą być czwartorzędowane środkami takimi jak halogenki niższe alkilowe (np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu), siarczany dialkilu (np. siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu), halogenki o długich łańcuchach (np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu), halogenki aralkilowe (np. bromki benzylu i fenetylu), i inne.
Niniejszym rozważa się także proleki i solwaty związków według wynalazku. Stosowane niniejszym określenie „prolek” oznacza związek, który po podaniu leczonemu ulega przemianie chemicznej
PL 215 901 B1 procesami metabolicznymi lub chemicznymi z wytworzeniem związku według wynalazku, lub jego soli i/lub solwatu. Solwaty związków według wynalazku stanowią korzystnie hydraty.
Wszystkie stereoizomery niniejszych związków, takie jak te, które mogą istnieć dzięki asymetrycznym atomom węgla w podstawnikach R związku według wynalazku, w tym postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne, rozważa się w zakresie niniejszego wynalazku.
Poszczególne stereoizomery związków według wynalazku mogą, na przykład, być zasadniczo wolne od innych izomerów, albo mogą być zmieszane, na przykład, jako racematy albo ze wszystkimi innymi lub z wybranymi innymi stereoizomerami. Centra chiralne według niniejszego wynalazku mogą mieć konfigurację S lub R, jak zdefiniowano w zaleceniach IUPAC 1974.
W opisie grupy i ich podstawniki dobiera się tak, by uzyskać trwałe ugrupowania i związki. Sposoby wytwarzania
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami takimi jak zilustrowane na następujących Schematach A do E i I do XI. Rozpuszczalniki, temperatury, ciśnienia i inne warunki reakcji łatwo mogą być dobrane przez specjalistę. Wszystkie cytowane dokumenty stanowią w całości odnośnik dla niniejszego. Materiały wyjściowe są dostępne w handlu lub łatwo wytwarzane przez specjalistę. Składniki związków mają znaczenie jak zdefiniowano gdzie indziej W opisie lub jak szczegółowo zdefiniowano na schemacie.
Sposoby opisane niniejszym można wykonywać stosując materiały wyjściowe i/lub odczynniki w roztworze lub alternatywnie, gdzie to właściwe, stosując jeden lub więcej materiałów wyjściowych lub odczynników związanych z podłożem stałym (patrz (I) Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N.K., Gardner, M., Gordon, D.W., Kobyłecki, R.J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M.A., Barrett, R. W., Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gordon, E.M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, E.M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996); i (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)).
PL 215 901 B1
Schemat A
xlf x2 = o
Schemat A ilustruje ogólny sposób tworzenia związku 1a, gdzie X1 i X2 razem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie A, związek 1a, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez zmydlenie i, (R* oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak grupa alkilowa lub aryloalkilowa), a następnie reakcję z aminą iii sposobami znanymi w technice. Alternatywnie i można poddać reakcji z R2L, gdzie L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca (na przykład, w porcjach równomolowych), a następnie ewentualnie reakcji z R3L (na przykład, w porcjach równomolowych) z wytworzeniem ii. Także alternatywnie, i można poddać aminowaniu redukującemu stosując właściwy aldehyd lub keton, z wytworzeniem ii. Związek ii można następnie zmydlić i poddać reakcji z aminą iii, w warunkach znanych specjalistom, z wytworzeniem 1a, gdzie R2 i/lub R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
zem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie B, 2-fluorowco-związek vi można wytworzyć metodą reakcji właściwie podstawionego 2-amino-związku ia z halogenkiem miedzi(II) i azotynem alkilu takim jak azotyn tert-butylu w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak acetonitryl, z wytworzeniem 2-fluorowco-związku iv (patrz J. Het. Chem, 22, 1621 (1985)). Związek iv można zredukować środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu w etanolu lub wodnym tetrahydrofuranie z wytworzeniem alkoholu, który można utlenić środkiem utleniającym takim jak chlorochromian pirydyniowy lub dichromian pirydyniowy, z wytworzeniem aldehydu V. Związek v można poddać reakcji z octanem alkil(trifenylofosforylidenu), z wytworzeniem karboksylanu vi. Związek vi można zmydlić, a następnie poddać reakcji z aminą iii sposobami znanymi specjalistom, z wytworzeniem vii. Związek vii można poddać reakcji z aminą R2R3NH, z wytworzeniem Ib, gdzie Z oznacza -CH=CH- i X1, X2 razem tworzą =O. Alternatywnie, związki o wzorze Ib, gdzie R2 i R3 oznaczają H, można wytworzyć poddając reakcji związek vii z właściwie podstawioną benzyloaminą taką jak 4-metoksybenzyloamina, z wytworzeniem związku ix, który można poddać hydrogenolizie lub potraktować kwasem takim jak kwas trifluorometanosulfonowy i kwas trifluorooctowy w obecności anizolu, z wytworzeniem Ib, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
Schemat C
xiii
R2 i/lub R3°H
Schemat C ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Ic, gdzie Z oznacza -R15C=CH- i X1 i X2 razem tworzą =O. W sposób pokazany na Schemacie C, 2-amino-związek ia można poddać reakcji z chloromrówczanem lub diwęglanem, z wytworzeniem x, który można zmydlić i potraktować odczynnikiem litoorganicznym, z wytworzeniem związku xi. Związek xi można poddać reakcji z octanem alkil(trifenylofosforylidenu), a następnie odbezpieczyć grupę zabezpieczającą karbaminianową, z wytworzeniem xii. Alternatywnie, związek Ic, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez zmydlenie xii, a następnie reakcję z aminą R4R5NH sposobami znanymi specjalistom. Alternatywnie, związek xii można poddać reakcji z R2L gdzie L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca (na przykład, w porcjach równomolowych), a następnie ewentualnie reakcji z R3L (na przykład, w porcjach równomolowych) z wytworzeniem xiii, który można zmydlić i poddać reakcji z aminą
PL 215 901 B1
R4R5NH sposobami znanymi specjalistom, z wytworzeniem la, gdzie R2 i/lub R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
Schemat D
Schemat D ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Id, gdzie i X2 razem tworzą =S. Związki o wzorze la otrzymane na Schemacie A można przekształcić w odpowiedni tioamid Id stosując odczynnik taki jak odczynnik Lawessona (2,4-disiarczek 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu (patrz Bull. Soc. Chem. Belg., 87, 223 (1978)).
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników w związkach I są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
Schemat E ilustruje ogólny sposób tworzenia związku Ie, który stanowi związek o wzorze I, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru. W sposób pokazany na Schemacie E związek o wzorze Id otrzymany na Schemacie D można przekształcić w odpowiednią aminę Ie metodą redukcji, na przykład metodą reakcji z niklem Raney'a.
Sposoby wytwarzania korzystnych podstawników są zilustrowane na następujących Schematach I do XI.
PL 215 901 B1
albo iii (B) synteza przez chlorek kwasowy, t.j.
(1) chlorek tionylu lub chlorek oksalilu
x1# X2 = O wychodząc od 2: R2 = alkil, arylalkil lub cykloalkil wychodząc od 3: R2 = H
W sposób pokazany na Schemacie I, karboksylan i można poddać reakcji z chloromrówczanem lub diwęglanem z wytworzeniem 1. Związek 1 można potraktować zasadą taką jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu/potasu, lub diizopropyloamidek litu (LDA), i środkiem alkilującym R2X,
PL 215 901 B1 gdzie X oznacza atom fluorowca i R2 oznacza korzystnie grupę alkilową, aryloalkilową, lub cykloalkiloalkilową, a następnie zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 2. Alternatywnie, 1 można poddać redukującemu aminowaniu stosując właściwy aldehyd lub keton i zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 2. Związek 1 można, alternatywnie, po prostu zmydlić wodną zasadą taką jak wodorotlenek potasu, z wytworzeniem 3, gdzie R2 oznacza atom wodoru.
Kwas 2 można poddać reakcji z aminą iii stosując warunki reakcji znane w technice syntezy wiązań peptydowych (patrz, na przykład, Bodanszky i Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) z wytworzeniem związku Id, który jest związkiem o wzorze I, gdzie X1 i X2 razem tworzą =O, R3 oznacza COOR6, i, ponieważ 2 stanowi materiał wyjściowy, R2 oznacza korzystnie grupę alkilową, aryloalkilową lub cykloalkiloalkilową. Dla przykładu, odczynniki, które aktywują grupę karboksylową 2 do reakcji z aminą iv, obejmują chlorek bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy (chlorek BOP), heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy (odczynnik BOP), heksafluorofosforan [O-(7-azabenzothazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy] (HATU), i karbodiimidy takie jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 3-etylo-3'-(dimetyloamino)propylokarbodiimid (EDCI) albo same albo w połączeniu z hydroksybenzotriazolem. Alternatywnie, pośredni ester aktywowany można wydzielić, a następnie potraktować właściwą aminą iv w rozpuszczalniku nieprotonowym takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dimetyloformamid (DMF) w obecności zasady, na przykład, zasady organicznej takiej jak heksametylodisilazydek sodu/potasu, trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), lub zasady nieorganicznej takiej jak węglan sodu, potasu lub cezu lub wodorek sodu lub potasu. Alternatywnie, można wytworzyć halogenek kwasu 2, na przykład, metodą reakcji z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu, a następnie reakcji z aminą iii z wytworzeniem związku If, gdzie R3 oznacza COOR6, X1 i X2 razem tworzą =O, i R2 oznacza grupę alkilową, ar/loalkilową lub cykloalkiloalkilową.
Podobnych reakcji jak wykorzystywane wyżej do przemiany 2 do If można użyć do przekształcania 3 do If, gdzie R3 oznacza COOR6, X1 i X2 razem tworzą =O, i R2 oznacza atom wodoru.
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie II, kwas 4, gdzie R2 i R3 mają znaczenie inne niż atom wodoru i są tak wybrane, że atom azotu, z którym są połączone, nie jest zasadowy, redukuje się do aldehydu 5 sposobami znanymi w technice (patrz March. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Na przykład, kwas 4 można przekształcić w jego odpowiedni ester, a następnie zredukować wodorkiem diizobutyloglinowym. Alternatywnie, kwas 4 można zredukować do odpowiedniego alkoholu pierwszorzędowego, na przykład, działaniem boranu/THF, LiAIH4, lub drogą redukcji mieszanego bezwodnika, a następnie utlenienia do aldehydu 5, stosując Cr(VI) (np., ChIorochromian pirydyniowy, „PCC”) lub w warunkach Swerna lub Moffatta (np., (COCI)2/dimetylosulfotlenek). Wyjściowy kwas 4 można otrzymać na przykład przez zmydlenie ii.
Aminowanie redukujące (patrz Hudlicky, Reductions in Organie Chemistry, Wiley, 1984) aldehydu 5 aminą iii w obecności środka redukującego takie jak NaBH3CN, NaBH(OAc)3 (Ac = acetyl) lub atom wodoru i katalizatora palladowego daje związek aminowy Ig, który stanowi związek o wzorze I, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru i R2 i R3 mają inne znaczenia niż atom wodoru.
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie III, redukcja kwasu 4 do alkoholu pierwszorzędowego (na przykład, działaniem boranu/tetrahydrofuranu, UAIH4, lub drogą redukcji mieszanego bezwodnika), a następnie przemiana sposobami znanymi w technice (patrz March, Advanced Organie Chemistry, Wiley, 1985), daje 6, który zawiera grupę opuszczającą taką jak halogenek, tosylan (p-toluenosulfonian, OTs), mezylan (metanosulfonian, OMs) lub (trifluorometanosulfonian, OTf). Grupy R2 i R3 są tak wybrane, że otrzymany atom azotu, z którym są połączone, nie jest zasadowy. Związek 6 można następnie przekształcić w związek Ih, gdzie X1 i X2 oznaczają atom wodoru i R2 i R3 mają znaczenia inne niż atom wodoru, metodą reakcji podstawienia aminą iii, korzystnie kiedy aminę iii stosuje się w nadmiarze.
PL 215 901 B1
Schemat IV ilustruje sposoby, które można zastosować do wytwarzania związków Ij, Ik, II, Im i In. W związkach tych, gdzie R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano, R3 oznacza grupę acylową, tioacylową, X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru, i R1 ma inne znaczenie niż amina pierwszorzędowa lub drugorzędowa. Ij, Ik, II, Im i In mają inne poszczególne podstawniki, które są określone na tym Schemacie i poniżej. Związek wyjściowy Ii można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
Amid Ij można wytworzyć działając na związek aminowy Ii kwasem karboksylowym 7 w obecności odczynników, które aktywują grupę karboksylową do reakcji jak opisano wyżej, na przykład odczynnika BOP, HATU, i karbodiimidów takich jak DCC lub EDCI, albo samych albo w połączeniu z hydroksybenzotriazolem. Alternatywnie, tialogenek kwasowy 8 można poddać reakcji ze związkiem aminowym Ii w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina. Odpowiedni tioamid Ik można wytworzyć działając na amid Ii (gdzie X1, X2 ϊ O) odczynnikiem Lawessona, jak opisano wyżej.
Karbaminian Il można wytworzyć działając na związek aminowy Ii chloromrówczanem 9 lub diwęglanem 10 w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina.
Mocznik Im można wytworzyć działając na związek aminowy Ii albo: I) chloromrówczanem 9, takim jak chloromrówczan fenylu, a następnie aminą 11; 2) chlorkiem karbamoilu 12 w obecności zmiatacza kwasu takiego jak diizopropyloetyloamina; albo 3) izocyjanianem 13a (gdzie w Im = H). Odpowiedni tiomocznik In można wytworzyć działając na związek aminowy Ii tioizocyjanianem 13b.
PL 215 901 B1
Ra jest wybrany z grupy obejmującej takie grupy zawarte w definicji R5, że grupa -C(=A)-Ra oznacza grupę acylową lub tioacylową w definicji R3. Rb i Rc wybiera się z takich grup zawartych w definicjach R7 i R8, że grupa -C(=A)-N(Rb)(Rc) oznacza grupę acylową lub tioacylową w definicji R3.
Schemat V
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż acylowa
R3 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, cykloalkenyloalkilową, aralkilową lub nasyconą heterocykliczną
Schemat V ilustruje sposób, który można stosować do wytwarzania Ip, gdzie R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa, i która jest tak wybrana, że atom azotu, z którym jest związana, jest zasadowy, R3 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, cykloalkenyloalkilową, aralkilową, lub nasyconą grupę heterocykliczną, i X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru. Związki wyjściowe Io i Iq można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
W sposób pokazany na Schemacie V, związek aminowy Io poddaje się reakcji z aldehydem lub ketonem 14 w warunkach aminowania redukującego opisanych wyżej, z wytworzeniem aminy Ip. Związek Ip można także wytworzyć działając na związek aminowy Iq, gdzie R2 i R3 oznaczają atom wodoru, azotynem tert-butylu lub azotynem sodu w obecności halogenku miedzi(II) z wytworzeniem fluorowco-podstawionego związku 15, a następnie podstawiając aminą 16 w obecności zasady takiej jak sodu lub potasu wodorek lub tym podobne (patrz Lee i in., J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)).
PL 215 901 B1
Rd i Re są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, arylową, cykloalkilową lub cykloalkenylową, lub razem stanowią grupę alkilenową lub alkenylenową tworząc 3- do 8-członowy pierścień nasycony lub nienasycony, tak że grupa -CH(Rd)(Re) to grupa w obrębie definicji R3.
Schemat VI
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa R3 oznacza grupę arylową, heteroarylową
W sposób pokazany na Schemacie VI, gdy R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano inną niż grupa acylowa, i jest tak wybrana, że atom azotu, z którym jest połączona, jest zasadowy, R3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, i X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru, związek aminowy Ir można poddać reakcji z grupą fluorowcofenylową lub fluorowcoheteroaromatyczną 17 w obecności katalizatora palladowego(0) (patrz J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) z wytworzeniem aminy Is, mającej poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie. Związek wyjściowy Ir można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
Schemat VII
R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano R3 oznacza grupę heteroarylową
W sposób pokazany na Schemacie VII, gdy R2 oznacza dowolną grupę jak zdefiniowano i R3 oznacza grupę heteroaromatyczną, związek aminowy It można poddać reakcji, jeśli trzeba to w obecności zasady, z 2-fluorowcopodstawionym związkiem heteroaromatycznym 17, gdzie Qp razem z atomami, z którymi jest związany, tworzy 5- lub 6-członową monocykliczną lub 10- do 12-członową bicykliczną grupę heteroaromatyczną (taką jak tworząca 2-chloropirydynę lub 2-chloropirymidynę) z wytworzeniem aminy Iu, mającej poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie. Związek wyjściowy It można wytworzyć odpowiednimi sposobami opisanymi na Schematach A i D.
PL 215 901 B1
nie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z odpowiednią aminą w obecności chlorku bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowego (chlorku BOP), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (odczynnika BOP), heksafluorofosforanu [0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3tetrametylouroniowego] (HATU) i karbodiimidu takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 3-etylo-3'-(dimetyloamino)propylokarbodiimid (EDCI) lub diizopropylokarbodiimid (DIC) w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna w rozpuszczalnikach takich jak dimetyloformamid, dichlorometan lub tetrahydrofuran, z wytworzeniem związku Iv, mający poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie.
Alternatywnie, związek In można poddać reakcji z odpowiednią aminą w obecności soli rtęci(II) takiej jak chlorek rtęciowy, lub innymi sposobami znanymi w literaturze, z wytworzeniem Iv.
W sposób pokazany na Schemacie IX, aminę Ir (gdzie X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z cyjanowęglanem difenylu albo samym albo w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu lub dimetyloaminopirydyna w acetonitrylu, tetrahydrofuranie, lub dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej lub podwyższonej z wytworzeniem związku pośredniego Iw. Związek Iw można poddać reakcji z aminą R7R8NH z wytworzeniem związku Iv, mającego poszczególne podstawniki opisane na tym Schemacie.
PL 215 901 B1
Schemat X
[Xlz x2 4 Η]
W sposób pokazany na Schemacie X, związek Ir (gdzie X1 i X2 mają znaczenie inne niż atom wodoru) można poddać reakcji z 18 lub 19 albo samym albo w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu lub dimetyloaminopirydyna w dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej lub wyższej z wytworzeniem odpowiednio związków Ix lub Iy, które można poddać reakcji z aminą R7R8NH w temperaturze pokojowej lub podwyższonej z wytworzeniem odpowiednio związków Iz lub Iz*..
Schemat XI
R2 oznacza grupę arylową, heteroarylową, bicykliczną-heteroarylową
R3 oznacza H, grupę alkilową, arylową, heteroarylową, bicykliczną-heteroarylową
PL 215 901 B1
W sposób pokazany na Schemacie XI, związki według wynalazku można także wytworzyć z 15 działaniem określonej aminy w obecności katalizatora kwasowego (na przykład, patrz; Gunzenhauser i in., Helv. Chim. Acta, 72, 33 (1988)).
Użyteczność
Związki według niniejszego wynalazku hamują białkowe kinazy tyrozynowe, zwłaszcza kinazy z rodziny Src, takie jak Lek, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr I BIk, a więc są przydatne w leczeniu, w tym prewencji i terapii, zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi takich jak zaburzenia immunologiczne i onkologiczne. Związki hamują także receptorowe kinazy tyrozynowe włącznie z HER1 i HER2, a więc są przydatne w leczeniu zaburzeń rozrostowych takich jak łuszczyca i rak. Zdolność tych związków do hamowania HER1 i innych kinaz receptorowych umożliwi także ich zastosowanie jako środków przeciw rozwojowi naczyń do leczenia zaburzeń takich jak rak i retynopatia cukrzycowa. „Zaburzenia związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi” oznaczają te zaburzenia, które wynikają z nienormalnej aktywności kinazy tyrozynowej, i/lub które są łagodzone przez hamowanie jednego lub więcej z tych enzymów. Na przykład, inhibitory Lck są wartościowe w leczeniu szeregu takich zaburzeń (na przykład, leczeniu chorób autoimmunizacyjnych), gdyż hamowanie Lck blokuje aktywację limfocytów T. Leczenie chorób, w których pośredniczą limfocyty T, w tym hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T, stanowi szczególnie korzystne wykonanie niniejszego wynalazku. Korzystne są związki, które selektywnie blokują aktywację i proliferację limfocytów T. Związki według niniejszego wynalazku, które blokują aktywację PTK komórek śródbłonka przez stres oksydatywny, przez to ograniczając ekspresję powierzchniową cząsteczek adhezyjnych, które indukują wiązanie neutrofili, i które hamują PTK niezbędne do aktywacji neutrofili, są przydatne, na przykład, w leczeniu niedokrwienia i urazu reperfuzyjnego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc sposoby leczenia zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, obejmujące etap podawania leczonemu, któremu tego potrzeba, co najmniej jednego związku według wynalazku w ilości skutecznej do tego. W tych sposobach ze związkami według wynalazku można wykorzystywać inne środki terapeutyczne, takie jak opisane poniżej. W sposobach według niniejszego wynalazku, takie inne środki terapeutyczne można podawać przed, równocześnie z, albo po podaniu związku(ów) według niniejszego wynalazku.
Zastosowanie związków według niniejszego wynalazku w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi jest przedstawione przykładami przez, ale bez ograniczenia do tego, leczenie szeregu zaburzeń takich jak; odrzucenie przeszczepu (takie jak odrzucenie przeszczepu narządu, ostre odrzucenie przeszczepu albo heteroprzeszczepu albo aloprzeszczepu (takiego jaki wykorzystuje się w leczeniu oparzeń)); ochrona przed urazem niedokrwiennym lub reperfuzyjnym takim jak uraz niedokrwienny lub reperfuzyjny doznany wskutek przeszczepiania narządu, zawału serca, udaru lub innych przyczyn; indukcja tolerancji przeszczepu; zapalenie stawów (takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, artropatia łuszczycowa lub zapalenie kości i stawów); stwardnienie rozsiane; przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), takie jak rozedma; choroba zapalna jelit, w tym wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Leśniowskiego-Crohna; toczeń (liszaj rumieniowaty układowy); reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi; choroby nadwrażliwości, w których pośredniczą limfocyty T, w tym nadwrażliwość kontaktowa, nadwrażliwość typu opóźnionego, i enteropatia z wrażliwością na gluten (celiakia); łuszczyca; kontaktowe zapalenie skóry (w tym powodowane przez trujący bluszcz); choroba Hashimoto; zespół Sjógrena; autoimmunizacyjna nadczynność tarczycy, taka jak choroba Gravesa-Basedowa; choroba Addisona (choroba autoimmunizacyjna nadnerczy); autoimmunizacyjna choroba wielogruczołowa (znana także jako autoimmunizacyjny zespół wielogruczołowy); łysienie autoimmunizacyjne; anemia złośliwa; bielactwo nabyte; autoimmunizacyjna niedoczynność przysadki; zespół Guillaina-Barrego; inne choroby autoimmunizacyjne; raki, w tym raki, w których Lck lub inne kinazy z rodziny Src takie jak Src są aktywowane lub ulegają nadmiernej ekspresji, takie jak rak okrężnicy i grasiczak, i raki, gdzie aktywność kinazy z rodziny Src ułatwia wzrost lub przeżycie nowotworu; zapalenie kłębuszków nerkowych; choroba posurowieza; pokrzywka; choroby alergiczne takie jak alergie oddechowe (astma, gorączka sienna, alergiczny nieżyt nosa) lub alergie skórne; twardzina skóry; ziarniniak grzybiasty; ostre odpowiedzi zapalne (takie jak zespół ostrego wyczerpania oddechowego i uraz niedokrwienny/reperfuzyjny); zapalenie skórno-mięśniowe; wyłysienie plackowate; przewlekłe popromienne zapalenie skóry; egzema; choroba Behceta; krostowatość (Pustulosis palmoplanteris)) piodermia zgorzelinowa; zespół Sezary'ego; atopowe zapalenie skóry; twardzina uogólniona; i ograniczona twardzina skóry. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób
PL 215 901 B1 leczenia wyżej wymienionych zaburzeń takich jak atopowe zapalenie skóry przez podawanie dowolnego związku zdolnego do hamowania białkowej kinazy tyrozynowej.
Kinazy z rodziny Src inne niż Lek, takie jak Hek i Fgr, są ważne w odpowiedziach receptorów Fe gamma monocytów i makrofagów. Związki według niniejszego wynalazku hamują zależne od Fe gamma wytwarzanie TNF alfa w szczepie monocytów THP-1, który nie wyraża Lek. Zdolność do hamowania odpowiedzi monocytów i makrofagów zależnych od receptorów Fe gamma skutkuje dodatkową aktywnością przeciwzapalną dla niniejszych związków ponad ich wpływ na limfocyty. Ta aktywność jest wartościowa zwłaszcza, na przykład, w leczeniu chorób zapalnych takich jak zapalenie stawów lub choroba zapalna jelit. W szczególności, niniejsze związki są wartościowe do leczenia autoimmunizacyjnego zapalenia kłębuszków nerkowych i innych przypadków zapalenia kłębuszków nerkowych indukowanego przez odkładanie w nerce kompleksów immunologicznych, które wyzwalają odpowiedzi receptorów Fe gamma prowadzące do uszkodzenia nerki.
Ponadto, kinazy z rodziny Src inne niż Lek, takie jak Lyn i Src, są istotne w indukowanej przez receptor Fe epsilon degranulacji komórek tucznych i zasadochłonnych, która odgrywa ważną rolę w astmie, alergicznym nieżycie nosa i innych chorobach alergicznych. Receptory Fe epsilon są stymulowane przez kompleksy IgE-antygen. Związki według niniejszego wynalazku hamują odpowiedzi degranulacji indukowane przez Fe epsilon, w tym w szczepie komórek zasadochłonnych RBL, który nie wyraża Lek. Zdolność do hamowania odpowiedzi komórek tucznych i zasadochłonnych zależnych od receptorów Fe epsilon skutkuje dodatkową aktywnością przeciwzapalną dla niniejszych związków poza ich wpływem na limfocyty T.
W szczególności, niniejsze związki są wartościowe do leczenia astmy, alergicznego nieżytu nosa i innych przypadków chorób alergicznych.
Łączna aktywność niniejszych związków wobec monocytów, makrofagów, limfocytów T, itp. może być cenna w leczeniu dowolnych z wyżej wymienionych zaburzeń.
W poszczególnym wykonaniu, związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia wyżej wymienionych przykładowych zaburzeń niezależnie od ich etiologii, na przykład, do leczenia odrzucenia przeszczepu, reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, choroby zapalnej jelit, liszaju rumieniowatego układowego, choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, choroby nadwrażliwości, w której pośredniczą limfocyty T, łuszczycy, choroby hiashimoto, zespołu Guillaina-Barrego, raka, kontaktowego zapalenia skóry, choroby alergicznej takiej jak alergiczny nieżyt nosa, astma, uraz niedokrwienny lub reperfuzyjny, lub atopowego zapalenia skóry czy to związanego z PTK, czy nie.
Dzięki swojej zdolności do hamowania kinaz HER1 i HER2, związki według niniejszego wynalazku można także stosować do leczenia chorób rozrostowych, w tym łuszczycy i raka. Wykazano, że kinaza receptorowa HER1 jest wyrażana i aktywowana w wielu nowotworach stałych, w tym raka płuc innego niż drobnokomórkowy, raka okrężnicy i odbytu, oraz raka sutka. Podobnie wykazano, że kinaza receptorowa HER2 ulega nadmiernej ekspresji w raku sutka, jajnika, płuca i żołądka. Przeciwciała monoklonalne, które obniżają częstość występowania receptora HER2 lub hamują przekazywanie sygnału przez receptor HER1, wykazują skuteczność przeciwnowotworową w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Oczekuje się więc, że hamowanie kinaz HER1 i HER2 będzie skuteczne w leczeniu nowotworów, które zależą od przekazywania sygnału z któregoś z tych dwóch receptorów. Oczekuje się, że te związki będą skuteczne albo jako pojedynczy środek albo w połączeniu z innymi środkami chemoterapeutycznymi takimi jak plaklitaksel (TaxoI), chlorowodorek doksorubicyny (adriamycyna), i cisplatyna (Platinol). Patrz następujące dokumenty i cytowane w nich odnośniki; Cobleigh, IM. A., Vogei, C. L., Tripathy, D., Robert, NJ., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J.IM., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., i Slamon, D. J., „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”, J. Clin. Oncol. 17(9), str. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., I Mendelsohn, J., „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin”, J. Clin. Oncol. 18(4), str. 904-914 (2000).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku zdolny do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi w ilości skutecznej do tego, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki terapeutyczne jak opisano poniżej,
PL 215 901 B1 i mogą być przygotowane, na przykład, przez wykorzystanie konwencjonalnych nośników lub rozcieńczalników stałych lub ciekłych, jak również dodatków farmaceutycznych typu właściwego dla trybu pożądanego podawania (na przykład, zarobki, środki wiążące, środki konserwujące, środki utrwalające, środki zapachowe, itp.) zgodnie z technikami takimi jak znane specjalistom od receptur farmaceutycznych.
Związki według wynalazku można podawać dowolnymi odpowiednimi sposobami, na przykład, doustnie, tak jak w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków; podjęzykowo; podpoliczkowo; pozajelitowo, tak jak technikami wstrzyknięcia lub wlewu podskórnego, dożylnego, domięśniowego, lub domostkowego (np., jako sterylne wodne lub niewodne roztwory Iub zawiesiny do wstrzykiwania); do nosa, tak jak przez aerozol do inhalacji; miejscowo, tak jak w postaci kremu lub maści; albo doodbytniczo, tak jak w postaci czopków; w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Niniejsze związki można, na przykład, podawać w postaci przydatnej do natychmiastowego uwalniania lub przedłużonego uwalniania.
Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie można osiągnąć przez zastosowanie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych zawierających niniejsze związki, lub, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, przez zastosowanie urządzeń takich wszczepy podskórne lub pompy osmotyczne. Niniejsze związki można także podawać liposomowo.
Przykładowe kompozycje do podawania doustnego obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną dla nadawania objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek zawieszający, metylocelulozę jako środek zwiększający lepkość, oraz środki słodzące lub środki zapachowe takie jak znane w technice; i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapniowy, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, wypełniacze, środki powodujące rozpad, rozcieńczalniki i środki smarujące takie jak znane w technice. Niniejsze związki można także dostarczać przez jamę ustną podając je podjęzykowo i/lub podpoliczkowo. Przykładowe postacie, które można stosować, to tabletki odlewane, tabletki prasowane lub tabletki liofilizowane. Przykładowe kompozycje obejmują kompozycje zestawiające niniejszy związek(związki) z rozcieńczalnikami szybkorozpuszczalnymi, takimi jak mannit, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. W takich preparatach zawarte mogą być także zaróbki o wysokiej masie cząsteczkowej takie jak celulozy (AviceI) lub glikole polietylenowe (PEG), Takie preparaty mogą także zawierać zaróbkę wspomagającą przywieranie do błon śluzowych taką jak hydroksypropyloceluloza(HPC),hydroksypropylometyloceluloza(HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC), kopolimer bezwodnika maleinowego (np., Gantrez), i środki regulujące uwalnianie takie jak kopolimer poliakrylowy (np., Carbopol 934). Dla łatwości wytwarzania i stosowania można także dodać środki smarujące, środki poślizgowe, środki zapachowe, środki barwiące i środki utrwalające.
Przykładowe kompozycje do podawania do nosa aerozolu lub inhalacji obejmują roztwory w roztworze soli fizjologicznej, które mogą zawierać, na przykład, alkohol benzylowy lub inne przydatny środki konserwujące, środki ułatwiające wchłanianie dla zwiększenia dostępności biologicznej, i/lub inne środki rozpuszczające lub dyspergujące, takie jak znane w technice.
Przykładowe kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie nietoksyczne, pozajelitowo dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki, takie jak mannit, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub inne przydatne środki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy, oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przykładowe kompozycje do podawania doodbytniczego obejmują czopki, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednią niedrażniącą zaróbkę, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydowe lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale upłynniają się i/lub rozpuszczają w odbycie z uwolnieniem leku.
Przykładowe kompozycje do podawania miejscowego obejmują nośnik miejscowy taki jak Plastibase (olej mineralny zżelowany polietylenem).
Ilość skuteczna związku według niniejszego wynalazku może być określona przez specjalistę, i obejmuje przykładowe ilości dawkowania dla dorosłego człowieka równe od około 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała związku aktywnego na dzień, które można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci osobnych dawek podzielonych, tak jak od 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że konkretny poziom dawki i częstość dawkowania dla poszczególnego leczonego może się zmieniać i będzie zależeć od rozmaitych czynników, obejmujących aktywność konkretnego wykorzystywanego związku, trwałość metabolityczną i długość działania takiego związku, gatunek, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia,
PL 215 901 B1 płeć i dietę leczonego, tryb i czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków i ciężkość konkretnego stanu. Korzystnymi leczonymi są zwierzęta, najkorzystniej gatunki ssaków takie jak ludzie, oraz zwierzęta domowe takie jak psy, koty i tym podobne, ulegające zaburzeniom związanym z białkowymi kinazami tyrozynowymi.
Związki według niniejszego wynalazku można wykorzystywać same lub w połączeniu ze sobą i/lub innymi środkami terapeutycznymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, takimi jak inhibitory PTK inne niż według niniejszego wynalazku, środki przeciwzapalne, przeciwrozrostowe, chemioterapeutyczne, immunosupresanty, środki przeciwrakowe i środki cytotoksyczne.
Przykładowe takie inne środki terapeutyczne obejmują następujące: cyklosporyny (np., cyklosporynę A), CTLA4-Ig, przeciwciała takie jak anty-ICAM-3, anty-receptor IL-2 (Anty-Tac), anty-CD45RB, anty-CD2, anty-CD3 (OKT-3), anty-CD4, anty-CD80, anty-CD86, przeciwciało monoklonalne 0KT3, środki blokujące oddziaływanie między CD40 i gp39, takie jak przeciwciała specyficzne przeciwko CD40 i/lub gp39 (tj., CD 154), białka fuzyjne skonstruowane z CD40 i gp39 (CD40Ig i CD8gp39), inhibitory, takie jak intiibitory translokacji jądrowej, funkcji NF-kappa B, takie jak deoksyspergualin (DSG), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) takie jak ibuprofen, steroidy takie jak prednizon lub deksametazon, związki złota, środki przeciwrozrostowe takie jak metotreksat, FK506 (tacrolimus, Prograf), mykofenolan mofetylu, leki cytotoksyczne takie jak azatiprin i cyklofosfamid, inhibitory TNF-α takie jak tenidap, przeciwciała anty-TNF lub rozpuszczalny receptor TNF takie jak etanercept (Enbrel), rapamycyna (sirolimus lub Rapamune), Ieflunimid (Arava), i inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) takie jak celekoksyb (Celebrex) i rofekoksyb (Vioxx), lub ich pochodne, i inhibitory PTK ujawnione w następujących zgłoszeniach patentowych USA, które dla niniejszego stanowią w całości odnośniki: nr porz. 60/056,770, złożone 25-08-1997 (nr sprawy QA202*), nr porz. 60/069,159, złożone 9-12-1997 (nr sprawy QA202a*), nr porz. 09/097,338, złożone 15-06-1998 (nr sprawy QA202b), nr porz. 60/056,797, złożone 25-08-1997 (nr sprawy QA205*), nr porz. 09/094,797, złożone 15-06-1998 (nr sprawy QA205a), nr porz. 60/065,042, złożone 10-11-1997 (nr sprawy QA207*), nr porz. 09/173,413, złożone 15-10-1998, (nr sprawy QA207a), nr porz. 60,076,789, złożone 4-03-1998 (nr sprawy QA208*), i nr porz. 09,262,525, złożone 4-03-1999 (nr sprawy QA208a). Patrz następujące dokument/ i cytowane w nich odnośniki: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., I Aruffo, A., „Cleavable CD40Ig fusion proteins and binding to sgp39”, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), str. 1-7 (15 grudnia 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., i Aruffo, A., „The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity”, EMBO J (Wielka Brytania), 11(12), str, 4313-4321 (grudzień 1992); i Moreland, L.W. i in., „Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein”. New England J. Medicine, 337(3), str, 141-147 (1997).
Przykładowe klasy środków przeciwrakowych i środków cytotoksycznych obejmują, ale bez ograniczania do tego: środki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki, etylenoiminy i triazeny; antymetabolity, takie jak antagonisty folianu, analogi puryny i analogi pirymidyny; antybiotyki, takie jak antracykliny, bleomycyny, mitomycyna, daktynomycyna I plikamycyna; enzymy, takie jak L-asparaginaza; inhibitory białkowej transferazy farnezylowej; środki hormonalne, takie jak glukokortykoidy, estrogeny/antyestrogeny, androgeny/antyandrogeny, progestyny, i antagonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, octan oktreotydu; środki przerywające mikrotubule, takie jak ekteinascydyny lub ich analogi i pochodne; środki utrwalające mikrotubule takie jak paklitaksel (Taxol®), docetaksel (Taxotere®), i epotilony A-F lub ich analogi lub pochodne; produkty pochodzenia roślinnego, takie jak alkaloidy barwinka, epipodofilotoksyny, taksany; i inhibitory topoizomerazy; inhibitory białkowej transferazy prenylowej; i różne środki, takie jak hydroksymocznik, prokarbazyna, mitotan, heksametylomelamina, kompleksy koordynacyjne platyny takie jak cisplatyna i karboplatyna; i inne środki stosowane jako środki przeciwrakowe i cytotoksyczne, takie jak modyfikatory odpowiedzi biologicznej, czynniki wzrostowe; immunomodulatory oraz przeciwciała monoklonalne. Związki według wynalazku można także stosować W połączeniu z terapią naświetlaniem.
Reprezentatywne przykłady tych klas środków przeciwrakowych i cytotoksycznych obejmują, ale bez ograniczania do tego, chlorowodorek mechIoretaminy, cyklofosfamid, chlorambucyl, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustynę, lomustynę, semustynę, streptozocynę, tiotepa, dakarbazynę, metotreksat, tioguaninę, merkaptopurynę, fludarabinę, pentastatynę, kladrybinę, cytarabinę, fluorouracyl, chlorowodorek doksorubicyny, daunorubicynę, idarubicynę, siarczan bleomycyny, mitomycynę C,
PL 215 901 B1 aktynomycynę D, safracyny, saframycyny, chinokarcyny, dyskodermolidy, winkrystynę, winblastynę, winian winorelbiny, etopozyd, tenipozyd, paklitaksel, tamoksyfen, estramustynę, sól sodową fosforanu estramustyny, flutamid, buserelinę, leuprolid, pterydyny, diinezy, lewamizol, afiakon, interferon, interleukiny, aldesleukinę, filgrastym, sargramostym, rytuksymab, BCG, tretynoinę, chlorowodorek irynotekanu, betametazon, chlorowodorek gemcytabiny, altretaminę I topoteka oraz ich dowolne analogi lub pochodne.
Korzystne elementy tych klas obejmują, ale bez ograniczania do tego, paklitaksel, cisplatynę, karboplatynę, doksorubicynę, karminomycynę, daunorubicynę, aminopterynę, metotreksat, metopterynę, mitomycynę C, ekteinascydynę 743, porfiromycynę, 5-fluorouracyl, 6-merkaptopurynę, gemcytabinę, arabinozyd cytozyny, podofilotoksynę lub pochodne podofilotoksyny takie jak etopozyd, fosforan etopozydu lub tenipozyd, melfalan, winblastynę, winkrystynę, leurozydynę, windezynę i leurozynę.
Przykłady środków przeciwrakowych i innych cytotoksycznych obejmują następujące; pochodne epotilonu jak opisane w zgłoszeniu patentowym USA nr porz. 09/506,481 złożonym February 17, 2000 (nr sprawy LD186); niemieckim opisie patentowym nr 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, i WO 00/00485; inhibitory kinaz cyklinozależnych jak opisane w WO 99/24416; I inhibitory białkowej transferazy prenylowej jak opisane w WO 97/30992 i WO 98/54966.
Powyższe inne środki terapeutyczne, gdy są wykorzystywane w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku, można stosować, na przykład, w ilościach podanych w poradniku lekarskim (Physicians' Desk Reference, PDR) lub inaczej określonych przez specjalistę.
Następujące oznaczenia można wykorzystywać do oceny stopnia aktywności związku („związku testowego”) jako inhibitora PTK. Związki opisane w następujących przykładach zostały przetestowane w jednym lub więcej z tych oznaczeń i wykazały aktywność.
Oznaczenie enzymatyczne przy użyciu Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk lub Yes
Następujące oznaczenie przeprowadzono stosując białkowe kinazy tyrozynowe Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk i Yes.
Białkową kinazę tyrozynową, o którą chodzi, inkubuje się w buforze kinazowym (20 mM MOPS, pH 7, 10 mM MgCl2 w obecności związku testowego. Reakcję inicjuje się przez dodanie substratów do stężenia końcowego równego 1 μΜ ATP, 3,3 μ^/ml [33P] gamma-ATP, i 0,1 mg/nni enolazy denaturowanej kwasem (wytworzonej jak opisano w: Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., i Hunter, T., „Fosforylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro”, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). Reakcję zatrzymuje się po 10 minutach przez dodanie 10% kwasu trichlorooctowego, 100 mM pirofosforanu sodu, a następnie 2 mg/ml albuminy surowicy wołowej. Znaczony substrat enolazy białkowej strąca się w temperaturze 4 stopni, zbiera na płytkach Packard Unifilter i zlicza w liczniku scyntylacyjnym Topcount w celu ustalenia aktywności związku testowego do hamowania białkowej kinazy tyrozynowej (aktywność odwrotnie proporcjonalna do ilości otrzymanej znaczonej enolazy białkowej). Ścisłe stężenie odczynników i ilość związku znaczonego można zmieniać stosownie do potrzeb.
To oznaczenie jest korzystne, gdyż wykorzystuje substrat egzogenny (enolazę) dla dokładniejszego określenia kinetyki enzymu, i można je prowadzić w płytkach o 96 dołkach, co łatwo zautomatyzować. Ponadto, znaczone His białkowe kinazy tyrozynowe (opisane poniżej) dają znacznie wyższe wydajności wytwarzania i czystość w odniesieniu do białka fuzyjnego białkowej kinazy tyrozynowej GST.
Białkową kinazę tyrozynową można otrzymać ze źródeł handlowych albo sposobami rekombinacyjnymi opisanymi niniejszym, w celu wytworzenia rekombinacyjnej Lek, ludzką Lck wytworzono jako znaczone His białko fuzyjne stosując wektor bakulowirusowy pFastBac Hta Life Technologies (Gibco) (dostępny w handlu), w komórkach owadzich. cDNA kodujący ludzką Lck wydzieloną metodą PCR (reakcji łańcuchowej polimerazy) wstawiono do wektora i białko poddano ekspresji stosując sposoby opisane przez producenta. Lck oczyszczono metodą chromatografii powinowactwa. Wytwarzanie Lck w komórkach owadzich przy użyciu bakulowirusa - patrz Spana, C., O'Rourke, E.C., Bolen, J.B., i Fargnoli, J., „Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells”,
Protein expression and purification, tom 4, str. 390-397 (1993). Podobne sposoby można zastosować do rekombinacyjnego wytwarzania innych kinaz z rodziny Src.
Oznaczenie enzymatyczne przy użyciu HER1 lub HER2
PL 215 901 B1
Związki, o które chodzi, oznaczano w buforze kinazowym, który zawierał 20 mM Tris, HCI, pH
7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM ditiotreitu, albuminę surowicy wołowej w ilości 0,1 mg/ml, poly(glu/tyr, 4:1) w ilości 0,1 mg/ml, 1 μΜ ATP, i 4 μ^/ml [gamma- P]ATP. Poly(glu/tyr, 4:1) to polimer syntetyczny, który służy jako akceptor fosforylu i jest zakupiony z Sigma Chemicals. Reakcję kinazy inicjuje się przez dodanie enzymu i mieszaniny reakcyjne inkubuje się w temperaturze 26°C przez 1 h. Reakcję kończy się przez dodanie EDTA do 50 mM i białka strąca się przez dodanie kwasu trichIorooctowego do 5%. Strącone białka odzyskuje się metodą sączenia na płytkach Packard Unifilter i ilość włączonej radioaktywności mierzy się w liczniku scyntylacyjnym Topcount.
W celu wytworzenia rekombinacyjnej HER1, cytoplazmatyczną sekwencję receptora poddano ekspresji w komórkach owadzich jako białko fuzyjne GST, które oczyszczono metodą chromatografii powinowactwa, jak opisano wyżej dla Lek. Cytoplazmatyczną sekwencję HER2 subklonowano do wektora ekspresyjnego bakulowirusa pBlueBac4 (Invitrogen) i poddano ekspresji jako nie znaczone białko w komórkach owadzich. Białko rekombinacyjne częściowo oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej.
Oznaczenia komórkowe (1) Fosforylacja tyrozyny komórkowej
Limfocyty T Jurkat inkubuje się ze związkiem testowym, a następnie stymuluje przez dodanie przeciwciała przeciwko CDS (przeciwciało monoklonalne G19-4). Limfocyty poddaje się lizie po 4 minutach lub po innym pożądanym czasie przez dodanie buforu litycznego zawierającego detergent NP-40. Fosforylację białek wykrywa się metodą immunoblottingu anty-fosfotyrozyny. Fosforylację poszczególnych białek, o które chodzi, takich jak ZAP-70, wykrywa się metodą immunostrącania przeciwciałem anty-ZAP-70, a następnie immunoblottingu anty-fosfotyrozyny. Takie procedury są opisane w; Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., i Ledbetter, J.A., „ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced Tcell signal transduction”, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), i w zawartych tam odnośnikach. Inhibitory Lck hamują fosforylację tyrozyny białek komórkowych indukowaną przez przeciwciała anty-CDS.
Wytwarzanie G19-4 - patrz Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A., i Ledbetter, J.A., „Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies” w Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, i S. Schlossman, red. (New York; Springer Verlag), str. 195-212 (1984); i Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., i Imboden, 3.B., „Signal transduction through CD4 receptors; stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to CD3/T cell receptor”, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
(2) Oznaczenie wapnia
Inhibitory Lck blokują mobilizację wapnia w limfocytach T stymulowanych przeciwciałami antyCDS. Limfocyty nasyca się wskaźnikiem barwnikowym wapnia indo-1, traktuje przeciwciałem antyCDS, takim jak przeciwciało monoklonalne G19-4, i mierzy mobilizację wapnia metodą cytometrii przepływowej przez zapisywanie zmian proporcji niebieskiego/fioletowego barwnika indo-1, jak opisano w; Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Boleń, J.B., Kanner, S.B., I Ledbetter, J.A., „ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction”, J, Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), i cytowanych tam odnośnikach.
(3) Oznaczenia rozrostu
Inhibitory Lck hamują rozrost normalnych ludzkich limfocytów T krwi obwodowej stymulowanych do wzrostu z przeciwciałami anty-CD3 plus anty-CD28. Płytkę o 96 dołkach powleka się przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD3 (takim jak G19-4), przeciwciało zostawia się do związania, a następnie płytkę przemywa się. Przeciwciało związane z płytką służy do stymulowania limfocytów. Do dołków dodaje się normalne ludzkie limfocyty T krwi obwodowej wraz ze związkiem testowym plus przeciwciało anty-CD28 uzyskując kostymulację.
Po pożądanym okresie czasu (np., 3 dni), do limfocytów dodaje się [3H]-tymidynę, i po dalszej inkubacji dla włączenia znacznika do nowo zsyntetyzowanego DNA, limfocyty zbiera się i zlicza w liczniku scyntylacyjnym w celu zmierzenia rozrostu limfocytów.
Następujące przykłady ilustrują wykonania niniejszego wynalazku, i nie mają ograniczać zakresu zastrzeżeń. Poniżej zdefiniowane są skróty wykorzystywane w przykładach. Związki z przykładów są identyfikowane przez przykład i etap, w którym zostają wytworzone (na przykład, „1A” oznacza związek tytułowy z etapu A przykładu 1), albo tylko przez przykład, kiedy związek stanowi związek tytułowy przykładu (na przykład, „2” oznacza związek tytułowy przykładu 2).
PL 215 901 B1
Skróty aq. = wodny stęż. = stężony
DMSO = dimetylosulfotlenek
EtOAc = octan etylu
Et2O = eter dietylowy h = godziny
HATU = N-tlenekheksafluorofosforanu
N-[dimetyloamino-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirydyn-1-ylometyleno]-N-metylometanoaminiowego MeOhI = metanol
MOPS = kwas 4-morfolinopropanosulfonowy
MS = spektrometria masowa Czas ret. = czas retencji RT = temperatura pokojowa nasyć. = nasycony
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran DMF = N,N-dimetyloformamid
P r z y k ł a d I (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazoiilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylan etylu
Zawiesinę 2-amino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (18,6 g, 100 mmol), diwęglanu di-tertbutylu (26,2 g, 120 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (800 mg, 6,55 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (300 mL) mieszano pod osłoną atmosfery azotu przez 18 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w dichlorometanie (1 L) i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz przemyto IN wodnym roztworem HCI (300 mL, 2x), wodą i solanką, osuszono (MgSO4), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (20 g, 72%) jako brunatną substancję stałą.
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowy
Mieszany roztwór 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylotiazolo-5-karboksylanu etylu (10 g, 34,95 mmol) w tetrahydrofuranie-etanolu (250 mL, 2:3) potraktowano 6N roztworem KOH (250 mL). Mieszaninę ogrzewano do 55°C przez noc. Roztwór ochłodzono do 0°C i zakwaszono stęż. HO do pH 1. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto wodą, eterem dietylowym, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad bezwodnym pentatlenkiem fosforu, otrzymując tytułowy kwas (6 g, 89%) jako białą substancję stałą.
C. chlorek kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksyiowego
M roztwór chlorku oksalilu w dichlorometanie (22,5 mL, 45 mmol) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowego (10 g, 38,72 mmol) w dichlorometanie (150 mL) i N,N-dimetyloformamidzie (150 pL) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania zawiesina stopniowo stała się jednorodna. Roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowano razem z toluenem (300 mL, 2x), a następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy chlorek kwasowy (10,7 g, 99%) jako brunatną substancję stałą.
PL 215 901 B1
D. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
2,4,6-Trimetyloanilinę (6,3 mL, 38,66 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu chlorku kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-metylo-tiazolo-5-karboksylowego (10,7 g, 38,66 mmol) w dichlorometanie (150 mL) w temperaturze 0°C. Po 20 min dodano kroplami diizopropytoetyloaminę (8,8 mL, 44,88 mmol). Roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 2 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOAc (700 mL), przemyto 1N wodnym roztworem HCI (300 mL, 2x), wodą, i solanką; osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem, otrzymując związek tytułowy (12,5 g, 86%) jako brunatną substancję stałą.
P r z y k ł a d 2 (ilustrujący)
Wytwarzanie 2-amino-1M-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu
Roztwór estru1,1-dimetyloetylowegokwasu [5-[[(2,4,5-trimetylofenyio)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego (10 g, 26,63 mmol) w kwasie trifluorooctowym (100 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono EtOAc (700 mL), przemyto 5% wodnym roztworem KHCO3 (400 mL, 2x), wodą, i solanką; osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość przemyto eterem (200 mL) i acetonitrylem (100 mL), otrzymując związek tytułowy (6,7 g, 91%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 3 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylan etylu
Zawiesinę 2-amino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (5,05 g, 21,02 mmol), diwęglanu di-tert-butylu (4,82 g, 22,07 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (260 mg, 2,1 mmol) w dichlorometanie (209 mL) mieszano pod osłoną atmosfery azotu przez 1,5 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% EtOAc w heksanie, a następnie 15% EtOAc w heksanie dało związek tytułowy (6,57 g, 92%) jako białą substancję stałą.
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylowy
Mieszany roztwór 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylanu etylu (6,5 g, 19,1 mmol) W metanolu (100 mL) potraktowano 1N wodnym roztworem NaOH (573 mL). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór ochłodzono do 0°C i zakwaszono 6 M wodnym roztworem HCI do pH 1 i ekstrahowano chloroformem (150 mL, 6x). Ekstrakty chloroformowe połączono, osuszono (Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i w próżni, otrzymując tytułowy kwas (5,75 g, 96%) jako białą substancję stałą.
C. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
4-Metylomorfolinę (40 pi, 0,39 mmol) dodano do mieszaniny kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-trifluorometylo-tiazoio-5-karboksylowego (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimetyioaniliny (45 pi, 0,32 mmol), i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego (odczynnika BOP, 380 mg, 0,4 mmol) w DMF (2 mL). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 h, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 0,25 M wodnym roztworem KHSO4, a następnie nasyć, wodnym roztworem KHCO3. Ekstrakt dichlorometanowy oddzielono, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowano 5% EtOAc W heksanie, a następnie 10% EtOAc w heksanie, otrzymując związek tytułowy (90 mg, 65%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 4 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-trifluorometylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Roztwór estru 1 ,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-trifluorometylo-2-tiazolilo]karbaminowego (120 mg, 0,28 mmol) w kwasie trifluorooctowym (5 mL) mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowano razem z eterem, otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto z heksanem, otrzymując związek tytułowy (96 mg, 76%) jako jasnożółtą substancję stałą.
P r z y k ł a d 5 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [5-[[(2,4,5-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-fenylo-2-tiazolilo]karbaminowego
A. 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tiazoio-5-karboksylan etylu
Związek 5A wytworzono sposobem analogicznym jak 3A, z tym wyjątkiem, że zastosowano
2-amino-4-fenylo-tiazolo-5-karboksylan etylu, otrzymując związek tytułowy 5A jako białą substancję stałą (90,5%).
B. kwas 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tlazolo-5-karboksylowy
Związek 5B wytworzono sposobem analogicznym jak 3B, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5A, otrzymując związek tytułowy 5B jako białą substancję stałą (99%).
C. chlorek kwasu 2-tert-butoksykarbonyloksyamino-4-fenylo-tiazolo-5-karboksylowego Związek 5C wytworzono sposobem analogicznym jak 1C, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5B, otrzymując związek tytułowy 5C jako białą substancję stałą (90%).
D. ester1,1-dimetyloetylowykwasu[5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-4-fenylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 5D wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5C, otrzymując związek tytułowy 5D jako jasnożółtą substancję stałą (93%).
PL 215 901 B1
P r z y k ł a d 6 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trlmetylofenyio)-4-fenylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 6 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5D, otrzymując związek tytułowy 6 jako białą substancję stałą (68%).
P r z y k ł a d 7 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [5-[[fenyloamino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano anilinę zamiast 2,4,6-trimetyloaniliny i trietyloaminę zamiast diizopropyloetyloaminy, otrzymując związek tytułowy 7 jako białawą substancję stałą (76%).
P r z y k ł a d 8 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 8 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 7, otrzymując związek tytułowy 8 jako białą substancję stałą (68%).
P r z y k ł a d 9 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyioetylowego kwasu [5-[[(2,4-dichlorofenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 9 wytworzono sposobem analogicznym jak 1D, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2,4-dichloroanilinę, otrzymując związek tytułowy 9 jako białą substancję stałą (28%).
P r z y k ł a d 10 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
PL 215 901 B1
Związek 10 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 9, otrzymując związek tytułowy 8 jako białą substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 12 (ilustrujący)
Wytwarzan ie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-fenylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 12 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 11D, otrzymując związek tytułowy 12 jako jasnożółtą substancję stałą (88%).
P r z y k ł a d y 13, 15 do 19 i 53 (ilustrujące)
Procedura ogólna
Związki 13,15 do 19 i 53 wytworzono zgodnie z procedurą opisaną poniżej. Odpowiednie aminy (0,40 mmol) i diizopropyloetyloaminę (70 μ|, 0,40 mmol) dodano do zawiesiny 1C (100 mg, 0,36 mmol) w dichlorometanie (3 mL). Roztwór mieszano mechanicznie w zamkniętej probówce w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaniny reakcyjne rozcieńczono metanolem (200 μ|) i wprowadzono na ko|umny jonowymienne Varian SCX (2 g/6 cm3) wstępnie potraktowane metanolem-dich|orometanem (8 mL, 1:1), a następnie dichlorometanem (8 mL). Sączenie przez kolumny SCX przeprowadzono przy użyciu robota Gi|son. Kolumnę przemyto po kolei dichlorometanem (9 mL), dich|orometanem-metano|em (9 mL, 4:1), dich|orometanem-metano|em (9 mL, 1:1), metano|em (9 mL), 0,01 M wodorot|enkiem amonu w metano|u (9 mL) i 0,05 M wodorot|enkiem amonu w metano|u (9 mL). E|uaty zebrano oddzielnie przy użyciu robota, a następnie zatężono na wyparce obrotowej. Połączono frakcje zawierające produkty.
„Czas ret. HPLC” to czas retencji HPLC w następujących warunkach: kolumna Ba||astic YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, zaczynając od 100% rozpuszcza|nika A (10% MeOH, 90% H2O, 0,2% H3PO4) do 100% rozpuszcza|nika B (90% MeOłH, 10% H2O, 0,2% H3PO4), szybkość przepływu 4 mL/min, λ = 220 nM.
PL 215 901 B1
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
13 H3C kCH= h3C\^n Vo ch3 H3C'O ĆC, ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2-metoksy-6-metylofenylo)- amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo] karbaminowego 3,79
15 V S. -Aj CH, n--/ o 3 hvi m H,C^' 0 CH, 3 ch3 3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(4-bromo-2,6-di-metylo- fenylo)amino]karbonylo]-4-metylo-2-ti azolilo]karbaminowego 4,24
16 h,c o-V*3 N—CHj H3C\/CH3 0 AA L I 0 ch3 ch3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [4-metylo-5-[[[2-metylo-6-(l-metyloet ylo)fenylo]- amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbamin owego 4,17
17 H,C CH 0 X 3 H3C\-N —0 CH3 =γχχ XX h3c ch3 ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2,4-dimetylofenylo)amino]- karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karba minowego 4,05
PL 215 901 B1
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
18 H3CvCH3 H3C\^-N ^-0 CH3 0^· ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [4-metylo-5-[[(2-metylofenylo)- amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbamin 3,87
(lY owego
Yc«3
19 h3c /CH3 u 0 CH, Cl ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2-chloro-6-metylofenylo)- amino]karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo] karbaminowego 3,86
53 H,C pu o 3X 3 H3C\^N CH3 CH, s ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [5-[[(2,6-dimetylofenylo)amino]- karbonylo]-4-metylo-2-tiazolilo]karba minowego 3,87
YcH,
P r z y k ł a d 132 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu metylo-[4-metylo-5-[[(2,4,5-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
Związek 132 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-tert-butoksykarbonyloksyaminometylo-4-metylo-tiazolo-5-karboksylan etylu, otrzymując związek tytułowy 132 jako brunatną substancję stałą.
P r z y k ł a d 133 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 4-metylo-2-(metyloamino)-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 133 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 132, otrzymując związek tytułowy 133 jako białą substancję stałą (91%).
P r z y k ł a d 134 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyIoetyIowego kwasu [4-metylo-5-[[metylo-(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
Związek 134 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano N-metylo-2,4,6-trimetyloanilinę, otrzymując związek tytułowy 134 jako białą substancję stałą (60%).
P r z y k ł a d 135 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N,4-dimetylo-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 135 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 134, otrzymując związek tytułowy 135 jako białą substancję stałą (97%).
P r z y k ł a d 137 (ilustrujący)
Wytwarzanie estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [4-etylo-5-[[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]karbonylo]-2-tiazolilo]karbaminowego
PL 215 901 B1
Związek 137 wytworzono sposobem analogicznym jak 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-4-etylo-tiazolo-5-karboksylan metylu, otrzymując związek tytułowy 137 jako białą substancję stałą (70%).
P r z y k ł a d 138 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-4-etylo-1M-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-tiazolokarboksamidu
Związek 138 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 137, otrzymując związek tytułowy 138 jako białą substancję stałą (89%).
P r z y k ł a d 140 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-metyio-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 140 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 53, otrzymując związek tytułowy 140 jako jasnobrunatną substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 141 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-metoksy-6-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 141 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 13, otrzymując związek tytułowy 141 jako białawą substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d 142 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 142 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 18, otrzymując związek tytułowy 142 jako jasnobrunatną substancję stałą (90%).
P r z y k ł a d 143 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,6-dimetylo-4-bromofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
PL 215 901 B1
Związek 143 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 15, otrzymując związek tytułowy 143 jako jasnobrunatną substancję stałą (70%).
P r z y k ł a d 144 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2-chloro-5-metylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 144 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 19, otrzymując związek tytułowy 144 jako jasnobrunatną substancję stałą (81%).
P r z y k ł a d 145 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-N-(2,4-dimetylofenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 145 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 17, otrzymując związek tytułowy 145 jako jasnobrunatną substancję stałą (58%).
P r z y k ł a d 146 (ilustrujący)
Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-M-(2-inetylo-6-izopropylo-fenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksamidu (1:1)
Związek 146 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 16, otrzymując związek tytułowy 146 jako jasnobrunatną substancję stałą (100%).
P r z y k ł a d d 312 P r z y k ł a d 369
Wytwarzanie 5-amino-2-metylo-N-(2,4,6-trimetylofenylo)benzamidu
PL 215 901 B1
10% pallad na węglu (30 mg) dodano do mieszanego roztworu 368 (149 mg, 0,5 mmol) w EtOAc (50 mL). Kolbę reakcyjną wyposażono w balonik napełniony wodorem podłączony przez kran trójdrożny. Powietrze wewnątrz kolby usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i kolbę napełniono wodorem z balonika. Po 4 h katalizator odsączono, przemyto EtOAc (5 mL, 5x). Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (133 mg, 99%) jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 372 Wytwarzanie trifluorooctanu 2-amino-4-(metylo)-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-
Związek 372 wytworzono sposobem analogicznym jak 4, z tym wyjątkiem, że zastosowano 369, otrzymując związek tytułowy 372 jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 444
Wytwarzanie N'-(2-chloro-6-met/lofenylo)-2-[[2-metylo-6-[[2-(4-morfolinylo)etylo]amino]-4-pirymidynylo]amino]-5-tiazolokarboksamidu
Do zawiesiny NaH (148 mg, 6,17 mmol) w THF (20 mL) dodano roztwór związku 315D (551 mg, 2,06 mmol) w THF (10 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Dodano roztwór 4,6-dichloro-2-metylopirymidyny (671,6 mg, 4,12 mmol) w THF (10 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Reakcję zatrzymano kwasem octowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i nasycony NaHCO3 i ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną usunięto pod
PL 215 901 B1 zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 444A (494 mg).
B. Związek tytułowy
Do związku 444A (30 mg) dodano N-(2-aminoety|o)-morfolinę (300 μ|) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 h. Do reakcji dodano wodę i produkt zebrano przez odsączenie. Czas ret. HPLC 2,357 min.
P r z y k ł a d 455
Procedura ogólna
Związek 455 wytworzono sposobem analogicznym jak 444B, podstawiając odpowiednią aminę.
Nr Prz. Struktura związku Nazwa związku Czas ret. HPLC (min)
455 HO—7 _/N_^gJ /-4 /z n X—f n-ą ch3 Cl \>lk 5 XX h3c N'-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-[[6-[4- (2-hydroksyetylo)-l-piperazynylo]-2-m ety[o-4-pirymidynylo]amino]-5-tiazolok arboksamid 2,717
Zastrzeżenia patentowe

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Cykliczny inhibitor białkowych kinaz tyrozynowych o wzorze:
    |ub jego farmaceutycznie dopuszcza|ne so|e.
  2. 2. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 |ub jego farmaceutycznie dopuszcza|nych so|i do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do |eczenia zaburzeń związanych z białkowymi kinazami tyrozynowymi, przy czym zaburzenie związane z białkowymi kinazami tyrozynowymi stanowi rak.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym wspomnianą białkową kinazę tyrozynową stanowi Lek, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Yes, BIk, HER1, HER2.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym stosuje się związek określony w zastrz. 1, który podaje się, równocześnie lub po kolei, środkiem przeciwrozrostowym, chemioterapeutycznym, przeciwrakowym |ub cytotoksycznym.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzenia związanego z białkowymi kinazami tyrozynowymi zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek według zastrz. 1.
PL351126A 1999-04-15 2000-04-12 Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek PL215901B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12951099P 1999-04-15 1999-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351126A1 PL351126A1 (en) 2003-03-24
PL215901B1 true PL215901B1 (pl) 2014-02-28

Family

ID=22440334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351126A PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2000-04-12 Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek

Country Status (27)

Country Link
US (12) US6596746B1 (pl)
EP (3) EP3222619A1 (pl)
JP (1) JP3989175B2 (pl)
KR (2) KR100722344B1 (pl)
CN (2) CN1348370A (pl)
AU (1) AU779089B2 (pl)
BR (2) BR0009721A (pl)
CA (1) CA2366932C (pl)
CY (2) CY1113312T1 (pl)
CZ (1) CZ302788B6 (pl)
DK (1) DK1169038T3 (pl)
ES (1) ES2391550T3 (pl)
FR (1) FR13C0003I2 (pl)
HK (2) HK1042433B (pl)
HU (1) HUP0202708A3 (pl)
ID (1) ID30460A (pl)
IL (2) IL144910A0 (pl)
LU (1) LU92146I2 (pl)
MX (1) MXPA01010292A (pl)
NO (3) NO322470B1 (pl)
NZ (1) NZ513639A (pl)
PL (1) PL215901B1 (pl)
PT (1) PT1169038E (pl)
RU (2) RU2260592C9 (pl)
TR (1) TR200102969T2 (pl)
WO (1) WO2000062778A1 (pl)
ZA (1) ZA200107204B (pl)

Families Citing this family (312)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CA2366932C (en) * 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
JP2003520854A (ja) * 2000-01-27 2003-07-08 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用
CA2417500C (en) * 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
WO2002024200A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
SI1347971T1 (sl) * 2000-12-21 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Tiazolilni inhibitorji tirozin kinaz Tec druzine
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
CA2450934A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
ATE316088T1 (de) 2001-06-22 2006-02-15 Merck & Co Inc Tyrosin-kinase inhibitoren
AUPR688101A0 (en) * 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
EP2258371A1 (en) 2001-08-10 2010-12-08 Novartis AG Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7265134B2 (en) * 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
WO2003032989A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
AU2002363174B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
IL161662A0 (en) 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
BR0214809A (pt) 2001-11-30 2004-09-14 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de pirimidina
MXPA04009541A (es) * 2002-03-29 2005-01-25 Chiron Corp Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf.
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
KR101169964B1 (ko) 2002-05-23 2012-08-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 키나아제 저해제
ATE457025T1 (de) 2002-05-23 2010-02-15 Cytopia Res Pty Ltd Kinaseinhibitoren
AUPS251402A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
AU2003248549B2 (en) 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003282231A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7399856B2 (en) 2002-08-09 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ATE350383T1 (de) * 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
EP1572957A4 (en) 2002-08-27 2007-10-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co IDENTIFICATION OF POLYNUCLEOTIDES FOR PREDICTING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS INTERACTING WITH AND / OR MODULATING TYROSINE KINASE PROTEINS AND / OR TYROSINE KINASE PROTEIN PATHWAYS IN MAMMARY CELLS
US7537891B2 (en) 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
EP1558609A4 (en) * 2002-10-30 2008-05-28 Merck & Co Inc KINASE INHIBITORS
AU2003298661B2 (en) 2002-11-18 2007-05-10 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
EP1594854B1 (en) 2003-02-06 2010-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
WO2004072068A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
MXPA05011503A (es) 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
MXPA05013075A (es) 2003-06-03 2006-03-17 Novartis Ag Inhibidores de p-38 basados en heterociclo de 5 miembros.
CN1832928B (zh) 2003-06-26 2012-07-04 诺瓦提斯公司 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
ES2317031T3 (es) 2003-07-16 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
CA2539726A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
EP1682126B1 (en) 2003-10-16 2009-07-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase
EP1687004A4 (en) 2003-11-10 2009-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp PYRIDINE COMPOUNDS
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
JP4851337B2 (ja) 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
ZA200602138B (en) * 2003-12-03 2007-06-27 Cytopia Res Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
GB2423083B (en) * 2003-12-03 2007-07-11 Cytopia Res Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
JP5520433B2 (ja) * 2004-01-21 2014-06-11 エモリー ユニバーシティー 病原体感染を処置するためのチロシンキナーゼインヒビターの組成物および使用
CN1934107A (zh) * 2004-01-30 2007-03-21 Ab科学公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的2－(3－取代芳基)氨基－4－芳基－噻唑
BRPI0507278A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN1980909B (zh) * 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ550114A (en) * 2004-04-20 2011-02-25 Transtech Pharma Inc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7507735B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE602005024274D1 (de) * 2004-07-16 2010-12-02 Sunesis Pharmaceuticals Inc Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine
BRPI0515012A (pt) 2004-08-13 2008-07-01 Genentech Inc substáncia quìmica, composição e formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibição de pelo menos uma enzima que utiliza atp e uso
WO2006032273A1 (en) 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
TW200630363A (en) 2004-11-10 2006-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
JP2008519850A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
AU2005310143A1 (en) 2004-11-19 2006-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
JO2596B1 (en) * 2004-11-30 2011-02-27 نوفارتيس ايه جي Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses
BRPI0516915A (pt) * 2004-12-01 2008-03-11 Devgen Nv derivados de tiazol substituìdos por 5-carboxamido que interagem com canais de ìons, particularmante com canais de ìons da famìlia kv
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
MX2007008434A (es) * 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1845974A1 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
KR100919905B1 (ko) * 2005-01-26 2009-10-06 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
HRP20151051T1 (hr) * 2005-05-05 2015-11-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulacije src/abl inhibitora
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP3725299A1 (en) 2005-06-24 2020-10-21 Duke University A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers
ATE485269T1 (de) * 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AR056867A1 (es) * 2005-06-27 2007-10-31 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas heterociclicos n- enlazados del receptor de p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. composiciones farmaceuticas.
ATE466003T1 (de) * 2005-08-05 2010-05-15 Bristol Myers Squibb Co Herstellung von 2-aminothiazol-5- carbonsäurederivaten
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
US20070123539A1 (en) 2005-10-20 2007-05-31 University Of South Florida Treatment of Restenosis and Stenosis with Dasatinib
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1948652B1 (en) 2005-11-01 2011-08-24 Array Biopharma, Inc. Glucokinase activators
WO2007056177A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
EP1951906B1 (en) * 2005-11-10 2010-12-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Moesin, caveolin 1 and yes associated protein 1 as predictive markers of response to dasatinib in breast cancers
US20070149523A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007059078A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of multiple myeloma with dasatinib
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2007065124A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting complex karyotypes
DE602006018354D1 (de) * 2005-12-05 2010-12-30 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
WO2007089548A2 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
CN102633783A (zh) * 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
WO2007109527A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides
JP5182088B2 (ja) 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
ES2391477T3 (es) * 2006-04-28 2012-11-27 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
PL2041093T3 (pl) * 2006-06-28 2010-09-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2008033746A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
SG174772A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
MX2009003082A (es) 2006-09-22 2009-04-01 Novartis Ag Metodo para optimizar el tratamiento de leucemia positiva para filadelfia, con inhibidores de cinasa de tirosina abl.
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US8227605B2 (en) 2006-10-31 2012-07-24 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
KR20090082440A (ko) 2006-10-31 2009-07-30 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
EP2078003B1 (en) 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
JP5622393B2 (ja) 2006-12-15 2014-11-12 アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CN101265274B (zh) * 2007-02-16 2013-09-04 中国医学科学院药物研究所 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途
TW200906825A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
EP2166858A4 (en) 2007-06-07 2011-08-03 Intra Cellular Therapies Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS USE
JP5559043B2 (ja) * 2007-06-07 2014-07-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規ヘテロ環化合物およびその使用
CN101711245B (zh) 2007-07-19 2015-03-25 H.隆德贝克有限公司 5元杂环酰胺及相关的化合物
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
EA019104B1 (ru) * 2007-09-21 2014-01-30 Эррей Биофарма Инк. Активаторы глюкокиназы
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
KR20100058660A (ko) 2007-10-23 2010-06-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법
SI2206707T1 (sl) * 2007-10-24 2014-11-28 Astellas Pharma Inc. Azolkarboksamidna spojina ali njena sol
EP2062578A1 (en) 2007-11-12 2009-05-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS
WO2009076373A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US20110166154A1 (en) * 2008-01-25 2011-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
KR20120075500A (ko) * 2008-03-27 2012-07-06 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 4-아미노사이클로헥산 유도체
HRP20140650T1 (hr) * 2008-03-27 2014-09-26 Grünenthal GmbH Hidroksimetilcikloheksilamini
DE102008031036A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation
KR20110051214A (ko) * 2008-07-30 2011-05-17 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
WO2010025142A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
CA2846750C (en) 2008-10-29 2016-03-15 Robert Harvey Moffett Treatment of tailings streams
US20100113520A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010065444A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
CA2765030C (en) 2009-06-09 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN101967142B (zh) * 2010-05-17 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
BR112012029647A2 (pt) 2010-05-21 2016-08-02 Chemilia Ab novos derivados de pirimidinas
WO2012014149A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited N-methylformamide solvate of dasatinib
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9969677B2 (en) 2010-12-22 2018-05-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and uses thereof
EP2665709B1 (en) 2011-01-21 2016-12-07 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
US10952415B2 (en) 2011-03-09 2021-03-23 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
ES2622112T3 (es) 2011-05-02 2017-07-05 Stichting Vumc Protección contra la disfunción de la barrera endotelial a través de la inhibición del gen relacionado con la tirosina quinasa Abl (ARG)
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
AU2012253885A1 (en) * 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
CN102898424A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
WO2013157019A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Shilpa Medicare Ltd. Process for preparing dasatinib monohydrate
MX2014013758A (es) * 2012-05-11 2015-02-05 Abbvie Inc Derivados de tiazolcarboxamida para usarse como inhibidores de nampt.
HK1209673A1 (en) 2012-05-14 2016-04-08 Prostagene Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
CA2876539A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Basf Se Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected co-crystal formers
IN2015MN00408A (pl) 2012-07-27 2015-09-04 Antonius Martinus Gustave Bunt
ES2607807T3 (es) 2012-08-07 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparación de los inibidores de las quinasas c-fms
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
SMT201900344T1 (it) 2012-09-10 2019-07-11 Principia Biopharma Inc Composti di pirazolopirimidina come inibitori di chinasi
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
US9365526B2 (en) 2012-12-31 2016-06-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
RU2712621C2 (ru) * 2013-05-23 2020-01-30 Калвиста Фармасьютикалз Лимитед Азотсодержащие гетероциклические производные, полезные в качестве ингибитора калликреина плазмы
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
WO2015011578A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Shilpa Medicare Limited Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof
CN105377842A (zh) 2013-07-25 2016-03-02 巴斯夫欧洲公司 呈无定形形式的达沙替尼的盐
JP6501773B2 (ja) 2013-07-25 2019-04-17 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 結晶形態のダサチニブの塩
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
IN2013MU03610A (pl) 2013-12-18 2015-04-24 Dharmesh Mahendrabhai Shah
CZ306732B6 (cs) 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
AU2015200822A1 (en) 2014-03-11 2015-10-01 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
CA2950485A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
JP6569678B2 (ja) 2014-08-26 2019-09-04 アステラス製薬株式会社 ２−アミノチアゾール誘導体またはその塩
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
CN104788445B (zh) * 2015-04-10 2017-06-23 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的合成方法
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN106749223B (zh) * 2015-11-25 2019-12-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106866684B (zh) * 2015-12-10 2020-06-09 吴耀东 用于治疗肿瘤的大环衍生物
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017168454A2 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors
ME03794B (me) 2016-05-31 2021-04-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
IL263815B (en) 2016-06-29 2022-07-01 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018078392A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Cipla Limited Polymorphs of dasatinib
WO2018100585A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of dasatinib polymorph
CN108473487B (zh) 2016-12-13 2021-08-03 普林斯顿药物研发公司 一种蛋白激酶抑制剂
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
IT201700006157A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
WO2018183586A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
EP3388430A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Technische Universität München Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
EP3391907B8 (en) 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
WO2018203219A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Novartis Ag Combination therapy
US11059813B2 (en) 2017-07-07 2021-07-13 Biocon Limited Polymorphic forms of Dasatinib
RU2674443C1 (ru) * 2017-11-16 2018-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия в культуре клеток
PL3716952T3 (pl) 2017-11-29 2022-05-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Postacie dawkowania zawierające inhibitor kalikreiny osoczowej
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
EP3758700B1 (en) 2018-02-28 2024-07-31 University of Southern California Compositions for modulating inflammatory and degenerative disorders
CA3103205A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
CA3103185A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
TWI787523B (zh) 2018-06-15 2022-12-21 漢達生技醫藥股份有限公司 達沙替尼十二烷基硫酸鹽之結晶
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
EP3643713B1 (en) 2018-10-23 2025-07-30 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
US20210393628A1 (en) * 2018-10-30 2021-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN109438437B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻唑环的抗癌化合物
EP4563150A3 (en) 2019-05-13 2025-07-23 Novartis AG New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl) isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
JP7137696B2 (ja) 2019-05-14 2022-09-14 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を予防するための方法および組成物
WO2021018195A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Novel tricyclic compounds as bcr-abl inhibitors
CA3149796A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Onehealthcompany, Inc. Anti-cancer agents for the treatment of canine cancers
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN112402422A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
AU2020365951B2 (en) 2019-10-14 2026-07-16 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (R)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
KR102993352B1 (ko) 2019-12-20 2026-07-22 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태
WO2021150723A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
IL294928A (en) 2020-01-24 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
KR20220054066A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
MX2023013851A (es) 2021-05-24 2023-12-08 Provention Bio Inc Metodos para el tratamiento de diabetes tipo 1.
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses
US20250129067A1 (en) 2021-11-08 2025-04-24 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023204642A1 (ko) * 2022-04-20 2023-10-26 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
EP4519418A1 (en) 2022-05-05 2025-03-12 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
CN121712529A (zh) 2023-08-23 2026-03-20 微粒疗法有限公司 抗cd203c抗体缀合物及其用途
EP4559937A1 (en) 2023-11-24 2025-05-28 Universitat de Barcelona Cd7 targeting moieties for the treatment of cd7 positive cancer
CN117820251B (zh) * 2024-03-01 2024-05-03 南京桦冠生物技术有限公司 双α-酮酸酰胺类化合物及其组合物
CN119954701B (zh) * 2024-06-18 2026-06-16 青岛润农化工有限公司 一种丁醚脲的合成方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3796800A (en) * 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3879531A (en) * 1972-07-17 1975-04-22 Uniroyal Inc 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4837242A (en) * 1987-01-20 1989-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Thiazoles and pyrazoles as fungicides
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
US4970318A (en) * 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
KR0163595B1 (ko) 1989-06-30 1998-12-01 미리암디, 메코너헤이 치환된 이미다졸
TW205041B (pl) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
HU219131B (hu) 1991-10-18 2001-02-28 Monsanto Co. Módszer és fungicid készítmény növények torsgombabetegségének gátlására és a hatóanyagok
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5721264A (en) 1993-04-07 1998-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
WO1995018116A1 (en) 1993-12-29 1995-07-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxadiazine-, thiadiazine- or triazine-carboxanilides
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5582167A (en) * 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
JP3056788B2 (ja) 1994-06-24 2000-06-26 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
JPH11512399A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
US5677097A (en) 1996-01-18 1997-10-14 Fuji Xerox Co., Ltd. Electrophotographic photoreceptor
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0891333A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
CA2276034A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
EP0975638B1 (de) 1997-02-25 2002-08-07 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
US5896223A (en) * 1997-06-13 1999-04-20 Tigliev; George S. Optical system having an unlimited depth of focus
EP1007042A4 (en) * 1997-06-13 2001-07-04 Sugen Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MODULATING THE PROTEIN-TYROSIN-ENZYME-RELATED CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION
HRP980334A2 (en) * 1997-06-19 1999-04-30 Mimi Lifen Quan INHIBITORS OF FACTOR Xa WITH A NEUTRAL P1 SPECIFICITY GROUP
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
CN1158269C (zh) * 1997-10-27 2004-07-21 阿古龙制药公司 作为cdk抑制剂的取代的4-氨基-噻唑-2-基化合物
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
NZ503491A (en) 1997-11-10 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co 2-substituted amino-1,3-benzothiazole derivatives useful as protein tyrosine kinase inhibitors
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU738576B2 (en) 1997-12-04 2001-09-20 Bristol-Myers Squibb Company A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ATE401312T1 (de) 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999047529A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
PL344004A1 (en) 1998-05-05 2001-09-10 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU4775299A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU747427B2 (en) 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9816533D0 (en) 1998-07-29 1998-09-30 Zeneca Ltd Preparation of heterocyclic thiols
AU762245B2 (en) 1998-09-18 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
IL142090A0 (en) * 1998-10-22 2002-03-10 Hoffmann La Roche Thiazole derivatives
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
DE60017115T2 (de) 1999-02-10 2005-12-08 Mitsubishi Pharma Corp. Amid-derivate und deren medizinische verwendung
KR100342044B1 (ko) 1999-04-14 2002-06-27 김순택 녹색발광 형광체 조성물 및 이를 이용하여 제조된 음극선관
CA2366932C (en) * 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
EP1205478A4 (en) 1999-08-06 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd P38MAP KINASE INHIBITORS
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
DE60039616D1 (de) 1999-08-13 2008-09-04 Vertex Pharma INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
WO2001052847A1 (en) * 2000-01-19 2001-07-26 Alteon, Inc. Thiazole, imidazole and oxazole compounds and treatments of disorders associated with protein aging
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
WO2002030357A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002053161A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP4011359B2 (ja) 2002-02-15 2007-11-21 株式会社ニフコ カップホルダ装置
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) * 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
HRP20151051T1 (hr) * 2005-05-05 2015-11-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulacije src/abl inhibitora
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
JP4316559B2 (ja) 2005-11-30 2009-08-19 株式会社ナノクリエート 導光板及びその製造方法
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US7678998B2 (en) 2007-05-21 2010-03-16 Cicoil, Llc Cable assembly
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Also Published As

Publication number Publication date
US7189854B2 (en) 2007-03-13
EP1169038B9 (en) 2013-07-10
HK1244797A1 (en) 2018-08-17
IL144910A (en) 2007-07-24
CA2366932A1 (en) 2000-10-26
CY1113312T1 (el) 2015-11-04
ID30460A (id) 2001-12-06
JP3989175B2 (ja) 2007-10-10
IL144910A0 (en) 2002-06-30
NO20014970L (no) 2001-12-10
US7091223B2 (en) 2006-08-15
FR13C0003I2 (fr) 2015-11-20
EP1169038A1 (en) 2002-01-09
NO2007005I1 (no) 2007-03-27
ZA200107204B (en) 2002-12-02
AU4233800A (en) 2000-11-02
HUP0202708A2 (hu) 2002-12-28
PL351126A1 (en) 2003-03-24
DK1169038T3 (da) 2012-11-26
NO20014970D0 (no) 2001-10-12
EP1169038B1 (en) 2012-08-08
RU2260592C2 (ru) 2005-09-20
US20150158830A1 (en) 2015-06-11
NO2019016I1 (no) 2019-04-05
CZ302788B6 (cs) 2011-11-09
BRPI0009721B1 (pt) 2018-11-21
CN1348370A (zh) 2002-05-08
BRPI0009721B8 (pt) 2021-11-23
CY2013005I1 (el) 2015-11-04
CN101481359A (zh) 2009-07-15
HUP0202708A3 (en) 2004-12-28
US20180016247A1 (en) 2018-01-18
US20140206691A1 (en) 2014-07-24
JP2002542193A (ja) 2002-12-10
NO322470B1 (no) 2006-10-09
US8716323B2 (en) 2014-05-06
US7153856B2 (en) 2006-12-26
MXPA01010292A (es) 2002-10-23
US20190210986A1 (en) 2019-07-11
US20050261305A1 (en) 2005-11-24
NZ513639A (en) 2004-02-27
KR100722344B1 (ko) 2007-05-29
US8993567B2 (en) 2015-03-31
RU2005107463A (ru) 2006-08-27
US20050288303A1 (en) 2005-12-29
US20060079563A1 (en) 2006-04-13
US20160264537A1 (en) 2016-09-15
EP2308833A3 (en) 2011-09-28
TR200102969T2 (tr) 2002-08-21
FR13C0003I1 (pl) 2013-02-01
US6979694B2 (en) 2005-12-27
KR100710100B1 (ko) 2007-04-23
HK1042433A1 (en) 2002-08-16
RU2312860C2 (ru) 2007-12-20
US20040073026A1 (en) 2004-04-15
NO2007005I2 (pl) 2008-12-01
KR20070020153A (ko) 2007-02-16
PT1169038E (pt) 2012-10-26
EP1169038A4 (en) 2004-10-13
WO2000062778A1 (en) 2000-10-26
US6596746B1 (en) 2003-07-22
CA2366932C (en) 2009-08-25
US9382219B2 (en) 2016-07-05
AU779089B2 (en) 2005-01-06
CY2013005I2 (el) 2015-11-04
LU92146I2 (fr) 2013-04-05
HK1042433B (en) 2012-12-14
US20040024208A1 (en) 2004-02-05
CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
US20040077875A1 (en) 2004-04-22
KR20010108500A (ko) 2001-12-07
EP2308833A2 (en) 2011-04-13
ES2391550T3 (es) 2012-11-27
BR0009721A (pt) 2002-02-13
EP3222619A1 (en) 2017-09-27
RU2260592C9 (ru) 2017-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2342937T3 (es) Inhibidores ciclicos de proteina tirosina quinasa.
KR100710100B1 (ko) 환형 단백질 티로신 키나제 억제제
US6825355B2 (en) Benzothiazole protein trosine kinase inhibitors
HK1078491B (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors