CZ20013677A3 - Cyklické inhibitory protein tyrosin kinasy - Google Patents

Cyklické inhibitory protein tyrosin kinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20013677A3
CZ20013677A3 CZ20013677A CZ20013677A CZ20013677A3 CZ 20013677 A3 CZ20013677 A3 CZ 20013677A3 CZ 20013677 A CZ20013677 A CZ 20013677A CZ 20013677 A CZ20013677 A CZ 20013677A CZ 20013677 A3 CZ20013677 A3 CZ 20013677A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
thiazolecarboxamide
methyl
trimethylphenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ20013677A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302788B6 (cs
Inventor
Jagabandhu Das
Ramesh Padmanabha
Ping Chen
Derek J. Norris
Arthur M. P. Doweyko
Joel C. Barrish
John Wityak
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22440334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013677(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20013677A3 publication Critical patent/CZ20013677A3/cs
Publication of CZ302788B6 publication Critical patent/CZ302788B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Cyklické inhibitory protein tyrosin kinasy
Oblast techniky
Tento vynález se týká cyklických sloučenin a jejich solí, způsobů použití těchto sloučenin při léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinasou, jako jsou imunologické a onkologické poruchy, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Protein tyrosin kinasy (PTK) jsou enzymy, které ve spojení s ATP jako substrátem fosforylují tyrosinové zbytky v peptidech a proteinech. Tyto enzymy představují klíčové složky při regulaci buněčné signalizace včetně proliferace buněk a diferenciace buněk. Protein tyrosin kinasy (PTK) zahrnují mimo jiné receptorové tyrosin kinasy (RPTK) včetně členů skupiny kinas epidermálního růstového faktoru (například HER1 a HER2), růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF) a kinas hrajících úlohu při angiogenesi (Tie-2 a KDR) a navíc nereceptorových tyrosin kinas zahrnujících členy skupin Syk, JAK a Src (například Src, Fyn, Lyn, Lek a Blk) [viz J. B. Bolen, R. B. Rowley, C. Spana a A. Y. Tsygankov, The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signál transduction, FASEB J., 6, 3403-3409 (1992), A. Ullrich a J. Schlessinger, Signál transduction by receptors with tyrosine kinase activity, Cell, 61, 203-212 (1990) a J. N. Ihle, The Janus protein tyrosin kinases in hematopoetic cytokine signaling, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)) .
Zvýšená aktivita PTK se účastní řady maligních i ne• · maligních proliferačních onemocnění. Navíc hrají PTK klíčovou úlohu při regulaci buněk imunitního systému. Inhibitory PTK mohou proto ovlivňovat široké rozmezí onkologických a imunologických poruch. Tyto poruchy lze zlepšovat selektivní inhibicí určité receptorové nebo nereceptorové PTK, jako je Lek, nebo díky homologii mezi skupinami PTK inhibicí více než jedné PTK jedním inhibitorem.
Zvláště důležitou PTK je Lek, která je přítomná v T buňkách, kde se účastní fosforylace klíčových proteinových substrátů. Požaduje se pro signalizaci produkčního antigenového receptoru a aktivaci buňky. Při nepřítomnosti aktivity Lek se nefosforyluje zeta řetězec receptoru T buňky (TCR), kinasa ZAP-70 se neaktivuje a nenastává mobilizace vápenatých iontů, která má zásadní důležitost pro aktivaci T buňky [viz A. Weiss a D. R, Littman, Signál transduction by lymphocyte antigen receptors, Cell, 76, 263-274 (1994), M. Iwashima, B. A. Irving, N. S. C. van Oers, A. C. Chán a A. Weiss, Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases, Science, 263, 1136-1139 (1994) a A. C. Chán, M. Dalton, R. Johnson, G. Kong, T. Wang, R. Thoma a T. Kurosaki, Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function, EMBO J., 14. 2499-2508 (1995)]. Proto jsou inhibitory Lek použitelné při léčení poruch zprostředkovaných T buňkami, jako jsou chronická onemocnění s důležitou T-buněčnou složkou, například revmatická arthritida, mnohočetná sklerosa a lupus, stejně tak jako akutní onemocnění, při kterých je známá zásadní úloha T-buněk, například akutní odmítnutí transplantátu a reakce z přecitlivělosti opožděného typu (DTH).
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje cyklické sloučeniny následu jícího obecného vzorce I a jejich soli pro použití jako in hibitorů protein tyrosin kinasy.
*5 (I) ve kterém
Q je (1) pětičlenný heteroarylový kruh, (2) šestičlenný heteroarylový kruh nebo (3) arylový kruh, případně substituovaný jednou či více skupinami R^,
Z je (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -R^C=CH- nebo
9 9999 • ·
9 9
9 9 9 9
9 9
9 9
9999 (3) skupina -(CH ) ve které m je 1 nebo 2,
Χχ a X2 jsou oba atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu =0 nebo =S,
R je (1) atom vodíku nebo skupina R , kde Rg je alkylová skupina, alkenylová skupi na, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, z nichž každá je nesubstituované ne bo substituovaná skupinami Z a Z2 a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupí námi Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -0R , (3) thioskupina nebo skupina -SR , (4) skupina -C(O)2H, -C(0) Rg nebo skupina -0-C(0) Rg, kde q je 1 nebo 2 (5) sulfoskupina nebo skupina -S(0) Rg, (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z^NR7Ra, (10) skupina -Z -N(R )-Z -NR R , (11) skupina -Z4N(Ri2)-Z__-Rs, (12) skupina -P(O)(ORg)2, jsou nezávisle na sobě · 4 · 4 4 • 4 4 ·· 44 • 44 444 4444
4444 4 444 4 4 4
ÍZ ·· 444 44 44444 4 4 · 4 4444 444 •4 444 4· · 444444 (1) atom vodíku nebo skupina R , (2) skupina -Z4-Rg nebo (3) skupina -Z -NR R ,
R a R
5 (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina
R , (2) skupina -Z^-NÍR^)-Zg-NR^o, (3) skupina -N(Rg)Z4Rg nebo (4) tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3 a může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, který je rovněž nesubstituvoaný nebo substituovaný skupinami Z , Z__ a Z3, (1) jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo skupiny R6' (2) R? a Rs mohou spolu vytvářet alkylenovou, alkenylenovou nebo heteroalkylovou skupinu uzavírající tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3, nebo (3) kterékoliv dva ze substituentů R , R a R mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu •4 4 44 44
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4
4444 4444 444 4
4 4 444 444 • 4 444 4· 4 44 4444 ·· *444 • 4 4 ··· spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z ,
R je J (1) kyanoskupina, (2) nitroskupina, (3) aminoskupina, (4) skupina -NHO-alkyl, (5) hydroxylová skupina, (6) skupina -NHO-aryl, (7) skupina -NHCOO-alkyl, (8) skupina -NHCOO-aryl, (9) skupina -NHSO2-alkyl, (10) skupina -NHSO^-aryl., (11) arylová skupina, (12) heteroarylová skupina, (13) skupina -O-alkyl nebo (14) skupina -0-aryl,
R je (1) nitroskupina, (2) skupina -COO-alkyl nebo (3) skupina -COO-aryl,
R je (1) atom vodíku, (2) alkylová skupina, (3) arylová skupina, (4) arylalkylová skupina nebo • * ·*·· • 9 • ··* *« * ·« ·· • · * » · * >
» · · · · · <
• · · * · · ···· · · · » • · · « · · · · · ·» ♦·· »· · ·· ··»· (5) cykloalkylová skupina, a Z3 jsou nezávisle na sobě (1) atom vodíku nebo skupina Zg, kde Zg je (i) alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, alkylarylová skupina, cykloalkyiarylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (ii) skupina z případů (i), která je substituovaná jednou či více stejnými či různými skupinami (i), nebo (iii) skupina z případů (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou či více z následujících skupin (2) až (16) definice Z , Z a Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -0Z , (3) thioskupina nebo skupina -SZ , (4) skupina -C(0) H, -C{0 )Z nebo -0-C(0) Z , (5) sulfoskupina, skupina -S(O)^Zg nebo S(0)(Zg)Zg (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Ζ^-ΝΖ^Ζθ, (10) skupina -Z^-N(Zg)-Zg-NZ^Zs, (11) skupina -Z^-N(Ζ^θ)-Z5-Zg, (12) skupina -Ζ4-Ν(Ζιθ)-Zg-H, (13) oxoskupina, (14) skupina -O-C(O)-Zg, (15) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou
ZL ' 2 3 • · • · • · · • · · · · · spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, nebo (16) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z2 a Z3 mohou spolu tvořit skupinu -0-(0^)^-0-, kde r je 1 až 5, s uzavřením čtyřčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují,
Z a Z jsou nezávisle na sobě
5 U
(1) jednoduchá vazba,
(2) skupina -Z -S(0) -Z -, H <3 12
(3) skupina -Z -C(O)-Z -, 11 . 12
(4) skupina -Z -C(S)-Z -, 11 ' 12 '
(5) skupina -z -o-z 11 12 '
(6) skupina -Z -s-z 11 12 '
(7) skupina -Z -O-C(O)-Z - nebo 11 12
(8) skupina “Z -C(0)-o-z - , 11 12 '
(1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina z6' (2) Z a Z nebo Z a Z mohou spolu tvořit alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením třícleného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3 nebo (3) Z? nebo Zs spolu se Zs mohou tvořit alkylenovou • · • · · · * · ♦ ···· · ·· • · · · · · · nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z ,
Z · a Z jsou nezávisle na sobě (1) jednoduchá vazba, (2) alkylenová skupina, (3) alkenylenová skupina nebo (4) alkinylenová skupina a
Z je u (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Zii-S{O)q-Zi2-, (3) skupina -Ζχχ-(2 (O)-Ζχ2-, (4) skupina -Ζχχ-(3 (S)-Ζχ2~, (5) skupina , (6) skupina -Z -S-Z,^-, (7) skupina -Ζχχ-0-<3 (O)-Ζχ2 - nebo (8) skupina -Ζχχ-<2 (0)-0-Ζχ2-, (9) skupina -C(NRxa)-, (10) skupina -C(CHRx4)- nebo (11) skupina -C(C(RX4)2)Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny následujícího obecného vzorce II a jejich soli
• R,
N, \
Rc (II)
ve kterém
n je 1 nebo 2,
A se zvolí z případů atom uhlíku a atom dusíku,
B se zvolí z případů atom dusíku, atom kyslíku a atom
síry,
X 3 je atom kyslíku nebo atom síry a
Rx, r2 ' R3' R4 a Rs odpovídají definicím popsaným výše.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Následují definice a pojmy použité v tomto popisu.
Počáteční definice poskytnutá pro skupinu nebo termín, které se zde popisují, platí pro tuto skupinu nebo po jem v celé specifikaci jednotlivě nebo jako součást názvu jiné skupiny, pokud se neurčí jinak.
• φ φφφφ
Pojem alk nebo alkylová skupina se týká uhlovodíkových skupin s přímým či rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku, přednostně o 1 až 8 atomech uhlíku. Pojem nižší alkylová skupina se týká alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku.
Pojem alkenylová skupina se týká přímých či rozvětvených uhlovodíkových skupin o 2 až 10, přednostně o 2 až 4 atomech uhlíku majících alespoň jednu dvojnou vazbu. Pokud se alkenylová skupina váže na atom dusíku, dává se přednost tomu, aby se tato skupina nepřipojovala přímo atomem uhlíku, který nese dvojnou vazbu.
Pojem alkinylová skupina se týká uhlovodíkových skupin s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 10, přednostně o 2 až 4 atomech uhlíku majících alespoň jednu trojnou vazbu. Pokud se alkinylová skupina váže přímo na atom dusíku, dává se přednost tomu, aby se tato skupina nepřipojovala přímo atomem uhlíku nesoucím trojnou vazbu.
Pojem alkylenová skupina se týká můstku s přímým řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku spojených jednoduchými vazbami [například kde x je 1 až 5], který může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylovými skupinami.
Pojem alkenylenová skupina se týká můstku s přímým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku majícího jednu či dvě dvojné vazby, který se připojuje jednoduchými vazbami a může být substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami. Příklady alkenylenových skupin jsou -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-,
-CH -CH=CH-CH -, -C(CH ) CH=CH- a -CH(C H )-CH=CH-.
2 ' 3 2 2 5 7 ϊ
Pojem alkinylenová skupina se týká můstku s přímým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku majícího trojnou vazbu, který se připojuje jednoduchými vazbami a může být substituovaný jednou až třemi nižšími alkylovými skupinami. Příklady alkinylenových skupin jsou -C=C-, -CH-C=C-, -CH (CH3)-CeeCa -CsC-CH(C H }CH -.
5 2
Pojmy ar nebo arylová skupina se týkají aromatických cyklických skupin (například šestičlenných monocyklických, desetičlenných bicyklických nebo čtrnáctičlenných tricyklických kruhových systémů) o 6 až 14 atomech uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu a antracenovou skupinu.
Pojmy cykloalkylová skupina a cykloalkenylová skupina se týkají cyklických uhlovodíkových skupin o 3 až 12 atomech uhlíku.
Pojmy halogen a halo se týkají fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem nenasycený kruh zahrnuje částečně nenasycené a aromatické kruhy.
Pojmy heterocyklická sloučenina, heterocyklický nebo heterocyklo se týkají plně nasycených nebo nenasycených systémů včetně aromatických (to jest heteroarylových) cyklických skupin, například 4-členných až 7-členných monocyklických, 7- až 12-členných bicyklických nebo 10- až 15-členných tricyklických kruhových systémů majících alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu obsahujícím uhlíkové atomy. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené z atomů du·· 99 » · 4 • <
9 i3 :
• 99 9
9 9 9 9 · « siku, atomů kyslíku a/nebo atomů síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a heteroatomy dusíku mohou být případně v kvarterním stavu. Heterocyklická skupina se může připojovat ke kterémukoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku kruhu či kruhového systému.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidylovou skupinu, 2-oxopyrrolodinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu,
1,3-dioxolanovou skupinu a tetrahydro-1,1-dioxothienylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně .
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují indolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetra-hydroisochinolylovou skupinu, isochinolylovou sku• * · · • · pinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridylovou skupinu (jako je fůro[2,3-c]pyridylová skupina, furo[2,3-b]pyridylová skupina nebo fůro[2,3-b]pyridylová skupina) , dihydroisoindolylovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu (jako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinylová skupina), tetrahydrochinolylovou skupinu a podobně.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolylovou skupinu, benzindolylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a podobně.
Pojem heteroarylová skupina se týká aromatických heterocyklických skupin. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně.
Pokud q je 1 nebo 2, -C(O) H označuje -C(O)-H nebo
-C(O)-OH, ”-C(O)<3R6 nebo -C(O)^Z6 označuje -C(O)-Rg nebo
-C(O)-OR respektive -C(O)-Z nebo -C(O)-OZ , -O-C(O) R nebo -O-C(O) Zs označuje -O-C(O)-Rs nebo -O-C(O)-ORs respektive -O-C(O)-Z nebo -O-C(O)-OZ a -S(O) R nebo
-S(O) Zg označuje -SO-Rg nebo -SO2-R6 respektive -SO-Zg nebo -SO -Z .
6 • · · » • · · · · « · •· ···· ·· • · · • · ·· · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I mohou v určitých případech tvořit soli, které rovněž patří do obsahu tohoto vynálezu. Odkaz na sloučeninu obecného vzorce I je třeba zde chápat tak, že zahrnuje odkaz na její soli, pokud se neurčuje jinak. Pojem sůl, soli, jak se zde používá, označuje kyselé a/nebo bázické soli vytvářené s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a bázemi. Zwitterionty (vnitřní soli) se zde zahrnují do pojmu sůl nebo soli, jak se zde používá (a mohou se vytvářet například tam, kde substituenty R tvoří kyselý zbytek, jako je karboxylové skupina). Zahrnují se zde též kvarterní amonné soli, jako jsou alkylamonné soli. Farmaceuticky přijatelné (to jest netoxické, fyziologicky přijatelné) soli se preferují, i když jsou použitelné i jiné soli, například při izolačních či purifikačních krocích, které lze používat v průběhu přípravy. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou například vytvářet reakcí sloučeniny I, například s určitým množstvím kyseliny či báze, jako je ekvivalentní množství, v prostředí jako je takové, ve kterém se sůl sráží, nebo ve vodném prostředí s následující lyofilizací .
Příklady adičních solí kyselin zahrnují acetaty (jako jsou ty, které se vytvářejí s kyselinou octovou nebo s trihalooctovými kyselinami, například kyselinou trifluoroctovou) , adipaty, alginaty, askorbaty, aspartaty, benzoaty, benzensulfonaty, bisulfaty, boráty, butyraty, citráty, kamforaty, kamforsulfonaty, cyklopentanpropionaty, diglukonaty, dodecylsulfonaty, ethansulfonaty, furamaty, glukoheptanoaty, glycerofosfaty, hemisulfaty, heptanoaty, hexanoaty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonaty, laktaty, maleaty, methansulfonaty, 2-naftalensulfonaty, nikotinaty, nitráty, oxalaty, pektinaty, persulfaty, *4*4*4 44 · 44 44
444 444 4··· •••44 · 4 4 · 44 ·
44*4 4*4* 4*4 4
3-fenylpropionaty, fosfáty, pikraty, pivalaty, propionaty, salicylaty, sukcinaty, sulfáty (jako jsou ty, které se tvoří s kyselinou sírovou), sulfonaty (jako jsou ty, které se zde popisují), tartaraty, thiokyanaty, toluensulfonaty, undekanoaty a podobně.
Příklady bázických solí (vytvářené například v případech, ve kterých substituenty R obsahují kyselý zbytek,'jako je karboxylová skupina), zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné, lithné a draselné soli, soli alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázemi (například s organickými aminy), jako jsou benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy, N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, terč.butylaminy a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně. Bázické skupiny obsahující dusík mohou být v kvarterní formě s činidly, jako jsou nižší alkylhalidy (například methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy), dialkylsulfaty (například dimethyl-, diethyl-, dibutyla diamylsulfaty), halidy s dlouhým řetězcem (například decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a jodidy) , aralkylhalidy (například benzyl- a fenethylbromidy) a další.
Uvažují se zde též prekurzory a solváty sloučenin podle tohoto vynálezu. Pojem prekurzor, jak se zde používá, označuje sloučeninu, která se při podání subjektu podrobuje přeměně metabolickými či chemickými procesy s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu. Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou přednostně hydráty.
Veškeré stereoisomery těchto sloučenin, jako jsou ty,
které mohou existovat diky asymetrickým atomům uhlíku na substituentech R sloučeniny obecného vzorce I, včetně enantiomerních a diastereomerních forem, se uvažují v rámci tohoto vynálezu. Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být například prosté jiných isomerů, nebo mohou být smíšené, například jako racemické směsi nebo se všemi ostatními složkami nebo jinými zvolenými stereoisomery. Chirální centra podle tohoto vynálezu mohou vykazovat konfiguraci S nebo R, jak se definuje v Doporučeních IUPAC 1974.
V celém popisu se sloučeniny a substituenty volí tak, aby poskytly stabilní zbytky a sloučeniny.
Preferované sloučeniny
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých Q je thiazol a jeden či více a zejména všechny substituenty Z,
X , X , R , R , R , R aR se volí z následujících definic.
Z je jednoduchá vazba,
R se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina a přednostněji je atomem vodíku,
X a X2 spolu tvoří skupinu =0 nebo =S, přednostněji =0,
R je atom vodíku, • · *·«· ·· · ·· ·· • ♦ · 4 • · 4 • · · » • · · •4 ····
R se volí z případů -Z -R nebo -Z -NR R , přednostněji -Z -R , kde je jednoduchá vazba a Rg je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Ζχ, Z2 a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupinami Z ,
R je atom vodíku a υ
Rs se volí z arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které jsou substituované skupinami Ζχ, Z__ a jednou či více (jako je jedna nebo dvě) skupinami Z3.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit způsoby, jako jsou ty, které jsou znázorněné v následujících schématech A až E a I až XI. Rozpouštědla, teploty, tlaky a další reakční podmínky může snadno zvolit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Veškeré podklady, které se zde citují, se zahrnují jako celek formou odkazu. Výchozí látky jsou komerčně dostupné, nebo je může snadno připravit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Složky sloučenin jsou podle definice popsané na jiných místech v popisu nebo specificky definované ve schématu.
Způsoby, které se zde popisují, lze provádět s výchozími látkami a/nebo činidly v roztoku nebo alternativně, je-li to vhodné, s jednou či více výchozími látkami nebo činidly vázanými na pevný nosič [viz (1) L. A. Thompson, J. A. Ellman, Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996), (2) N. K.
Terrett, M. Gardner, D. W. Gordon, R. J. Kobylecki, J. Steele, Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995), (3) M. A. Gallop, R.
W. Barrett, W. J. Dower, S. P. A. Fodor, Ε. M. Gordon, Jour9 · 9 9*9
Λ 9 9 »99·
9 « • · 9 »· 999 • · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 »99*999 9 *
9 9 «99 *· · 99 990-9 nal of Medicinal Chemistry, 37 . 1233-1251 (1994), (4) Ε. M.
Gordon, R. W. Barrett, W. J. Dower, S. P. A. Fodor, M. A. Gallop, Journal of Medicinal Chemistry, 37 . 1385-1401 (1994), (5) F. Balkenhohl, von dem Bussche-Hunnefeld, A.
Lánský, C. Zechel, Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996) , (6) F. Balkenhohl, von dem
Bussche-Hunnefeld, A. Lánský, C. Zechel., Angewandte Chemie, 108. 2436-2487- (1996) a (7) M. J. Sofia, Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996) ] .
4»« Φ4Φ· • · · • · ··· _9 Φ · • · · ·· ··· *
• · Φ
Φ « Φ Φ • · · ··*» • φ φ ·· · »< »* φ · ·
Φ · » » · · • · · ·· ··*
Schéma Α
χ,. χ2 = ο • · · · · ·
• · · · ·
Schéma A znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ia, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které X a X spolu tvoří skupinu =0. Jak ukazuje schéma A, sloučenina Ia ve které R2 a R3 jsou atomy vodíku, se může získat saponifi kácí sloučeniny i (R* je skupina chránící karboxylovou skupinu, jako je alkylová skupina nebo aralkylová skupina) s následnou reakcí s aminem iii způsoby známými v oboru. Alternativně může i reagovat s RzL, Rbe L 3e odstupující skupina, jako je atom halogenu (například v ekvimolárních poměrech), případně s následnou reakcí s R3L (například v ekvimolárních poměrech) s vytvořením ii. i lze též alternativně podrobit redukční aminaci s použitím příslušného aldehydu nebo ketonu s vytvořením ii. Sloučenina ii se poté může saponifikovat a reagovat s aminem iii za podmínek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením Ia, kde R2 a/nebo R3 nejsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I se znázorňují v následujících schématech I až XI • · * · · · • · • · ··
Schéma Β
iii
ix
Ο • · • · · · •» · • · • ·
Schéma Β znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny • · ·
23· -· ··· · · · • · ·
Ib, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je -CH=CH- a a X2 společně tvoří skupinu =0. Jak ukazuje schéma B, lze sloučeninu vi halogenovanou v poloze 2 připra vit reakcí příslušně substituované 2-aminosloučeniny ia halidem měďnatým a alkylnitritem, jako je terč.butylnitrit v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, s obdržením sloučeniny iv halogenované v poloze 2 [viz J. Het. Chem.,
22. 1621 (1985)] . Sloučeninu iv lze redukovat redukčním prostředkem, jako je natrium-borohydrid v ethanolu nebo vod ném tetrahydrofuranu s obdržením alkoholu, který lze oxidovat některým oxidačním prostředkem, jako je pyridiniumchlor chromát nebo pyridiniumdichromat s obdržením aldehydu v. Sloučenina v může reagovat s alkyl(trifenylfosforyliden)acetatem s obdržením karboxylatu vi. Sloučeninu vi lze sapo nifikovat a poté podrobit reakci s aminem iii způsoby známý mi tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením vii. Sloučenina vii může reagovat s aminem R2R3NH s obdržením Ib, kde Ž je -CH=CH- a X , X2 spolu vytvářejí skupinu =0. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce Ib, kde Rz a R3 jsou atomy vodíku, vytvořit reakcí sloučeniny vii s příslušně substituovaným benzylaminem, jako je 4-methoxybenzylamin, s obdržením sloučeniny ix, která se může hydrogenolýzovat č zpracovat některou kyselinou, jako je kyselina trifluormethansulfonová a trifluoroctová, za přítomnosti anisolu s obdržením Ib, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I znázorňují následující schémata I až XI.
Schéma C
xiii
R2 a/nebo R3 = H
- 2 5;
Schéma C znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ic, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je -Ri5C=CH- a Χχ a X2 spolu tvoří skupinu =0. Jak ukazuje schéma C, může 2-aminosloučenina ia reagovat s chlorformiatem nebo dikarbonatem s obdržením x, kterou lze saponifikovat a zpracovat organolithným činidlem s obdržením sloučeniny xi. xi může reagovat s alkyl(trifenylfosforyliden)acetatem s následnou deprotekcí chráněné karbamatové skupiny s obdržením xii. Alternativně lze sloučeninu Ic, ve které R2 a Ra jsou atomy vodíku, získat saponifikací xii s následnou reakcí s aminem R4R__NH způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Alternativně může sloučenina xii reagovat s R2L, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu (například v ekvimolárních poměrech) případně s následující reakcí s R3L (například v ekvimolárních poměrech) s obdržením xiii, kterou lze saponifikovat a podrobit reakci s aminem R4RsNH způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením Ia, kde. R2 a/nebo Ra nejsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I se znázorňují v následujících schématech I až XI.
Schéma D znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Id, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Χχ a X2 spolu tvoří skupinu =S. Sloučeniny obecného vzorce la obdr žené ve schématu A lze převést na odpovídající thioamid Id činidlem, jako je Lawessonovo činidlo 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid [viz Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)].
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na slou ceninách I jsou znázorněné v následujících schématech I až
XI.
• · · ·
Schéma E znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ie, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X i X jsou atomy vodíku. Jak ukazuje schéma E, lze sloučeninu obecného vzorce Id obdrženou ve schématu D převést na odpovídající amin Ie redukcí například reakcí s Raneyovým niklem.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I jsou znázorněné v následujících schématech I až XI.
• · ··· · • «
Schéma I \ z
(A) syntéza peptidové vazby, tj. kontakt s
I
H
NEBO iii (B) syntéza cestou chloridu kyseliny, tj.
(1) thionylchlorid nebo oxalylchlorid
H
R3=COOR6
X,,X2 = O s výchozí látkou 2: R2 = alkyl, arylalkyl nebo cykloalkylalkyl s výchozí látkou 3: R2 = H « · · · »
Jak ukazuje schéma I, může karboxylat i reagovat s chlorformiatem nebo dikarbonatem s obdržením 1. Sloučeninu 1 lze zpracovat bází, jako je hydrid sodný, natrium/kalium-hexamethyldisilazid nebo lithium-diisopropylamid (LDA) a alkylačním prostředkem R2X, kde X je atom halogenu a R2 je přednostně alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina s následnou saponifikací vodnou bází, jako je hydroxid draselný, s obdržením 2. Alternativně lze 1 podrobit redukční aminaci s použitím příslušného aldehydu či ketonu a saponifikací vodnou bází, jako je hydroxid draselný, s obdržením 2. Sloučeninu 1 lze alternativně jednoduše saponifikovat vodnou bází, jako je hydroxid sodný s obdržením 3, kde R je atom vodíku.
-1
Kyselina 2 může reagovat s aminem iii za reakčních podmínek dobře známých v oboru pro tvorbu peptidové vazby (viz například Bodanszky a Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984, Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) s obdržením sloučeniny Id, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Χχ a X2 spolu tvoří =0, Rs je skupina COORs a jelikož 2 je výchozí látka, je R2 přednostně alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina. Prostředky aktivující karboxylovou skupinu 2 pro reakci s aminem iv zahrnují například chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové (BOP chlorid), benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfat (činidlo BOP), [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorfosfat (HATU) a karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl-3'-(dimethylamino)propylkarbodiimid (EDCI), buď samotný nebo v kombinaci s hydroxybenzotriazolem. Alternativně lze aktivovaný esterový meziprodukt izolovat a poté zpracovat příslušným aminem iv • φ φ ·· ·· • · · » · φ • φ φ φ φ ·
ΦΦΦΦΦ·· · · φ φ φφφ φ· φ φφ φφφφ v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dimethylformamid (DMF), za přítomnosti báze, například organické báze, jako je natrium/kalium-hexamethyldisilazid, triethylamin, diisopropylethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo anorganické báze, jako je uhličitan sodný, draselný či česný nebo hydrid sodný či draselný. Alternativně lze připravit halid kyseliny 2, například reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem s následnou reakcí s aminem iii s obdržením sloučeniny If, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které R je COOR , X a X spoléčně tvoří =0 a R je alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina.
Podobné reakce, jako se používají výše pro převedení 2 na If, lze použít pro převedení 3 na If, kde R3 je skupina C00Rs, X a X2 tvoří společně skupinu =0 a-R2 je atom vodíku.
i • 4
4 4
4 4 44 β 4·· · I · 4
444
Schéma II
Χι, Xj = Η ^2, R3 * Η ·
999 · 4
Jak ukazuje schéma II, kyselina 4, ve které R... a R._ nejsou atomy vodíku a volí se tak, aby dusík, ke kterému se připojují nebyl zásaditý, se redukuje na aldehyd 5 způsoby dobře známými v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Například lze kyselinu 4 převést na její odpovídající ester s následnou redukcí diisobutylaluminiumhydridem. Alternativně lze kyselinu 4 redukovat na odpovídající primární alkohol, například zpracováním boranem/tetrahydrofuranem, lithiumaluminiumhydridem nebo prostřednictvím redukce směsného anhydridu s následnou oxidací na aldehyd 5 s použitím šestimocného chrómu (například pyridiniumchlorchromatu, PCC) nebo za Swernových či Moffatových podmínek (například (COC1)2/dimethylsulfoxid). Výchozí kyselinu 4 lze obdržet například saponifikací ii.
Redukční aminace (viz Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984) aldehydu 5 aminem iii za přítomnosti redukčního činidla, jako je natrium-kyanoborohydrid, natrium-triacetylborohydrid nebo vodík a palladiový katalyzátor poskytuje aminovou sloučeninu Ig, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které X a X2 jsou atomy vodíku a R2 a R3 nejsou atomy vodíku.
» « • ·4·
3 J J·· 99 9 ·· · ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • Φ Φ ····«·
Schéma III
Χι,Χ2 = Η
R2, R3 H
Jak ukazuje schéma III, redukce kyseliny 4 na primární alkohol (například zpracováním boranem/tetrahydrofuranem, lithiumaluminiumhydridem nebo redukcí směsného anhydridu) s následnou konverzí způsoby dobře známými v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985) poskytuje 6 obsahující odstupující skupinu, jako je halid, tosylat (OTs), mesylat (OMs) nebo triflat (OTf). Skupiny R2 a R3 se zvolí takovým způsobem, že výsledný dusík, ke kterému se připojují, je nezásaditý. Sloučeninu 6 lze poté převést na sloučeninu Ih, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Χχ i X^ jsou atomy vodíku a R2 a R3 nejsou atomy vodíku, reakcí vytěsnění aminem iii, přednostně aminem iii použitým v přebytku.
34:Schéma IV *444 • «
444 • 4 • 4
4 »* 4
4 4 • · 9 ·
4 4 4 44 *49 ·· · • 4 44
4 4 4 <4 4 • 44 · • 4 4 ·· 4444
R2 = jakákoliv skupina podle definice R, = acvl nebo thioacvl
RbNCO 13a RbNCS 13b [Xi,X2 * H]
9* 1w·· • *
9*9 • 9 99.9 ·
• 9 9 • · » 9 · 9999 • 99 • 9 9
9<* * · · 9
9 9
9« 9
9 9
9999
Schéma IV znázorňuje způsoby, které lze použít pro přípravu sloučenin Ij , Ik, II, Im a In. Ij , Ik, II, Int a In jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je jakákoliv definovaná skupina, R3 je acylová nebo thioacylová skupina, Χχ a X2 nejsou atomy vodíku a R není primární ani sekundární amin. Ij, Ik, II, Im a In mají další konkrétní substituenty, které se specifikují v tomto schématu a níže. Výchozí sloučenina li se může připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech C a D.
Amid Ij lze připravit zpracováním aminu li karboxylovou kyselinou 7 za přítomnosti činidel aktivujících karbonylovou skupinu pro výše popsanou reakci, například činidla BOP, HATU a karbodiimidů, jako jsou DCC nebo EDCI, buď samotné či v kombinaci s hydroxybenztriazolem. Alternativně lze halid kyseliny 8 podrobit reakci s aminem li za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin. Odpovídající thioamid Ik lze připravit zpracováním amidu li (kde X ani X2 není 0) Lawessonovým činidlem, jak se popisuje výše.
Karbamat II lze připravit zpracováním aminu li chlorformiatem 9 nebo dikarbonatem 10 za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin.
Močovinu Im lze připravit zpracováním aminu li buď 1) chlorformiatem 9, jako je fenylchlorformiat, s následnou reakcí s aminem 11, 2) karbamoylchloridem 12 za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin nebo 3) reakcí s isokyanatem 13a (kde R^ v Im = H). Odpovídající thiomočovina In se může připravit zpracováním aminu li thioisokyanatem 13b.
• · • ·
R_, se voli ze skupin zahrnutých do definice R takovým způsobem, že skupina -C(=A)-R je acylová nebo thioacylová skupina v rámci definice R . Rb a R^ se volí ze skupin zahrnutých do definic R7 a Rq takovým způsobem, že skupina -C(=A)-N(R )(R ) je acylová skupina nebo thioacylová skupina v rámci definice R .
• · ·
- 37·
Schéma V
R„ = jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny R3 = alkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, cykloalkenylalkylová, aralkylová nebo nasycená heterocyklická skupina
Rs
Re
Ie [Xi,X2 °H] • · · · • 4
Schéma V znázorňuje způsob, který lze použit pro přípravní Ip, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Ra je jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny, která se volí takovým způsobem, že dusík, ke kterému se připojuje, je bázický, R3 je alkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, aralkylová skupina nebo nasycená heterocyklická skupina a Χχ a X2 nejsou atomy vodíku. Výchozí látky Io a Iq lze připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech A a D.
Jak ukazuje schéma V, reaguje amin Io s aldehydem či ketonem 14 za podmínek redukční aminace popsaných výše s obdržením aminu Ip. Sloučeninu Ip lze též připravit zpracováním aminu Iq, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku, s terc.butylnitritem nebo s dusitanem sodným za přítomnosti halidu měďnatého s obdržením sloučeniny 15 substituované halogenem s následujícím vytěsněním aminem 16 za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo draselný či podobně [viz Lee a kol., J. Heterocyclic Chemistry, 22. 1621 (1985)].
a Pe se volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylové skupina nebo cykloalkenylová skupina nebo spolu tvoří spojovací alkylenovou či alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu takovým způsobem, že skupina -CH(R )(R ) je skupina podle definice
R . s » · · · * • · • ···
Schéma VI
R2 = jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny R3 = arylová skupina, heteroarylová skupina
Jak ukazuje schéma VI, pokud R2 je kterákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny a pokud se volí takovým způsobem, že dusík, ke kterému se připojuje, je bázický, R3 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a X a X2 nejsou atomy vodíku, může amin Ir reagovat s halofenylovou nebo haloheteroaromatickou skupinou 17 za přítomnosti kovového palladia jako katalyzátoru [viz J. Am. Chem. Soc., 115,
7215 (1996)] s obdržením aminu Is, což je sloučenina obecného vzorce I mající příslušné substituenty podle popisu v tomto schématu. Výchozí sloučeninu Ir lze připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech A a D.
► 9 9 9 9 • 9 • 9 99
9 δ··- ♦··'
Schéma VII
R2 = kterákoliv skupina podle definice R3 = heteroarylová skupina
Jak ukazuje schéma VI, jestliže R2 je jakákoliv skupina podle definice a R3 je heteroaromatická skupina, může amin It reagovat, v případě potřeby za přítomnosti báze, s heteroaromatickou sloučeninou 17 substituovanou halogenem v poloze 2, kde Q spolu s atomy, ke kterým se připojuje, tvoří pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou nebo deseti- až dvanáctičlennou bicyklickou heteroaromatickou skupinu (jako je vytvoření 2-chlorpyridinu nebo 2-chlorpyrimidinu) s obdržením aminu Iu, kde Iu je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu. Výchozí látka It se může připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech A a D.
• ··
Schéma VIII
In
ΙΧι,Χ2* H]
Jak ukazuje schéma VIII, může thiomočovina In (kde X a X2 jsou atomy vodíku) reagovat s příslušným aminem za přítomnosti chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové (BOP chlorid), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (činidlo BOP), [0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramythyluronium]hexafluorfosfatu (HATU) a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl-3(dimethylamino)propylkarbodiimid (EDCI) nebo diisopropylkarbodiimid (DIC) za přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo dimethylaminopyridin v rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, s obdržením sloučeniny Iv, což je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu.
Alternativně může sloučenina In reagovat s příslušným aminem za přítomnosti rtuťnaté soli, jako je chlorid rtuúnatý nebo jinými způsoby známými v literatuře s obdržením Iv.
* · · • ···· · *· ·»·· > · · > · · · · ·· ·
Schéma IX
Rx - C02 alkyl, CN, C02 aryl
HN'
R7 r8
Jak ukazuje schéma IX, může amin Ir (kde X a X2 nejsou atomy vodíku) reagovat s difenylkyanokarbonimidatem, buď samotným nebo za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, natrium-hexamethyldisilazid nebo dimethylaminopyridin, v acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při teplotě místností nebo při zvýšené teplotě s tvorbou meziproduktu Iw. Sloučenina Iw může reagovat s aminem R7RqNH s vytvořením sloučeniny Iv, což je sloučenina obecného vzorce I s danými substituenty popsanými v tomto schématu.
• · • · « • · 444 • 4 4444 • 4 • 4 4 4 • * 4 · 4 · 4 444
- 43 -> · · · · Z ·· «··
4» 44 • · 4 · · 4 « 4 4 4
4 4
4444
Schéma X
Me:
SMe rí4 h nebo
MeS
SMe
Rl4
Jak ukazuje schéma X, sloučenina Ir (kde X a X2 nejsou atomy vodíku) může reagovat s 18 či 19, buď samotným nebo za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, natrium-hexamethyldisilazid nebo dimethylaminopyridin v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě místnosti β φ • · ·* • · • 9 « • ··*« ·* 4« • * 1 • · · ·· ···· nebo při vyšší teplotě s obdržením sloučenin Ix nebo Iy, které mohou reagovat s aminem R R NH při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě s vytvořením sloučenin Iz nebo Iz*. Sloučenina Iz je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu. Sloučenina Iz* je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu.
• · · ·
• · · · ·
Schéma XI
Rs - aryl, heteroaryl, bicyklický heteroaryl
R3 = H, alkyl, aryl, heteroaryl, bicyklický heteroaryl
H-N
H+ r3
Xi x2 pfy ,R4
Z N
I
Rs
Jak ukazuje schéma XI, lze sloučeniny obecného vzorce I též připravit z látky 15 reakcí s definovaným aminem za přítomnosti kyselého katalyzátoru [viz například Gunzenhauser a kol., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)] .
Použití
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují protein tyrosin kinasy, zejména kinasy skupiny Src, jako jsou Lek, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hek, Fgr a Blk a proto jsou použitelné při léčení, včetně prevence a terapie, poruch souvisejících s protein tyrosin kinasou, jako jsou imunologické a onkologické poruchy. Tyto sloučeniny též inhibuji receptorové tyrosin kinasy včetně HER1 a HER2 a jsou proto použitelné při léčení proliferačních poruch, jako je psoriasa a rakovina.
• ·
Schopnost těchto sloučenin inhibovat HERl a další receptorové kinasy též umožní jejich použití jako antiangiogenních prostředků pro léčení poruch, jako je rakovina a diabetická retinopatie. Poruchy související s protein tyrosin kinasou jsou ty poruchy, které vedou k odchylné aktivitě tyrosin kinasy a/nebo, které lze zmírňovat inhibici jednoho či více z těchto enzymů. Například inhibitory Lek mají význam při léčení řady těchto poruch (například léčení autoimunitních onemocnění), neboť inhibice Lek blokuje aktivaci T buněk. Léčení chorob zprostředkovaných T buňkami včetně inhibice, aktivace a proliferace T buněk je zvláště preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Preferují se sloučeniny, které selektivně blokují aktivaci a proliferaci T buněk. Sloučeniny podle tohoto vynálezu blokující aktivaci PTK buněk endothelu oxidačním stresem a tak omezující povrchovou expresi molekul adhese indukujících vazbu néutrofilů a inhibující PTK nezbytné pro aktivaci néutrofilů jsou použitelné například při léčení ischémie a reperfusního poškození.
Tento vynález tak poskytuje způsoby léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinasou zahrnující krok podání subjektu, který potřebuje takové léčení, alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I v množství účinném k tomuto účelu. Lze použít další terapeutické prostředky, jako jsou ty, které se popisují níže, spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu při způsobech, které se zde popisují. Při způsobech podle tohoto vynálezu lze další terapeutický prostředek (prostředky) podat před podáním, současně s podáním nebo po podání sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu.
Použití sloučenin podle tohoto vynálezu při léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinasou může být například, avšak bez omezení na tyto příklady, léčení řady poruch, jako je odmítnutí transplantované tkáně [jako při transplantaci orgánů, při akutní transplantaci heterograftu nebo homograftu (jako se používá při léčení popálenin)], ochrana proti ischemickému či reperfušnímu poškození, jako je ischemické či reperfusní poškození, které nastává v průběhu transplantace orgánů, infarktu myokardu, při mrtvici a dalších případech, vyvolání tolerance při transplantaci, arthritida (jako je revmatická arthritida, psoriatická arthritida nebo osteoarthritida), mnohočetná sklerosa, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), jako je emphysem, zánětlivé střevní onemocnění, včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy choroby, lupus (systémový lupus erythematosis), onemocnění z reakce štěpu proti hostiteli, choroby z přecitlivělosti zprostředkované T buňkami, včetně kontaktní přecitlivělosti, přecitlivělosti opožděného typu a enteropatie z citlivost na gluten (celiakální onemocnění), psoriasa, kontaktní dermatitida (včetně dermatitidy vyvolané jeden ivy), Hashimotova thyroiditida, Sjogrenův syndrom, autoimunitní hyperthyroidismus, jako je Gravesova choroba, Addisonova choroba (Adisonova choroba nadledvinek), autoimunitní polyglandulární onemocnění (též známé jako autoimunitní polyglandulární syndrom), autoimunitní alopécie, perniciosní anémie, vitiligo, autoimunitní hypopituarismus, Guillainův-Barreho syndrom, další autoimunitní choroby, karcinomy včetně těch, při kterých se aktivují nebo nadměrně exprimují kinasy Lek nebo jiné kinasy skupiny Src, jako je karcinom kolonu a thymom, a nádory, při kterých aktivita kinas skupiny Src umožňuje růst či přežívání tumoru, glomerulonefritida, sérové onemocnění, urtikárie, alergické choroby, jako jsou respirační alergie (astma, senná rýma, alergická rhinitida) nebo kožní alergie, skleracierm, mycosis fungoides, akutní zánětlivé odpovědi, jako jsou akutní syndrom respirační tísně a ischemické/reperfusní poškození), dermatomyo• ·
- 4s: -:
sitida, alopecia areata, chronická aktinická dermatitida, exem, Behcetova choroba, pustulosís palmoplanteris, pyoderma gangrenum, Sezaryho syndrom, atopická dermatitida, systémová sklerosa a morfea. Tento vynález též poskytuje způsob léčení výše popsaných poruch, jako je atopická dermatitida, podáváním jakékoliv sloučeniny schopné inhibovat protein tyrosin kinasu.
Kinasy skupiny Src jiné než Lek, jako je Hek a Fgr, jsou důležité při odpovědi Fc gama receptorů, monocytů a makrofágů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují Fc gama dependentní tvorbu TNF alfa v monocytární buněčné linii THP-1, která neexprimuje Lek. Schopnost inhibovat Fc gama receptor dependentní monocytární a makrofágní odpovědi vede k přídavné protizánětlivé aktivitě těchto sloučenin kromě jejich účinků na T buňky. Tato aktivita má zejména význam například při léčení zánětlivých onemocnění, jako je arthritida nebo zánětlivé střevní onemocnění. Tyto sloučeniny jsou zvláště významné pro léčení autoimunitní glomerulonefritidy a dalších případů glomerulonefritidy vyvolaných ukládáním imunitních komplexů v ledvině, které spouštějí Fc gama receptorové odpovědi vedoucí k poškození ledviny.
Navíc kinasy skupiny Src jiné než Lek, jako je Lyn a Src, jsou důležité při degranulaci žírných buněk a basofilů indukované Fc epsilon receptorem, která hraje důležitou úlohu při astmatu, alergické rhinitidě a dalších alergických onemocněních. Fc epsilon receptory se stimulují komplexy IgE antigen. Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují degranulační odpovědi indukované Fc epsilon včetně odpovědi v basofilní buněčné linii RBL, která neexprimuje Lek. Schopnost inhibovat Fc epsilon receptor dependentní odpovědi žírných buněk a basofilů vede k další protizánětlivé aktivitě těchto • « ···· · · · • · · ♦ * · • · · · · · · · ·· · ·· · · · · · ·· · · sloučenin navíc k jejich účinkům na T buňky. Konkrétně mají tyto sloučeniny význam pro léčení astmatu, alergické rhinitidy a dalších případů alergických onemocnění.
Kombinovaná aktivita těchto sloučenin vůči monocytům makrofágům, T buňkám atd může být cenná při léčení kteréhokoliv z výše popsaných stavů.
V konkrétním ztělesnění jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčení výše popsaných příkladů poruch bez ohledu na jejich etiologii, například při léčení odmítnutí implantátů, revmatické arthritidy, mnohočetné sklerosy, chronické obstrukční plicní choroby, zánětlivého střevního onemocnění, lupus, choroby z reakce štěpu proti hostiteli, choroby z přecitlivělosti zprostředkované T buňkami, psoriásy, Hashimotovy thyroiditidy,
Guillainova-Barreho syndormu, karcinomu, kontaktní dermatitidy, alergického onemocnění, jako je alergická rhinitida, astma, ischemické nebo reperfusní poškození nebo atopická dermatitida bez ohledu na to, zda souvisí s PTK.
Díky své schopnosti inhibovat HER1 a HER2 kinasy mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu rovněž sloužit pro léčení proliferačních onemocnění včetně psoriásy a karcinomu. Receptorová kinasa HER1 se exprimuje a aktivuje v mnoha solidních tumorech včetně nemalobuněčných plicních karcinomů, kolorektálních karcinomů a karcinomu mamy. Podobně je recep torová kinasa HER2 nadměrně exprimovaná v karcinomech prsu, vaječníků, plic a žaludku. Monoklonální protilátky, které působí sestupnou regulaci výskytu receptoru HER2 nebo inhibu jí signalizaci receptoru HER1, prokazují v preklíníckých a klinických studiích protinádorovou účinnost. Proto se oče kává, že inhibitory HER1 a HER2 kinas budou účinné při léče se: -:
9 9 >99 · 9 · · 9 · ·
9 9 9 9
99999 99 9 ní tumorů závisejících na signalizaci z kteréhokoliv z těchto dvou receptorů. Očekává se, že tyto sloučeniny mají účinnost buď jako jeden prostředek nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutickými prostředky, jako je paklitaxel (Taxol), doxorubicinhydrochlorid (adriamycin) a cisplatina (Platinol). Viz následující dokumenty a odkazy, které se zde citují: M. A. Cobleigh, C. L. Vogel, D. Tripathy, N. J. Robert, S. Scholl, L. Fehrenbacher, J. M. Wolter, V. Paton, S. Shak, G. Lieberman a D. J. Slamon, Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti~HER2 raonoclonal antibody in women who háve HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease, J. of Clin. Oncol., 17(9), 2639-2648 (1999), J. Baselga, D. Pfister, M. R. Cooper, R. Cohen, B. Burtness, M. Bas, G. D'Andrea, A. Seidman, L. Norton, K. Gunnett, J. Falcey, V. Anderson, H. Waksal a J. Mendelsohn, Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin, J. Clin. Oncol., 18(4), 904-914 (2000).
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I schopnou léčeni poruchy související s protein tyrosin kinasou v množství účinném k tomuto účelu a farmaceuticky přijatelné vehikulum či zřeďovací prostředek. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat další terapeutické prostředky, jak se popisuje níže a mohou se formulovat například s použitím konvenčních tuhých či kapalných nosičů či zřeďovací ch prostředků stejně tak jako farmaceutických aditiv typu vhodného pro režim požadovaného podávání (například pomocné látky, pojivá, konzervační přípravky, stabilizační prostředky, příchutě atd.) způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru farmaceutické přípravy.
si:
• · • · ··
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jakýmikoliv vhodnými prostředky, například perorálně, jako je tomu ve formě tablet, tobolek, granulí či prášků, sublingválně, bukálně, parenterálně, jako je tomu subkutánními, intravenósními, intramuskulárními nebo intrasternálními injekčními či infušními způsoby (například ve formě sterilních vodných či nevodných roztoků či suspensí pro injekce), nasálně, jako je tomu inhalační spreji, lokálně, jako je tomu ve formě krémů či mastí nebo rektálně, jako je tomu ve formě čípků, v dávkových jednotkách prostředků obsahujících netoxická farmaceuticky přijatelná vehikula či zřeďovací látky. Tyto sloučeniny lze například podávat ve formě vhodné pro okamžité či prodloužené uvolňování. Okamžitého či prodlouženého uvolňování lze dosáhnout použitím vhodných farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny nebo, zejména v případě prodlouženého uvolňování, použitím zařízení, jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotická čerpadla. Tyto sloučeniny lze rovněž podávat liposomálně.
Příklady přípravků pro perorální podávání zahrnují suspense obsahující například mikrokrystalickou celulosu pro zvětšení objemu, kyselinu alginovou nebo alginat sodný jako suspensační prostředek, methylcelulosu pro zvýšení viskozity a sladidla či příchutě jako jsou ty, které jsou známy v oboru, a tablety s okamžitým uvolňováním, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulosu, dikalciumfosfat, škrob, stearat hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo další pomocné látky, pojivá, nastavovadla, prostředky urychlující rozpad, zřeďovací prostředky a maziva, jako jsou ty, které jsou známy v oboru. Lité tablety, lisované tablety nebo lyofilizované tablety jsou příkladem použitelných forem. Příklady přípravků zahrnují kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu se • · · · · · • · · sJ Γ”.
zřeďovacími prostředky pro rychlé rozpouštění, jako je manítol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Tyto přípravky mohou též obsahovat vysokomolekulární pomocné látky, jako jsou celulosy (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Takové přípravky mohou též zahrnovat pomocnou látku napomáhající adhesi na sliznici, jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), sodná sůl karboxymethylcelulosy (SCMC), kopolymer maleinanhydridu (například Gantrez) a prostředky pro řízení uvolňování, jako je polyakrylový kopolymer (například Carbopol 934). Lze též přidávat maziva, leštící prostředky, příchutě, barviva a stabilizační prostředky pro snadnou výrobu a použití.
Příklady prostředků pro nosní aerosolové či inhalační podávání zahrnují roztoky ve fysiologickém roztoku, které mohou obsahovat například benzylalkohol nebo další vhodné konzervační prostředky, prostředky podporující absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační či dispergační prostředky jako jsou ty, které jsou známy v oboru .
Příklady přípravků pro parenterální podávání zahrnují roztoky či suspense pro injekce, které mohou obsahovat například vhodné netoxické parenterálně přijatelné zřeďovací látky či rozpouštědla, jako je manítol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo další vhodné dispergační či smáčecí a suspensační prostředky včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin včetně kyseliny olejové.
Příklady prostředků pro rektální podávání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodnou neiritující pomocnou látku, jako je kakaové máslo, syntetické estery ·· ··· ·
glyceridů nebo polyethylenglykolů, které jsou tuhé při normální teplotě, avšak zkapalňují nebo se rozpouštějí v rektální dutině s uvolněním léku.
Příklady přípravků pro lokální podávání zahrnují nosič pro lokální podávání, jako je Plastibase (minerální olej gelatinizovaný s polyethylenem).
Účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může stanovit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru, a toto množství zahrnuje například dávková množství pro dospělého člověka od zhruba 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti aktivní látky na den, které se může podávat jako jedna dávka nebo po rozdělení do dílčích dávek jednou až čtyřikrát denně. Je třeba si uvědomit, že konkrétní dávková hladina a frekvence dávkování pro jakéhokoliv konkrétního pacienta se'může měnit a bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stability a délky působení této sloučeniny, druhu pacienta, stáří, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a diety pacienta, způsobu a času podávání, rychlosti vylučování, kombinace léků a závažnosti daného stavu. Preferované subjekty léčení zahrnují zvířata, nejlépe druhy savců, jako jsou lidé a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně, kteří trpí poruchami souvisejícími s protein tyrosin kinasou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít samotné nebo ve vzájemné kombinaci a/nebo s jinými terapeutickými prostředky použitelnými při léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinasou, jako jsou inhibitory PTK jiné než sloučeniny podle tohoto vynálezu, protizánětlivé látky, antiproliferační prostředky, chemoterapeutické prostředky, prostředky pro potlačení imunity, protinádorové prostředky ·© ··»· © · · • _ · · · · • · © ·· · ·· ©© © · · · © · © · · · © · ©·©···· · · • · · · · ·· · ·· ···· a cytotoxické prostředky.
Příklady těchto jiných terapeutických prostředků zahrnují následující látky: cyklosporiny {například cyklosporin A), CTLA4-Ig, protilátky, jako jsou protilátky proti ICAM-3, IL-2 receptorům (Anti-Tac), proti CD45RB, CD2, CD3 (OKT-3), CD4, CD80, CD86, monoklonální protilátka 0KT3, prostředky blokující interakci mezi CD40 a gp39, jako jsou protilátky specifické pro CD40 a/nebo gp39 (to jest CD154), proteiny vytvořené z CD40 a gp39 (CD40Ig a CD8gp39), inhibitory, jako jsou inhibitory nukleární transiokace, LF-kappa B funkce, jako je deoxyspergualin (DSG), nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je ibuprofen, steroidy, jako je prednison nebo dexamethason, sloučeniny zlata, antiprolifer.ační prostředky, jako je methotrexat, FK506 (takrolimus, Prograf), mykofenolat, mofetil, cytotoxické léky, jako je azathiprin a cyklofosfamid, inhibitory TNF-gí, jako je tenidap, protilátky proti TNF nebo rozpustný receptor TNF, jako je etanercept (Enbrel), rapamycin {sirolimus nebo Rapamune), leflunimid (Arava) a inhibitory cyklooxygenasy-2 (COX-2), jako je celecoxib (Celebrex) a rofecoxib (Vioxx) nebo jejich deriváty a inhibotory PTK uveřejněné v následujících US patentových přihláškách, jejichž plné znění se zde zahrnuje formou odkazu: č. 60/056 770, podaná 25/8/97 (č. rejstříku QA202*), č. 60/069 159, podaná 9/12/97 (č. rejstříku QA202a*), č. 09/097 338, podaná 15/6/98 (č. rejstříku QA202b), č. 60/056 797, podaná 25/8/97 (č. rejstříku
QA205*), Č. 09/094 797, podaná 15/6/98 (č. rejstříku
QA205a), č. 60/065 042, podaná 10/11/97 (č. rejstříku
QA207*), č. 09/173 413, podaná 15/10/98 (č. rejstříku
QA207a), č. 60 076 789, podaná 4/3/98 (č. rejstříku QA208*) a č. 09 262 525, podaná 4/3/99 (č. rejstříku QA208a). Viz následující dokumenty a odkazy, které se zde citují: D. Hol• « · •••φ · ·
55' φ« ,·»< ·» • · · · · • · ·φ· * · • -· ·*Φ >
> φ φ·· φφ φφφ φ· φφ φφ φ φ < φ <' φ φ φ«φ φ* φφφφ lenbaugh, J. Douthwright, V. McDonald a A. Aruffo, Cleavable CD401Ig fusion proteins and the binding to sg39, J. Immunol. Methods (Holandsko), 188(1), 1-7 (15. prosince, 1995), D. Hollenbaugh, L. S. Grosmaire, C. D. Kullas, N. J. Chalupny, S. Braesch-Andersen, R. J. Noelle, I. Stamenkovic, J. A. Ledbetter a A. Aruffo, The human τ cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell costimulatory activity, EMBO J. (Anglie), 11(12), 4313-4321 (prosinec 1992) a L. W. Moreland a kol., Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337 (3) . 141-147 (1997).
Příklady skupin protinádorových prostředků a cytotoxických prostředků zahrnují, avšak bez omezení, alkylační prostředky, jako jsou yperity, alkylsulfonaty, nitrosomočoviny, ethyleniminy a triazeny, antimetabolity, jako jsou antagonisté foliatů, purinové analogy a pyrimidinove analogy, antibiotika, jako jsou anthracykliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plicamycin, enzymy, jako je L-asparaginasa, inhibitory farnesyl-protein transferasy, hormonální prostředky, jako jsou glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, progestiny a antagonisté hormonu umožňujícího uvolňování luteinisačního hormonu, oktreotidacetat, prostředky pro narušování mikrotubulů, jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analogy a deriváty, prostředky pro stabilizaci mikrotubulů, jako je paklitaxel (TaxolR, docetaxel (TaxotereR) a epothilony A-F nebo jejich analogy či deriváty, produkty rostlinného původu, jako jsou alkaloidy vinca, epipodofylotoxiny, taxany a inhibitory topoisomerasy, inhibitory prenyl-protein transferasy a různé prostředky, jako je hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylme©9·4 99 · ·* *· • ·« » · * » · ** * £<·_···· · · » « © · ♦ 7 O · · · · · 4444444 · ©
4 · 4 4 4 4 4 4
444 44 4 »4 4444 lamin, koordinační komplexy platiny, jako je cisplatina a karboplatina a další prostředky používané jako protinádorové a cytotoxické prostředky, jako jsou modifikátory biologické odpovědi, růstové faktory, imunomodulátory a monoklonální protilátky. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též použít ve spojení s radiační terapií.
Representativní příklady těchto skupin protinádorových a cytotoxických prostředků zahrnují, avšak bez omezení, následující látky: mechlorethaminhydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepu, dakarbazin, methotrexat, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluoruracil, doxorubicinhydrochlorid, daunorubicin, idarubicin, bleomycinsulfat, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodemolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbintartarat, etoposid, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, sodnou sůl estramustinfosfatu, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekanhydrochlorid, betamethoson, gemcitabinhydrochlorid, altretamin a topotecu a kterékoliv analogy či deriváty těchto látek.
Preferované látky těchto skupin zahrnují, avšak bez omezení, paklitaxel, cisplatinu, karboplatinu, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, porfiromyin,
5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podophylotoxin nebo deriváty podophylotoxinu, jako je etoposid, etoposidfosfat nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, cindesin a leurosin.
• · • · ·Příklady protinádorových a dalších cytostatických prostředků zahrnují následující látky: epothilonové deriváty popisované v US patentu č. 09/506 481, podaném 17. února 2000 (č. rejstříku LD186), německém patentu č. 4138042.8, WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO
99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO
99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO
99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO
99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485,cyklin-dependentní kinasové inhibitory popisované ve WO 99/24416 a prenyl-protein transferasové inhibitory popisované ve WO 97/30992 a WO 98/54966.
Výše popisované terapeutické prostředky při použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu lze užít například v množstvích popisovaných v Physicians' Desk Reference (PDR) nebo v množstvích které jinak stanoví ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru.
Pro určení stupně aktivity sloučeniny (zkoušená sloučenina) jako PTK inhibitoru lze použít následující způsoby stanovení.
Sloučeniny popisované v následujících příkladech vykazují aktivitu při zkoušení jednou či více z těchto zkoušek .
Stanovení enzymu s použitím Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr, Src,
Blk nebo Yes
Následující stanovení se provádí s použitím protein tyrosin kinas Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr, Src, Blk nebo Yes.
A ·
Daná protein tyrosin kinasa se inkubuje v kinasovém pufru (20 mM MOPS, pH 7, 10 mM chloridu hořečnatého) za přítomnosti zkoušené látky. Reakce se zahájí přídavkem substrátů do konečné koncentrace 1 μΜ ATP, 3,3 μα/ml [33P] gamma-ATP a 0,1 mg/ml kyselé denaturované enolasy [připravené jak popisují J. A. Cooper, F. S. Esch, S. S. Taylor a T. Hunter, Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)]. Reakce se ukončí po 10 min přídavkem 10% kyseliny trichloroctové, 100 mM pyrofosforečnanu sodného a poté 2 mg/ml bovinního serumalbuminu. Značený enolasový proteinový substrát se vysráží ve 4 stupních, přenese na desky Packard Unifilter a měří se scintilačním počítačem Topcount pro určení inhibičního působení zkoušené látky na protein tyrosin kinasu (aktivita je nepřímo úměrná množství obdrženého značeného enolasového proteinu). Přesná koncentrace činidel a množství radioaktivního indikátoru se může měnit podle potřeby.
Toto stanovení je výhodné, neboť používá exogenní substrát (enolasu) pro přesnější enzymatickou kinetiku a může se provést v 96-jamkovém formátu, který lze snadno automatizovat. Navíc protein tyrosin kinasy značené His (popsané níže) nabízejí mnohem vyšší výtěžky a čistotu vzhledem k proteinu fúze GST-protein tyrosin kinasy.
Protein tyrosin kinasu lze obdržet od komerčních dodavatelů nebo rekombinantními způsoby, které se zde popisují. Pro přípravu rekombinantní Lek se připraví lidská Lek jako protein fúze značený His s použitím baculovirového vektoru pFastBac Hta Life Technologies (Gibco) (komerčně dostupný) v hmyzích buňkách. Lidská Lek kódující cDNA isolova• · ná PCR (polymerasová řetězová reakce) se vloží do vektoru a protein se exprimuje způsoby popsanými výrobcem. Lek se purifikuje afinitní chromatografií. Ohledně tvorby Lek v hmyzích buňkách s použitím bakuloviru viz C. Spana, E. C. 0'Rourke, J. B. Bolen a J. Fargnoli, Analysis of the tyrosine kínase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells, Protein expression and purification, 4, 390-397 (1993) . Podobné způsoby lze použít pro rekombinantní tvorbu ostatních kinas skupiny Src
Stanovení enzymu s použitím HER1 nebo HER2
Dané sloučeniny se zkoušejí v kinasovém pufru obsahu jícím koncentrace 20 mM Tris HC1, pH 7,5, 10 mM chloridu manganatého, 0,5 mM dithiothreitolu, 0,1 mg/ml hovězího serumalbuminu, 0,1 mg/ml póly(glu/tyr, 4:1), 1 μΜ ATP a 4 μΟϊ/πιΙ [gama-33P] ATP. Póly (glu/tyr, 4:1) je syntetický póly mer sloužící jako akceptor fosforylu a obdrží se od Sigma Chemicals. Kinasová reakce se zahajuje přídavkem enzymu a reakční směsi se inkubují při teplotě 26 °C po dobu l h. Reakce se ukončí přídavkem EDTA do koncentrace 50 mM a proteiny se sráží přídavkem kyseliny trichloroctové do koncent race 5 %. Vysrážené proteiny se získají filtrací na deskách Packard Unifilter a inkorporovaná aktivita se měří na scintilačním počítači Topcount.
Pro přípravu rekombinantní HER1 se cytoplasmatická sekvence receptoru exprimuje v hmyzích buňkách jako protein fúse GST, který se purifikuje afinitní chromatografií, jak se popisuje výše pro Lek. Cytoplasmatická sekvence HER2 se subklonuje do vektoru exprese bakuloviru pBlueBac4 (Invitro gen) a exprimuje jako neznačený protein v hmyzích buňkách. Rekombinantní protein se částečně purifikuje chromatografií • · · • · · · · • · · · · · I · ·
I · · ·· na ionexu.
Buněčné zkoušky (1) Buněčná fosforylace tyrosinu
Jurkatovy T buňky se inkubují se zkoušenou sloučeninou a poté se stimulují přídavkem protilátky k CD3 (monoklonální protilátka G19-4). Buňky se rozloží v průběhu 4 min nebo v jiném požadovaném času přídavkem pufru obsahujícího detergent NP-40. Fosforylace proteinů se detekuje anti-fosfotyrosinovým imunoblotováním. Detekce fosforylace specifických proteinů, jako je ZAP-70 se provede imunoprecipitací s protilátkou proti ZAP-70, s následným antifosfotyrosinovým imunoblotováním. Tyto způsoby popisují G. L. Schieven, R. S. Mittler, S. G. Nadler, J. M. Kirihara, J. B. Bolen, S. B. Kanner a J. A. Ledbetter, ZAP-70 tyrosin kinase, CD45 a T cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signál transduction, J. Biol. Chem., 269,
20718-20726 (1994) a literatura, která se zde cituje. Inhibitory Lek inhibuji fosforylaci tyrosinu celulárních proteinů indukovanou protilátkami proti CD3.
Ohledně přípravy G19-4 viz J. A. Hansen, P. J. Martin, P. G. Beatty, E. A. Clark a J. A. Ledbetter, Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies, in Leukocyte Typing I, A. Bernard,
J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein a S. Schlossman, redakce (New York: Springer Verlag), 195-212 (1984) a J. A. Lebetter, C. H. June, P. S. Rabinovitch, A. Grossman, T. T.
Tsu a J. B. Imboden, Signál transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor, Eur. J. Immunol., • 9 · • ·
18, 525 (1988) .
(2) Stanovení vápníku
Inhibitory Lek blokují mobilizaci vápníku v T buňkách stimulovanou protilátkami proti CD3. Buňky se opatří indikátorovým barvivém pro vápník indo-1, zpracují protilátkou proti CD3, jako je monoklonální protilátka G19-4, a mobilizace vápníku se měří průtokovou cytometrií záznamem změn v modrofialovém poměru indo-1, jak popisuje G. L. Schieven, R. S. Mittler, S. G. Nadler, J. M. Kirihara, J. B. Bolen, S.
B. Kanner a J. A. Ledbetter, ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and Ha02 induced T cell signál transduction, J. Biol. Chem., 269,
20718-20726 (1994) a odkazy, které se v této práci citují.
(3) Proliferační zkoušky
Inhibitory Lek inhibují proliferaci normálních lidských T buněk periferní krve stimulovaných k růstu protilátkami proti CD3 a proti CD28. 96-jamková deska se potáhne monoklonální protilátkou proti CD3 (jako je G19-4), umožní se navázání protilátky a poté se deska opláchne. Protilátka vázaná na desku slouží ke stimulaci buněk. Přidají se normální lidské T buňky periferní krve do jamek spolu s testovanou sloučeninou a protilátka proti CD28 pro zajištění současné stimulace. Po požadovaném období (například 3 d) se přidá k buňkám [3H]-thymidin a po další inkubaci umožňující inkorporaci značené látky do nově syntetizované DNA se buňky sbírají a vyhodnocují scintilačním počítačem pro měření buněčné proliferace.
• ♦
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují ztělesnění tohoto vynálezu a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly rozsah nároků. Zkratky použité v příkladech se definují níže. Sloučeniny příkladů se identifikují příkladem a krokem, kterým se připravují (například IA označuje sloučeninu podle nadpisu kroku A příkladu 1) nebo pouze příkladem, pokud je sloučeni na sloučeninou v nadpisu příkladu (například 2 označuje sloučeninu podle nadpisu příkladu 2).
Zkratky aq. = vodný conc. = koncentrovaný
DMSO = dimethylsulfoxid
EtOAc = ethylacetat
EtzO = diethylether h = hodiny
HATU = N-[dimethylamino-lH-1,2,3-triazol-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorfosfat-N-oxid
MeOH = methanol
MOPS = kyselina 4-morfolinpropansulfonová
MS = hmotnostní spektrometrie
Ret Time = retenční čas
RT = teplota místnosti satd. = nasycený
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
DMF = N,N-dimethylformamid
- 63:
Přiklad 1
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
A. Ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylat
Suspenze ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylatu (18,6 g, 100 mmol), di-terč.butyldikarbonatu (26,2 g, 120 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (800 mg, 6,55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (1 litr) a zfiltruje vrstvou celitu. Filtrát se promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje hexanem. Tuhá látka se zfiltruje a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (20 g, 72 %) ve formě hnědé tuhé látky.
B. Kyselina 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylová ·» ·««·
Míchaný roztok ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylatu (10 g, 34,95 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/ethanol (250 ml, 2:3) se zpracuje 6N roztokem hydroxidu draselného (250 ml). Směs se zahřívá přes noc na teplotu 55 °C. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH i. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje vodou, diethyletherem, vysuší ve vakuu nad bezvodým oxidem fosforečným a obdrží se kyselina podle nadpisu (6 g, 89 %) ve formě bílé tuhé látky.
C. Chlorid kyseliny 2-terc.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol- 5-karboxylové
M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (22,5 ml, 45 mmol) se přidává po kapkách k míchané suspenzi kyseliny 2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylové (10 g, 38,72 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a N,N-dimethylformamidu (150 μΐ) při teplotě 0 °C. Suspenze se postupně stává při dokončení přídavku homogenní. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (300 ml, 2x) a poté se vysuší ve vakuu s obdržením chloridu kyseliny podle nadpisu (10,7 g,
%) ve formě hnědé tuhé látky.
D. 1,l-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
2,4,6-Trimethylanilin (6,3 ml, 38,66 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku chloridu 2-terč.butoxykarbonyloxyamino- 4 -methyl thiazol -5 -karboxylové kyseliny (10,7 g,
<·· ···· • ·
38,66 mmol) v díchlormethanu (150 ml) při teplotě 0 °C. Po 20 min se přidává po kapkách diisopropylethylamin (8,8 ml, 44,88 mmol). Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 2 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (700 ml), promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (12,5 g, 86 %) ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 2
Příprava 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu
CH
O
H3C
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové (10 g, 26,63 mmol) v kyselině trifluoroctové (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetatem (700 ml), promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (400 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu
6
sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se promyje etherem (200 ml) a acetonitrilem (100 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,7 g, 91 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 3
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[{2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-trifluormethyl-2-thiazolyl]karbamové
A. Ethyl- 2 -terč.butoxykarbonyloxyamino-4-trifluormethylthiazol- 5 -karboxylat
Suspenze ethyl-2 -amino-4 -trifluormethylthiazol-5-karboxylatu (5,05 g, 21,02 mmol), di-terc.butyldikarbonatu (4,82 g, 22,07 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (260 mg, 2,1 mmol) v dichlormethanu (209 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluce 5% ethylacetatem v hexanu a poté 15% ethylacetatem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (6,57 g, 92 %) ve formě bílé tuhé látky.
• · • · « · »9 9999
9· ·<·« • 9 9 <7 -· · ·♦· o / · « ·
Β. 2 - terč.Butoxykarbonyloxyamino-4-trifluormethylthiazol-5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-trifluormethylthiazol-5-karboxylatu (6,5 g, 19,1 mmol) v methanolu (100 ml) se zpracuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného (573 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí 6 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje chloroformem (150 ml, 6x). Chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku s obdržením kyseliny podle nadpisu (5,75 g, 96 %) ve formě bílé tuhé látky.
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-trifluormeťhyl-2-thiazolyl]karbamové
4-Methylmorfolin (40 μΐ, 0,39 mmol) se přidá ke směsi 2 -terč.butoxykarbonyloxyamino-4-trifluormethylthiazol-5-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (45 μΐ, 0,32 mmol) a benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfatu (činidlo BOP, 380 mg, 0,4 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, zředí dichlormethanem a promyje 0,25 M vodným roztokem hydrogensíranu draselného a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje 5% ethylacetatem v hexanu a poté 10% ethylacetatem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (90 mg, 65 %) ve formě bílé tuhé látky.
V · 4··♦ » *
4 44 • · 4 • 4 4·4 ♦ 4 *
4 4 · 4 4 « · ····
4 4 <4 4
4Q 44 4 4 4 «
4 · • 4 4 • 44
4444
Příklad 4
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-trifluormethyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-trifluormethyl-2-thiazolyl]karbamové (120 mg, 0,28 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se odpařuje spolu s etherem s obdržením žluté tuhé látky, která se trituruje hexanem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (96 mg, 76 %) ve formě světle žluté tuhé látky.
Příklad 5
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-fenyl-2-thiazolyl]karbamové ······ ··· ·· · ·
A. Ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-fenylthiazol-5 -karboxylat
Sloučenina 5A se připraví způsobem analogickým způsobu 3A s výjimkou použití ethyl-2-amino-4-fenylthiazol-5-karboxylatu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5A ve formě bílé tuhé látky (90,5 %).
B. 2-terc.Butoxykarbonyloxyamino-4-fenylthiazol-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 5B se připraví způsobem analogickým způso bu 3B s výjimkou použití 5A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5B ve formě bílé tuhé látky (99 %).
C. Chlorid 2-terc.butoxykarbonyloxyamino-4-fenylthiazol-5-karboxylová kyseliny
Sloučenina 5C se připraví způsobem analogickým způso bu 1C s výjimkou použití 5B s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5C ve formě bílé tuhé látky (90 %).
• · • · · ·
• · · ·· · · • · · · · · · • · · « · · · · · · ··« ······· · · • · · · · · · ··· ·· · · · ·· · ·
D. 1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-fenyl-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 5D se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 5D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5D ve formě světle žluté tuhé látky (93 %).
Příklad 6
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-fenyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 6 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 5D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 6 ve formě bílé tuhé látky (68 %).
Příklad 7
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[fenylamino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové • · · · 4 · 4 ·
4 4 4 4 4 ·
4444444 4 4
Sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití anilinu místo 2,4,6-trimethylanilinu a triethylaminu místo diisopropylethylaminu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 7 ve formě bělavé tuhé látky (76 %) .
Příklad 8
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(fenyl)-4-methyl-5-thiazolkařboxamidu (1:1)
H3C
Sloučenina 8 se připraví způsobem analogickým způsobu s výjimkou použití 7 s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (68 %).
• ·
Příklad 9
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4-dichlorfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 9 se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 2,4-dichloranilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 9 ve formě bílé tuhé látky (28 %).
Příklad 10
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Cl
Cl • ·
9
Sloučenina 10 se připraví způsobem analogickým způso-
bu 4 s výjimkou použití 9 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 8 ve formě bílé tuhé látky (100 %) .
Příklad 11
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
A. Ethyl-2 -terč.butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylat
Sloučenina 11A se připraví způsobem analogickým způsobu 3A s výjimkou použití ethyl-2-aminothiazol-5-karboxylatu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11A ve formě bílé tuhé látky (79,5 %).
B. 2 -terč.Butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 11B se připraví způsobem analogickým způsobu 3B s výjimkou použití 11A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11B ve formě bílé tuhé látky (95,5 %) .
C. Chlorid 2-terč.butoxykarbonyloxyaminothiazol-5• · · © · · · · · ► · · » © · ·· • · · · · • · <· · · ····«·· · ·
-karboxylové kyseliny
Sloučenina 11C se připraví způsobem analogickým způsobu 1C s výjimkou použití 11B s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11C.
D. 1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 11D se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 11C s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11D ve formě bělavé tuhé látky (70 %).
Příklad 12
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-4-fenyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 12 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 11D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 12 ve formě světle žluté tuhé látky (88 %).
Příklady 13 až 53
Obecný způsob • ·
Sloučeniny 13 až 53 se připraví podle způsobu popsaného níže. Příslušné aminy (0,40 mmol) a diisopropylethylamin (70 μΐ, 0,40 mmol) se přidají k suspenzi 1C (100 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Roztok se míchá mechanicky v zatavené trubici při teplotě místnosti po dobu 16 h Reakční směsi se zředí methanolem (200 μΐ) a nanesou na ion toměničové sloupce Varian SCX (2 g/6 cc) předem upravené směsí methanol/dichlormethan (8 ml, 1:1) a poté dichlormethanem (8 ml). Filtrace sloupcem SCX se provede s použitím automatizovaného zařízení Gilson. Sloupec se postupně promý vá dichlormethanem (9 ml) směsí dichlormethan/methanol (9 ml, 4:1), dichlormethan/methanol (9 ml, 1:1), methanolem (9 ml, 0,01 M roztokem hydroxidu amonného v methanolu (9 ml) a 0,05 M roztokem hydroxidu amonného (9 ml). Eluáty se sbírají odděleně automatizovaným zařízením a poté se odpaří s použitím rotačního vakuového zařízení. Frakce obsahující produkty se spoj i.
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné ka palinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
• · • · · • · · · ·
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLS min
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-methoxy-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2thiazolyl]karbamové
1.1- dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[[3-methyl-4-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl] -2-thiazolyl]karbamové
1.1- dimethylethylester kyseliny [5-[[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1.1- dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[[2-methyl-6-(1methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,79
4,51
4,24
4,17
4,05
7·
H3C
F
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2-methylfenyl) amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5- [ [ {2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2-(1,1-dimethylethyl)-4-methylfenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5 - [ [ (2-furanylmethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[3-methoxy-5-(trifluormethyl fenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,87
3,86
4,30
3,54
4,43 ,0
4 · • 44 4
44444 4 4
8:
4· 4444
4 4 4 44
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,78
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,3-dihydro-lH-indenyljamino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,21
4,30
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[(2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-1-yl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,56
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[(2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-l-yl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,86
1-[[2- [ [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-prolinamid
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[(4-formyl-l-piperazinyl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylkarbonyl)-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[3-[(diethylamino)karbonyl]-1-piperidinyl]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(oktahydro-l-chinolyl)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
2,96
2,90
3,54
3,66
4,37
3,50
4444 44 · 44 ·· · 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 44 4 4 4 · 4 4 4
- 80 -· · · · · ···· · · · · ^4 · 4 444 444 • 4 ··· ·· 4 44 4444
2-[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]hydrazid
2-[[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(4-methoxyfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,83
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
4,07
1,1-dimethylethylester kyseliny [5- [ [(1,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,87
3,97 .ch3
VCH3
H3C
»· »·*· ·* · »* ·* »·4 · · 4 ····
Ί «_···· t · · · « * ·
-1-· · 4 4 · t ··»· 4 · · · ·· · · · 4 « ♦ · ·« «·« ·* « ·· ····
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(2-propinylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(2-propenylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(methylfenylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
3,41
3,75
3,84
4,40
99*9 »9 · 4 · · · · 4 9 · „ 9 9 9 9C ···· »9 4
82·-· * · · * ···© 9 · 9 9 ·· 9 ··· 999 • 9 499 ·< 4 4« 9494
1,1-dimethylethylester kyseliny 2,45 [5-[[[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny 3,97 [5-[[[(3,4-difluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
methylester N-[[2-[[(1,1- 3,99
-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-leucinu
methylester kyseliny 3,27
5-[[[2-[[(l,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]amino-4-oxopentanové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2-(ethylthio)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
3,75
• ·
1,l-dimethylethylester.kyseliny [5-[[bis(3-methylbutyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
4,67
1,l-dimethylethylester kyseliny [5- [ [ethyl(1-methylethyl)amino] karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
3,84
- [ [ (3,5-dichlorfenyl)amino]thioxomethyl]hydrazid 2-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
4,66
H3C
F
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-[[bis(2-ethoxyethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,l-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[3-[(trifluoracetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
3,83
3,47 • · ♦ · · · • · • · · · · • · · · · · · · • ··· ······ «··*· ·· ·
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
Příklady 54 až 129
Obecný způsob
Sloučeniny 54 až 129 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin {60 μΐ, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 2 (30 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylová kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethyl-3-(3-dímethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 45 °C po dobu 24 h. Reakční směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x). Dichlormethanový roztok se ponechá projít sloupcem měniče kationtů Varian SCX (2 g, 6 cc) na Gilsonově automatickém zařízení. Sloupec se eluuje postupně směsí acetonitril/methanol (10 ml, 4:1), methanol/2M roztok amoniaku v methanolu (3 ml, 4:1) a 2 M roztok amoniaku v methanolu (3 ml, 4x). Frakce se sbírají odděleně pomocí Gilsonova automatického zařízení. Frakce obsahující produkt se odpaří a vysuší ve vakuu.
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od • « • · · · ·» · «« ·· • « · · v · ···· • · · · · · · · · « · · • · 4·· «4444*4 * * ·· ··· ·♦ · ·· ··4·
100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm pro sloučeniny 54 až 127, Pro sloučeniny 128 až 129 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka 217 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLS min
2-[[(2,2-dichlor-l-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,22
2-[(cyklohexylacetyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-((2,5-difluorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,47
4,15 ······ ·· · ·« · ·
Φ · 9 Φ · Φ · · · «
9 9 9 9 9999 9 9 *
Φ · φ·· 9 9 9 9 9 ·· · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 4 · * ΦΦΦΦ
2-[(5-brom-2-chlorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[(3-kyanpbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,37
4,06
2-[[4-(acetylamino)benzoyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[3-(trifluormethyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[2-(2fenylethyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,60
4,45
4,64 • 000 «00 · 0 0 0 • · » 0 · · 0*0« • 0 0 0 0 0 0 · · 0 * « • 0 0 0 · 0 0000 · * · 0 •9 0 000 0 0 0 ·< ·»· 00 0 00 0000
2-[(3,5-dimethylbenzoyl) amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,49
2- [ (4-ethenylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
ch3
2-[(4-butylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(4-pentylbenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,58
4,76 ······ «·· ··
9 9 9 · « 9
9 9 99 · · » ♦ « φ «
9 999 9999999 9 9 ·»· «» · ·· ····
4-methyl-2-[(2-methyl-l-oxohexyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,41
4-methyl-2-[(l-oxo-3-fenoxypropyl)amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,21
4-methyl-2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,26
CHi
2-t[3-(2-methoxyfenyl)-l-oxo- 4,31 propyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid * · · · • · · • · · ·· · · · « • · ©·· · · · ·» «···· ·» a
4-methyl-2-[(2-naftalenylacetyl)- 4,43 amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
2-[(difenylacetyl)amino]-4- 4,13
-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]- 4,17 -amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylf enyl )-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[(2-methylfenyl)- 3,95
-acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid » *
4,11
2-[[(3-methoxyfenyl)-acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ [ (3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ ( [1,1'-bifenyl]-4-ylacetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,90
4,34
4,60 ·····♦ «» · ·· ·· • * * ··« · · · · « » · «* » · · · » · · • · * Λ 9 1 ···· · · * · • ♦ · ··· ·»· ··«·· » » « ·*····
4-methyl-2-[(1-οχο-4-fenylbutyl)amino]-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(1-oxooktyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ (2-hydroxy-2-fenyl-l-oxopropyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ (2-hydroxy-l-oxohexyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,40
4,65
4,13
4,14 «3 • · • * * · « φ • · · « · · ······· « · • · «· » ·#
4-methyl-2-[[l-oxo-4-(2-thienyl)butyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(3-thienylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2-[(2-benzofuranylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]-4-pyridinkarboxamid-N-oxid
4,32
4,04
4,37
3,50 ·« ··«·
4,08
- chlor-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]-4-pyridinkarboxamid
N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-3-pyridinkarboxamid
N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino)karbonyl]-2-thiazolyl]-3-chinolinkarboxamid
3,56
4,11 .9
4-methyl-2-[[(4-nitrofenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl )-5 -thiazolkarboxamid
4,08
4-methyl-2-[(2,4,6-trichlorbenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid ♦ · 9 9 · » *· 9
9« ·*
4,86 • 9 9 9 • 9 9 9· • · 9
9
ch3
4-methyl-2-[[2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[4-(4-nitrofenyl)-1-oxobutyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,28
4-methyl-2-[[4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,79
2-[(4-heptylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid «4 * 4« ·♦ * · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444· 444 4 >4 4 444 4 4«
444 44 4 4 · 44 4 4
4,15
4 ♦··· • 4 • · ··
2- [ [ (2,4-difluorfenyl)acetyl] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
(S)-2-[[2-(dipropylamino)-1-oxopropyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,20
2-[(2-bifenylenkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,64 .0
HaC-O
HjC'
2- [ [3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,26
·« ··· · ·· ♦
4,52
o
4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[(2,4,6-trimethylfenyl)acetyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(l-oxo-6-heptenyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ [ (1,3-benzodioxo-5-yl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl) -5-thiazolkarboxamid
4-methyl~2-[[[2-(fenylmethoxy)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethyl fenyl )-5-thiazolkarboxamid
4,47
4,07
4,46 ·· φ44 4
4,56 • 4 · • · 4 · • 4 · · · · · • · * ·
4 • 4 4 4 «4 4
4 4 • 99 •4 4444
4-methyl-2-[[(3 -fenoxyfenyl) acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,13
2-[[4-[4-[bis(2-chlorethyl)amino]fenyl]-1-oxobutyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-1rimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,75
106
methylester kyseliny
4-[[4-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-4-oxobutanové
4,03
H3C • 0 ♦ 9 9 9·· 99 9 • 9 0 0 0 0
9909 9 99 • 9 0 0 9 0 0 • 9 9 9 9
9« 999 99
9
9999
4-methyl-2-[[(fenylsulfonyl)acetyl]amino]-(N-2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,77
2-[[2-(acetylamino)-1-oxohexyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,99
109
110
2-[[4-[(dipropylamino)sulfony1]benzoyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[(4-cyklohexylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,51
4,94 • β 9
4,80 • 9 9
9 9 99
9 9
9 9
999
9 9 9 • 4 9 9 9 9
9 9
9
94
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
111
2-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
112
2-[[(2,3-difluorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,14
113
114
4-methyl-2-[[[4-(1-methylethyl)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-[[[4 -(1,1-dimethylethyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,56
4,85
- 100 • · ··©· • » · * · 9 ·· * 9 9 * · · *· 999 *· · © 9 9 • 9 9 9 • © © · · · • · · ·« ··
115
116
N,N-dimethyl-N'-[4-methyl-5[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]butandiamid
-[(1,6-dioxohexyl)amino]4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,50
4,40
117
2-[(benzo[b]thiofen-2-ylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,53
118
ch30
2-[(1-adamantylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,66
101
4,48
4* ·«·· • 4 • 4 ·· • · · • · · »4 4·· ♦ · · • »4 • · · · • · ···· • · • 9 ·
• * 9 9
9 9
9999
4-methyl-2-[[(4-methylcyklo hexyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[(1,7-dioxooktyl)amino]-4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,88
2-[[2-(acetylamino)-4-(ethylthio)-1-oxobutyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,93
1,5-dimethyl-N-[4-methyl-5[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1H-pyrazol-3-karboxamid
3,91
102 *« ·· , ···· • * • *·· • · ·
I» • « • ···· · • · *· *· *· • · « ♦ · • · • · »·»·
kyselina 2-[[[4-methyl-5[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]benzoová
N-[4-methyl-5-I[(2,4,6-trimethyl fenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-6-benzothiazolkarboxamid
4,18
1-ethyl-4-methyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino] karbonyl]-2-thiazolyl]-1H-pyrazol-3-karboxamid
4,09
4-methyl-2-[[3-[(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyl]benzoyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,15
- 103
127
-[(2 -furanylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,45
2- [ (4-chlorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,85
2- [ (2,2-dimethyl-l-oxopropyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,30
Příklad 130
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2-nitrofenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
104
2-Nitroanilín (55 mg, 0,4 mmol) a diisopropylethylamin (70 μΐ, 0,4 mmol) se přidají po kapkách k míchanému roztoku chloridu kyseliny 2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylové 1C (100 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Po 16 h při teplotě místnosti se přidá 4-N,N-dimethylaminopyridin (22 mg, 0,18 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 3,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluce 5% ethylacetátem v hexanu a poté 20% ethylacetátem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (15 mg, 11%) ve formě žluté tuhé látky.
Příklad 131
Příprava fenylmethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
o
Me' • · • · · · • ·
105
A. Ethyl-2-benzyloxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5 -karboxylat
M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylatu (372 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Přidá se benzylchlorformiat (500 μΐ). Po 2 h se přidá další benzylchlorformiat (500 μΐ) a dvoufázová směs se míchá po dobu dalších 2 h při teplotě 0 až 5 °C. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatograf ii na sloupci silikagelu. Eluce 10% ethylacetatem v hexanu a poté 20% a 30% ethylacetatem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (310 mg, 48 %) ve formě bílé tuhé látky.
B. 2-Benzyloxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 131B se připraví způsobem analogickým způsobu 3B kromě použití 131A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 131B ve formě bílého prášku (77 %).
C. Fenylmethylester kyseliny [4-methyl-5[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Diisopropylethylamin (70 μΐ, 0,41 mmol) se přidá k roztoku 131B (100 mg, 0,34 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (60 μΐ 0,41 mmol) a [0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium]hexafluorfosfatu (HATU, 160 mg, 0,41 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h, zředí se ethylacetatem (20 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny • · • ·
- 106 chlorovodíkové (3x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se tri turuje etherem (40 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (100 mg, 77 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 132
Příprava dimethylethylesteru kyseliny methyl[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 132 se připraví způsobem analogickým způsobu i s výjimkou použití ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyaminomethyl-4-methylthiazol-5-karboxylatu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 132 ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 133
Příprava trifluoracetatu 4-methyl-2-(methylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 133 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 132 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 133 ve formě bílé tuhé látky (91 %) .
Příklad 134
Příprava dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
ch3
Sloučenina 134 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití N-methyl-2,4,6-trimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 134 jako bílé tuhé látky (60 %) .
108 • 4 444 44 4 44 «444
Příklad 135
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N,4-dimethyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 135 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 134 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 135 ve formě bílé tuhé látky (97 %).
Příklad 136
Příprava methylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
φ · φ ·· • φ φ φ · · φ • φ φ · · φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφφ φφφ φ φφ φ φφφ φφφ •Φ φφφ φ· φ φφ φφφφ
109 • φ ·»·♦ • ·
Směs 2 (100 mg, 0,36 mmol), pyridinu (87 μΐ, 1,08 mmol), methylchlorformiatu (111 μΐ, 1,44 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml, 2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (88 mg, 82 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 137
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-ethyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 137 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití methyl-2-amino-4-ethylthiazol-5-karboxylatu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 137 ve formě bílé tuhé látky (70 %).
Příklad 138
110 •4 4444 • 44 4
4444 4
4 4 4 4
4 4 4
44 4
44
4 4 • 4 444 4
Příprava trifluoracetatu 2-amino-4-ethyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl )-5 -thiazolkarboxamidu
Sloučenina 138 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 137 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 138 ve formě bílé tuhé látky (89 %).
Příklad 139
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,6-dichlorfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
M roztok sodné soli bis-trimethylsilylamidu (290 /zg, 0,29 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dichloranilinu (13,4 mg, 0,08 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 30 min se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se IC (30 mg,
9 9 9 9 9
9
9999
- 111
9 9 9 9
9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 »
9 9 *9 • 9 99* «9
9· · 9 9 • 9 9 «·· 9
9 0 9 • 99 9999
0,11 mmol) v jedné dávce. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje 30% ethylacetatem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (20 mg, 45 %) ve formě světle žluté tuhé látky.
Příklad 140
Příprava
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 140 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 53 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 140 ve formě světle hnědé tuhé látky (100 %).
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2-methoxy-6-methylPříklad 141
112 ♦·©· • * • ··· «9 « · • · · · · © • · · · 9 • · ··· ·* • 9 ·«·· «· ©· • · * 9 · 9 • · · • · · ·· ·« t 9 fenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 141 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 13 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 141 ve formě bělavé tuhé látky (100 %).
Příklad 142
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2-methylfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 142 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 18 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 142 ve formě světle hnědé tuhé látky (90 %).
Příklad 143
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,6-dimethyl-4113 -bromfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 143 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 15 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 143 ve formě světle hnědé tuhé látky (70 %).
Příklad 144
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 144 se připraví způsobem analogickým způ sobu 4 s výjimkou použití 19 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 144 ve formě světle hnědé tuhé látky (81 %).
• * · • ·
- 114
Příklad 145
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2,4-dimethylfenyl)-4-methyl~5-thiazolkarboxamidu (1:1)
ch3
Sloučenina 145 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 17 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 145 ve formě světle hnědé tuhé látky (68 %).
Příklad 146
Příprava trifluoracetatu 2-amino-N-(2-methyl-6-isopropylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
i • 4 · ·
Sloučenina 146 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 16 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 146 ve formě světle hnědé tuhé látky (100 %).
Příklad 147
Příprava 2-(acetylamino)-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
Směs 2 (54 mg, 0,2 mmol), acetanhydridu (22 μΐ, 0,23 mmol), dimethylaminopyridinu (3 mg) v dichlormethanu (4,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 h. Směs se zředí dichlormethanem (65 ml) a promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatogra fii na sloupci silikagelu a eluuje 35% ethylacetatem v hexa nu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (43 mg, 69 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 148
Příprava 2-(benzoylamino)-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5 -thiazolkarboxamidu • · * 9
- 116 • ·· • · · · · · • · · · · · • ······· · •9 · 9· ·
Roztok 2 (100 mg, 0,36 mmol) a anhydridu kyseliny benzoové (226 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyridinu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 2x), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml, 2x), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje 30% ethylacetatem v hexanu a poté 50% ethylacetatem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu kontaminované kyselinou benzoovou. Tuhá látka se rozpustí v ethylacetatu (40 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (15 ml, 4x), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (110 mg, 80 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 149
Příprava 4-methyl-2-[(1-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu • ·
999 • · · • · · · <
- 117
Směs 2 (100 mg, 0,36 mmol) a anhydridu kyseliny propionové (332 μΐ, 2,58 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyri dinu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Při dá se dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 1,5 h. Směs se zředí dichlormethanem a promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkově (25 ml,
3x) , vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml,
2x), vodou (20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vy suší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje 20% ethylacetatem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (81 mg, 68 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 150
Příprava 4-methyl-2 -[(1-oxobutyl)amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamidu
- 118
Sloučenina 150 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny máselné s ob držením sloučeniny podle nadpisu 150 ve formě bílé tuhé lát ky (76 %).
Příklad 151
Příprava 4-methyl-2-[(1-oxopentyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
H3 C
Sloučenina 151 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny valerové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 151 ve formě bílé tuhé látky (77 %).
44 • 4 4 4
4 4
4
- 119 •4 «444
4 4 4 4 4
Příklad 152
Příprava 4-methyl-2-[(l-oxohexyl)amino]-N-(2,4,6- trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamidu h3c o
Sloučenina 152 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny hexanové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 152 ve formě bílé tuhé látky (75 %).
Příklad 153
Příprava 4-methyl-2-[(fenylacetyl)amino]-N-(2,4,6- trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
H3C
O
- 120
9 « ··> · • · 9 • · « · Λ • · * · • · 9
99» «
• Φ <
• 9 » 9
9 9999
9 9
9
99 • » · 9
9 9
9 9
9 9
9999
Roztok aminu 2 (50 mg, 0,18 mmol), diisopropylethylaminu (101 μΐ, 0,58 mmol), kyseliny fenyloctové (27,2 mg, 0,20 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (29,4 mg, 0,22 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu (42,2 mg, 0,22 mmol) v dichlormethanu (0,62 ml) se míchá mechanicky v zatavené lahvičce po dobu 16 h. Reakční směs se ponechá projít iontoměničovým sloupcem Varian SCX (2 g/6 cc) a eluuje se směsí acetonitril/methanol (10 ml, 4:1) a poté 2 M roztokem hydroxidu amonného v methanolu (9 ml). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (39 mg, 55 %) ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 154
Příprava 2-[[(acetylamino)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylferiyl)-6-thiazolkarboxamidu
Roztok aminu 2 (50 mg, 0,18 mmol), diisopropylethylaminu (400 μΐ, 2,3 mmol), N-acetylglycinu (42 mg, 0,36 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (49 mg, 0,36 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu
121
·» ·· • · · * • · · • ···· » · • · .
(72 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C přes noc. Směs se ochladí, zředí dichlormethanem (60 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surová tuhá látka se trituruje etherem (10 ml), zfiltruje a promyje etherem (5 ml, 3x) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (40 mg, 59 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 155
Příprava 2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarbothioamidu
CH
Suspenze 2 (50 mg, 0,18 mmol) a Lawessonova činidla (44 mg, 0,11 mmol) v toluenu (0,23 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 h. Přidá se další Lawessonovo činidlo (44 mg, 0,11 mmol) a směs se zahřívá po dobu dalších 3,5 h. Surová směs se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje se 50% ethylacetatem v hexanu a poté 70% ethylacetatem v hexanu s obdržením žluté tuhé látky, která se trituruje hexanem (6 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (11 mg, 21 %) ve formě žluté tuhé látky.
• 4
- 122
4 4 · · ·
4444 4 444 • 4 444 4444
44· · 4 4
Příklady 156 až 170
Obecný způsob
Sloučeniny 156 až 170 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin (60 μΐ, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 2 (30 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylové kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)- propylkarbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 45 °C po dobu 24 h. Reakční směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje se 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), vysuší se síranem sodným a odpaří s použitím zařízení speedvac. Surové produkty se buď triturují směsí dichlormethan/ether (5 ml, 1:1) nebo se purifikují chromatografií na silikagelu (eluční směs: 50% ethylacetát v hexanu a ethylacetát).
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
> · · · · · • · ···· ·· 9 • · · · · · · · · · · · · • · * · · ♦ · «
123*°* ··’’
Př .
Struktura sloučeniny
Název sloučeniny ret.
čas
HPLC
156
157
II o
2-[(4-brombenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,03
4-methyl-2-[(4-nitrobenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,87
158
2-[(4-kyanobenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[(5-nitro-2-furanyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,70
4, 63
159 • · ·
124
160
4-methyl-2-[(2 -thienylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,60
161
H3C
methylester kyseliny
4-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]benzoové
4.99
162
2- [ (5-isoxazolylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,87
163
164
2-[(3-furanylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,54
- [ [(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,74 • · · ··· ·· · ·· ·· • * · · · ·«·· • · ·· ···· ·· « • · · · ······« » · • · · · · ··· • · »· » · · · · · · · · ·
- 125
165
166
2- [[(4-methoxy-3thienyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,75
4-methyl-2-[[(5-nitro-3-thienyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,78
167
- [ [ [4 - [(4-chlorfenyl)thio]-3-thienyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
5,27
2-[[(5-chlor-4-methoxy~3-thienyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
5,04
168
- 126
169
170
ch3 • · ···· 9 · 9 • · · · * 9
99 9· 9 · · · • 9 9 9 9 · ··· a 0 ··· ·· ·
-[[[2 - (4,5 -dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-3-thienyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,13
- [ [ (2-acetyl-3-thienyl)karbonyl]amino]-4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,54
Příklady 171 až 180
Obecný způsob
Sloučeniny 171 až 180 se připraví podle způsobu popsaného níže.
Směs 2 (80 mg, 0,29 mmol), příslušného isokyanatu (0,87 mmol) a pyridinu (2 ml) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. V některých případech se reakční směs zahřívá na teplotu 60 až 70 °C po dobu 5 h. Některé z těchto reakcí se provádějí při teplotě místnosti přes noc za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se purifikuje buď triturací etherem nebo směsí ether/hexan nebo chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo • 9 » »» · * 9 ♦
20% až 40% ethylacetat v hexanu) s následnou triturací nebo průchodem kationtovou kartridží Varian SCX s následnou elucí methanolem (5 ml), dichlormethanem (5 ml), směsí acetonitril/methanol {10 ml, 4:1) a směsí methanol/2M roztok hydroxidu amonného v methanolu (10 ml, 4:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: pro sloučeniny 171 až 172, 175 a 177 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 30 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min,' vlnová délka - 217 nm. Pro další sloučeniny jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka = 217 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
HgC
S ret. čas HPLC min
4-methyl-2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
24,48
171 a · · »
128 • » · · · · · · ♦ • · · · ° »*·· · · · * • · · · 4 4 4·
4-methyl-2-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazol karboxamid
30,45
H3C
4-methyl-2-[[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,81
4-methyl-2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,52
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N- {2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
30,49
4-methyl-2-[[(propylamino) karbonyl]amino]-N-(2,4,6•trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
7,41 ·· ··· ·
- 129
-[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(2-chlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(3-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
27,21
8,99
8,87
- [ [ [ (2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,92 • ·
- 130 · 4 ♦ · • · 4 « » 4 4 4 44 4 4 » «44»
Příklad 181
Příprava fenylesteru kyseliny [5-[[ (2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
ch3
10% vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného (170 ml) se přidá k míchanému roztoku 2 (1,02 g, 3,7 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml). Po kapkách se přidává fenylchlorformiat (1,39 ml, 11,1 mmol). Dvoufázová směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje vodou (50 ml, 2x) a nasyceným roztokem chlori du sodného. Organický extrakt se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatogra fii na sloupci silikagelu a eluuje 10% ethylacetatem v hexa nu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (980 mg, 69 %) ve formě tuhé látky.
Příklady 182 až 236
Obecný způsob
Sloučeniny 182 až 236 se připraví podle způsobu po• · · 9 • ©
131 • · ·· • · · ·
9999 9 · psaného níže. Roztok fenylkarbamatu 181 (20 mg, 0,054 mmol) a příslušného aminu (0,08 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/acetonitril (3 ml, 1:1) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Některé z reakcí vyžadují zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 4 h přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml, 2x) , IN vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu .
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: pro sloučeniny 182 až 192 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax SB-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka = 217 nm. Pro sloučeniny 193 až 236 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
13:
• · · ♦ » · • · ·· · · · · · • « « · · ··4· e ·
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
ret. čas HPLC min
183
4-methyl-2-[[[(2-fenylethyl) amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,83
H3 Οι Ha
H3C
2-[[(hexylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
9,01
2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,48
- 133 *· ··· · • · 9 • · · ·· • 9 »
«ι> * · · «···
185
186
- [ [ [ (3 -fluor-4-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8, 92
2-[[[(4-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,57
187
2-[[(diethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,19
2-[[[bis(1-methylethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,90
188
134
191
9 ·9· · * 9 _ 9 9999
9 9 • 9 9*9 • 9 9 ·9
9 · ·9
9 9 9 ··
9999999 9
9 9 9 9 • 9 9 9 »
189
190
CH3 l^C
4-methyl-2-[[[methyl(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[(methylfenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trime thylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,56
8,39
- [ [ (cyklohexylmethylamino) karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
8,84
4-methyl-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,47
192
135
4 · 4 ♦ •4 4 4··
4 4 _ 4 444· • 4 * 4 ·· · · ·
193
194
195
- [ [ [ (cyklopropylmethyl) propylami.no] karbonyl] amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(2-methylcyklohexyl) amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,36
4,42
4,49
4,49
196 *· ·4·*
197
198
199
6
H3C
CHa • 4« • 4» ·· 4 ·· ·· • · · · · ♦ · · 4 4 * • 4444 » · · ·
4 4 · · • 4 4 ·» ·4 4·
2- [ [ [(2,3-dihydro-1Η-inden-1 -yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
-E[[bis(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2,6-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-4-morfolinkarboxamid
4,35
4,43
4,66
3,97
200 • A A A
A A A ·
A A A
A · ·
A A A
A A AAAA
7 * A A • A A A A
A AA· A A A A
A A A A A AA·A
A ♦ A A ·
AAA AA · ·«··
201
202
203
204
ch3
2-ethyl-N-[4-methyl-5 -[[(2,4,-6-trimethylfenyl)amino]karbonyl] -2-thiazolyl]-l-piperidinkarboxamid ethylester 1-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny
3,3-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1-piperidinkarboxamid ethylester l-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
4,29
4,10
4,32
4,06
138 ·· · ♦ · · • · · ·
44444
4*
44 • 4 · • 4
4
4
44*4
205
4-methyl-2-[[[(3-methyl-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,51
206
4-methyl-2-[[[[1-(fenylmethyl) -4-piperidyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,28
oktahydro-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1(2H)-chinolinkarboxamid
4,55
207
139 -:
·« 4
4 4
4 * · • 4 ♦ 44··
4 4
3,4-dihydro-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6 -trimethylfenyl) amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-2(1H)-isochinolinkarboxamid
4,35
2-[[[(1,5-dimethylhexyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,72
4-methyl-2-[[[(1-methylheptyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [[[(2-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,74
4,17
44
9 4 9
9 ·
9 4
4 4
4499
4« 4
4 9
- 140 •4 *444
4 ·
4 44 4 4 4
4 ·
212
213
- [ [ [ [(2-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
- [ [ [ [ (2-ethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,36
4,13
214 ·© ·« © © · · © « © • · · • · · ·· ·©©·
4,3 6 « »©«· • · * π 4 Ί · · · ··
- 141 © · • · ♦ ·· ·»· ·© · • · · © · © » » · ·> · « · © · » ©· ·
- [ [ [ [ (4-chlorfenyl)methyl] amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2-[[[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2- [ [ [(2,2-difenylethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,12
4,57
2- [ [ [ (2-aminoethyl)fenylamino] karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
3,70
L
ΦΦ
- 142
ΦΦΦΦ
Φ •Φ «Φ·Φ
219
220
221
»φ φφφφ • · · • φ · e*
9- · · • · · ·· ···
ΦΦ
Φ Φ
Φ Φ
Φ *
-[[[[(2 -(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ [ [2-(4-methoxyfenyl)ethyl] amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,26
4,05
4,25
4,40
222
4· ···· • · «
- 143 : :···*
9 · ·· ···
4« · • 9 9 · · · • ····© • · · ·· 9 »9 99 • · · • · • · ·
9 9
4· 999
223
224
2- [ [ [ [2-cyklohex-l-en-l-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[[4-(1,1-dimethylethyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ [ (3-butoxypropyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,11
4,85
4,33
225
144’
227
228
226
- [ [ [ [2-(2-methoxyfenyl) ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[[(2-chlor-4-fluorfenyl) methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,46
4,39
- Π(hexylmethylamino)karbonyl]- 4,65 amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[[1-(4-chlorfenyl)ethyl]- 4,42 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
229
145
999999 »· · · * 9 9 ··· · · · » · ♦ ·
9···· · 9 9 9 9 9 · _ 9 999 ······ t · 9
9 9 9 9 9 9 9 «9 999 99 9 99 99 9 9
230
2-[[[[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,44
F
4-methyl-2-[[[[2-(2-thienyl)- 4,18 ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ [ [[2-(2-fluorfenyl)ethyl]- 5,85 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
233 • · · · · · · · · • « β · * · • ···· 4 ···
- 146j -J j · J J **J « · · · · ·· 4 • » 4·
4-methyl-2-[[[[2-{2-pyridyloxy)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,28
234
2-[[[[2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)methyl]methylamino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,87
235
Br (E)-2-[[[3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,34 • * · · • ♦ · · • · ϊ
7’ • · ► · · » · · ·«
2- [ [ [[2 ,3-dihydro- 1,4-benzo dioxin-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
Příklady 237 až 285
Obecný způsob
Sloučeniny 237 až 285 se připraví podle způsobu popsaného níže. Roztok fenylkarbamatu 181 (20 mg, 0,054 mmol) a příslušný amin (0,08 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/acetonitril (3 ml, 1:1) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml, 2x), 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Ret. čas HPLC je retenční čas pří vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: pro sloučeniny 237 až 278 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody,, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Pro sloučeniny 279 až 285 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100%
146 • * ··· · rozpouštědla Β (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka = 217 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
ret. čas HPLC min
7
238
2- [ [ [ [3-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,36
O
2-[[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,73
HaC' ch3 • 0 • · · • 0 0«
0 0 0 0 0 « i49: -:
· 0 00
239
4-methyl-2- [ [ [ (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,3 8
240
2-[[(1-anthracenylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,82
241
Cl
O
-[[[(4-chlor-l-naftalenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,76 'CH, i5o;
• · · ·» • · * · · • · « · · » • · · · · · • ·····*· · v «· · 4 · *·9 »
244
245
242
243
H3C
4-methyl-2-[[(2-naftalenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[(1H-indol-5-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,28
5,00
- [ [ (1,3-benzódioxol-5-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[(2-pyrazinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,76
3,84
4 · · *
φ · φ 4 4 · li
246
247
248
249
O
- [ [ [(5-chlor-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(6-methyl-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(2-methyl-4-chinolyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ t[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,38
4,44
5,23
4,72
152Í • 4 · » «
5,29
250
251
252
2-[[([1,l'bifenyl]-2-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(4-methoxy-2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]-4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
2-[[[[2-(2-hydroxyethyl)fenyl] amino]karbonyl]amino]-4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,80
5,06
4,02
253 • *
254
- 153·• · » · 4 · 4 · ·····<· « ·
4· « ·· MM
2-[[[(3-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
4,86
255
2-[[[(4-methoxy[1,1'-bifenyl] -3-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,81
256
257
N
2-[[[(3-acetylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
- [ [ [ (4-kyanofenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,12
4,15 φ« ·»·» φ φ
154:
258
2- [ [ [ [4-fluor-2- (trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
259
- [ [ [ (4-hexyloxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,42
260
261
.o ethylester kyseliny
4-[[[[(4-methyl-5 -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl] -2-thiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové
-[[[(4-decylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,26
264
4« 4 4 4 4 · · *
4 * 4 4 4
4444 4 444 ř- r- 4 4 444 4444
3» # 4 4 4 4 «44 44 4
262
263
Ha ‘Wh,o
0-N ,
:H3
O ch3 · 44 4 4 l-methyl-l- [ [ [ (4-propylfenyl) -amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[[4-[[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,71
4,67
4,27 ·· 44«·
156:-:
4· · ·· «· · 4 4·«
4 4 4' 4 4 *
444 4 4444 · 4 · · • 4 4 4 4 · · «4 4 4» 444»
butylester kyseliny 4,75
-[[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové
266
2-[[(1-isochinolylamino)- 3,81 karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
267
4-methyl-2-[[[[2-[(fenylmethyl)- 4,42 thio]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid «3
- 157
268
4-methyl-2-[ [ [ [4- [(5-fenoxypentyl)oxy]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
269
- [ [ [ [5-(1,1-dimethylpropyl)-2-methoxyfenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,76
270
2-[[[(1,2-dihydro-5-ace- 4,70 naftylenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4444 • 4 ·
4
8· 4 4 4 · 44 · φ 4 >444444 4 4 >44 · · ·
4 4 ·* 444·
4-methyl-2-[[[(3 -fenoxyfenyl) amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,70
272
4-methyl-2-[[[[2-(4-morfolinyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[[2-(1-piperidyl) fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,01
273
5,55
9· ·99 · • 9 • 9 ·
ί
9999
- [ [ [ (1-acetyl-2,3-dihydro -1Η-indol- 6-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,08
275
- [ [ [ (2-brom-5-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,55
2-[[[(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
276
4,30
- 160 φφφφ • φ φφ φ φφ φφ φφφ · φ φ φ φφφφ φ φ · φ ······♦ φ φ φ φ φ φ · φ ·· · φφ φφφφ
4-methvl-2-[ [ [ [2 - [ [(1-methylethyl)amino]karbonyl]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ [ [(3-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,60
- [ [ [ (4-methoxybutyl)amino karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
7,62
- 161
280
281
282
283
h3c ·© «··· • · · • © · *· © · · ·· ··
2-[[[(3,3-dimethylbutyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(2-methylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(3-methylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(2-methoxyethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
9,13
8,90
8,98
7,30
- 162
44
4 4 4
4 4
284
HjC
CH
H3C
2-[[[[2-(dimethylaminqbthyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,73
285
4-methyl-2-[[[[2-(methylthio)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,19
Příklady 286 až 311
Obecný způsob
Sloučeniny 286 až 311 kromě sloučeniny 307 se připraví níže popsaným způsobem. Roztok chloridu 2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (30 mg, 0,11 mmol) a příslušného aminu (0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se zpracuje diisopropylethylaminem (22,6 μΐ, 0,13 mmol). Směs se promývá argonem a míchá se mechanicky v lahvičce po dobu 24 h, zředí se dichlormethanem (4 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x). Organický extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surové produkty se purifíkují buď triturací směsí dichlormethan/ether (1:1) nebo chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo 80% ethylacetat v hexanu a poté ethylacetat) nebo automatickou preparativní vysokovýkonnou
163 • 9 ©99« · »9 ·· ·· · · · · · · · • 9 *9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9
999 9» 9 9« 9999 kapalinovou chromatografií (podmínky: sloupec YMC S5 ODS A20 x 100 mm, gradient 10 min od 30% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a 70% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Sloučenina 307 se připraví následujícím níže popsaným způsobem. Suspenze roztoku 2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (100 mg, 0,36 mmol) a HATU (170 mg, 0,44 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se zpracuje diisopropylethylaminem (62 ml, 0,44 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 h, ochladí, zředí dichlormethanem (12 ml), promyje 8M vodným roztokem močoviny v 2N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (6 ml, 3x), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (6 ml, 3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje směsí ethylacetat/ether s obdržením meziproduktu směsného anhydridu (102 mg, 74 %) ve formě bílé tuhé látky. 1 M roztok natrium-bis(trimethylsilylamidu) v tetrahydrofuranu (170 μΐ, 0.,17 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 2,6-dichloranilinu (19,4 mg, 0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 15 min se meziprodukt směsného anhydridu (41,3 mg, 0,11 mmol) přidá v jedné dávce. Přidá se několik kapek dimethylformamidu a roztok se míchá po dobu 16 h. Přidá se další 1 M roztok natrium-bis(trimethylsilylamidu) (110 μΐ) a směs se míchá po dobu dalších 2 h. Směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Tuhá látka se promyje hexanem (2x) a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluce 80% ethylacetatem v hexanu a poté ethylacetatem poskytuje sloučeninu 307 (12 mg, 27 %) ve formě světle hnědé tuhé látky.
«· R*··
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec
Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od
100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny ret.
č. čas
HPLC min
287
286 ch3 2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
4,20 o
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-2-naftalenyl-4 -methyl-5-thiazolkarboxamid
4,20
- 165 «· «··· • · • ··· • * • · ·· ··· • 9 9
9 9 9
9 9 ·99
9 9
9
9 9
9
9999
288
2- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-(3-hydroxy2 -naf talenyl)-4 -methyl - 5 -thiazolkarboxamid
289
290
HaQ
CH,
- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-fluor-5-methylfenyl) -4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,95
- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
3,78
N-(4-brom-2-methylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl] amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,12 • ·
- 166
292
293
294
Br
N-(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
- [ [(butylamino)karbonyl]amino]-N-[2,6-dimethyl-3-(1-methylethyl)fenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
N-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2 - [ [(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,28
4,28
4,00 ·· ···· ·· · ·· ·· • « · · · · «··* ····· · · · · · · ·
-16 7·-· ··· ······· · .« • · ··· ·· « ·· ····
295
methylester 3-[[[2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4- methyl-5-thiazolyl]karbonyl] amino]-4-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny
3,83
296
-CH,
H3C
- [ [ (butylamino)karbonyl] amino]-4-methyl-N-(2-methyl-6-chinolyl)-5-thiazolkarboxamid
2,98
- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-¢2,6-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
3,39
297 • · · · • ·
166
298
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(4-methoxy-2-naftalenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,31
299
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-<2-methyl-1-naftalenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,92
300
2- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-[4-(dimethylamino)-2,3,5,6-tetramethylfenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,14 • * • · · ·
302 * · · » · ♦ • · · · · * ······· 4 4
4 · 4 4 • 4· 4444
301
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(6-methyl-5-chinolyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
2- [ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-[2-(2-hydroxyethyl)-6-methylfenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,50
2-[[(butylamino)karbonyl] amino]-N-(2,6-dimethyl-3-nitrofenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,75
04
-V, h,c
Br
305
- 170 · ·
CH,
* · · 4 · ♦ · 4 4 4 ·
4444444 4 4
4 44 4444
N- (2-brom-3,4,6 -trimethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
N-(2-acetyl-6-hydroxyfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
1,1-dimethylester kyseliny [4-[[[2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl- 5 -thiazolyl]karbonyl]amino]-2,3,5,6-tetramethylfenyl]karbamové
4,12
3,75
4,10
306
307
308
17Ϊ
Hať
• · ·*·· · * · • · · · · • · · · · · ·
Β · ··· ·
-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dichlorfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
4,42
N-(4-amino-2,3,5,6-tetramethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,15
N- [5-(acetylamino)-2,4-dimethylfenyl]-2-[[(butylamino) karbonyl]amino]-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
3,52
309 • · · ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ······· · ·
- 172·
N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
4,93
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,51
Příklad 312
Příprava 4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamidu
• ·
- 173· -Í
A. Ethyl- 2 -[(methylsulfonyl)amino]-4-methylthiazol -5 -karboxylat
Míchaný roztok ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylatu (558 mg, 3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a pyridinu (5 ml) se zpracuje methansulfonylchloridem (687 mg, mmol) při teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 3x), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový zbytek se zředí etherem (25 ml) a tuhá látka se odfiltruje, promyje směsí ether/hexan 1:1 (10 ml, 3x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (687 mg, 87 %) ve formě bělavé tuhé látky.
B. 2-[(Methylsulfonyl)amino]-4-methylthiazol-5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-4-methylthiazol-5-karboxylatu (300 mg, 1,14 mmol) v methanolu (9 ml) se zpracuje IN roztokem hydroxidu sodného (28,4 ml, 28,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Roztok se extrahuje směsí dichlormethan/chloroform. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením kyseliny podle nadpisu (148 mg, 55 %).
C. 4-Methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Diisopropylethylamin (87 μΐ, 0,5 mmol) se přidá k roztoku 312B (99 mg, 0,42 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (68 μΐ, 0,5 mmol) a [0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 • 4
174
4 · • 4 4 • 44 4
4 4 4 4 4 4
-tetramethyluronium]hexafluorfosfatu (HATU, 191 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se ethylacetatem a promyje 0,5 N vodným roztokem kysleiny chlorovodíkové (15 ml), 10% vodným roztokem chloridu lithného (25 ml, 3x) , vodou (930 ml, 2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatograf ii na sloupci silikagelu a eluuje se 50% ethylacetatem v hexanu s následnou elucí 75% ethylacetatem v hexanu a 2% methanolem v ethylacetátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (19 mg, 13 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 313
Příprava 4-methyl-2-[[(fenylamino)thiokarbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
Roztok sloučeniny 2 (45 mg, 0,16 mmol) a fenylisothiokyanatu (43 mg, 0,32 mmol) v pyridinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 20 h. Směs se ochladí, zředí směsí dichlormethan/tetrahydrofuran (80 ml, 3:1) a promyje 2N vod ným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 2x). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zředí ethylacetatem (20 ml) a tuhá látka se zfilt ruje, promyje etherem (10 ml, 3x) a vysuší ve vakuu s obdr44 f) • 4
- 175
4·4· • · ·
4 4 44
4-· ·
4 4
444 • 44 4 · 4 4 4 · 4 * 4444444 4 4
4 4 4 4 4
4 44 4444 žením sloučeniny podle nadpisu (35 mg, 52 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Přiklad 314
Příprava 2 - [ [(ethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 314 se připraví způsobem analogickým způsobu 171 až 180 s použitím ethylisokyanatu a s obdržením sloučeniny podle nadpisu 314 ve formě bílé tuhé látky (65
Příklad 315
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Cl k
H3C · ··· ·
176
A. Ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methyl-thiazol-5-karboxylat
Suspenze ethyl-2-aminothiazol-5-karboxylatu (972 mg, mmol) [B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, J. P. Henlchart Heterocyles, 32(4), 693-701 (1991) a H. J. Becker, J. de Jonge Rec. Trav. Chim., 61. 463 (1942)], di-terc.butyldikarbonatu (1,94 g, 9 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (73 mg, 0,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (75 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 24 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru (50 ml). Tuhá látka se promyje etherem (10 ml, 3x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,1 g, 70 %).
B. 2-terc.Butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-terč.butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylatu (1,1 g, 4,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol (80 ml, 1:1) se zpracuje 6N vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml, 120 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Většina tetrahydrofuranu a methanolu se odpaří destilací za sníženého tlaku a vodný roztok se okyselí 6 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (22 ml). Vysrážená tuhá látka se zfiltruje, promyje vodou a etherem, vysuší na vzduchu a poté ve vakuu s obdržením kyseliny podle nadpisu (940 mg, 96 %) ve formě bělavé tuhé látky.
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]karbamové « ·
M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (1 ml, 2 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 2-terc.butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylové kyseliny (234 mg, mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (několik kapek). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ve vakuu s obdržením surového chloridu kyseliny.
2-Chlor-6-methylanilin (212 mg, 1,5 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku surového chloridu 2-terc.butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylové kyseliny (1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C. Přidá se diisopropylethylamin (516 mg, 4 mmol). Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 h, zředí se dichlormethanem (60 ml) a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zředí směsí ethylacetat/ether (25 ml, 1:4) a tuhá látka se odfiltruje a promyje etherem (5 ml, 4x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (175 mg, 48 %) ve formě hnědé tuhé látky.
D, 2-Amino-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Sloučenina 315D se připraví způsobem analogickým způsobu 2 s výjimkou použití sloučeniny 315C s obdržením sloučeniny podle nadpisu 315D ve formě hnědé tuhé látky.
E. 2- [(Cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Roztok 315D (50,6 mg, 0,19 mmol) a anhydridu cyklopr opankarboxylové kyseliny (302 mg, 1,96 mmol) v dioxanu (2
• 4
178
ml) se zahřívá přes noc na teplotu 93 °C. Směs se odpaří ve vakuu, zředí ethylacetatem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2x). Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (11 mg,
%) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 316
Příprava 2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
N·
HaC-X H3C CH
Hydrid sodný (19,2 mg,
0,8 mmol) se přidá k roztoku
315D (48,3 mg, 0,18 mmol) a terč.butylisokyanatu (41 μΐ,
0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě 0 °C. Po 1 h se směs zředí ethylacetatem a promyje chladným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetatem. Ethylacetatové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se purifikuje automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií za podmínek: sloupec YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, gradient 10 min, od 10% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a 90% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min, vlnová délka = • A AAAA • A • A A A • A Α»
A A A W • A A • A A A A A
A* AAAA
220 nm, s obdržením sloučeniny podle nadpisu (18 mg, 28 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 317
Příprava 2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolacetamidu
Sloučenina 317 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití methyl-2-amino-4-methylthiazol-5-acetatu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 317 ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 318
Příprava 2-amino-4-methyl~N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolacetamidu .CH
3H3C.
CK3
ΦΦ·«
- 180 i :···. • · « • Φ ΦΦΦ *Φ Φ ·* ΦΦ φ · · φφφφ « · · · · « φ φ * φ «φφφ φφφ φ φ φ * φφφ φφ · ·Φ φφφφ
Sloučenina 318 se připraví způsobem analogickým způsobu 2 s výjimkou použití 317 pro obdržení sloučeniny podle nadpisu 318 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Příklad 319
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
A. 2-Brom-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Roztok bromidu měďnatého (2,68 g, 12 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se promývá proudem vodíku a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se terč.butylnitrit (2 ml, 15 mmol) a dále roztok sloučeniny 315D (2,68 g, 10 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetatu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sraženina se odstraní filtrací. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat/ether/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,68 g, 51 %) ve formě žluté tuhé látky.
Β. N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)• · • · • · ·
181 amino]- 5 -thiazolkarboxamid
95% hydrid sodný (15 mg) se přidá ke směsi látky 319A (25 mg, 0,075 mmol) a 4,6-dimethyl-2-aminopyridinu (37 mg, 0,302 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetatem (2x). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (17,5 mg, 63 %) ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 320
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-ethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
H3Q
Sloučenina 320 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 4-ethyl-2-aminopyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 320.
Příklad 321
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
- 182 ··· · • · · φ 4 4 4 4
4· «
Sloučenina 321 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s 'výjimkou použití 2,6-dimethyl-4-aminopyrimidinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 321.
Příklad 322
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-pyridazinylamino)-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 322 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 3-aminopyridazinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 322.
Příklady 323 až 335
Obecný způsob • 4 • · · ·
44444 4 4
183
4
4444 • <·
Sloučeniny 323 až 335 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin (60 μΐ, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 144 (31 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylové kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 50 °C po dobu 24 h. Reakčni směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Dichlormethanový roztok se ponechá projít sloupcem měniče kationtů Varian Mega Bond Elut SCX [předem promytým methanolem a upraveným na rovnováhu se směsí acetonitril/methanol (4:1)]. Sloupec se postupně promyje směsí acetonitril/methanol (4:1), methanol/2M roztok amoniaku v methanolu (4:1). Frakce obsahující produkt se spoj í a odpaří ve vakuu.
Ret. čas. HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny ret.
č. čas
HPLC min
-methyl-2-[(2-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
323 • · · · • 9 · • ·
- 184
324 ,CH3 ftc325
326
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (cyklopropylkarbonyl)amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(2-furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(3-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N- (2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(3-furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,41
3,49
3,71
3,57
327
II
- 185
328
329
trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl) -4-methyl-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
4,09
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,65
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (cyklobutylkarbonyl)amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,63
330
- 186
331
332
333
• · ··
«. · ·
4 44 ·· • 4 * · · · ♦ • · · · «4 · « · 4 4 4 4 4 · · 4 • 4 4 «44
4 · 4 4 4-444
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(2-methyl-1-oxopropyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(1-oxopentyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
N- (2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(2-methyl-1-oxopentyl) amino]-5-thiazolkarboxamid
3,82
3,50
3,79
334
3,90 • · 4
4 4 4·
187 • · • · • · · ·
335
2-(benzoylamino)-N-(2-chlor- 3
-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
Příklady 336 až 362
Obecný způsob
Sloučeniny 336 až 362 se připraví způsobem analogickým způsobům 323 až 335 s výjimkou použití sloučeniny 315D místo 144. Surové produkty se purifikují automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (podmínky: sloupec YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, gradient 10 min, od 10 % rozpouštědla B {90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a 90 % rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min, vlnová délka = 220 nm s obdržením sloučenin podle nadpisu 336 až 362.
Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečně), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
- 188
44 4 ·« 4
4 4 • · 4 4 .» φ
Φ
• 444
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
ret. čas HPLC min
336
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxopropyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
337
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxobutyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,61
338
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (2 -ethyl-1-oxobutyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,54
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(l-fenylcyklopropyl)karbonyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
3,86
339
340
341
342
• · ♦ ·· ·· • 4 · · · ♦
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-methylcyklopropyl)karbonyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,2-dichlor-1-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-hydroxycyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
3,53
3,58
343 • 9 · 9 ·
9 9 9 9 9 9 β 9 « 9 9 9
190
344
227
Me Me
345
346
9 9 9
9· ·
9·4 • 9» 9999
N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(l-kyanocyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
3,52
3,59
347 • * · ·
- 191 350
N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(fenylacetyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,78
3,62
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklohexylacetyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
4.07
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-pyridylacetyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,75
351
II
192
352
N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,17
353
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-pyridylkarbonyl)amino] -5-thiazolkarboxamid
3,07
354
N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 3,07
-2-[(3-pyridylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-pyridylkarbonyl)amino] -5-thiazolkarboxamid
3,61
355 • · » »
193
356
Cl ft
N- (2 - chlor 6-methylfenyl)-2- [(3-thienylkarbonyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3, 60
357
358
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (2-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,61
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (2-furanylkarbonyl)amino]-5-thiaz olkarboxamid
3,61
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (3-furanylkarbonyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
3,69
359
194
360
361
362
9« 9 «· 99 ♦ · 9 19 9 • 99» 9 99« 9 9 *
9 « 9 9994999 · · ·· «9» 99 · 9» 99*9 trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [ (2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-methyl-1-oxopentyl)amino]-5-thiazolkarboxamid (2-benzoylamino)-N-{2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Příklad 363
Příprava 2 -[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
3,98
3,90
3,61 • ·
195 ··· * · 4 4 · ♦ 4 « « · · · · · · 4 · · * • 4 · · · · 44·· · · · * *· ··· 44 · 4» ···
Sloučenina 363 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2,6-dimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 363.
Příklad 364
Příprava 2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 364 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2,4,β-trimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 364.
Příklad 365
Příprava N-{2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl) amino]-5-thiazolkarboxamidu • ·· *
196
Sloučenina 365 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2-chlor-4,6-dimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 365.
Příklad 366
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-[2-oxo-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]ethyl]-2-thiazolyl]karbamové ch3
HaC-/^ S H3C^^
CH,
H3C CH,
Sloučenina 366 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití kyseliny 2-terc.butoxykarbonyloxyaminothiazol-4-octové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 366 ve formě bílé tuhé látky.
197
A A* A • A A A ·
A AAAA · A
A A AAAA
A A A · · • AAAA A A • ♦ AAAA
Příklad 367
Příprava 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-thiazolacetamidu
CH3
Sloučenina 367 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 365 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 367 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 368
Příprava 2-methyl-5-nitro-N-(2,4,6-trímethylfenyl)benzamidu
Sloučenina 368 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití kyseliny 2-methyl-5-nitrobenzoové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 368 ve formě bílé tuhé látky.
• 0
198 «9 90 9
0 9 9 9 9 ·
9 9 · 9 · 9
00090*0 0 9
9 0 0 0 9
9 90 ···»
Příklad 369
Příprava 5-amino-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)benzamidu
10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se přidá k míchanému roztoku látky 368 (149 mg, 0,5 mmol) v ethylacetatu (50 ml) . Reakční baňka se připojí pomocí troj čestného kohoutu ke kulaté baňce naplněné vodíkem. Vzduch z reakční baňky se odstraní za sníženého tlaku a napustí se do ní vodík. Po 4 h se katalyzátor odfiltruje, promyje ethylacetatem (5 ml, 5x). Filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (133 mg, 99 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 370
Příprava 2-amino-5-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinkarboxamidu
Cl ch3 • · ··· ·
199 ··· 9 9 9 9 · · ·
9 999 9999 9 9 « φ 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
Sloučenina 370 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 2-amino-5-chlorpyrimídín-4-karboxylová kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 370 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 371
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[ [ (2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl] -2-oxazolyl]karbamové 3H3C o
CH
Sloučenina 371 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití 2-terc.butoxykarbonyloxyamino-4-methyl-5-oxazolkarboxylové kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 371 ve formě světle žluté pěny.
Příklad 372
Příprava trifluoracetatu 2-amino-4-(methyl)-N-(2,4,6-trimethy1f enyl)-5 -oxazolkarboxamidu
200
Φ · Φ Φ· Φ · Φ · 9 · · «9 ΦΦΦΦ ···· φφφ φ • Φ · · · · ΦΦΦ • Φ ΦΦΦ ΦΦ · ΦΦ ·ΦΦΦ φφφφ • 4»
Sloučenina 372 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití sloučeniny 369 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 372 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 373
Příprava 2-aminó-Ň-(2,4,6-třímethylfenyl)-5-pyridinkarboxamidu
Sloučenina 373 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití kyseliny 6-aminonikotinové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 373 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 374
Příprava 3-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyridinkarbox4 *
201
4 · · · 4 4 4 4
4 4« · 4 4 4 · · ·
4 4 · 4444444 4 ·
444 4· * ·* ···· amidu
Sloučenina 374 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 3-amino-4-pyridinkarboxylové kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 374 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 375
Příprava 2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-pyrimidinkarboxamidu
Sloučenina 375 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 2-amino-4-methyl-5-pyrimidinkarboxylové kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 375 ve formě bílé tuhé látky.
202 >4 4·4· • 4 4 ·· 44
4 4
4
Příklad 376
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 376 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2-amino-4-methylpyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 376 ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 377
Příprava 2-[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
O
203 ·« ···· • · ····
Sloučenina 377 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2,6-diaminopyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 377 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Příklad 378
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 378 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2-amino-6-propylpyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 378 ve formě bšlavé tuhé látky.
Příklad 379
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
9© 9999 ·· · ♦ · 99 • 99 99« 9*99
9999 9 999 9 9 9
99*9 9999 999 9
9 999 999
999 99 · 99 9999
- 204
Sloučenina 379 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 4-amino-6-ethylpyrimidinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 379 ve formě bílé tuhé látky.
Příklady 380 až 409
Obecný způsob
Sloučeniny 380 až 409 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B. Pro příklady 380 až 527 je ret. čas HPLC retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Pokud se používá ret. čas HPLC B, je to retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: sloupec Turbo Column YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm, gradient 2 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s 1 min při 100% rozpouštědle B, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
- 205 • 4 4«·· • 4 4 • 4 4 44 • 4 4 4
4 4
4 ··· • 4 4 44 44
4 4 · 4 · 4
4 4 » · · ·
4 4444 4 4 4 4
4 4 · 4 4 · 44 ··*·
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny č .
Ret. čas HPLC (min)
380 “H,C
// ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- (2-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid
3,337
381
382
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (6-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,61
383
' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(5-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[{4-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-methyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
3,487
3,293
3,243
384
- 206
385
%c'
386
387
·« «··· «· · ·· ·· ··· ··· »·»· ···«· ···· · o · • τ · · · · ·«·» · · · 1 • · ···· ··· «· ··· ·· · »· ···· '2- [ (5-brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ’ 2 - [ (5-brom-2-pyridylamino], -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [3-(fenylmethoxy)-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
4,17
4,023
4,143
388
• · • · • ·
- 207 • · · • · · ·· ·· ·» • · · · • · · i · · · · • · · · · ·
389
^c 'N-(2 - chlor-6-methylfenyl) -2- [ (5 -chlor-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
390
v.
1N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,867
391
Cl
'N-(2-chlor-6-methyifenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
4,083
'2-[(3-brom-5-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,077
392 • · · ·
- 208
393
'2-[(2-amino-3-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,343
394
'2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,777
395
Cl
'N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-(4-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,493 ' N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,47
396
209 • · · w - • ···· · ··· · · · ί · ··· ······· · » e · ····
397
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-chlor-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
398
'N-(2~chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-chlor-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,443
399
CH,
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,517
400
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,5-dimethyl-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,583 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(fenylamino)-5 -thiazolkarboxamid
3,697
401
210 «♦ <·»♦ » · · ) · · ··
402 ic, » η
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-ethylfenyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
403
' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,5-dimethylfenyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,98
404
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,51
405 n,c
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (6-ethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
2,943 'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (6-chlor-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,763
406
- 211
407
H/l' ϋ \\
Ν
’ 2- [ (3-aminofenyl)amino] -N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2,633
408
409
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)- (2- [ (3-hydroxyfenyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,337 '2 - [ (3-bromfenyl)amino]-N- (2-chlor-6-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,12
Příklad 410
Příprava 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(fenylamino)-5-thiazolkarboxamidu
- 212 • « ·· ·· ·· ··«·
A. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]lkarbamové
Sloučenina 410A se připraví způsobem analogickým způsobu 315C s výjimkou použití 2,6-dimethylanilinu.
B. 2-Amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Sloučenina 410B se připraví způsobem analogickým způsobu 315D s výjimkou použití sloučeniny 410A.
C. Sloučenina podle nadpisu . Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití sloučeniny 410B a anilinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,69 min.
Příklady 411 až 427
Obecný způsob
Sloučeniny 411 až 427 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
’N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(methylfenylamino)-5 -thiazolkarboxamid
411
3,667
- 213
412
'N-(2,6-dimethylfenyl)-2- (2-pyridylamino)-5 -thiazolkarboxamid
413
'N-<2,6-dimethylfenyl)-2- [ (6-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,587
414 'N-{2,6-dimethylfenyl)-2- [ (4-methyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
3,222
415
'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(4-ethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,54 • ·
- 214 <9
9» • 9 · ·
999999 9 • ·· 9 >
• · · ♦ · · • · 9 · 9 · * * * 9 · · · « · 9 9» • V 99 · 9·
416
417
'N-(2,6-dimethylfenyl) - 2 -[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)amino] -5 -thiazolkarboxamid
418
H,C.
419
N‘ '2-[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2- [ (6-ethyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid '2 - [ (2-amino-3-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2,807
3,847
4,057
2,337
420 . ··«
215 « ·*>
421
422
' 2 - [ (3-amino-2-pyridyl)amino]- 2,737
-N- (2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(6-amino-2-methyl-4- 2,71 pyrimidinyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
423
'N- (2,6-dimethylfenyl)-2-[[6- 2,727
-(4-morfolinyl)-3-pyridazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
424
Ilc’ '2-[(6-chlor-3-pyridazinyl)- 3,46 aminoJ-N- (2,6-dimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
216
·» ·
425
426
427
'N-(2,6-dimethylfenyl)-2 -(3 -pyridazinylamino)-5-thiazolkarboxamid ' 2 - [ (3-aminofenyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid ' 2 - [ (3-bromfenyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
Příklad 428
Příprava '2-(2-pyridylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
2,973
2,63
4,143
217 • · ··
A. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino] karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 428A se připraví způsobem analogickým způsobu 315C s výjimkou použití 2,4,6-trimethylanilinu.
B. 2-Amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Sloučenina 428B se připraví způsobem analogickým způsobu 315D s výjimkou použití sloučeniny 428A.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití sloučeniny 428B a 2-aminopyridinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,66 min.
Příklady 429 až 443
Obecný způsob
Sloučeniny 429 až 443 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
’2-[(6-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
429
3,903 ♦ 4
- 218
4« 4·*
430
' 2 -[(5-methyl-2-pyridyl)amino]- 3,8
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
431
' 2- [ (4-methyl-2-pyridyl)amino]- 3,603
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
432
' 2 - [ (3-methyl-2-pyridyl)amino]- 3,56
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
' 2-[(5-brom-2-pyridyl)amino]- 4,263
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
433
219 φφφφ
434
ÁljC'
435
CM. I 1
436
H,C.
437
V.
• Φ ·
Φ· φφφ φ · φ · • φ φ φφ φ * φ · · ' 2- [ (5-chlor-2-pyridyl)amino]- 4,203
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(6-methoxy-3~pyridyl)amino]- 3,8 -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ’ 2 - [ (4-ethyl-2-pyridyl)amino]- 3,86 -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(6-ethyl-2-pyridyl)amino]- 4,127
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4· ·
- 220
438 H,c
'2 -[(6 -chlor-3-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
439
' 2 - [ (2 ,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,943
440
CH, '2- [ (4-methyl-2-pyrimidinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,723 ' 2- (2-pyrazinylamino)-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,65
441 • · « ·
- 221
·♦ ··»·
• » · ·· ····
442
443
'2 -[(6-chlor-2-pyrazinyl)amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,05 '2-[(3,5-dimethyl-2-pyrazinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,877
Příklad 444
Příprava *N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methyl-6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
S ·· ·
- 222 #· · • · * • · ·
A.
K suspenzi hydridu sodného (148 mg, 6,17 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 315D (551 mg, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Přidá se roztok 4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu (671,6 mg, 4,12 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě míst nosti přes noc. Reakce se ukončí přídavkem kyseliny octové a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se odpaří ve vakuu a surová látka se purifikuje sloupcovou chromatografií s obdržením 444A (494 mg).
B. Sloučenina podle nadpisu
Ke sloučenině 444A (30 mg) se přidá N-(2-aminoethyl)morfolin (300 μΐ) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Přidá se voda a produkt se sbírá filtrací. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 2,357 min.
Příklady 445 až 461 • 4 9
223 • 4 4 44 • · · · · 44
4
4 **·
4 4 4 4 4
4< 44 · «••444· 4 4 • 4 4 4 ·
Obecný způsob
Sloučeniny 445 až 461 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B náhradou příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
445
H.C
CH,
Cl 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [2-methyl-6-[[3-(4-morfolinyl) propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,253
π,σ ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,493
446
- 224 • · φ · • * • « » φ*»
447 ;Ο
’Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[2-(tetrahydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
448
CH, h,c•N-(2-chlor-6-methyifenyl)-2-[[2-methyl-6-[(2-lH-imidazol-4-ylethyl)amino]-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
2,303
449
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,337
H,C 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[(2R)-l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,703
450
- 225 « ··«· • · *
4 4 4« · ♦ · • 4 · ♦·*
4
4 4 4
4 »444 «4 t 4 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4444
451 nHmn
H,C tu, 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [ [(2S)-l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,717
452
CH, '2-[[6-[(2S)-2-(aminokarbonyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl- 4 -pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,81
2,677 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ (2-hydroxyethyl)amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
453
454
- 226 ··*· • » · • · ··· • · ♦ · • · · • 4 ♦ ·<
·· * • · · • · · *
444·· • 4 · • 4 · ·· ♦ · · · · ·
4 4 · • · · •4 ·♦*· ’Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [4-(hydroxymethyl)-1-piperidyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,05
455
CH,
Hf
Cl 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,717
'l-[6-[[5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]-4-piperidinkarboxamid
2,823
456
- 227
457
458
459
r* ···· • © « • · ··* • · ·
4 · • 4 444 *
• · · • · · * φ 4 44··
4 · ·
4404 ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2[[2-methyl-6-[(3S)-3-methyl-l-piperazinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2 - [ [6-[3-(acetylamino-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [ 6 - [ [2 - (1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid , 823
2,78
2,383
3,027
460 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid •V
- 228
461 ,+j
CH, 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,
-[[2-methyl-6-[[2-(lH-l,2,3-triazol-1-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Příklad 462
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
A.
Sloučenina 462A se připraví způsobem analogickým způ···· · · · · · ·· ··· ··· · · · · ····· · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · · ·· ··· ·· · ·· ····
229 sobu 444A s výjimkou použití 4, 6-dichlorpyrimidinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 462A místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 2,553 min.
Příklady 463 až 472
Obecný způsob
Sloučeniny 463 až 472 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B substitucí příslušného aminu. Retenční čas HPLC B je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromátografii za následujících podmínek: sloupec Turbo Column YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm, gradient 2 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s 1 min při 100% rozpouštědle B, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min) ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,527
463
- 230 ·· ··· ·· · ·· ····
464
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [2-(tetrahydro-2-οχο-1Η-imidazol-1-yl)ethyl]amino] -4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazol~ karboxamid
2,797
B
465
466
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[methyl[2-(methylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,137
B 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
1,113
B
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,150
B
467
- 231 • · · · · · • · · • · · · · • · ·
468
469
’Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [ (l-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,237
B
470
'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[(4-piperidylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[2-(acetylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
1,160
B
2,457
B
2,897
B
471 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 232
472
N-
H,C' 'N-(2-chlor-6-methylfeny1)-2- [ [6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
3,437
Příklad 473
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
K suspenzi hydridu sodného (2,83 g, 118 mmol) v dimethylformamidu (350 ml) ochlazené na teplotu 0 °C se přidá sloučenina 319A (31 g, 93,5 mmol). Směs se míchá po dobu 45 min při teplotě 0 °C a poté se přidá tetrabutylamoniumjodid • · · • ·
233 (6,9 g, 18,7 mmol) a dále 4-methoxybenzylchlorid (18 g, 115 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti.
Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakce pomalu ukončí přídavkem kyseliny octové a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje třikrát ethylacetatem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetatová vrstva se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií s obdržením 473A (35 g).
B.
Ke sloučenině 473A (0,5 g, 1,1 mmol) rozpuštěné v tetrahydrofuranu (50 ml) se pomalu přidává hydrid sodný (0,13 g, 5,5 mmol) a poté 2-brom-6-aminopyridin (0,76 g,
4,4 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h, poté se ochladí na teplotu místnosti a reakce se ukončí kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, poté se přidá voda a hexan a směs se míchá při teplotě místnosti. Tuhá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a diethyletherem s obdržením látky 473B (0,48 g).
• · • ·· · • 4
- 234
44 44
444 4·· * · 4 4
4444 4 444 4 4 ·
c.
Ke sloučenině 473B (0,48 g) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové (5 ml) se přidá anisol (2 ml) a poté kyselina trifluormethansulfonová (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se pomalu přidává k.rychle míchané směsi ledu, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, diethyletheru a dichlormethanu. Směs se míchá za chladu po dobu lha poté se odebírá tuhá sraženina filtrací a promývá se vodou a poté směsí diethylether/dichlormethan s obdržením sloučeniny 473C (0,344 g). Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,85 min.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina 444B s výjimkou použití sloučeniny 473C místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografíi je 2,80 min.
Příklady 474 až 480
Obecný způsob
- 235
444444 4 4 4 44 ·· · 4 · · 4 4 4 4 4
4 4 44 4444 44 «
4444 4444 4 4 · 4
4 4 4 4 444
444 44 4 44 4444
Sloučeniny 474 až 480 se připraví způsobem analogickým způsobu 473D substitucí příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
474
’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,867
475
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
3,067
N-
H,CCl 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[(3S)-3-methyl-1-piperazinyl] -2-pyridyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
2,827
476 • ·« · • ·· ·· · φφ ·*
477 οΗ,σ
236 'Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,83
- [ [6-[(3-1Η-imidazol-1-ylpropyl) amino]-2-pyridyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
478
1N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 3,077
-[[6-[(2-hydroxyethyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
479
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,903
-[[6-[(2-1H-imidazol-1-ylethyl)amino]-2-pyridyl]amino]- 5-thiazolkarboxamid
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 3,727
-[[6-(4-morfolinyl)-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
480
237 • · 9 ♦· · • 0 • 9 00 ··
0000
Příklad 481
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl) ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
A.
o—\
N
Cl
Sloučenina 481A se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-chlor-6-aminopyrazinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B. (alternativní příprava sloučeniny 406)
Cl
o *♦ ♦
238 r » *φ» · • φ φφφ»
Φ φ • Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ · Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦΦ
Sloučenina 406 se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 481A místo sloučeniny 473B.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 406 místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 2,69 min.
Příklady 482 až 486
Obecný způsob
Sloučeniny 482 až 486 se připraví způsobem analogickým způsobu 481C substitucí příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
č. čas
HPLC (min)
482
c
' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,783
-[[6-[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 3,57
-[[6-(4-morfolinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
483
- 239
484
485
HO,
* 1 ·9
9 · • 9 999 · 9
-99 9
999
9 9» 9€
9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 « C • 9999999 · 9 • 9 9 9 9 9
9 ·· ·94· 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,743 ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-([6-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]amino] -5-thiazolkarboxamid
3,327
486
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(1-H-imidazol-l-yl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,68
Příklady 487
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
HO
- 240
Sloučenina 487A se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 3-chlor-5-aminopyridazinu místo 2-brom-6 -aminopyridinu.
Sloučenina 487B se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 487A místo sloučeniny 473B.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 487B místo • ·
241 sloučeniny 444A a 3-hydroxypyrrolidinu místo N-(2-aminoethyl)morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 2,493 min.
Příklad 488
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(1H-imidazol-1-yl)-3-pyridazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 488 se připraví způsobem analogickým způsobu 487C s výjimkou použití imidazolu místo 3-hydroxypyrrolidinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chro matografii je 2,61 min.
Příklad 489
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-methylamino)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
A.
• · • · • ·
- 242 « « ··· · • · • · · ·
• ·· ····
Sloučenina 489A se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-chlor-3-aminopyrazinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B.
Sloučenina 489B se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 489A místo sloučeniny 473B.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 489B místo sloučeniny 444A a použití methylaminu místo N-(2-aminoethyl)morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kaplinové chromatografií je 2,81 min.
- 243 • · · ·· ·
Příklady 490 a 494
Obecný způsob
Sloučeniny 490 až 494 se připraví způsobem analogickým způsobu 489C substitucí příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
490
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(cyklopropylamino)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(4-morfolinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [3- [ [2- (4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,82
2,94
3,643
2,72
244
• · 4 ·
494
'2- [ [3- [ [2-(acetylamino)ethyl]amino}-2-pyrazinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,933
Příklad 495
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(cyklohexylamino)-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 495 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 319A místo sloučeniny 444A a s použitím cyklohexylaminu místo N-(2-aminoethyl)morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kápllnové chromatografií je 3,547 min.
Příklady 496 až 500
Obecný způsob
Sloučeniny 496 až 500 se připraví způsobem analogickým způsobu 495 substitucí příslušného aminu.
• 4 ··
Ret.
čas
HPLC (min)
245 • 4 · ·· · ·· · • 44 · · · « 4444 · · 4 · «« 444 44444
4 4 4 4 · •4 444 ·· ·
Př. Struktura sloučeniny
č.
Název sloučeniny
496
497
'N-(2-chlor-6-methylfenyl·)-2-(methylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,357 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(cyklopropylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,887
498
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 -[{fenylmethyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,500
499
O
H3C· '2- [ [2-(acetylamino)ethyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,483
500
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(IR)-l-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,407
Příklad 501
- 246 «A »·*· • · » • · · ·Α
A · · »
A A · • A ··· *A * • · *
A A A ·
A A A A A A
A A ·
A· * ·« A A A A A ·
A A «
A A A ·
A · ·
AA AAAA
Příprava ’N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu h3co
N iN
A.
h3co
OH
Ke směsi methyl-4-methoxyacetoacetatu (14,6 g, .0,1 mol) a formamidinhydrogenchloridu (16,1 g, 0,2 mol) v 70 ml suchého methanolu se přidá 25% roztok natrium-methoxidu (70 ml, 0,3 mol) po částech v methanolu. Ihned se tvoří bílá sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 h. Přidá se kyselina octová (28,6 ml, 0,5 mol) a reakční směs se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a směs se přesytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetatem (5x) Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 8,13 g sloučeniny 501A jako žluté tuhé látky.
B.
N^N t» <·Ό
- 247 ::..
• · 4 «4 · • 4 *· 4 «« 4
Ί · • 4*4 • 4 4444 • 44 »4 4 «« «4 • · 4 * «4 * «44 4 4 4 «4 4444
Směs sloučeniny 501A (5,3 g, 37,8 mmol) a oxychloridu fosforečného (40 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Odpaří se ve vakuu a zbytek se vylije do směsi ledu a dichlormethanu. pH se upraví na 6,5 až 7 koncentrovaným hydroxidem amonným. Směs se extrahuje dichlormethanem (3x) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným. Odpaření ve vakuu s následnou mžikovou chromatografií (směsí dichlormethan/ethylacetat 9:1) na silikagelu poskytuje 5,33 g sloučeniny 501B ve formě světle žluté olej ovité kapaliny.
C.
h3co-yVH2
Směs sloučeniny 501B (3,2 g, 20 mmol) a hydroxidu amonného (50 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C v tlakové trubici po dobu 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje etherem s obdržením 2,81 g sloučeniny 501C ve formě světle žluté tuhé látky.
D.
N—. { h3co^Y^Y'
O
Sloučenina 501D se připraví ze sloučeniny 501C způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví ze sloučeniny 501D způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií - 3,25 min.
Příklad 502
Příprava ’N~(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
HO
N
K roztoku sloučeniny 501 (56 mg, 0,144 mmol) v suchém dichlormethanu (3,0 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá čistý borid bromitý (0,054 ml, 0,574 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě okolí. Pomalu a opatrně se přidává při teplotě 0 °C methanol a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a pH se upraví na 7 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje směsí voda/ether a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 52 mg sloučeniny 502 ve formě bělavé tuhé látky. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií =
2,84 min.
• ·
249.·-..
Příklad 503
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
K suspenzi sloučeniny 502 (44,2 mg, 0,118 mmol) v 0,5 ml suchého dichlormethanu se přidá thionylchlorid (0,086 ml, 1,18 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5,0 h. Odpaří se ve vakuu a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem s obdržením 56 mg sloučeniny 503 ve formě žluté tuhé látky.
B. Sloučenina podle nadpisu
Směs sloučeniny 503A (20 mg), morfolinu (0,014 ml) a diisopropylethylaminu (0,09 ml) v 0,5 ml suchého dioxanu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4,0 h. Odpaření ve vakuu s následující mžikovou chromatografií (eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95:5:0,5) na silikagelu poskytuje 15 mg sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé
- 250 »··· látky. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf ii = 2,52 min.
Příklady 504 až 513
Obecný způsob
Sloučeniny 504 až 513 se připraví ze sloučeniny 503A způsobem analogickým způsobu užitému pro přípravu 503. Sloučeniny těchto příkladů mají následující strukturu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
504
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6- [[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] methyl] -4-pyrimidinyl] amino] -5 -thiazolkarboxamid 1N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [[[2- <4-morfolinyl)ethyl]amino] methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,083
2,593 ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [6-[ [ [3-(4-morfolinyl)propyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
2,163
506
507
508
509
510
S-Y
H.C• « · « · ·
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [6 - [ [[3-(2-οχο-1-pyrrolidinyl)propyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-lH-imidazol-4-ylethyl)amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- .[ [6 - [ [3 -1H-imidazol -1-ylpropyl)amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]- 5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [[6- [[ [2- (2-pyrídyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [ [2- (3-pyridyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
2,693
2,143
1,103
1,113
1,117
511
512
513
H,C·· ···· ί2δ?·.
'1- [ [6-[[5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]-4-pyrimidinyl]methyl]-4-piperidinkarboxamid
1,207 ’ 2-[ [6-[ [ [2- (acetylamino) ethyl] amino] methyl]-4-pirimidinyl]amino]-N -(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
1,193
Příklad 514
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-naftalenylamino)-5-thiazolkarboxamidu
w // • φ £53
Sloučenina 514A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-aminonaftalenu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 514A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 4,11 min.
Příklad 515
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-chinolylamino)-5-thiazolkarboxamidu
A.
o
h3c
4 · • ···· • · ···· • 4 · 44
254 ··
Sloučenina 515A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-aminochinolinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým' způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 515A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,94 min.
Příklad 516
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-isochinolylamino)-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 516A se připraví ze sloučeniny 473A způso2Š!
bem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 3-aminoisochinolinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použiti sloučeniny 516A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,94 min.
Příklad 517
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-í2-chinoxalinylamino)-5-thiazolkarboxamidu
A.
Cl \
O
Sloučenina 517A se připraví ze sloučeniny 473A způso• z 9999 • · «
2ř6í!·*, .
4 9 *»4
4* * • · · • » « 9 • · ···· • · · ·· · • i 99 • 4 4 *
9 · • 9* · ···
4494 bem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-aminochinoxalinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 517A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,927 min.
Příklad 518
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[2-methyl-6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 518A se připraví ze sloučeniny 144 způso• ·
257
bem analogickým způsobu 319A.
Sloučenina 518B se připraví způsobem analogickým způ sobu 473A s výjimkou použití sloučeniny 518A místo sloučeni ny 319A.
Sloučenina 518C se připraví způsobem analogickým způ sobu 473B s výjimkou použití sloučeniny 518B místo sloučeni ny 473A a 4-amino-6-chlor-2-methylpyrimidinu místo 2 -amino-6-brompyridinu.
D.
- 258
Sloučenina 518D se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 518C místo sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 518D místo sloučeniny 444A a morfolinu místo N-(2-aminoethyl)morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 3,397 min.
Příklad 519
Příprava 'N- (2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[2-methyl-6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5 -thiazolkarboxamidu
N
O • · • · · · · ·
Sloučenina 519 se připraví způsobem analogickým způsobu 518E s výjimkou použití N-(2-amínoethyl)morfolinu místo morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograf ii je 2,493 min.
Příklad 520
Alternativní způsob přípravy sloučeniny 321
A.
cl^ jl s
Sloučenina 520A se připraví z 2-aminothiazolu způsobem popsaným v patentové přihlášce Spojeného Království GB 2323595A.
B.
s
260 • ·· ·· • · · · • · · · ······ · ·
K roztoku sloučeniny 520A (480 mg, 4,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazeném na teplotu -78 °C se přidá 2,5 M roztok n-butyllithia (1,68 ml, 4,2 mmol) v hexanu po kapkách s použitím injekční stříkačky při udržování vnitřní teploty nižší než -75 °C. Při dokončení přidávání se získává béžové zbarvená suspenze. Reakční směs se mícha po dobu 15 min při teplotě -78 °C. Přidá se roztok 2-chlor-6-methylfenylisokyanatu (0,6 ml, 4,4 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu dalších 2,0 h při teplotě -78 °C. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu a extrahuje dvakrát ethylacetatem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaření ve vakuu poskytuje po překrystalování ze smési ethylacetat/hexan 0,99 g sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté krystalické látky.
C.
Sloučenina 520C se připraví způsobem analogickým způsobu pro přípravu sloučeniny 473A s použitím sloučeniny 520B místo 319A.
D.
4 • 4 ·· ·♦·· • 4 4 • » ··♦ .4 · ·
261 ;
o— h3c
ch3
Sloučenina 520D se připraví ze sloučeniny 520C způso bem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina 521 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C.
Příklad 521
Příprava '2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-fenyl-5-thiazolkarboxamidu
A.
N
CH3
Cl
O
99
9 <
262 ·· ···· • · « ··· • 9 ·99 • 9 9 • 9 9 • 9 9
9 9
9 •9 9999
Sloučenina 521A se připraví způsobem analogickým způ sobu 520B s výjimkou použití fenylisokyanatu místo 2 -chlor-6-methylfenylisokyanatu.
B.
Sloučenina 521B se připraví způsobem analogickým způ sobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 521A místo 319A.
C.
Sloučenina 521C se připraví ze sloučeniny 521B způso bem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny
473B.
- 263
Μ 9999 ·* • * · · · • ·999 · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 • 99 99
9 9 9 9
9 9 9 9 • 999 9 · · · • 9 9 9
99 9999
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,3 min.
Příklad 522
Příprava '2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methylamino]-N-(2-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
A.
Sloučenina 522A se připraví způsobem analogickým způ sobu 520B s výjimkou použití 2-methylfenylisokyanatu místo 2-chlor-6-methylfenylisokyanatu.
«I ·*·♦
Sloučenina 52 2B se připraví způsobem analogickým způ sobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 522A místo 319A.
C.
Sloučenina 522C se připraví ze sloučeniny 522B způso bem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
D.
265 ► · ·· · * · • ···
Hydrid sodný (60% v oleji, 40 mg, 1 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 522C (280 mg, 0,61 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 30 min se přidá jodmethan (0,2 ml, 3 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 4 h. Po rozdělení reakční směsi mezi ethylacetat (50 ml) a vodu (50 ml) se organická vrstva promyje vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Vysušení síranem hořečnatým a odpaření poskytuje olej ovitou kapalinu, která se zpracuje chromatograficky na sloupci silikagelu 2,5 x 15 cm s použitím 50 až 75% směsi ethylacetat/hexan. Čisté frakce se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetat/hexan s obdržením 100 mg sloučeniny 522D ve formě světle žluté tuhé látky.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií 1,21 min, způsob B.
• ·
Příklad 523
Příprava 12-[( -methylfenyl),6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2-thiazolkarboxamidu
ch3
267 ·· ····
Sloučenina 523 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 522C místo 473B. Retenční čas při vysokový konné kapalinové chromatografií je 1,24 min, způsob B.
Příklad 524
Příprava 'N-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-[2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
o
ch3 • ·· · • · • · · ·
268
A.
Sloučenina 524A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití 3,5-d.imethoxyf enyl isokyanatu místo 2-chlor-6-methylfenylisokyanatu.
B.
xch3
Sloučenina 524B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 524A místo 319A.
°xch3 o
• · · <
• · • · · · • ·
- 269 *· *
Sloučenina 524C se připraví ze sloučeniny 524B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 524C místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 1,28 min, způsob B.
Příklad 525
Příprava 'N- [2,6-bis (1-methylethyl) fenyl] -2- [£>, 6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu h3c^.ch3
N. /L
N
CH3
O
H3C
CH3 • · · Λ • · • · · ·
A.
270 ·· ·· · ·· ·· • · · · • ♦ · ·· ····
Sloučenina 525A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití 2,2-diisopropylfenylisokyanatu místo 2-chlor-6-methylfenylisokyanatu.
Sloučenina 525B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 525A místo 319A.
C.
- 271 • ·
ch3
Sloučenina 525C se připraví ze sloučeniny 525B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B .
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 525C místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 1,6 min, způsob B.
Příklad 526
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methylamino]-5 -thiazolkarboxamidu
· · ·
ΦΦ · Φφ ΦΦ • ♦ · · Φ · φ
ΦΦΦΦ Φ Φ · • Φ ······· φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ · ΦΦ ΦΦΦΦ
Směs sloučeniny 321 (110 mg, 0,29 mmol), uhličitanu draselného (138 mg, 1 mmol) a jodmethanu (0,06 ml, 1 mmol) v dimethylformamidu se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po rozdělení reakční směsi mezi ethylacetat (25 ml) a vodu (25 ml) se organická vrstva promyje vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml). Vysušení síranem hořečnatým a odpaření poskytuje olej ovitou kapalinu, která se chromatografuje na sloupci silikagelu 2,5 x 15 cm s použitím 1 až 4% směsi methanol/dichlormethan a frakce obsahující sloučeninu 526 se sbírají s obdržením 20 mg produktu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 1,3 min, způsob B.
Příklad 527
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-raethyl-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 527 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 526 s tou výjimkou, že se sbírají frakce obsahující sloučeninu 527 s obdržením 60 mg produktu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií je 1,23 min, způsob B.
273 • · ··· · • · · « · · · ·
Příklad 528
Příprava 2-brom-N-,N-(2-chlor-6-methylfenyl)-(4-methoxybenzyl)-5-thiazolkarboxamidu
MeO,
Br
K ochlazenému roztoku (0 °C) 2-chlor-6-methylanilinu (2,86 ml, 23,3 mmol, 1,10 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu se po kapkách přidává 1,0 M roztok lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (42,2 ml, 42,2 mmol, 2,00 ekvivalenty) injekční stříkačkou. Homogenní roztok se míchá po dobu 5 min a poté Se přidá kanylou tetrahydrofuranový roztok ethyl-2-brom-5-thiazolkarboxylatu (5,00 g, 21,1 mmol, 1,00 ekvivalent, připravený způsobem analogickým sloučenině 319A). Roztok se ponechá míchat po dobu 15 min tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě nevykazuje přítomnost zbývající výchozí látky. K reakční směsi se poté přidá 4-methoxybenzylchlorid (7,15 ml, 52,7 mmol, 2,5 ekvivalentu) a poté katalytické množství tetrabutylamoniumjodidu (1,56 g, 4,22 mmol, 0,20 ekvivalentu). Homogenní směs se ponechá míchat přes noc při teplotě okolí a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu a organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
Po filtraci a odpaření rozpouštědla se produkt purifikuje mžikovou chromatografií (10 až 20% směs ethylacetatu v hexanu) s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé tuhé
274 látky (47 %).
Příklad 529
Příprava N-,N-(2-chlor-6-methylfenyl)-(4-methoxybenzyl)-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 529 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 528 a 6-brom-2-aminopyridinu jako reakčních složek.
Příklad 530
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Br
N
Sloučenina 529 (0,500 g, 0,919 mmol, 1,00 ekvivalent) se rozpustí v 5 ml kyseliny trichloroctové a při teplotě místnosti se přidají 2 ml anisolu a poté 1 ml kyseliny tri275
• · · • 4
4 4 4 4 4 4 4
fluormethansulfonové. Tmavě červený homogenní roztok se míchá přes noc a poté se reakce ukončí opatrným nalitím roztoku na směs led/hydrogenuhličitan sodný. Bílá tuhá látka se odfiltruje a promyje postupně směsí hexan/ether 1:1 a etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (41 %).
Příklady 531 až 538
Obecný způsob
Sloučeniny 531 až 538 se připraví obecným způsobem popsaným níže. Lahvička o obsahu 1 dram (3,55 cm3) se naplní sloučeninou 530 a přebytkem aminu a zahřívá se na teplotu 90 °C přes noc. Zbytek se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi s obdržením čisté sloučeniny. Pro následující příklady 531 až 555 je ret. čas HPLC čas retence při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: YMC ODS-A C18S7 3,0 x 50 mm, gradient,2 min od 100% rozpouštědla A (10% methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) , průtok 5 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
č. čas
HPLC (min) 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-furanylkarbonyl)-1-piperazinyl]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,56
531 • 4
- 276
532
533
534
• 4 4 *· 4 · · ·
4 4 * · * • 4444 · 444 • 4 · » 4 4 4 · · • · »444
444 44 · •4 4444 '2- [ [6- [ [3-(ΙΗ-benzimidazol-1 -yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[4-(1H-imidazol-1-yl)butyl] amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[5-(1H-imidazol-1-yl)pentyl] amino]-2-pyridyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,41
1,24
1,25
1,14
535
- 277 •4 4 444 • 4 4 • 4 4 44 • · · · • 4 · ···
4
4 4 • 4 4· • 44444 • 4 4 • 4 4
44 • 4 4 4
4 ·
4 4 4
4 4
4444
536
’Ν-(2-chlor-6- 1,29
-methylfenyl)-2- [ [6-[ [4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
537
1N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[ [6-(lH-imidazol-l-yl)hexyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,27
538
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[3-lH-imidazol-l-ylpropyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,24
Příprava ethyl-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxylatu
Příklad
539 »· ···· * · • a ·.
78 -
Sloučenina 539 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití ethyl-2-brom-5-thiazolkarboxylatu a 6-brom-2-aminopyridinu jako reakčních složek.
Příklady 540 až 550
Obecný způsob
Sloučeniny 540 až 550 se připraví podle obecného způsobu popsaného níže. Sloučenina 539 se kondenzuje s příslušným anilinem podle způsobu příkladu 528 s obdržením odpovídajícího N-(4-methoxybenzyl)amidu. Meziprodukt brompyridin poté reaguje s N-(3-aminopropyl)imidazolem podle způsobu příkladů 531 až 538 s obdržením odpovídajícího diaminopyridinu. Odstranění 4-methoxybenzylové skupiny podle způsobu popsaného v příkladu 530 s následnou purifikací vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi poskytuje sloučeniny 540 až 550.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny v
c.
Ret. čas HPLC (min ’ 2-[ [6-[ [3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(4-methoxyfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
1,12
540
541
542
543
27$·.
• · · '2- [ [6- [ [3-(1H-imidazol-1-yl)propyl] amino]-2-pyridyl]amino]-N-(4-fenoxyfenyl)-5 -thiazolkarboxamid 'N-(4-chlorfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]aminoj- 5 - thiazolkarboxamid
1,48
1,31 '2 - [ [6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)- 1,34 propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-[1-(fenylmethyl)-1H-índazol-5-yl]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-ethylfenyl)-2- 1,18
-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
544 • · · · • · · * * v * « w vww w » 9·3 η· · · · · ···· · · · ·
U· ' · · · f ♦·· • · «· · ·· « ···»··
545 N^\
N
546
547
548 ος o
CH, /CH,
'N-(2, 6-dimethoxyfenyl)-2-[[6-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-t[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-fenyl-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(2-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid ' N-(2-chlorfenyl)-2-[[6-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,11
1,06
1,06
1,11
1,16
549 • · • · · · · • · ·
- 2δι:·-·· • ·
A A AA · « β · « «
A A · · · • A A A A A · <* • A A « · A A···
CH, 'N-(2 ,6-diethylfenyl)- 2 - [ [6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,29
Příklad 551
Příprava ethyl-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylatu
Br
Sloučenina 551 se připraví způsobem analogickým 319B s výjimkou použití ethyl-2-brom-4-methyl-5-thiazolkarboxylatu a 6-brom-2-aminopyridinu jako reakčních složek.
Příklady 552 až 553
Sloučeniny 552 a 553 se připraví způsobem analogickým způsobu přípravy sloučenin 540 až 550 s výjimkou použití sloučeniny 551 jako výchozí látky.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
SZ
c.
Ret.
čas
HPLC (min) • ·
• · ····
552
CH,
H,C· 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-[[3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
1,19
'2 - [ [6-[[3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-4-methyl-N-[1-(fenylmethyl)-IH-indazol-5-yl] - 5-thiazolkarboxamid
1,35
Příklad 554
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
Roztok 528 (0,127 g, 0,281 mmol, 1,00 ekvivalent) a 3-[N-,N-(terč.butoxykarbonyl)-(3-aminopropyl)imidazoyl]-1,3-fenylendiaminu (0,178 g, 0,563 mmol, 2,00 ekvivalenty) v 0,200 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 120 °C v uzavřené lahvičce přes noc. Purifikace vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi s následným
sejmutím chránících skupin podle způsobu pro sloučeninu 530 poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
Příklad 555
Příprava 'N-(2-chlor-6~methylfenyl)-2-[[5-[[3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-nitrofenyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu H
Roztok 2,4-difluornitrobenzenu (0,400 ml, 3,65 mmol,
1,00 ekvivalent) v acetonitrilu se smísí s uhličitanem draselným (0,605 g, 4,38 mmol, 1,20 ekvivalentu) a poté s ethyl-2-amino-5-thiazolkarboxylatem (0,628 g, 3,65 mmol, 1,00 ekvivalent) v tuhé formě. Tato heterogenní směs se uzavře a zahřívá při teplotě 120 °C přes noc. Získaný roztok se zfiltruje a poté se odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií poskytuje ethyl-2-[(3-fluor-6-nitro-l-fenyl)amino]-5-thiazolkarboxylat ve formě žluté tuhé látky (9 %). Meziprodukt se kopuluje s 2-chlor-6-methylanilinem podle způsobu pro sloučeninu 528 s obdržením N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[3-(fluor-6-nitro-1-fenyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu (21 %). Sloučenina podle nadpisu se připraví reakcí tohoto meziproduktu s přebytkem N-(3-aminopropyl)imidazolu při teplotě 80 °C s následnou purifikací preparátivní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi.
• ·
283 ·· · *
Příklady 556 až 566
Obecný způsob
Sloučeniny 556 až 566 se připraví podle obecného způsobu popsaného níže. Směs 2-brom-N-[2-chlor-6-methylfenyl]-5-thiazolkarboxamidu 319A, anilinu (1 ekvivalent), 1,0 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 ekvivalentu) v n-butanolu se zahřívá přes noc při teplotě 120 “C v uzavřené lahvičce. Poté se zředí methanolem a produkt se izoluje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatogra fií (sloupec YMC S5 ODS 30 x 100 mm eluovaný gradientem obsahující dvě rozpouštědlové směsi, směs A 10 % methanolu, % vody a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, směs B 90 % methanolu, 10 % vody a 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Pro aniliny substituované karboxylovou skupinou se reakční směs zpracuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného (5 ekvivalentů) přes noc před konečnou purifikaci produktu vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Ret. čas HPLC je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6 x 30 mm (pro 556 až 560) nebo YMC S7 ODS 3 x 50 mm (pro 561 až 566), gradient 2 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % ky seliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methano lu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové), průtok 5 ml/min, vlnová délka - 220 nm.
• 4
Ret.
čas
HPLC (min)
444 444 444« ? £ cr 4 4 44 4 444 4 4 · φ 444 4444444 · *
4 44· 444
44· 44 · «4 ····
Př .
č.
Struktura sloučeniny
Název sloučeniny
556
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,4,5-triemthoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
1,63
557
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
1,63
558
Cl
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,70
-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
559
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,65
-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
MeO
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,55
-[(3,5-dimethoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
560
561
N- (2-chlo.r-6-methylfenyl) -2- 1,25
- [ [4-(dimethylamino)fenyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
562
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-(4-morfolinyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,24
563
Cl
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,36
564
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,48
-[[3-(3-karboxypropyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
565
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,35
-[[4-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,27
-[(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)amino]-5-thiazolkarboxamid
566
444
4» 4 44 ·· * · 4 · » » 4
4 4 4 4 4 ·
44444*4 4 4
4 4 4 4 4 « «4 4444
Příklad 567
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[1-[3-(lH-imidazol-1-yl)propyl]-lH-benzimidazol-4-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N
H
NSměs l-brom-3-chlorpropanu (10 ml, 0,10 mmol), imidazolu (6,81 mg, 0,10 mmol) v ethanolovém roztoku natrium-ethanolatu (41,3 ml, 21 hmotnostních %, 1,1 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tato směs zfiltruje a látka na filtru se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní s obdržením surového 3-chlor-l-(imidazo-1-yl)propanu ve formě olejovité kapaliny. Podíl surového chloridu (1,07 mg, 7,40 mmol) se přidá ke směsi 4-nitrobenzimidazolu (1,09 mg, 6,66 mmol) a hydridu sodného (293 mg, 60 % v oleji, 8,14 mmol) v dimethylformamidu (15 ml). Po zahřívání na teplotu 60 °C přes noc a dále na teplotu 75 °C po dobu 3 h se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a směs 10% methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Radiální chromatografie (silikagelová deska 4 mm eluovaná stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 2,3,4,...10 % methanolu) poskytuje hlavní produkt 1-[3-imidazo-1-ylpropyl]-4-nitrobenzimidazol ve formě tuhé látky (513 mg, 28 %). Směs této látky (250 mg) • · · 4 « « « 4 · * 4 4 • 9 4·· 9 4 4 4 4 ·
Q Q»Q · 4·· 4444444 4
- Z ΟβΟ «Γ 4 4 4 4 4 4
44494 44 4 44 a 10% palladia na aktivním uhlí (200 mg) v ethanolu (10 ml) pod vodíkovou atmosférou se energicky míchá po dobu 1 h. Odstranění katalyzátoru filtrací a rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku poskytuje surový 4-amino-l-[3-imidazo-l-ylpropyl]benzimidazol ve formě tuhé látky. Podíl této látky (46 mg, 0,191 mmol) se přidá ke směsi 319A (63 mg, 1,0 ekvivalent) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,24 ml,
1,0 M, 1,25 ekvivalentu) a n-butanolu (1 ml). Směs se zahřívá v uzavřené lahvičce při teplotě 120 °C po dobu 44 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddělí látka 567 preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii [retenční čas (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,20 min].
Příklad 568
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[1-[2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)ethyl]-lH-indazol-6-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Směs l-brom-2-chlorethanu (4,6 mi, 0,055 mol), imidazolu (3,40 mg, 0,050 mol) v ethanolovém roztoku natrium-ethanolatu (19 ml, 21 hmotnostních %, 1 ekvivalent) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a látka na filtru se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří ·· ···· ·· ·
S použitím výchozí látky isomerního 2-[2-imidazo-l-ylethyl]-6-nitroindazolu se připraví 569 stejným způsobem jako 568 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové ohromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,28 min].
Příklad 570
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[(l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl) amino]-5-thiazolkarboxamid
Příklad 571
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[(l-methyl-lH-benzimidazol-5-yl) amino]-5-thiazolkarboxamid • ·
\
S použitím 5-nitrobenzimidazolu a methyljodidu jako výchozích látek se připraví sloučenina 570 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,23 min] a 571 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,23 min] stejným způsobem jako sloučeniny 557 a 558.
Příklad 572
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N
H
Směs 2-chlor-5-nitrobenzimidazolu (985 mg, 5,0 mmol) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu (1,8 ml, 3 ekvivalenty) v toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a nasycený roztok chloridu sodného s obdržením sraženiny, která se oddělí filtrací. Mžiková chromatografie této látky (silikagel, « 9 9··
2|2;~ :
• φ φφφ • •φφφ φ stupňovitá gradientově eluce směsí dichlormethan s obsahem 1, 2,3,...10 % methanolu) poskytuje 2-[3-[imidazo-l-yl]-propylamino]-5-nitrobenzimidazol (550 mg) ve formě tuhé látky. Tato látka se smísí s 10% palladiem na aktivním uhlí (500 mg) suspendovaným v ethanolu a míchá se přes noc pod atmosférou vodíku. Odstranění katalyzátoru fitrací a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytuje surový 5-amino-2-[3-imidazo-l-ylpropylamino]benzimidazol ve formě tuhé látky. Podíl této látky (77 mg, 0,30 mmol) se přidá ke směsi 319A (99 mg, 1,0 ekvivalent) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,60 ml, 1,0 M, 2 ekvivalenty) a n-butanolu (1,5 ml). Tato směs se zahřívá v uzavřené lahvičce při teplotě 120 °C po dobu 20 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se izoluje 572 preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,2 min].
Příklad 573
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-(4-morfolinylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Směs 3,4-diaminonitrobenzenu (15,3 g, 0,10 mol) a kyseliny chloroctové (14,18 g, 1,5 ekvivalentu) v 5,0 N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (80 ml) se vaří pod zpětným
93:
chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje celitem a filtrát se ponechá stát po dobu 2 d při teplotě 0 °C. Vytvořené krystaly se oddělí a překrystaluji ze směsi ethanolu a vody s obdržením 7,2 g hydrochloridu 2-chlormethyl-5-nitrobenzimidazolu. Podíl této soli (528 mg, 2,13 mmol) a morfolinu (1,31 ml, 7 ekvivalentů) v toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a látka na filtru se promyje toluenem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří s obdržením surového 2-[N-morfolinylmethyl] -5-nitrobenzimidazolu ve formě olejovité kapaliny. Podíl této látky (657 mg) a 10% palladia na aktivním uhlí (650 mg) v ethanolu (10 ml) se míchá přes noc pod atmosférou vodíku. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla poskytuje surový 5-amino-2-[N-morfolinylmethyl]benzimidazol ve formě olejovité kapaliny. Podíl této látky se kopuluje s 556 podle popisu pro 570 s obdržením 573 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 0,92 min].
Příklad 574
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N
Cl • Β ·»··
Β ·4 44 • 4 · * Β 4 · 4 Β * ο Q /]· · · · · · ··♦ · 4 ·
Z y ťfce -· · · · ··«···· · · · 4 · · Β 4 4 ·
444 Β4 · Β4 ·Β·4
S použitím 2-chlormethyl-5-nitro-benzimidazolu jako výchozí látky se připraví sloučenina 574 stejným způsobem jako sloučenina 570 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,17 min].
Příklad 575
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[5-(IH-imidazol-l-yl)-2-pyridyl]amino]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Směs 3-nitroanilinu (2,91 g, 21,1 mmol) a 2,5-dibrompyridinu (5,0 g, 1 ekvivalent) se zahřívá na teplotu 185 °C po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tuhá látka rozbije a zpracuje směsí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10% methanolu v dichlormethanu. Suspendovaná pevná látka se oddělí fitrací a promyje malým množstvím 10% methanolu v dichlormethanu a poté s vodou s obdržením po vysušení 3,72 g surového N-[5-brompyrid-2-yl]-5-nitroanilinu. Podíl této látky (500 mg, 1,70 mmol) se smísí s imidazolem (116 mg, 1 ekvivalent), jodidem měďným (81 mg, 0,25 ekvivalentu) a uhličitanem draselným (235 mg, ekvivalent) v dimethylformamidu (2 ml) a směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 2 d. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu
a 20% směs methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se od straní, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří s ob držením surového N-[5-imidazo-l-yl-pyrid-2-yl]-5-nitroanilinu jako tuhé látky. Ta se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (650 mg) v ethanolu pod atmosférou vodíku v průběhu 1,5 h. Odstranění katalyzátoru a následné odpařen rozpouštědla poskytuje surový N-[5-imidazo-l-yl-pyrid-2-yl]-5-aminoanilin. Ten se purifikuje radiální chromatografií (deska silikagelu 4 mm, která se eluuje stupňovitým gra dientem dichlormethanu s obsahem 1, 2, 3,...6 % methanolu). Tento anilin se poté kopuluje s 319A, jak se popisuje pro 570 s obdržením 575 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,42 min].
Příklad 576
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[3-(IH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Příklad 577
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[3-(IH-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
« 4 · ¢44444
4·· • 4 ·
4« 4
4 4 • 4 4 4
Suspenze 3-nitrofenolu (837 mg, 6,02 mmol), 1-chlor-3-[imidazo-l-yl]propanu (871 mg, 1 ekvivalent), uhličitanu draselného (3,3 g, 4 ekvivalenty) a jodidu sodného (1,0 g, 1,1 ekvivalentu) v dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 6 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a látka na filtru se promyje dimethylformamidem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a zbytek se podrobí chromatografíi (radiální chromatografie, silikagelová deska 4 mm, která se eluuje stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 0, 1, 2,5, 5, 7,5 % methanolu) s obdržením 400 mg 3-[3-imidazo-l-ylpropyloxy]nítrobenzenu. Ten se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) v ethanolu pod atmosférou vodíku v průběhu 4 h. Odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla poskytuje 3-[3-imidazo-l-ylpropyloxy]anilin, který se poté kopuluje s 319A, jak se popisuje pro 570 s obdržením 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm)
1,33 min]. S použitím výchozích látek 4-nitrofenolu a l-chlor-3-[imidazo-l-yl]propanu se připraví 577 způsobem podobným jako 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,42 min].
Příklad 578
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[2-(IH-imidazol-l-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
S použitím 2-methoxy-4-nitrofenolu a l-chlor-3-[imidazo-l-yl]ethanu jako výchozích látek se připraví 578 podobným způsobem jako 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,35 min] .
Příklad 579
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[ [3- [ [[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]sulfonyl]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
Příklad 580
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]sulfonyl]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ·· · ·· · • · · φ φ · Φ·
228:- :
·· φ·· • φ · φ φ *
Φ ΦΦ····· Λ · • · · Φ · Φ ·· · · · · · · ·
3-Imidazo-1-yl-propylamin (2,04 ml, 2,5 ekvivalentu) se přidá k roztoku 3-nitrobenzensulfonylchloridu (1,5 g,
6,77 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 1 h se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 10% směs methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Surový N-[3-[imidazo-l-yl]propyl]-3-nitrobenzensulfonamid se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) pod atmosférou dusíku přes noc. Odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla poskytuje surový 3-amino-N-[3-[imidazo-l-yl]propyljbenzensulfonamid, který se poté kopuluje s 319A, jak se popisuje pro 570, s poskytnutím 579 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,22 min]. S použitím 4-nitrobenzensulfonylchloridu a 3-[imidazo-1-yl]propylaminu se připraví 580 způsobem podobným jako 579 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,21 min] .

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklická sloučenina následujícího obecného vzorce I nebo její sůl ve kterém
    Q je (1) pštičlenný heteroarylový kruh, (2) šestičlenný heteroarylový kruh nebo (3) arylový kruh, případně substituovaný jednou či více skupinami R
    Z j e (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -RxsC=CH- nebo (3) skupina -(CH ) ve které m je 1 nebo 2,
    X a
    X
    X2 jsou oba atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu =0 nebo =S,
    R je
    X υ • 9
    - 300
    9 9
    9 9 99 9 9 (1) atom vodíku nebo skupina R , kde Rg je alkylová skupina, alkenylová skupí na, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná ne bo substituovaná skupinami Z^a Z^ a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupi námi Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -OR , (3) thioskupina nebo skupina -SR , (4) skupina -C(0) H, -C{0) R nebo skupina -O-C(O) Rs, kde q je 1 nebo 2 (5) sulfoskupina nebo skupina -S(O) Rg, (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z^-NR^R^, (10) skupina -Z^-NÍRJ-Z^-NR^R^, (11) skupina -Z N(R )-Z -R , (12) skupina -P(O)(ORs)2,
    R a R jsou nezávisle na sobě
    2 3 J (1) atom vodíku nebo skupina R , (2) skupina -Z4-Rg nebo (3) skupina -Z -NR R ,
    R a R
    4 5 ····
    - 301 (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina r6' (2) skupina -Z<-N(Rs)-Z5-NRio R^, (3) skupina -N(R9)Z4Rs nebo (4) tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný skupinami Ζχ, Z2 a Z3 a může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, který je rovněž nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3,
    R , 9 ' R , 10' R a R XX 12 (1) jsou nezávisle na sobě atomy Re' (2) R a R mohou s spolu vytvářet
    alkenylenovou nebo heteroalkýlovou skupinu uzavírající tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Ζχ, Z2 a Z3, nebo (3) kterékoliv dva ze substituentů R , R a R mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3,
    3« « · ···* (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina -NHO-alkyl, hydroxylová skupina, skupina -NHO-aryl, skupina -NHCOO-alkyl, skupina -NHCOO-aryl, skupina -NHSO2-alkyl, skupina -NHSO^-aryl, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -O-alkyl nebo skupina -O-aryl, (1) nitroskupina, (2) skupina -COO-alkyl nebo (3) skupina -COO-aryl,
    R je
    15 J (1) atom vodíku, (2) alkylová skupina, (3) arylová skupina, (4) arylalkylová skupina nebo (5) cykloalkylová skupina,
    Z2 a Z3 jsou nezávisle na sobě (1) atom vodíku nebo skupina Zg, kde Zg je (i)
    4 4
    303
    4 4 ··· · alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, alkylarylová skupina, cykloalkylarylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (ii) skupina z případů (i), která je substituovaná jednou či více stejnými či různými skupinami (i), nebo (iii) skupina z případů (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou či více z následujících skupin (2) až (16)
    definice Z , Z a Z , X ’ 2 3 ’ (2) hydroxylová skupina nebo skupina -OZ , (3) thioskupina nebo skupina -SZ , (4) skupina -C(O) H, -C(0 )Z nebo <3 <3 S -O-C(O) z . <3 β (5) sulfoskupina, skupina -S(O)^Zg nebo S (0) N(Z ) Z <g 9 6 (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z -NZ Z , (10) Skupina -Z4~N(Z&)-Z^-NZ^Z^, (11) skupina -Z^-N (Z ] o) -Zr.-Z&, (12) skupina -Z^-N(Z )-Z -H, (13) oxoskupina, (14) skupina -O-C(O)-Z (15) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou X ’ 2 3
    spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, nebo (16) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH2)-0-, kde r je ··
    304:
    1 až 5, s uzavřením čtyřčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují,
    Z a Z jsou nezávisle na sobě
    4 5 -7
    (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Z -S{0) 11 <3 (3) skupina Zix’C(0)“Z (4) skupina -Z1;L-C(S) -z (5) skupina -z -o-z - 11 12 (6) skupina -Z -s-z 11 12 (7) skupina -Z1;L-O-C(O) (8) skupina -Z11-C(O)-0
    (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina
    V (2) Z a Z nebo Z a Z mohou spolu tvořit alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmi- členného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z nebo
    12 3 (3) Z^ nebo Ζθ spolu se Zg mohou tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Zs a Z , © 4
    4 44 4
    305 J- ;
    • * ·♦· »4 4 4 44
    Z a Z jsou nezávisle na sobě
    XX X 2 ->
    (1) jednoduchá vazba, (2) alkylenová skupina, (3) alkenylenová skupina nebo (4) alkinylenová skupina a
    Z ^e
    X3 ->
    (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Z -S(O) -Z xx ca x (3) skupina -Z -C(O)-Z XX 12 (4) skupina -Z -C(S)-Z IX X2 (5) skupina -z -o-z -, XX X2 (6) skupina -z -s-z -, XX 12 (7) skupina -Z -O-C(O)-Z X X (8) skupina -Z -C(O)-O-Z XX (9) skupina -C(NR )-, (10) skupina -C(CHR )- ne X4 (11) skupina -C(C(RX4)2)-
    s podmínkou, že tato sloučenina je jiná než (a) sloučenina obecného vzorce i v4a (i ve kterém
    - 306 .• · »*· ···*
    R je alkylová skupina nebo skupina -C(O)NHNH
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, skupina -C(O)-(alkyl), a
    R4a je atom vodíku a Rsa je arylová skupina, arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo aminoskupina, nebo R4a je akylová skupina a Rs je alkylová skupina nebo arylová skupina, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke
    4 a 5a χ ' kterému se připojují, tvoří morfolinoskupinu.
    (b) sloučenina obecného vzorce ii nebo iii
    R
    N.
    2b
    YJb (ii) ř · · · · • · • · «·
    3 0 7:
    <· ·♦» ve kterých
    X je atom kyslíku nebo atom síry,
    Rlto je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina nebo haloalkylová skupina,
    R2to je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina,
    R3to je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina,
    R4to je atom vodíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina a
    R5to je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina,
    - 308:-:’“ • · *· · · · • * * • · · ·· • · · · • ·» ···>
    (c) sloučenina obecného vzorce iv ve kterém R<i<a a R5<a 3SOU nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo fenylová skupina,
    R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina, (d) sloučenina obecného vzorce v ·** ono· ···♦ * * · ·
    - juy · - · ♦ · · · ···♦ ve kterém
    R3e je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina případně substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou,
    R5O a R__x jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina,
    R - a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku,
    5 2 S ϋ atom halogenu, alkylová skupina nebo haloalkýlová skupina,
    R54 a R__s jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
    Rs5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, alkylthioskupina, haloalkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina a n j e 0 nebo 1.
    (e) sloučenina obecného vzorce vi ♦ 9
    - 310 •4 44·4
    9 4 4 4··
    4 · · * · ♦ *
    44« »····«· 4 4 • 9 4 · · 4 · • 99 4 9 4 4 9 · 4 * · ve kterém
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku
    2 f a f J nebo alkylová skupina,
    R4c je atom vodíku nebo alkylová skupina a
    Rsc je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná haloalkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, arylová skupina substituovaná alkoxyskupinou, arylová skupina substituovaná nitroskupinou, arylová skupina substituovaná arylovou skupinou, aralkylová skupina nebo heteroarylová skupina nebo R4£ a R__e spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří morfolinovy kruh (f) sloučenina obecného vzorce vii
    3ii •a aaaa a a • a aa a a • a a a aaaa ve kterém
    R2g. je atom vodíku nebo skupina -N=0,
    R3sr je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R4g. je atom vodíku nebo alkylová skupina a
    R5sj je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina.
    (g) sloučenina obecného vzorce viii ve kterém (viii) β· φφφφ · φ * φφφ φφφ φ φφφφ · φφφ
    Rih je alkylová skupina nebo haloalkylová skupina a
    R57 je alkylová skupina, alkoxyskupina, alke nylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, alkinyloxyskupina, cyklo alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkoxyskupina, cykloalkenyloxyskupina nebo fenylová skupina (h) sloučenina obecného vzorce ix ve kterém
    R je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R3± je -C(0)-NH-(alkylová) skupina a
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina nebo atom halogenu.
    • 4
    - 313 :
    44 4444
    4 44 4 • · · • · «4 *
    4 « · 4
    4 4 4
    444 (i) sloučenina obecného vzorce x ve kterém
    R5_. je alkinylová skupina a R6i a R62 1sou nezávisle na sobě alkoxyskupina nebo haloalkoxyskupina.
    (j) sloučenina obecného vzorce xi ve kterém je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, • · * • · 4 4 · 4 4 • · 4 · ·· · • »444449 4 ·
    4 4 4 4 4 4 ·· 4 44 4444 *R1Í< je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
    R3K a Rsk jsou nezávisle na sobě alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina.
    (k) sloučenina obecného vzorce xii ve kterém
    R2m je atom vodíku nebo alkylová skupina a
    R3m je skupina anthrachinonu, ftalocyaninu, formazanu, nitroaromatické sloučeniny, dioxazinu, fenazinu nebo stilbenového barviva.
    (1) sloučenina obecného vzorce xiii ·· ·«·· • · ·
    315 : :···.
    ve kterém
    Rxn je aralkylová skupina nebo -(alkyl)C(0)-(arylová) skupina,
    R2n je atom vodíku, alkylová skupina, alkeny lová skupina, hydroxyalkylová skupina a
    R3n je aralkylová skupina.
    (m) sloučenina obecného vzorce xiv
    316 • A AA·· • · • A AA
    A A A A A A A
    AAAA A A A « · A A A AAAAAAA A A
    AA A AAA A A A «» AAA A« · ·· ··*· ve kterém
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, skupina -CHO, -C(0)-(alkyl), -C00-(alkyl), -(alkyl)-C00-(alkyl), alkylthioalkylová skupina nebo arylová skupina a
    3e případně substituovaná fenylová skupina.
    (n) sloučenina obecných vzorců xv, xvi nebo xvii (xv) φφ φ * φ φ φ φ φ
    9 9 9
    ΦΦΦ «Φ ΦΦΦΦ • φ φφφφ φφ (χνίί) ve kterých
    X je atom kyslíku nebo atom síry,
    R je atom vodíku,
    R3ca je případně substituovaná fenylová skupina,
    R je atom vodíku, je případně substituovaná fenylová skupina,
    R2i. a R3x. jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina,
    R je atom vodíku a
    R5r je případně substituovaná fenylová skupina .
    (o) sloučenina obecného vzorce xviii
    4© «©·©
    318 β © • ©·© ♦ © ·©·© ve kterém
    X je atom kyslíku nebo atom síry,
    R je atom vodíku,
    R3b je případně substituovaná fenylová skupi na,
    R je atom vodíku a
    4 S -7 rSb je případně substituovaná fenylová skupí na (p) sloučenina obecného vzorce
    M0 «··* • · · • · ···
    - 319 ·· • · • · · • ·»·· 0 · ·· »· • · « · • 0 ·
    9 · · · • · ·
    00 *·«·
    N-Et nebo t-butyl (q) sloučenina obecného vzorce sloučenina obecného vzorce • · ·
    321 2. Sloučenina podle nároku 1, která je jiná než sloučenina obecného vzorce xxi (xxi) ve kterém je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    3e cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo heteroarylová skupina,
    3e arylova skupina nebo heteroarylová skupina a R5aa je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, haloalkylová skupina, haloalkenylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina.
    3. Sloučenina podle nároku 1, která je jiná než sloučenina obecného vzorce xxii ·· ··
    - 322 ve kterém je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina,· heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aralkoxykarbonylová skupina,
    R2ato je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    3e atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo skupina -C{O)N(R )-(CH ) -R s podmínkou, že a R3^ nejsou současně atomy vodíku,
    R4aj3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
    R je skupina obecného vzorce
    - 323 • · ··· · • · · • · · · ·
    B ve kterém
    A je karbonylová skupina nebo sulfonylová skupina,
    B je atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
    R63 je arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, atom vodíku nebo alkylová skupina, nebo R63 je karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, skupina alkyl-O-CO-, aralkyl-O-CO-, alkyl-CO-, aralkyl-CO-, heteroalkyl-CO-, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina a k je nula,
    - 324 • · 444 4
    44 4 44 44 • 4 444 4444
    4444 4 444 4 4 4
    4 444 4444444 4 4
    4 4 444 444
    4 4 4 4 4 β 44 4444 nebo R je alfa-aminokyselina připojená prostřednictvím aminoskupiny a 1 je nula a k je 1, d, f, g, k, 1 a m jsou navzájem nezávisle nula nebo 1, kde m není nula, pokud f nebo g je 1, i je nula nebo 1, přičemž kal jsou též nula, pokud i je nula,
    e je nula až 3, h je nula v az 5, j je nula až 2 a součet e, h a - í j e 2 až 7.
    R64 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    Rs5 je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, n j e od nuly do 4.
    4. Sloučenina podle nároku 1, která je jiná než sloučenina obecného vzorce xxiii t· 4 4·· •
    4«
    325 • · · • · · · · • · · • · ·
    44 ··· • · • · ·· • · · 4
    4 4 · #44 4 • · 4 4 • 44 ·44 4 (xxiii) ve kterém
    Rgg je heterocyklické skupina.
    5. Sloučenina podle nároku 1, která je čenina obecného vzorce xxiv nebo xxv jiná než slou- nebo (xxiv) r3 conh.
    N.
    (xxv) ri
    4» 4 ·4
    4 4 4 »444
    4 4 4 4 4 4 ·
    44 44444·· · ·
    4 4 4 4 4 4
    44 4 44 «444
    326 »» «···
    6. Sloučenina podle nároku 1, která je jiná než (a) sloučenina obecného vzorce xxvi (xxvi) ve kterém
    D, E, F, G a J se voli z případů atom uhlíku a atom dusíku takovým způsobem, že tvoří šestičlenný heteroarylový kruh známý v oblasti chemie,
    3e atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, sulfonylová skupina, trihalomethansulfonylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina a karboxylová skupina,
    Z je atom kyslíku nebo atom síry,
    A se volí z případů atom kyslíku, atom dusíku a atom síry,
    B se volí z případů atom dusíku a atom síry, • · • ·
    - 3^7 :4 ·
    R R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, karbonylová skupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, trihalomethansulfonylová skupina nebo R4toa a Rsba spolu vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, kde heteroarylový kruh obsahující A a B může být případně substituovaný.
    (b) sloučenina obecného vzorce xxvii ve kterém R2Úe atom vodíku nebo alkylová skupina nebo haloalkylová skupina, R3toto 3e případně substituovaná fenylová skupina, R4toto 3e atom vodíku nebo alkylová skupina a Rstoto Ďe případně substituovaná fenylová skupi• 9 · ·· · • 9 • · · · 9 ♦ · na nebo pyridylová skupina.
    (c) sloučenina obecného vzorce xxviii ve kterém atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, R3fac jo atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, nebo R2toc. a R3toc spolu tvoří heterocyklický kruh, R4toc íe atom vodíku nebo alkylová skupina a Rstoc íe arylová skupina (d) sloučenina obecného vzorce xxix
    4 9 4 4 4 4
    44 4 ·· ·· • · 4 · « · · • 4 4 4 · * *
    4 9944449 4 ·
    44 4 44 4944 ve kterém
    Rxtoca ie alkylová skupina, karboxylová skupina, hydroxylakylová skupina, haloalkylová skupina, alkylthioskupina, hydroxyiminoalkylová skupina nebo alkenylová skupina,
    R a R. jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alyklová skupina, pyrídylová skupina, acylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina nebo guanidinová skupina a a R5m spolu tvoří nenasycený heterocyklický kruh
    e) sloučenina, ve které Ra je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina nebo aralkylová skupina, kde (a) Q je pyridin, thiofen, furan, pyrrol, pyrazol, thiazol nebo isothiazol a (b) R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina • · · 9
    - 330 (f) sloučenina obecného vzorce xxx ve které je aralkylová skupina (g) sloučenina, ve které R3 je skupina obecného vzorce ve kterém
    Z je atom dusíku nebo uhlíku a
    R* a R** jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, alkylthioskupina, aralkoxysku pina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, alki• · · 4 nyloxyskupina, alkylthioalkylová skupina nebo aminoskupina nebo (h) sloučenina, ve které buď R2 nebo R3 je heteroarylová skupina.
    7. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je vazba a X a X2 spolu tvoří =0 nebo =S.
    8. Sloučenina podle nároku7, ve které R je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina.
    9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R je atom vodíku.
    10. Sloučenina podle nároku 7, ve které R je atom vodíku.
    11. Sloučenina podle nároku 7, ve které R3 je skupina -Z -R nebo -Z -NR R .
    4 6 13 7 S
    12. Sloučenina podle nároku 7, ve které R;j není heteroarylová skupina a R3 je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituenty Z , Z a jednou či více skupinami Z3.
    13. Sloučenina podle nároku 7, ve které R4 je atom vodíku.
    14. Sloučenina podle nároku 7, ve které Rs je arylová skupina, která je substituovaná skupinami Z a Íe<3.nou či ·© • · • · • · • ·
    332 ··© · ·· · • · • · • · ·· · · ·« ·· ·· • © © © © · © ·· · · · · * · · · • · · · · · · více skupinami Z3.
    15. Sloučenina podle nároku 6, ve které Q je thiazol.
    16. Sloučenina podle nároku 15, ve které je
    -Z -Rg, kde Z^ je jednoduchá vazba a R. je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná skupinami Ζχ, Z2 a jednou či více skupinami
    Z .
    17. Sloučenina podle nároku 16, ve které Rs je arylová skupina substituovaná alespoň jednou skupinou Z3, kde Z3 je -Z4NZ7Zb, kde Z4 je vazba, Z^ je atom vodíku nebo alkylová skupina a Ze je alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou.
    18. Sloučenina podle nároku 17, ve které R je atom vodíku nebo alkylová skupina, R2 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina a Rs je arylová skupina, která je nesubstituované nebo substituovaná skupinami Ζχ,
    Z2 a jednou či více skupinami Z3.
    19. Sloučenina podle nároku 16, ve které Rg je heteroarylová skupina substituovaná alespoň jednou skupinou Z3, kde Z je -Z -NZ Z , kde Z je vazba, Z je atom vodíku nebo alkylová skupina a ZQ je alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou.
    20. Sloučenina podle nároku 16, ve které Rg je heteroarylová skupina substituovaná alespoň jednou skupinou Z3, kde Z3 je alkylová skupina.
    21. Sloučenina podle nároku 20, ve které R je atom
    333*
    19 · ·· ·· • · · · « « ··· · · · · · · « · · «······ · * vodíku nebo alkylová skupina, a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina a Rr_ je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Z ,
    Z2 a jednou či více skupinami Z .
    22. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její sůl, která se volí z následujícího seznamu sloučenin:
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl)-4-trifluormethyl-2-thiazolyl]karbamové trifluoracetat 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-trifluormethyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-feňyl-2-thiazolyl]karbamové trifluoracetat 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-fenyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[fenylamino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4-dichlorfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[{2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    - 334 «· ··· ···· ·· 4 • · · · • 9 9 9 9
    9 9 9 9 9999 9
    9 9 9 9
    9 99 9
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 9 99 9 trifluoracetat 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-fenyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-methoxy-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[[3-methyl-4-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[ [(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[[2-methyl-6-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2-(1,1-dimethylethyl)
    -4-methylfenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové ·« ··· · ·· · • « · · ♦ ·
    - 335·-···* · ··
    -^--0 · · · · ·· ·· ··» ·· · 0* «···
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-furanylmethyl)amino]karbonyl]- 4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[3-methoxy-5-(trifluormethyl) fenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,3-dihydro-lH-indenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[(2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1-[(2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-prolinamid
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[ (4-formyl-l-piperazinyl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylkarbonyl)-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[3-[(diethylamino)4 4
    44«444 «4« 44 • 4« 444 4 · · »
    336 *-···· · ··· » · · “^ 4 * 44* 4444444 4 4
    44 4 4·· 444
    44 444 44 4 4* 4444 karbonyl] -1-piperidyl] karbonyl] -4-methyl-2 thiazolyl] karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(oktahydro-l-chinolyl)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    2-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]hydrazid 2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
    1.1- dimethylethylester kyseliny [5-[[(4-methoxyfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
    1.1- dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]karbamové
    1.1- dimethylethylester kyseliny [5-[[(1,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(2-propinylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(2-propenylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(methylfenylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    99999* «99 9 · ·*« 9 9# 9 « 9 q Μ -y · 9 9 99 9 9#9 9 ·
    Ο _> / 9 _ · *99 ······· ·
    9···· ·9 9 9 9 9 9
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2,6-bis(1-methylethyl ) fenyl] amino] karbonyl] -4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[3-(lH-imidazol-l-yl) propyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[(3,4-difluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové methylester N-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-leucinu methylester kyseliny 5-[[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]amino]-4-oxopentanové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[[2-(ethylthio)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[bis(3-methylbutyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[ethyl(1-methylethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    2-[[(3,5-dichlorfenyl)amino]thioxomethyl]hydrazid 2-[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxyl vé kyseliny
    1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[bis(2-ethoxyethyl)amino] karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové • ·
    338í -:
    1.1- dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[ [3-[(trif luor acetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1.1- dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    2-[[(2,2-dichlor-l-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(cyklohexylacetyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[ (2,5-difluorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[(5-brom-2-chlorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(3-kyanobenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[[4-(acetylamino)benzoyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2 -[[3 -{trifluormethyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[2-(2-fenylethyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(3,5-dimethylbenzoyl)-amino]-4-methyl-N• 9 9
    339* -:
    ♦ ·»· 9 9 9 9 99
    -(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(4-ethenylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2- [ (4-butylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(4-pentylbenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(l-oxo-3-fenoxypropyl)amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[3-(2-methoxyfenyl)-1-oxopropy1]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(2-naftalenylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    2-[(difenylacetyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(2-chlor-6-fluorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(2-methylfenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl )-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(3-methoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N- 340 • · ·»·» • · * • · · ·· • · 999
    9 9 9999
    -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 - [ [(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[([1,11-bifenyl]-4-ylacetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(l-oxo-4-fenylbutyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(2-hydroxy-2-fenyl-l-oxopropyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(2-hydroxy-1-oxohexyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[l-oxo-4-(2-thienyl)butyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(3-thienylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(2-benzofuranylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-4-pyridinkarboxamid-N-oxid
    6-chlor-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]341 • 4 4444 44 4
    4 4 4 4 4 «
    4 4444 4 44 karbonyl]-2-thiazolyl]-4-pyridinkarboxamid
    N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]-3-pyridinkarboxamid
    N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]-3 -chinolinkarboxamid
    4-methyl-2-[[(4-nitrofenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylf enyl) -5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(2,4,6-trichlorbenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[4-(4-nitrofenyl)-1-oxobutyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[4-(methylsulfonyl)benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(4-heptylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(2,4-difluorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid (S)-2-[[2-(dipropylamino)-1-oxopropyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 -[(2-bifenylenkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl ·· ··♦· • · • · ♦ «
    342 • ♦ · ·· fenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[3-(3-methoxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[(2,4,6-trimethylfenyl )acetyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(l-oxo-6-heptenyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[[(1,3-benzodioxo-5-yl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[2-(fenylmethoxy)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(3-fenoxyfenyl)acetyl]amino] -N-(2,4,6-triméthylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[4-[4-[bis(2-chlorethyl)amino]fenyl]-1-oxobutyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid methylester kyseliny 4-[[4-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-4-oxobutanové
    4-methyl-2-[[(fenylsulfonyl)acetyl]amino] -(N-2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    343 •4 4444
    4 4 4
    4_ 4 4 44
    4 4 4 • 4 44
    44 444 44 4 44 4444
    2 -[[2 -(acetylamino)-1-oxohexyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[4-[(dipropylamino)sulfonyl]benzoyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(4-cyklohexylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(2,3-difluorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[4-(1-methylethyl)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[4-(1,1-dimethylethyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    N,N-dimethyl-N'-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]butandiamid
    2-[(1,6-dioxohexyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[(benzo[b]thiofen-2-ylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(1-adamantylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid φφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφφ · · < · · « «
    - 344 ·-·*·· * ··· · · * • · · · · · ···· · · · » «· φ··φ φφφ • φ φφφ «φ φ «« ·φφφ
    4-methyl-2-[[(4-methylcyklohexyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[(1,7-dioxooktyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[[2-(acetylamino)-4-(ethylthio)-1-oxobutyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    1,5-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino] karbonyl]-2-thiazolyl]-lH-pyrazol-3-karboxamid kyselina 2-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]benzoová
    N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]- 6-benzothiazolkarboxamid
    1- ethyl-4-methyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-lH-pyrazol-3-karboxamid
    4-methyl-2-[[3-[(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy) methyl]benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2- [(2-furanylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[(4-chlorbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    1,l-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2-nitrofenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové «··· 4« · ·» »· • · « · · · >4··
    7 4 S * · ··· · · ♦ ♦ · 9 * · · » · · ··*<»·· «· · • · · · · · ·»· • 4 ··· 4« 4 ·· ···· fenylmethylester kyseliny [4-methyl-5 -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové dímethylethylester kyseliny methyl[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové dímethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové methylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl )amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]karbamové
    1,1-dímethylethylester kyseliny [4-ethyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
    1,1-dímethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dichlorfenyl) amino]karbonyl]-4-methyl- 2 -thiazolyl]karbamové trifluoracetat 2-amino-N-(2-methyl-6-isopropylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
    2 -(benzoylamino)-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2 -[(fenylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 -[[(acetylamino)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 6-thiazolkarboxamid
    34 6 ·« ···· ♦ « · • »· ··· «··· • ··»« · ··« · · · • · » * · · ···· · · · · • · · ··· ··· ·« »«· «· « ·· ····
    2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarbothioamid
    2-[(4-brombenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2 -[(4-nitrobenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    2-[(4-kyanobenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(5-nitro-2-furanyl)karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(2-thienylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid methylester kyseliny 4-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]benzoové
    2 -[(5-isoxazolylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
    2 -[(3-furanylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(4-methoxy-3-thienyl)karbonyl]amino]-4• · • 9 9 99
    9 9 9
    - 347J - : ··· • · • · · · *
    9 9 9 99 9
    -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(5-nitro-3-thienyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[4-[(4-chlorfenyl)thio]-3-thienyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(5-chlor-4-methoxy-3-thienyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[2-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-3-thienyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2 - [ [ (2 -acetyl-3 -thienyl)karbonyl]amino]-4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-měthyl-2-[[(methylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2 -[[(fenylamino)karbonyl)amino]-N-(2,4,6-1 rimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 -[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    348!
    4-methyl-2-[[(propylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamia
    2-[[(cyklohexylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 -[[[(2-chlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(3-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid fenylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
    4-methyl-2-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(hexylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 -[[[(3-fluor-4-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid • · · · · ·
    - 349:
    II · « • · · · ·
    2-[[(diethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 - [ [[bis(1-methylethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[methyl(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(methylfenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(cyklohexylmethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(1-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(cyklopropylmethyl)propylamino]karbonyl] amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(2-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]karbonyl]amino]-4
    -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    350 ··
    4-methyl- 2 -[[[(1-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[bis(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2,6-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-4-morfolinkarboxamid
    2-ethyl-N-[4-methyl-5 -[[(2,4,-6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1-piperidinkarboxamid ethylester 1-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny
    3,3-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1-piperidinkarboxamid ethylester 1-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
    4-methyl-2 -[[[(3-methyl-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid oktahydro-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1(2H)-chinolinkarboxamid
    3,4-dihydro-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)•» · · · · · · · » · • · · amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-2(1H)-isochinolinkarboxamid
    2-[[[(1,5-dimethylhexyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(1-methylheptyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(2-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(2-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(2-ethoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[ [ [ [(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2,2-difenylethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2-aminoethyl)fenylamino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4- 35;
    -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(3-fenylpropyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-cyklohex-l-en-l-yl)ethyl]amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[4-(1,1-dimethylethyl)cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(3-butoxypropyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(hexylmethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -1rimethylf enyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[1-(4-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4353 • · · · · ····· · · ·
    -methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[ [ [ [2-(2-thienyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-(2-pyridyloxy)ethyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2 - [ [ [[2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)methyl] methylamino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid (E)-2-[[[3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2- [ [ [[3-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-cyklohexylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)44 · · · 4 • 4
    - 354 • 4 444 · * * · •44« «444 44 «
    4 444 44····· · ·
    444 4 4 4 4 4 4 444 amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(l-anthracenylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-chlor-l-naftalenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(2-naftalenylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(lH-indol-5-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2- [.[ (1,3-benzodioxol-5-ylamino) karbonyl] amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[(2-pyrazinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(5-chlor-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(6-methyl-2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(2-methyl-4-chinolyl)amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid • 4
    - 355 « · · • · • · ·4 • · · ····
    2-[[([1,1'bifenyl]-2-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-methoxy-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[[(2,4,6-trimethylfenyl) amino]karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(3-methoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-methoxy[1,1'-bifenyl]-3-yl)amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(3-acetylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-kyanofenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[4-fluor-2-(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(4-hexyloxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ethylester kyseliny 4-[[[[(4-methyl-5-[[(2,4,64 4 4
    4 4 •4 4 4 4 4
    - 356 :
    4 4 4 4 4 4 9 •4 9 944444
    -trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2 -thiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové
    2-[[[(4-decylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(4-propylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[{3,4,5 -1rimethoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[4-[[(5-methyl-3-isoxazolyl) amino] sulfonyl]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid butylester kyseliny 4 -[[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové
    2-[[(1-isochinolylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-[(fenylmethyl)thio]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[4-[(5-fenoxypentyl)oxy]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-methoxyfenyl]amino]φφ « .- 357:-: ···.
    • · φ «· φφφ φ · φ φ » φ · φφφφ φ · · • · · φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φ · · φφφφ karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(1,2-dihydro-5-acetnaftylenyl)amino] karbonyl] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(3-fenoxyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-(4-morfolinyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-(1-piperidyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2-brom-5-methoxyfenyl)amino]karbonyl] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2,3-dimethyl-ÍH-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-[[(1-methylethyl)amino]karbonyl]fenyl] amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(3-brom-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    44 · ·♦
    - 358; ; ···
    4 4
    44 *4»
    44 · ♦·
    4 4 4 4 » 4 ·
    4 · 4 · « · *
    4 444*444 * ·
    4 4 4 4 4 4
    2 -[[[(4-methoxybutyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[[(3,3-dimethylbutyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(2-methylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[(3-methylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(2-methoxyethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[[[[2-(methylthio)ethyl]amino]karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-2-naftalenyl-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(3-hydroxy-2-naftalenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-fluor-5-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    359· ♦ ··· • « • *♦·
    2 -[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
    N-(3-brom-2,4,6-trimethylfenyl)-2-[[(butylamino) karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-[2,6-dimethyl-3-(1-methylethyl)fenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-brom-4,6-dimethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid methylester 3-[[[2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]amino]-4-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2-methyl-6-chinolyl) - 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(4-methoxy-2-naf talenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    2-[ [ (butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-methyl-l-naftalenyl)-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-[4-(dimethylamino)-2,3,5,6-tetramethylfenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(6-methyl-5-chinolyl) -4-methyl-5-thiazolkarboxamid φ · • φ
    - 360
    2 - [[(butylamino)karbonyl]amino]-Ν-[2-(2-hydroxyethyl)-6 -methylfenyl]-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dimethyl-3-nitrofenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-brom-3,4,6-trimethylfenyl)-2 -[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-acetyl-6-hydroxyfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    1,1-dimethylester kyseliny [4-[[[2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]amino]-2,3,5,6-tetramethylfenyl]karbamové
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,6-dichlorfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(4-amino-2,3,5,6-tetramethylfenyl)-2 -[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-[5-(acetylamino)-2,4-dimethylfenyl]-2-[[(butylamino) karbonyl] amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-N-(2,4,6-tri- 361 :
    methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    4-methyl-2 -[[(fenylamino)thiokarbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(ethylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-N- (2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolacetamid
    2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolacetamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl-2-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-ethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-pyridazinylamino)-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(2-thienyl·* ··»· • « • · ·· «4 · • « · • · 4
    362
    4*4 4 · • · ·
    4· 4 karbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(2-furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[(3-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-β-methylfenyl)-4-methyl-2-[(3-furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
    2-(benzoylamino)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxopropy1)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-oxobutyl)amino]-5- 363 *· «··· » · · • 9 ♦ ··
    4 9 ·
    9Γ 4 9
    49 999
    94 » ·· *· • · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 · · * • · 9499 999 · • · « 9 9 4
    44 · 94 9949
    -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-ethyl-1-oxobutyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-methylcyklopropyl)karbonyl] amino] -5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,2-dichlor-1-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [(1-hydroxycyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,2,3,3 -tetramethylcyklopropyl) karbonyl ] amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(1-kyanocyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklohexylkarbonyl)- 364
    9© «99» » >9
    9 9 999 • 9 9
    9 _ 9 9 • 9 499 • · 4
    4 9 »
    9 9 9 *
    99 · 9999 • 9 9
    9* ·
    99 99
    9 9 *
    9 ·
    9 · • 9 »9 9999 amino]- 5 -thiazolkarboxamid
    N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2 -[(fenylacetyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(cyklohexylacetyl)amino]- 5-thiazolkarboxamid
    N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-pyridylacetyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3 -yl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-pyridylkarbonyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-pyridylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-pyridylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-thienylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-furanylkarbonyl)amino]365
    - 5 -thiazolkarboxamid trans-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-methyl-1-oxopentyl)amino]-5-thiazolkarboxamid (2-benzoylamino)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl) amino] -5-thiazolkarboxamid
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-[2-oxo-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]ethyl]-2-thiazolyl]karbamové
    2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-thiazolacetamid
    5-amino-2-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)benzamid
    2-amino-5-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinkarboxamid
    1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-oxazolyl]karbamové
    3 66 ·· ··· · · 9 · ·· ·· • 9 9·9 · ♦ 9 · •999 · ·9· 9 · · • 999 9 · · 9 9 9 9 9 ·
    99 ···· 999 •999« ·· · ······ trifluoracetat 2-amino-4 -(methyl)-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-oxazolkarboxamidu (1:1)
    2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-pyridinkarboxamid
    3-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyridinkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    2-[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl-4-pyrimidinyl ) amino] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-methyl-2-pyridyl)amino] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(5-methyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid • · · ·
    - 367 » · ··· · 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-methyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid '2-[(5-brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ’2-[(5-brom-2-pyridylamino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(fenylmethoxy)-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(5-chlor-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-brom-5-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor- 6-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(2-amino-3-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid • « · · • · · · * · • · · · · · · · ·
    ΌΛΟ · * · · * ····
    -36ο·»· · ·· · •· «·» ·* · 'Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(4-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-pyridylamino)-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-chlor-3-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-chlor-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,5-dimethyl-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(fenylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-ethylfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 -[(3,5-dimethylfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    369 • · · 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-chlor-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-aminofenyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-(2-[(3-hydroxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-bromfenyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(fenylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(methylfenylamino)-5-thiazolkarboxamid ’N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(6-methyl-2-pyridyl)amino] -5-thiazolkarboxamid 1N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2 -[(4-ethyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(4,6-dimethyl-2-pyridyl)amino] -5 -thiazolkarboxamid ·· · · • · · · • · · • · · · · «
    370 ’2 -[(6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(6-ethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid '2-[(2-amino-3-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(6-amino-2-methyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinyl)-3-pyridazinyl]amino)-5-thiazolkarboxamid 12 -[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(3-pyridazinylamino)-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-aminofenyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid '2 -[(3-bromfenyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid «····« · ♦ · · · ·· • « · · ♦ · · ♦ · * ····· · · · · · · · '2- (2-pyridylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(6-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2 -[(5-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(3-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2 -[(5-brom-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(5-chlor-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(4-ethyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-[(6-ethyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(6-chlor-3-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid • ♦ 4
    372
    4 44 4 4 4 4 4 44 '2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid ’2-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid '2-(2-pyrazinylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-, -thiazolkarboxamid '2-[(6-chlor-2-pyrazinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid '2-[(3,5-dimethyl-2-pyrazinyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methyl-6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [2-methyl-6-[[2-(tetrahydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[(2-1H• · · « *
    373 • ♦ ···· ·· · • · · * · · • · ··· · · · • · · · · · ·
    -imidazol-4-ylethyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-methyl-6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[(2R)-l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[(2S)-l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' 2- [ [6- [ (2S)-2-(aminokarbonyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(2-hydroxyethyl)amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] - 5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '1-[6-[[5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl] amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]-4-piperidinkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[(3S)-3-methyl-l····
    374
    -piperazinyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[3-(acetylamino-l-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6- [ [2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(dímethylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(tetrahydro-2-oxo-lH-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[methyl[2-(methylamino)ethyl]amino)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(1-methyl-2-pyrro1idinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarbox94 4449 • ·
    9 9 49
    - 375
    9«· * amid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6- [ [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[(l-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(4-piperidylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[2-(acetylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N~(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(3-lH-imidazol-l-yl- 376 • 9 » ΦΦ Φ • ·
    ΦΦ · φφ φφ φ · · φφφφ • ΦΦΦ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφ φφφ φ propyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(2-hydroxyethyl)amino] -2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(2-1H-imidazol-1-ylethyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinyl)-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(3S)-3-methyl-l-piperazinyl]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(3-hydroxy-1-pyrrΟΙ idinyl) -2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(1-H-imidazol-l-yl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-3-pyridazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(lH-imidazol-1« » • · « ·
    377 <4 f « · • · • ··· *« »4 • · · · • · * • · · • · · •4 ··*♦ ·* • « • · • · · · · · • · · · · · •4 ··« ·· ·
    -yl) -3-pyridazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-methylamino)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(cyklopropylamino)-2-pyrazinyl]amino] - 5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(4-morfolinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' 2-[ [3-[ [2-(acetylamino)ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(cyklohexylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(methylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(cyklopropylamino)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(fenylmethyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    ΦΦ φ ·Φ *·
    4 · » · · » ·
    4 · · 9 * · ·
    9 9 9999 · 9 « · • · 9 9 9 9
    99 9 99 9999
    378 ····
    Λ A « · Φ« • · • · ·· 4· A '2-[[2-(acetylamino)ethyl]amino]-Ν-(2-chlor-6-methylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(IR)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino]--5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 1N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[2-lH-imidazol-4-ylethyl)amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid « ·
    - 379 ······ · · 9 9· • · · · · · 9 • ···· · 9 · · 9 * « *9 *999 ···· * * * ·
    9*99* ·· · ······
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[β-[[3-lH-imidazol-lylpropyl)amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[2-(2pyridyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[[2-(3 pyridyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5 thiazolkarboxamid
    1- [[6-[[5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]2- thiazolyl]amino]-4-pyrimidinyl]methyl]-4piperidinkarboxamid
    2-[[6-[[[2-(acetylamino)ethyl]amino]methyl]-4pirimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-naftalenylamino) 5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-chinolylamino)-5thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-isochinolylamino)5 -thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-chinoxalinylamino)5 -thiazolkarboxamid
    380 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[2-methyl-6-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[2-methyl-6-[[2 -(4-morfolinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2- [ (-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) amino] -N-fenyl-5-thiazolkarboxamid '2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methylamino]-N-(2-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(3,5-dimethoxyfenyl)-2 -[2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)methylamino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]-N-methyl-5-thiazolkarboxamid
    N-,N-(2-chlor-6-methylfenyl)(4-methoxybenzyl)-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid * «
    - 381 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-furanylkarbonyl)-1-piperazinyl]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’2-[[6-[[3-(lH-benzimidazol-1-yl)propyl]amino]-2 -pyridyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[5-(1H-imidazol-1-yl)pentyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[6-(1H-imidazol-1-yl)hexyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[3-1H-imidazol-1-ylpropyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(4-methoxyfenyl)-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(4-fenoxyfenyl)-5-thiazolkarboxamid • · ·· ·· • · · · 'N-(4-chlorfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino] - 2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-[1-(fenylmethyl)-lH-indazol-5-yl] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-ethylfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 1N-(2,β-dimethoxyfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ' 2 - [ [6 - [ [3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-fenyl-5-thiazolkarboxamid '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(2-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ' N-(2-chlorfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2,6-diethylfenyl)-2-[[6-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
    2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]• * 9 0 0·
    - 383 amino]-4-methyl-N-[1-(fenylmethyl)-IH-indazol-5-yl] -5-thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[3-(IH-imidazol-1-yl)propyl]amino]fenyl]amino]-5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[5-[[3-(lH-imídazol-1-yl)propyl]amino]-2-nitrofenyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,4,5-triemthoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6~methylfenyl)-2-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3,5-dimethoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-(dimethylamino)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-(4-morfolinyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid • · ·
    384
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-(3-karboxypropyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ (2-methyl-lH-benzimidazol- 5-yl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[1-[3-(IH-imidazol-l-yl)propyl]-lH-benzimidazol-4-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[1-[2-(IH-imidazol-l-yl)ethyl]-lH-indazol-6-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-[2-(IH-imidazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(1-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-[3-(ΙΗ-imidazol-1-yl)propyl] amino]-lH-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-(4-morfolinylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-yl]amino]-5-thiazolkarboxamid • · · · ♦ · ·· »·
    - 385
    N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[5-(lH-imidazol-l-yl)-2-pyridyl]amino]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino]sulfonyl]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[[[3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)propyl]amino]sulfonyl]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
    23. Způsob léčení poruchy související s protein tyrosin kinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podání subjektu, který potřebuje toto léčení, účinného množství alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce III nebo jejich solí
    Rc
    Q
    Rq (III)
    386 ·· · ·» ··#♦ • · • · · · ·« · · ve kterém
    Q je (1) pětičlenný heteroarylový kruh, (2) šestičlenný heteroarylový kruh nebo (3) arylový kruh, případně substituovaný jednou či více skupinami R , (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -R^sC=CH- nebo (3) skupina “(CH ) -, ve které m je 1 nebo 2,
    X3 je atom kyslíku nebo atom síry,
    R je (1) atom vodíku nebo skupina R , kde Re je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Z^ a Z2 a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupinami Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -OR , (3) thioskupina nebo skupina -SR , (4) skupina -C(O)2H, -C(O)^Rg nebo skupina
    9» 9999
    - 387 • 999« 9 • · ··»9
    -0-C{0) R , kde q je 1 nebo 2 (5) sulfoskupina nebo skupina -S(0) R , (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z4-NR7Rs, (10) skupina -Z -N(R )-Z -NR R , (11) skupina -Z^N(R )-Z -Rg, (12) skupina -P(0)(0Rg)2,
    R a R jsou nezávisle na sobě
    2 3 J (1) atom vodíku nebo skupina R , (2) skupina -Z4~Rg nebo (3) skupina -Z^^-NR^P^,
    R a R
    4 S (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina
    V (2) skupina -Z4-N(R^) -Z^-NR^K.^, (3) skupina -N(Rg)Z4Rg nebo (4) tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný skupinami Ζχ, a Z3 a může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, který je rovněž nesubstituvoaný nebo substituovaný skupinami Z^, Z^ a Z?/ (1) jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo skupiny
    388 »r • · • · • · » · · · • · · · · ·· «·· ·· • · 4··· ·· «♦ » · » « • · · <4 4 « ♦ • · · · • «« 4·44 (2) R? a Rs mohou spolu vytvářet alkylenovou, alkenylenovou nebo heteroalkylovou skupinu uzavírající tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasy cený kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3, nebo (3) kterékoliv dva ze substituentů R , R a R· mo
    S> ZLO 11 hou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z ,
    R ΊΘ
    13 υ
    (1) kyanoskupina, (2) nitroskupina, (3) aminoskupina, (4) skupina -NHO-alkyl, (5) hydroxylová skupina, (6) skupina -NHO-aryl, (7) skupina -NHCOO-alkyl, (8) skupina -NHCOO-aryl, (9) skupina -NHSO^-alkyl, (10) skupina -NHSO -aryl, (11) arylová skupina, (12) heteroarylová skupina, (13) skupina -O-alkyl nebo (14) skupina -O-aryl,
    ZL 4 je • · · · · • · · • · · · ·
    -:3§9 ·· ··· (1) nitroskupina, (2) skupina -C00-alkyl nebo (3) skupina -COO-aryl,
    R je
    XS J (1) atom vodíku, (2) alkylová skupina, (3) arylová skupina, (4) arylalkylová skupina nebo (5) cykloalkylová skupina,
    Z , Z a Z jsou nezávisle na sobě (1) atom vodíku nebo skupina Ze, kde Z6 je (i) alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, alkylarylová skupina, cykloalkylarylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (ii) skupina z případů (i), která je substituovaná jednou či více stejnými či různými skupinami (í), nebo (iii) skupina z případů (i) nebo (ii) , která je substituovaná jednou či více z následujících skupin (2) až (16) definice Z , Z a Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -0Z , (3) thioskupina nebo skupina -SZ , (4) skupina -C(0) H, -C(0 )Z nebo -0-C(0) Z , <3 <3 s cg &
    (5) sulfoskupina, skupina -S(0) Z nebo S(0) N(Z )Z ,
    - :93 (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z -NZ Z , (10) skupina -Z^-N(Zg)-Zs-NZvZq, (11) skupina -Z -N(Z )-Z -Z , (12) skupina -Ζ4-Ν(Ζιθ)-Zg-H, (13) oxoskupina, (14) skupina -O-C(O)-Zg, (15) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, nebo (16) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH )-0-, kde r je 1 až 5, s uzavřením čtyřčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují,
    Z a Z jsou nezávisle na sobě
    4 S u
    (1) (2) (3) jednoduchá vazba, skupina skupina -Z -S(0) -Z -, 3_X <3 12 ' -Z -C(O)-Z IX X 2 ' (4) skupina -Z -C(S)-Z -, XX X 2 (5) skupina -Z -0-Z -, XX X2 ' (6) skupina -Z -s-z -, XX X2 (7) skupina -Z -O-C(O)-Z - nebo XX X 2 (8) skupina -Z -C(O)-O-Z -, XX X 2
    nebo • 4
    3^1·(1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina Z6 ' (2) a Ζθ nebo Zg a Z mohou spolu tvořit alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmi- členného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z nebo (3) Z7 nebo Z& spolu se Zq mohou tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Ζχ, Z2 a Z ,
    Z a Z jsou nezávisle na sobě (1) jednoduchá vazba, (2) alkylenová skupina, (3) alkenylenová skupina nebo (4) alkinylenová skupina a
    (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Z -S(0) -Z -, ZL X <3 12 (3) skupina -Z -C(O)-Z -, ZL ZL 12 ' (4) skupina -Z -C(S)-Z -, ZL ZL ZL 2 ' (5) skupina -Z -o-z -, ZLZL ZL 2 ’ (6) skupina -Z -s-z -, 11 12 (7) skupina -Z -O-C(O)-Z - nebo ZL ZL ZL2 (8) skupina -Z -C(O)-O-Z -, ZL zl ' 7 12 '
    • · ·· • · · · • * ·
    - 3Í>2 • · • · · · • · · · · · • · · • · · (9) skupina -C(NR.a3)-, (10) skupina -C(CHRi4)- nebo (11) skupina -C(C(R14)2)s podmínkou, že tato sloučenina je jiná než (a) sloučenina obecného i ve kterém
    R je alkylová skupina nebo skupina -C(O)NHNH
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, skupina -C(O)-(alkyl), a
    R4a je atom vodíku a Rsa je arylová skupina, arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo aminoskupina, nebo R4a je akylová skupina a Rg je alkylová skupina nebo arylová skupina, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kte4a 5a rému se připojuji, tvoří morfolinoskupinu.
    (b) sloučenina obecného vzorce ii nebo iii ve kterých
    X je atom kyslíku nebo atom síry,
    Rlt> je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina nebo haloalkylová skupina,
    R2t> je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina,
    R3to je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina,
    R je atom vodíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina a atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (c) sloučenina obecného vzorce iv ve kterém
    Ra R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo fenylová skupina,
    R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina, nebo (d) sloučenina ··· · © ·
    24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je odmítnutí transplantátu.
    25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je revmatická arthritida.
    26. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je mnohočetná sklerosa.
    27. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t £ m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je zánětlivé střevní onemocnění.
    28. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je lupus.
    29. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je onemocnění z reakce transplantátu proti příjemci.
    39ř
    4 4 ··
    4444 4 4 • 4 4 4 4 • 4 444 · 4 4
    444 44 · ·· ·4·4
    30. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je onemocnění z přecitlivělosti zprostředkované T buňkami.
    31. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je psoriasa.
    32. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je Hashimotova thyroiditida.
    33. Způsob podle nároku 23,vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je Guillainův-Barreho syndrom.
    34. Způsob podle nároku 2'3, vyznačující se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je karcinom.
    35. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je kontaktní dermatitida.
    36. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je některé alergické onemocnění.
    37. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je astma.
    9 0 »999
    39Í -ί • · • 9 9*<
    ►· 00 0 0
    38. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je ischemické nebo reperfusní poškození.
    39. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je atopická dermatitida.
    40. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je alergická rhinitida.
    41. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je chronické obstrukční plicní onemocnění.
    42. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se tím, že touto poruchou související s protein tyrosin kinasou je diabetická retinopathie.
    43. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící tím, že touto protein tyrosin kinasou je Lek.
    44. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto protein tyrosin kinasou je Fyn.
    45. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící tím, že touto protein tyrosin kinasou je Lyn.
    46. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící tím, že touto protein tyrosin kinasou je Hek.
    4 · »<♦«
    4 4 4
    4 4 4 44
    338:- : · • 4 ·4·
    44 4
    4 4 4 β 4 4 4
    4 4 4444 • 4 4 • 4 4 • 4 44
    4 4 9 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 *4 4*44
    47. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto protein tyrosin kinasou je Fgr.
    48. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto protein tyrosin kinasou je Src.
    49. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že touto protein tyrosin kinasou je Yes.
    50. Způsob podle nároku 23, vy z n a č u j ící se t í ra, že touto protein tyrosin kinasou je Blk.
    51. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto protein tyrosin kinasou je HER1.
    52. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že touto protein tyrosin kinasou je HER2.
    53. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, že R2 není heteroarylová skupina a R3 je arylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Z^, Z^ a jednou či více skupinami Z
    54. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina obecného vzorce III nebo její sůl podává současně nebo postupně po sobě s některým protizánětlivým antiproliferačním chemoterapeutickým prostředkem, prostředkem pro potlačení imunity, protinádorovým prostředkem, cytotoxickým prostředkem nebo inhibitorem PTK jiným, než je sloučenina obecného vzorce III či její sůl.
    55. Způsob podle nároku 54, vyznačuj ící tím, že se tato sloučenina obecného vzorce III nebo • * · • · ·*»
    3 9fe í- i • 4 ·*«
    H 9 • 9 · • * 9 »
    9 9 t 999« • 4 · ·· · «t *9 9 9 9 9
    4 9 9
    9 9 9 9 • 9 9
    99 ···· její sůl podává s jedním či více z následujících prostředků: jiný inhibitor PTK, cyklosporin A, CTLA4-Ig, protilátky zvolené z protilátek proti ICAM-3, IL-2 receptoru (Anti-Tac), CD45RB, CD2, CD3 (OKT-3), CD4, CD80, CD86 a monoklonárlni protilátka 0KT3, prostředky blokující interakci mezi CD40 a gp39, proteiny fúze tvořené z CD40 a gp39, inhibitory NF-kappa B funkce, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), steroidy, sloučeniny zlata, antiproliferační prostředky, FK506 (takrolimus, Prograf), mykofenolat, mofetil, cytotoxické léky, inhibitory TNF-σ, protilátky proti TNF. .nebo rozpustnému receptoru TNF, rapamycin (sirolimus nebo Rapamune), leflunimid, inhibitory cyklooxygenasy 2, paklitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podofylotoxin, etoposid, etoposidfosfat, teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, epothilon, vindesin, leurosin nebo jejich deriváty.
    56. Způsob léčení poruchy zprostředkované T buňkami, vyznačující se tím, že se subjektu, který toto léčení potřebuje, podává účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle nároku 23.
    57. Způsob podle nároku 56, vyznačuj ící se t í m, že se tímto podáváním inhibuje aktivace T buněk.
    58. Farmaceutický přípravek pro léčení poruchy související s protein tyrosin kinasou, vyznačuj icí se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo zřeďovací prostředek a alespoň jednu ze sloučenin podle • · · · · · ·· · • · · · · · • · · · · · · · δ· · · · · · ο · - · · · • · · · · · · nároku 1
    59. Sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl \
    -R,
    N.
    Rc (II) ve které n jel nebo 2,
    X3 je atom kyslíku nebo atom síry,
    A se zvolí z případů atom uhlíku a atom dusíku,
    B se zvolí z případů atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
    R je (1) atom vodíku nebo skupina R , kde Rg je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová • ·
    4(51 skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Z a Z? a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupinami Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -0Rg, (3) thioskupina nebo skupina -SR , (4) skupina -C(O)2H, -<3{0)^Ηβ nebo skupina -0-C(0) R , kde q je 1 nebo 2 (5) sulfoskupina nebo skupina -S(0) Rg, (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z4~NR7R8, (10) skupina -Z4-N(R9)-Zs-NRiqR;l;l, (11) skupina -Z^N(Rx2)-Zs-Rg, (12) skupina -P(O)(ORg)2,
    R a R jsou nezávisle na sobě
    2 3 J (1) atom vodíku nebo skupina Rg, (2) skupina -Z4-Rg nebo (3) skupina -Zi3-NRvRs,
    R a R
    4 5 (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina Re' (2) skupina -24-N(R9)-Zs-NRioRix, (3) skupina -N(Rs)Z4Rg nebo (4) tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3 • · φφφφ φ φ φ • φφφφ
    452:* • Φ « φ · a tento kruh může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, který je rovněž nesubstituvoaný nebo substituovaný skupinami Z , Z? a Z , (1) (2) (3) jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo skupina R6'
    R7 a Rq mohou spolu vytvářet alkylenovou, alkenylenovou nebo heteroalkylovou skupinu uzavírající tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Ζχ, Z2 a Z , nebo kterékoliv dva ze substituentů R , R a R mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z , je (ί) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina -NHO-alkyl, hydroxylová skupina, skupina -NHO-aryl, skupina -NHCOO-alkyl, skupina -NHCOO-aryl, skupina -NHSO2-alkyl, • ·
    - 4β4 (10) (11) (12) (13) (14)
    R je
    14 J (1) (2) (3)
    R je (1) (2) (3) (4) (5) ' skupina -NHSO -aryl, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -O-alkyl nebo skupina -O-aryl, nitroskupina, skupina -COO-alkyl nebo skupina -COO-aryl, (1) atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina Z , kde Ze je (i) alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, alkylarylová skupina, cykloalkylarylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (ii) skupina z případů (i), která je substituovaná jednou či více stejnými či různými skupinami (i), nebo (iii) skupina z případů
    454 i»« · · · (i) nebo (ii) , která je substituovaná jednou či více z následujících skupin (2) až (16) definice Z , Z a Z , (2) hydroxylová skupina nebo skupina -0Z , (3) thioskupina nebo skupina -SZ , (4) skupina -C(0) H, -C(0 )Z nebo -0-C(0) Z , <3 <3 β <3 6 (5) sulfoskupina, skupina -S(O)^Z& nebo -S(0)(Zg)Zg (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Ζ^-ΝΖ^Ζθ, (10) skupina -Z4-N(Z9)-Zs-NZvZa, (11) skupina -Ζ4~Ν(Ζχθ)-Z._-Z6, (12) skupina -Ζ4-Ν(Ζχο)-Zg-H, (13) oxoskupina, (14) skupina -O-C(O)-Zg, (15) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, nebo (16) kterékoliv dva ze substituentů Z , Z a Z mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH )-0-, kde r je 1 až 5, s uzavřením čtyřčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují,
    Z a Z jsou nezávisle na sobě (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Ζχχ-δ(0) -Ζχ2-, (3) skupina -Ζχχ-0(0) -Ζχ2-, (4) skupina -Z -C(S) -Z -,
    - 405 -:
    (5) skupina -Z -o-z 11 12 (6) skupina -Z -s-z 11 12 (7) skupina -Z -0-C(0)-Z - nebo 11 12 (8) skupina -Z -C{O)-O-Z 11 12 '
    (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina Ze' (2) Z a Z nebo Z a Z mohou spolu tvořit alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením třícleného až osmi- členného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z a Z nebo (3) Z^ nebo Ζθ spolu se Zg mohou tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčleného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z , Z2 a Z3,
    Z a Z jsou nezávisle na sobě 11 12 J (1) jednoduchá vazba, (2) alkylenová skupina, (3) alkenylenová skupina nebo (4) alkinylenová skupina a
    Z je (1) jednoduchá vazba,
    4 4 44
    40S •« · 4 4 · · * · · 4 · · · • 4 · 4 · · ·
    9 >······ 4 4
    W - 4 4 4 4 4 4
    9 4 494 44 4 44 9444
    (2) skupina -Z -S(O) -Z -, 3 .1 <5 X 2 (3) skupina -Z -C(O)-Z -, XX X 2 ' (4) skupina -Z -C(S)-Z -, XX X 2 ' (5) skupina -Z -O-Z XX X2 (6) skupina -Z -s-z -, XX X2 (7) skupina -Z -O-C(O)-Z -, XX X 2 (8) skupina -Z -C(O)-O-Z -, 11 12 ř (9) skupina -C(NR13)-, (10) skupina -C(CHR )- nebo X4 (11) skupina -C(C(R14)J- s podmínkou, že tato sloučenina je jiná než (1) sloučenina obecného vzorce i
    ve kterém
    R je alkylová skupina nebo skupina -C(O)NHNH
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku,
    2a 3a J ' alkylová skupina, skupina -C(O)-(alkyl), a
    40>
    ···· · ··· » · · • ··· ······· · ·
    -· · · « · · · · ·* ··· «· * · · ····
    R.i;=i je atom vodíku a Rs& je arylová skupina, arylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, aralkylová skupina, cyk loalkylová skupina nebo aminoskupina, nebo R4a je akylová skupina a R5 je alkylová skupina nebo arylová skupina, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kte rému se připojují, tvoří morfolinoskupinu.
  2. (2) sloučenina obecného vzorce vi ve kterém
    R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo fe nylová skupina,
    R2v je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    4· 44
    - 4 08,
  3. (3) sloučenina obecného vzorce vii ve kterém
    R3q je fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina případně substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou,
    R5o a Rsx jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina,
    R52 a Rs3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina nebo haloalkylová skupina,
    R a P. . jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
    R55 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, alkylthioskupina, haloalkylthioskupina nebo alkoxykarbonylová skupina
    4 ok ► · ·· · • · • · · w ·· ·· • · < · • · · a
    n je nula nebo 1,
  4. (4) skupina obecného vzorce viii ve kterém
    R2£ a Rať jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R4£ je atom vodíku nebo alkylová skupina a
    R5e je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylová skupina substituova ná alkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná haloalkylovou skupinou, arylová skupina substituovaná atomem halogenu, arylo vá skupina substituovaná alkoxyskupinou, ary lová skupina substituovaná nitroskupinou, arylová skupina substituovaná arylovou skupi nou, aralkylová skupina nebo heteroarylová skupina, • ·
    - 4io: -:
    • 44 • · · · · · · • · · · · · · • 44····· · 4 • · · · 4 4 •4 » 44 ···· nebo R4e a Rr_f spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří morfolinový kruh
  5. (5) sloučenina obecného vzorce ix ve kterém
    Ra^ je atom vodíku nebo skupina -N=O,
    R3g. je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R4gr je atom vodíku nebo alkylová skupina a
    Rsg je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina.
  6. (6) sloučenina obecného vzorce x ve kterém
    Rxh je alkylová skupina nebo haloalkylová skupina a
    Rs7 je alkylová skupina, alkoxyskupina, alke nylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, alkinyloxyskupina, cyklo alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkoxyskupina, cykloalkenyloxyskupina nebo fenylová skupina
  7. (7) sloučenina obecného vzorce xi
    412:
    ve kterém
    R2i je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    R3± je -C(0)-NH-(alkylová) skupina a Rse a R59 3sou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina nebo atom halogenu.
  8. (8) sloučenina obecného vzorce xii ve kterém
    Rs_. je alkinylová skupina a
    R6x a Rs2 jsou nezávisle na sobě alkoxyskupina nebo haloalkoxyskupina.
  9. (9) sloučenina obecného vzorce »*·<
    9 0
    9 0 00
    - 413·.
CZ20013677A 1999-04-15 2000-04-12 ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ302788B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12951099P 1999-04-15 1999-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013677A3 true CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
CZ302788B6 CZ302788B6 (cs) 2011-11-09

Family

ID=22440334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013677A CZ302788B6 (cs) 1999-04-15 2000-04-12 ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (12) US6596746B1 (cs)
EP (3) EP1169038B9 (cs)
JP (1) JP3989175B2 (cs)
KR (2) KR100710100B1 (cs)
CN (2) CN1348370A (cs)
AU (1) AU779089B2 (cs)
BR (2) BRPI0009721B8 (cs)
CA (1) CA2366932C (cs)
CY (2) CY1113312T1 (cs)
CZ (1) CZ302788B6 (cs)
DK (1) DK1169038T3 (cs)
ES (1) ES2391550T3 (cs)
FR (1) FR13C0003I2 (cs)
HK (2) HK1042433B (cs)
HU (1) HUP0202708A3 (cs)
ID (1) ID30460A (cs)
IL (2) IL144910A0 (cs)
LU (1) LU92146I2 (cs)
MX (1) MXPA01010292A (cs)
NO (3) NO322470B1 (cs)
NZ (1) NZ513639A (cs)
PL (1) PL215901B1 (cs)
PT (1) PT1169038E (cs)
RU (2) RU2312860C2 (cs)
TR (1) TR200102969T2 (cs)
WO (1) WO2000062778A1 (cs)
ZA (1) ZA200107204B (cs)

Families Citing this family (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7125875B2 (en) * 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) * 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU779908B2 (en) 1999-09-10 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001231143A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
JP2004509863A (ja) 2000-09-21 2004-04-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー コルチコトロピン放出因子のインヒビターとしての置換アゾール誘導体
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
EP1671969A3 (en) * 2000-12-21 2006-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
CA2450934A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
CA2450562A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) * 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
US20040248906A1 (en) 2001-08-10 2004-12-09 Donato Nicholas J Use of c-src inhibitors alone or in combination with st1571 for the treatment of leukaemia
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2003015778A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
EP1438048A1 (en) * 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
HUP0402106A3 (en) 2001-11-01 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2294190T3 (es) 2001-11-01 2008-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de amida como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3-beta.
WO2003047516A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
WO2003082272A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
WO2003099811A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
AUPS251402A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
KR101169964B1 (ko) 2002-05-23 2012-08-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 키나아제 저해제
NZ566263A (en) 2002-05-24 2009-09-25 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003282231A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use
DK1529032T3 (da) 2002-08-09 2013-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåder til fremstilling af 4-4-4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)aminobenzonitrill
EP2186811A1 (en) * 2002-08-23 2010-05-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
US7537891B2 (en) 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
CA2503715A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
KR100874292B1 (ko) 2002-11-18 2008-12-18 케모센트릭스 아릴 술폰아마이드
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
WO2004071440A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
BRPI0407329A (pt) 2003-02-07 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para a prevenção de infecção de hiv
JP2006517234A (ja) * 2003-02-10 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
MXPA05011503A (es) * 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7652044B2 (en) 2003-06-03 2010-01-26 Novartis A.G. P-38 inhibitors
PL2298743T3 (pl) 2003-06-26 2013-02-28 Novartis Ag Inhibitory kinaz P38 na bazie 5-członowych heterocykli
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20050009891A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
AU2004284420A1 (en) 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-Met receptor tyrosine kinase
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
KR20060118472A (ko) 2003-10-16 2006-11-23 카이론 코포레이션 치환 벤자졸 및 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서 그것의 사용
AU2004289304A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
AU2004289303A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
EP1689403A4 (en) 2003-11-10 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL-hydrazone compounds
NZ545694A (en) * 2003-12-03 2010-04-30 Ym Bioscience Australia Pty Lt Azole-based kinase inhibitors
ZA200602138B (en) * 2003-12-03 2007-06-27 Cytopia Res Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
ATE481134T1 (de) * 2004-01-21 2010-10-15 Univ Emory Zusammensetzungen und verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von pathogenen infektionen
CA2554925A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
MXPA06008606A (es) * 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
CN1980909B (zh) * 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
AU2005236055B2 (en) * 2004-04-20 2011-10-06 Transtech Pharma, Llc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2522579T3 (es) * 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
MX2007000631A (es) * 2004-07-16 2007-03-30 Sunesis Pharmaceuticals Inc Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa.
CA2575466A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
US7923557B2 (en) 2004-11-10 2011-04-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
US7851466B2 (en) 2004-11-19 2010-12-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
JO2596B1 (en) * 2004-11-30 2011-02-27 نوفارتيس ايه جي Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses
KR20070094754A (ko) * 2004-12-01 2007-09-21 데브젠 엔브이 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
WO2006078621A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
CN101146532B (zh) 2005-01-21 2012-05-09 阿斯泰克斯治疗有限公司 药物化合物
WO2006081172A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
CN102813655A (zh) * 2005-05-05 2012-12-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Src/abl抑制剂配方
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
EP2664340B1 (en) 2005-06-24 2020-02-12 Duke University A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200726764A (en) * 2005-06-27 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
DE602006017694D1 (de) * 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7408069B2 (en) * 2005-08-05 2008-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of 2-amino-thiazole-5-carboxylic-acid derivatives
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
WO2007047919A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 University Of South Florida Treatment of restenosis and stenosis with dasatinib
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
NZ567858A (en) 2005-11-01 2011-08-26 Array Biopharma Inc Pyridine compounds useful as Glucokinase activators
JP5191391B2 (ja) * 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007056177A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
ATE492651T1 (de) * 2005-11-10 2011-01-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Moesin, caveolin 1 und yes-assoziiertes protein 1 als prädiktive marker der reaktion auf dasatinib bei brustkrebs
US20070149523A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007059078A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of multiple myeloma with dasatinib
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
ATE450262T1 (de) 2005-11-25 2009-12-15 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor- modulatoren
WO2007065124A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting complex karyotypes
PL1959955T3 (pl) * 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
CA2640454A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
CN101379060B (zh) * 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
WO2007109527A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides
JP5182088B2 (ja) 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
ES2391477T3 (es) * 2006-04-28 2012-11-27 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
MX2009000110A (es) * 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
AU2007296743B2 (en) * 2006-09-11 2012-02-16 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
PT2068938E (pt) 2006-09-22 2011-03-23 Novartis Ag Optimização do tratamento da leucemia filadélfia positiva com o inibidor de tirosina quinase abl imatinib
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP2078004B1 (en) 2006-10-31 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
JP5103604B2 (ja) 2006-10-31 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミド
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN101265274B (zh) * 2007-02-16 2013-09-04 中国医学科学院药物研究所 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途
TW200906825A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
EP2166860B1 (en) * 2007-06-07 2016-09-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
JP5710251B2 (ja) 2007-06-07 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規ヘテロ環化合物およびその使用
HRP20151052T1 (xx) 2007-07-19 2015-11-06 H. Lundbeck A/S Peteroäślani heterocikliäśki amidi i srodne tvari
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
EP2573087A1 (en) 2007-09-21 2013-03-27 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PL2508523T5 (pl) * 2007-10-23 2020-08-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Odmiany polimorficzne dasatynibu i sposób ich wytwarzania
EP2206707B1 (en) 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
EP2062578A1 (en) 2007-11-12 2009-05-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS
EP2222166B9 (en) * 2007-12-10 2012-11-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US20110166154A1 (en) * 2008-01-25 2011-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
JP5599774B2 (ja) * 2008-03-27 2014-10-01 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類
CA2719735A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DE102008031036A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation
ES2657214T3 (es) * 2008-07-30 2018-03-02 Nitto Denko Corporation Vehículos de fármacos
US8563742B2 (en) * 2008-08-29 2013-10-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
EP2644579A3 (en) 2008-10-29 2016-06-08 E. I. du Pont de Nemours and Company Treatment of tailings streams
US20100113520A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010065444A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
EP2440053A4 (en) 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
JP5785940B2 (ja) 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN101967142B (zh) * 2010-05-17 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
EP2598147A1 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Ranbaxy Laboratories Limited N-methylformamide solvate of dasatinib
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2654428B1 (en) 2010-12-22 2018-02-14 The Trustees of Columbia University in the City of New York Histone acetyltransferase modulators and usese thereof
US9024021B2 (en) 2011-01-21 2015-05-05 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
AU2012225232B2 (en) 2011-03-09 2016-05-12 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
HRP20170553T1 (hr) 2011-05-02 2017-06-02 Stichting Vumc Zaštita protiv disfunkcije endotelne barijere putem inhibicije gena povezanog s tirozin kinazom abl (arg)
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
EP2706853B1 (en) * 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102898424A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
WO2013157019A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Shilpa Medicare Ltd. Process for preparing dasatinib monohydrate
MX2014013758A (es) * 2012-05-11 2015-02-05 Abbvie Inc Derivados de tiazolcarboxamida para usarse como inhibidores de nampt.
JP6518585B2 (ja) 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
CA2876539A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Basf Se Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected co-crystal formers
JP6464084B2 (ja) 2012-07-27 2019-02-06 イズミ テクノロジー，エルエルシー 排出阻害剤およびこれを用いる治療法
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
ES2658773T3 (es) 2012-08-07 2018-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento de sulfonilación usando fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
SI2892900T1 (en) 2012-09-10 2018-01-31 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
US9365526B2 (en) 2012-12-31 2016-06-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
EP2999697B1 (en) * 2013-05-23 2017-04-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Heterocyclic derivates
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
WO2015011578A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Shilpa Medicare Limited Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof
JP6501773B2 (ja) 2013-07-25 2019-04-17 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 結晶形態のダサチニブの塩
AU2014295143B9 (en) 2013-07-25 2017-03-23 Basf Se Salts of Dasatinib in amorphous form
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
IN2013MU03610A (cs) 2013-12-18 2015-04-24 Dharmesh Mahendrabhai Shah
CZ306732B6 (cs) 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
CA2882438A1 (en) 2014-03-11 2015-09-11 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
US20180230140A1 (en) 2014-06-30 2018-08-16 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
CN106573928B (zh) 2014-08-26 2020-04-14 安斯泰来制药株式会社 2-氨基噻唑衍生物或其盐
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
CN104788445B (zh) * 2015-04-10 2017-06-23 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的合成方法
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN106749223B (zh) * 2015-11-25 2019-12-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106866684B (zh) * 2015-12-10 2020-06-09 吴耀东 用于治疗肿瘤的大环衍生物
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017168454A2 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors
DK3464271T3 (da) 2016-05-31 2020-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pyrazolderivater som plasma-kallikreininhibitorer
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CN115054586B (zh) 2016-06-29 2024-08-02 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
AU2017329090B9 (en) 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
WO2018078392A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Cipla Limited Polymorphs of dasatinib
US10800771B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Natco Pharma Limited Process for the preparation of dasatinib polymorph
JP7077335B2 (ja) 2016-12-13 2022-05-30 プリンストン ドラッグ ディスカバリー インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
IT201700006157A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
US11040973B2 (en) 2017-03-29 2021-06-22 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
EP3388430A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Technische Universität München Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
EP3391907B8 (en) 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
CA3057969A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Novartis Ag Combination therapy
AU2018297710A1 (en) 2017-07-07 2020-02-27 Biocon Limited Polymorphic forms of dasatinib
RU2674443C1 (ru) * 2017-11-16 2018-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия в культуре клеток
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
WO2019169135A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 University Of Southern California Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
EP3807272A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
US20210283139A1 (en) * 2018-06-13 2021-09-16 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
TWI831259B (zh) 2018-06-15 2024-02-01 漢達生技醫藥股份有限公司 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
DK3643713T3 (da) 2018-10-23 2025-11-03 Iomx Therapeutics Ag Heterocykliske kinaseinhibitorer og deres anvendelse
WO2020092650A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109438437B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻唑环的抗癌化合物
EP3969449B1 (en) 2019-05-13 2025-02-12 Novartis AG New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
EP3853221B1 (en) * 2019-07-29 2024-01-31 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Novel tricyclic compounds as bcr-abl inhibitors
US12186393B2 (en) 2019-08-02 2025-01-07 Onehealthcompany, Inc. Method of treating transitional cell carcinoma in a canine by administering lapatinib, wherein the carcinoma harbors a BRAF mutation
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN112402422A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
US20210106584A1 (en) 2019-10-14 2021-04-15 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US11814390B2 (en) 2020-01-22 2023-11-14 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
IL294928A (en) 2020-01-24 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
IL298999A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Provention Bio Inc Methods and compositions for the prevention of type 1 diabetes
KR20220054066A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
JP2024520444A (ja) 2021-05-24 2024-05-24 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を治療するための方法
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses
AU2022379973A1 (en) 2021-11-08 2024-06-27 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
KR20230149753A (ko) * 2022-04-20 2023-10-27 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
IL326476A (en) 2023-08-23 2026-04-01 Granular Therapeutics Ltd Anti-CD203C antibody bracelets and their use
EP4559937A1 (en) 2023-11-24 2025-05-28 Universitat de Barcelona Cd7 targeting moieties for the treatment of cd7 positive cancer
CN117820251B (zh) * 2024-03-01 2024-05-03 南京桦冠生物技术有限公司 双α-酮酸酰胺类化合物及其组合物
CN119954701A (zh) * 2024-06-18 2025-05-09 青岛润农化工有限公司 一种丁醚脲的合成方法

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
US3505055A (en) * 1966-12-07 1970-04-07 Uniroyal Inc Method of controlling plant growth with carboxamidothiazoles
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3796800A (en) * 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3879531A (en) 1972-07-17 1975-04-22 Uniroyal Inc 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4837242A (en) * 1987-01-20 1989-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Thiazoles and pyrazoles as fungicides
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
US4970318A (en) * 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
SG52709A1 (en) 1989-06-30 1998-09-28 Du Pont Substituted imidazoles
TW205041B (cs) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
PL170837B1 (pl) 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5721264A (en) 1993-04-07 1998-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
US5728693A (en) 1993-12-29 1998-03-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxadiazine-thiadiazine-or triazine-carboxanilides
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5582167A (en) * 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
AU726522B2 (en) 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JP4183099B2 (ja) 1995-11-17 2008-11-19 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
US5677097A (en) 1996-01-18 1997-10-14 Fuji Xerox Co., Ltd. Electrophotographic photoreceptor
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2250231A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Robert P. Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE69720773T2 (de) * 1996-12-23 2004-01-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co SAUERSTOFF ODER SCHWEFEL ENTHALTENDE 5-GLIEDRIGE HETEROAROMATISHE DERIVATIVE ALS FACTOR Xa HEMMER
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
JP2001513098A (ja) 1997-02-25 2001-08-28 ゲゼルシャフト フュア バイオテクノロギッシェ フォーシュンク エム ベー ハー（ゲー ベー エフ） 側鎖を修飾したエポチロン
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
CA2293400A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
US5896223A (en) * 1997-06-13 1999-04-20 Tigliev; George S. Optical system having an unlimited depth of focus
SK174699A3 (en) * 1997-06-19 2000-08-14 Du Pont Pharm Co Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
PL342447A1 (en) * 1997-10-27 2001-06-04 Agouron Pharma Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
ATE315394T1 (de) 1997-11-10 2006-02-15 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
HUP0100582A3 (en) 1997-12-04 2003-03-28 Bristol Myers Squibb Co A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
HRP20000724A2 (en) 1998-05-05 2001-06-30 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO1999067253A2 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Novartis Ag Desmethyl epothilones
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9816533D0 (en) 1998-07-29 1998-09-30 Zeneca Ltd Preparation of heterocyclic thiols
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
HUP0104202A3 (en) * 1998-10-22 2003-12-29 Hoffmann La Roche Thiazole-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
MXPA01008142A (es) 1999-02-10 2003-07-21 Welfide Corp Compuestos de amida, y uso medicinal de los mismos.
KR100342044B1 (ko) 1999-04-14 2002-06-27 김순택 녹색발광 형광체 조성물 및 이를 이용하여 제조된 음극선관
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
WO2001010865A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
BR0013551A (pt) 1999-08-13 2003-06-17 Vertex Pharma Inibidores de cinases n-terminal cjun (jnk) e outras cinases de proteìnas
AU779908B2 (en) 1999-09-10 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2004501863A (ja) * 2000-01-19 2004-01-22 アルテオン　インコーポレーテッド チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療
AU2001230026A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
US20020132836A1 (en) * 2000-10-11 2002-09-19 Chemocentryx Inc. Compounds and methods for modulating CCR4 function
AU2002213467A8 (en) * 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002053161A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
JP4011359B2 (ja) 2002-02-15 2007-11-21 株式会社ニフコ カップホルダ装置
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
CN102813655A (zh) * 2005-05-05 2012-12-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Src/abl抑制剂配方
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
JP4316559B2 (ja) 2005-11-30 2009-08-19 株式会社ナノクリエート 導光板及びその製造方法
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US7678998B2 (en) 2007-05-21 2010-03-16 Cicoil, Llc Cable assembly
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Also Published As

Publication number Publication date
US20040077875A1 (en) 2004-04-22
US20190210986A1 (en) 2019-07-11
US6979694B2 (en) 2005-12-27
US6596746B1 (en) 2003-07-22
NZ513639A (en) 2004-02-27
CN101481359A (zh) 2009-07-15
BRPI0009721B1 (pt) 2018-11-21
HUP0202708A2 (hu) 2002-12-28
US8716323B2 (en) 2014-05-06
CZ302788B6 (cs) 2011-11-09
HUP0202708A3 (en) 2004-12-28
BRPI0009721B8 (pt) 2021-11-23
NO20014970L (no) 2001-12-10
RU2260592C9 (ru) 2017-04-07
ES2391550T3 (es) 2012-11-27
EP2308833A2 (en) 2011-04-13
LU92146I2 (fr) 2013-04-05
US20060079563A1 (en) 2006-04-13
RU2260592C2 (ru) 2005-09-20
KR100710100B1 (ko) 2007-04-23
EP2308833A3 (en) 2011-09-28
US20150158830A1 (en) 2015-06-11
CY1113312T1 (el) 2015-11-04
PT1169038E (pt) 2012-10-26
WO2000062778A1 (en) 2000-10-26
US20040024208A1 (en) 2004-02-05
CY2013005I1 (el) 2015-11-04
HK1042433A1 (en) 2002-08-16
BR0009721A (pt) 2002-02-13
US20050288303A1 (en) 2005-12-29
RU2312860C2 (ru) 2007-12-20
US20040073026A1 (en) 2004-04-15
US9382219B2 (en) 2016-07-05
EP1169038A4 (en) 2004-10-13
NO20014970D0 (no) 2001-10-12
IL144910A (en) 2007-07-24
US20180016247A1 (en) 2018-01-18
EP3222619A1 (en) 2017-09-27
CN1348370A (zh) 2002-05-08
AU4233800A (en) 2000-11-02
US20140206691A1 (en) 2014-07-24
US7189854B2 (en) 2007-03-13
MXPA01010292A (es) 2002-10-23
US20160264537A1 (en) 2016-09-15
PL215901B1 (pl) 2014-02-28
ZA200107204B (en) 2002-12-02
NO2007005I1 (no) 2007-03-27
AU779089B2 (en) 2005-01-06
CY2013005I2 (el) 2015-11-04
JP3989175B2 (ja) 2007-10-10
PL351126A1 (en) 2003-03-24
CA2366932C (en) 2009-08-25
NO2007005I2 (cs) 2008-12-01
JP2002542193A (ja) 2002-12-10
US20050261305A1 (en) 2005-11-24
EP1169038A1 (en) 2002-01-09
US7091223B2 (en) 2006-08-15
ID30460A (id) 2001-12-06
US7153856B2 (en) 2006-12-26
IL144910A0 (en) 2002-06-30
HK1042433B (en) 2012-12-14
KR20010108500A (ko) 2001-12-07
NO2019016I1 (no) 2019-04-05
RU2005107463A (ru) 2006-08-27
FR13C0003I2 (fr) 2015-11-20
KR20070020153A (ko) 2007-02-16
EP1169038B9 (en) 2013-07-10
KR100722344B1 (ko) 2007-05-29
DK1169038T3 (da) 2012-11-26
HK1244797A1 (en) 2018-08-17
EP1169038B1 (en) 2012-08-08
TR200102969T2 (tr) 2002-08-21
FR13C0003I1 (cs) 2013-02-01
CA2366932A1 (en) 2000-10-26
US8993567B2 (en) 2015-03-31
NO322470B1 (no) 2006-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013677A3 (cs) Cyklické inhibitory protein tyrosin kinasy
US20040054186A1 (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220522