PL217081B1

PL217081B1 - Sposób otrzymywania formy I olanzapiny, solwat olanzapiny z 2-propanolem oraz solwaty olanzapiny z chlorkiem metylenu

Info

Publication number: PL217081B1
Application number: PL373845A
Authority: PL
Inventors: Jordan Berta Kotar; Franc Vrečer; Marija Grčman
Original assignee: Krka D D
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-07-14
Publication date: 2014-06-30
Also published as: NO20050720L; UA83633C2; HRP20050039B1; EA200500188A1; EA008055B1; RS53474B; WO2004006933A2; WO2004006933A3; SI1551414T1; AU2003256242A1; EP1551414B1; HRP20050039A2; SI21270A; PL373845A1; CA2493370A1; EP1551414A2; RS20050023A; US7745429B2; CA2493370C; US20060040920A1

Description

Niniejszy wynalazek należy do dziedziny chemii organicznej i dotyczy sposobu otrzymywania polimorficznej formy I 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, określanej dalej jej nazwą generyczną „olanzapina. Ponadto, wynalazek dotyczy niektórych pseudopolimorficznych form olanzapiny, mianowicie solwatu olanzapiny z 2-propanolem oraz solwatów olanzapiny z chlorkiem metylenu.

Okazało się, że olanzapina oddziałuje na centralny układ nerwowy i jest użyteczna również w leczeniu schizofrenii, zaburzeń schizofrenoidalnych, ostrego pobudzenia maniakalnego, stanów łagodnego niepokoju i psychozy.

Patent brytyjski GB 1533235 ujawnia skuteczne antypsychotycznie tienobenzodiazepiny przez formułę generyczną która obejmuje również olanzapinę.

Patent US 5229382 opisuje wprost olanzapiny. Opisany sposób jej wytwarzania obejmuje krystalizację z acetonitrylu, z oznaczoną temperaturą topnienia tak krystalizowanego związku 195°C.

EP-B-733635 zastrzega krystaliczną formę II olanzapiny I ta polimorficzna forma ma być bardziej trwała niż substancja otrzymana według US 5229382 oznaczona jako „forma I olanzapiny. Zarówno forma I jak forma II olanzapiny są scharakteryzowane np. danymi rentgenowskimi. Otrzymywanie trwalszej formy II olanzapiny przeprowadza się przez rozpuszczenie technicznej olanzapiny w octanie etylu i krystalizację z otrzymanego roztworu dowolnym znanym sposobem takim jak szczepienie, oziębienie, skrobanie szkła naczynia reakcyjnego lub inną znaną metodą.

WO 02/18390 ujawnia jednowodną formę I i dwuwodną formę I olanzapiny, sposoby ich wytwarzania i proces wytwarzania formy I olanzapiny, który obejmuje etapy mieszania jednowodnej formy I olanzapiny lub surowej olanzapiny lub formy II olanzapiny w chlorku metylenu przy wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, oziębienie, sączenie i suszenie. Opisano również, że powtórzenie procesu opisanego w Przykładzie 1, podprzykładzie 4 US 5229382, nie prowadzi do tworzenia formy I olanzapiny.

EP-B-733634 dotyczy trzech szczególnych solwatów olanzapiny, mianowicie solwatów metanolowego, etanolowego i 1-propanolowego i sposobów wytwarzania technicznej olanzapiny przez suszenie odpowiedniego solwatu.

EP-B-831098 dotyczy sposobów wytwarzania formy II olanzapiny przez suszenie dwuwodnych produktów pośrednich olanzapiny w suszarce próżniowej.

EP-A-831097 dotyczy dwuwodnej olanzapiny D.

W WO 01/47933 ujawniono trzy nowe formy polimorficzne oznaczone jako forma III, IV i V i sposoby ich otrzymywania. Proces obejmuje rozpuszczenie formy I lub formy II olanzapiny w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego i wytrącenie żądanego materiału przez zobojętnienie.

Zgłoszenie patentowe US 20020086993 ujawnia nową formę polimorficzną oznaczoną jako forma X olanzapiny i sposób jej otrzymywania.

Według sposobów z dotychczasowego stanu techniki, do krystalizacji formy I olanzapiny stosuje się rozpuszczalniki takie jak chlorek metylenu i acetonitryl. Stosowanie tych rozpuszczalników do wytwarzania produktów farmaceutycznych nie jest jednak zalecane, ponieważ są one niebezpieczne. Co więcej, rozpuszczalniki fluorowcowane takie jak chlorek metylenu nie są przyjazne dla środowiska i wobec tego stosowanie ich powinno być ograniczane. Wreszcie, olanzapina jest dobrze rozpuszczalna w chlorku metylenu i w związku z tym wydajności w przypadku produkcji przemysłowej na dużą skalę nie są zadowalające.

Co więcej, sposoby z dotychczasowego stanu techniki często nie prowadzą do zadowalających wydajności formy I olanzapiny. W konsekwencji potrzebny jest ulepszony sposób otrzymywania formy I olanzapiny.

Dodatkowo potrzebne są prekursory, które umożliwią łatwe otrzymywanie polimorficznych form olanzapiny lub przekształcanie w inne formy olanzapiny.

Problemy te rozwiązuje niniejszy wynalazek.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że otrzymywanie formy I olanzapiny można łatwo zrealizować, jeśli krystalizuje się olanzapinę przy zastosowaniu mieszaniny bezpiecznych rozpuszczalników, która zawiera 2-propanol.

Sposób otrzymywania formy I olanzapiny, obejmujący etapy rozpuszczania olanzapiny w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, chlorek metylenu czy octan etylu, krystalizacji z roztworu dowolnym znanym sposobem takim jak zaszczepianie, oziębienie czy skrobanie szkła naczynia, oraz wyizolowaPL 217 081 B1 nie produktu przy zastosowaniu znanych w dziedzinie procesów, charakteryzuje się tym, że olanzapinę w postaci surowej lub solwatowanej krystalizuje się z mieszaniny rozpuszczalników, która zawiera 2-propanol oraz dodatkowo co najmniej jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran, chlorek metylenu i aceton, przy czym stosunek 2-propanolu do co najmniej jednego dodatkowego rozpuszczalnika wynosi od 1:0,1 do 1:5 części objętościowych.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy olanzapinę stosuje się w postaci solwatu olanzapiny, a zwłaszcza gdy solwatem olanzapizny jest solwat z chlorkiem metylenu.

Solwat olanzapiny z 2-propanolem, charakteryzuje się tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje przedstawione w poniższej tabeli linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej (s) od 25 do 50% i umiarkowanej od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
1	8,74	vs
2	14,05	m
3	19,38	vs
4	22,65	m
5	23,03	s
6	24,46	m
7	25,92	m
8	28,36	m

Dla solwatu olanzapiny z 2-propanolem korzystne jest, gdy w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje on następujące linie dyfrakcyjne CuKa:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
1	2	3
1	8,74	vs
2	14,05	m
3	14,41	m
4	17,77	m
5	18,22	vs
6	18,76	s
7	19,38	vs
8	19,81	m
9	19,95	m
10	20,54	m
11	20,96	s
12	21,64	m
13	22,26	m
14	22,65	m
15	23,03	s
16	23,58	vs
17	23,90	s
18	24,46	m

PL 217 081 B1 cd. tabeli

1	2	3
19	25,03	vs
20	25,39	m
21	25,92	m
22	26,63	m
23	27,47	m
24	27,95	m
25	28,36	m

Solwat IA olanzapiny z chlorkiem metylenu, charakteryzuje się tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje przedstawione w poniższej tabeli linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej (s) od 25 do 50% i umiarkowanej (m) od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
1	10,80	m
2	14,25	m
3	19,22	s
4	22,78	m
5	24,53	m

Dla solwatu IA olanzapiny z chlorkiem metylenu korzystne jest, gdy w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje on następujące linie dyfrakcyjne CuKa:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
1	2	3
1.	8,85	vs
2.	10,80	m
3.	12,89	m
4.	14,09	m
5.	14,25	m
6.	18,37	vs
7.	18,81	s
8.	19,22	s
9.	19,41	s
10.	19,57	s
11.	20,07	m
12.	20,80	m
13.	21,00	m
14.	21,71	s
15.	22,06	m
16.	22,25	m
17.	22,78	m

PL 217 081 B1 cd. tabeli

1	2	3
18.	23,14	s
19.	23,62	s
20.	24,03	m
21.	24,53	m
22.	25,04	s
23.	25,43	m
24.	26,67	m
25.	27,51	m
26.	28,00	m
27.	28,45	m
28.	28,70	m

Solwat IB olanzapiny z chlorkiem metylenu, charakteryzuje się tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje przedstawione w poniższej tabeli linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej (s) od 25 do 50% i umiarkowanej (m) od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
3	9,30	m
4	10,80	m
5	14,25	m
6	14,98	s
7	15,94	m
13	19,23	vs
15	20,04	s

Dla solwatu IB olanzapiny z chlorkiem metylenu korzystne jest, gdy w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje on następujące linie dyfrakcyjne CuKa:

Nr	[°2Θ]	Intensywność względna
1	2	3
1	8,43	m
2	8,86	vs
3	9,3	m
4	10,8	m
5	14,25	m
6	14,98	s
7	15,94	m
8	16,88	s
9	17,79	m
10	18,4	vs
11	18,57	vs

PL 217 081 B1 cd. tabeli

1	2	3
12	18,83	s
13	19,23	vs
14	19,57	vs
15	20,04	s
16	20,79	m
17	21,01	m
18	21,68	vs
19	22,06	s
20	22,23	s
21	23,57	s
22	24,02	vs
23	24,89	m
24	25,12	m
25	25,46	m
26	26,38	m
27	26,56	m
28	27,50	s
29	28,06	m
30	28,71	m
31	29,02	m

Olanzapina użyta jako materiał wyjściowy może być w dowolnej postaci, np. może być w roztworze reakcyjnym, surowa lub w postaci bezwodnej lub solwatowanej. Zauważono, że gdy jako materiał wyjściowy używa się olanzapinę jako wodzian lub gdy stosuje się wodny rozpuszczalnik, bardzo prawdopodobne jest tworzenie się wodzianów w produkcie końcowym. Ponieważ produkt w postaci wodzianów nie jest pożądany, korzystne jest unikanie jako materiałów wyjściowych wodzianów i rozpuszczalników wodnych. Otrzymana końcowa forma I olanzapiny będzie wówczas w sposób korzystny zasadniczo wolna od wodzianów. Forma I olanzapiny otrzymana sposobem według wynalazku zawiera korzystnie mniej niż 0,5%, korzystniej mniej niż 0,2% a najkorzystniej mniej niż 0,1% wagowego związanej wody.

Sposób otrzymywania formy I olanzapiny obejmuje zazwyczaj rozpuszczenie olanzapiny jako materiału wyjściowego w mieszaninie rozpuszczalników która zawiera 2-propanol, a następnie krystalizowanie i odzyskiwanie produktu przy zastosowaniu znanych procesów.

Sposób jest opisany w poniższych korzystnych rozwiązaniach. Sposób korzystnie obejmuje ogrzewanie mieszaniny olanzapiny jako materiału wyjściowego i rozpuszczalnika do otrzymania klarownego roztworu, w szczególności ogrzewanie do temperatur od 30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od 50 do 55°C. Po uzyskaniu klarownego roztworu, część rozpuszczalnika odparowuje się pod próżnią w temperaturach mieszczących się w zakresie od temperatury pokojowej do 60°C, korzystnie 30 do 35°C. Zaleca się, żeby odparowana część rozpuszczalnika stanowiła 20 do 70% w stosunku do całkowitej objętości rozpuszczalnika. Po odparowaniu przeprowadza się zaszczepianie pozostałego roztworu kryształami formy I olanzapiny. Zaszczepienie większymi ilościami polimorficznej formy I, takimi jak na przykład 10%, zwiększa szybkość krystalizacji. Produkt można następnie wyodrębnić w znanych procesach, w tym przez dalsze odparowanie próżniowe w tej samej temperaturze do zmniejszenia całkowitej objętości rozpuszczalnika o 30 do 90% lub przez oziębienie roztworu do temperatury bliskiej pokojowej, tzn. około 20°C. Temperatury niższe od temperatury pokojowej sprzyjają tworzeniu się solwatów.

PL 217 081 B1

W kolejnym korzystnym rozwiązaniu sposób według wynalazku przeprowadza się przez zastosowanie olanzapiny jako materiału wyjściowego w postaci solwatu olanzapiny. Solwat jest korzystnie przynajmniej jednym z grupy obejmującej solwat olanzapiny z chlorkiem metylenu, solwat z 2-propanolem i mieszane solwaty z acetonitrylem. Mieszane solwaty mają włączony acetonitryl i wodę (mieszany solwat acetonitryl/woda) lub acetonitryl, chlorek metylenu i wodę (mieszany solwat acetonitryl/chlorek metylenu woda).

Przy użyciu jako materiału wyjściowego solwatu olanzapiny zaleca się, żeby krystalizację formy I olanzapiny prowadzić w temperaturze 15 do 35°C, w szczególności w temperaturze pokojowej.

Forma I olanzapiny jest raczej trudna do otrzymania w postaci zasadniczo czystej, ponieważ faworyzowane jest powstawanie bardziej trwałej termodynamicznie formy II. Przez zastosowanie powyższych warunków krystalizacji możliwe było jednak otrzymanie formy I olanzapiny z wydajnościami wyższymi niż 70%. Sposobem według niniejszego wynalazku można było otrzymać zasadniczo czystą formę I, wolną od formy II i solwatów.

Stwierdzono, że olanzapina może tworzyć solwat z 2-propanolem, solwat z acetonitrylem i solwat z chlorkiem metylenu. Okazało się, że ten ostatni istnieje w dwóch postaciach o różnych stosunkach molowych między olanzapiną i chlorkiem metylenu. Zależnie od postaci, solwaty mogą być przekształcane w formy I, II, III, IV, V, X, w nową formę A olanzapiny lub w ich mieszaninę, opisane poniżej.

Poniżej przedstawiono krótki opis figur rysunku.

Fig. 1 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy A olanzapiny

Fig. 2 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy mieszanego solwatu olanzapiny z acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą

Fig. 3 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy mieszanego solwatu olanzapiny z acetonitrylem/wodą

Fig. 4 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy solwatu olanzapiny z chlorkiem metylenu IA

Fig. 5 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy solwatu olanzapiny z chlorkim metylenu IB

Fig. 6 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy solwatu olanzapiny z 2-propanolem.

Proszkowe dyfraktometry rentgenowskie wyznaczono w dyfraktometrze Siemens D-5000 z promieniowaniem Cu Ka, zakresem 2-teta od 7 do 30 stopni, krokiem 0,034 stopnia 2-teta, szczeliną rozpraszającą 20 nm i szczeliną odbierającą 0,6 mm. Piki charakterystyczne dyfrakcji proszkowej wyrażono w stopniach 2-teta.

Użyte tu poniższe określenia oznaczają: „vs” odnosi się do bardzo silnej intensywności względnej do 50%, „s” odnosi się do silnej intensywności względnej od 25 do 50%, „m odnosi się do umiarkowanej intensywności względnej od 10 do 25%, „w odnosi się do słabej intensywności względnej od 5 do 10% a „vw odnosi się do bardzo słabej intensywności względnej od 0 do 5%.

Widma w podczerwieni (FT-IR) otrzymano w krążku KBr stosując spektrometr GT-IR Perkina-1 -1

-Elmera Spectrum 1000 o rozdzielczości 4 cm^-1. Charakterystyczne pasma absorpcji wyrażono w cm^-1.

Mieszany solwat acetonitryl/chlorek metylenu/woda charakteryzują następujące dane:

• Typowy dyfraktogram rentgenowski przedstawiają poniższe wartości stopni 2-teta, którym towarzyszą intensywności:

2-teta int.

8,76 vs

18,29 w

19,39 m

19,66 W

20,12 W

23,13 W

23,62 W

25,08 W

Korzystnie charakteryzują go następujące stopnie 2-teta:

8,76, 19,39, 20,12.

PL 217 081 B1 • Widma IR charakteryzują następujące piki charakterystyczne:

3430, 3236, 2933, 2844, 1592, 1560, 1468, 1458, 1409, 1366, 1341, 1297, 1282, 1265, 1220, 1149, 1004, 970, 850, 779, 754, 669 cm^-1.

Mieszany solwat acetonitryl/chlorek metylenu/woda otrzymuje się przez rozpuszczenie dowolnej postaci olanzapiny w mieszaninie rozpuszczalników acetonitrylu i chlorku metylenu i przez ogrzanie do temperatury około 50°C do otrzymania klarownego roztworu, oziębienie roztworu do temperatury poniżej 10°C i ewentualne usunięcie części rozpuszczalników przez odparowanie w celu zwiększenia wydajności.

Mieszany solwat z acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą może zostać przeprowadzony w formę A olanzapiny przez usunięcie rozpuszczalnika przez suszenie.

Mieszany solwat olanzapiny z acetonitrylem/wodą charakteryzują następujące dane:

2-teta int.

8.76 vs

9.10 m

14,05 m

14.44 m

18,30 vs

18.67 m

18,84 s

19,37 s

19.68 m

20.10 m

20.54 m

21,65 m

22,79 m

23,12 s

23,62 vs

24.55 m

25,06 s

25,92 m

27,96 m

28.44 m

Korzystnie charakteryzują go następujące wartości stopni 2-teta: 8,76, 9,10, 14,05, 19,37, 20,10, 24,55, 25,92, 27,96.

• Widmo IR charakteryzują następujące charakterystyczne piki:

3401, 3235, 2930, 2843, 1592, 1561, 1467, 1458, 1409, 1366, 1341, 1282, 1265, 1219, 1148, 1004, 970, 852, 779, 754, 668 cm^-1.

Mieszany solwat z acetonitrylem/wodą otrzymuje się przez rozpuszczenie dowolnej postaci olanzapiny w acetonitrylu lub w mieszaninie acetonitrylu z wodnym roztworem amoniaku, ogrzanie mieszaniny do temperatury od 30°C do temperatury wrzenia dla otrzymania klarownego roztworu, oziębienie roztworu korzystnie do temperatury od 10°C do -30°C lub odparowanie części rozpuszczalnika i oddzielenie produktu znanymi sposobami.

Tę formę mieszanego solwatu z acetonitrylem/wodą można na przykład przeprowadzić w formę II olanzapiny przez suszenie.

Solwat olanzapiny z 2-propanolem charakteryzują następujące dane:

2-teta int.

8,74 vs

14,05 m

14,41 m

17,77 m

18,22 vs

18.76 s

PL 217 081 B1

19,38	vs
19,81	m
19,95	m
20,54	m
20,96	s
21,64	m
22,26	m
22,65	m
23,03	s
23,58	vs
23,90	s
24,46	m
25,03	vs
25,39	m
25,92	m
26,63	m
27,47	m
27,95	m
28,36	m
Korzystnie charakteryzują go następujące wartości stopni 2-teta: 8,74, 14,05, 19,38, 22,65,

23,03, 24,46, 25,92, 28,36.

• Widmo IR opisują następujące charakterystyczne piki:

3400, 3234, 2962, 2931, 2843, 1590, 1559, 1468, 1413, 1282, 1267, 1220, 1147, 1004, 970, 846, 779, 756, 667 cm^-1.

Solwat olanzapiny z 2-propanolem otrzymuje się przez zawieszenie olanzapiny w mieszaninie 2-propanolu i dodatkowego rozpuszczalnika, w którym olanzapina jest rozpuszczalna, takiego jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, ogrzanie mieszaniny do otrzymania klarownego roztworu, oziębienie roztworu korzystnie do temperatury od 10°C do -30°C lub odparowanie części rozpuszczalnika i oddzielenie produktu znanymi sposobami.

Solwat z 2-propanolem można przeprowadzić w mieszaną formę I i II olanzapiny przez usunięcie rozpuszczalnika przez suszenie.

Dwa solwaty według wynalazku olanzapiny z chlorkiem metylenu IA i IB charakteryzują poniższe widma, obie formy można w szczególności rozróżnić za pomocą widm IR:

Formę IA charakteryzują następujące dane:

2-teta int.

8,85 vs

10,80 m

12,89 m

14,09 m

14.25 m

18,37 vs

18,81 s

19,22 s

19,41 s

19,57 s 20,07 m

20,80 m 21,00 m

21,71 s 22,06 m

22.25 m

22,78 m

23,14 s

23,62 s

PL 217 081 B1

24,03	m
24,53	m
25,04	s
25,43	m
26,67	m
27,51	m
28,00	m
28,45	m
28,70	m
Korzystnie charakteryzują ją następujące wartości stopni 2-teta: 10,80, 14,25, 19,22, 22,78,

24,53.

• Widmo IR opisują następujące charakterystyczne piki: 3435, 3237, 2918, 2842, 1590, 1560,

1467, 1413, 1366, 1343, 1282, 1266, 1219, 1147, 1004, 970, 846, 780, 757, 668 cm^-1.

Formę IB charakteryzują następujące dane:

2-teta int.

8,43 m

8,86 vs

9,30 m

14,25 m

14,98 m

10,80 s

15,94 m

16.88 s

17.79 m

18,40 vs

18.57 vs

18,83 s

19.23 vs

19.57 vs

20,04 s

20.79 m

21,01 m

21,68 vs

22,06 s

22.23 s

23.57 s

24,02 vs

24.89 m

25,12 m

25,46 m

26,38 m

26,56 m

27,50 s

28,06 m

28,71 m

29,02 m

Korzystnie charakteryzują ją następujące wartości stopni 2-teta: 9,30, 10,80, 14,25, 14,98, 15,94, 19,23, 20,04.

• Widmo IR opisują następujące charakterystyczne piki:

3274, 2943, 2916, 2841, 1589, 1560, 1466, 1419, 1282, 1259, 1215, 1144, 1122, 1001, 970, 783, 759, 747, 725 cm^-1.

Obydwa solwaty z chlorkiem metylenu otrzymuje się przez rozpuszczenie olanzapiny w chlorku metylenu, ewentualnie z zastosowaniem ogrzewania w celu otrzymania klarownego roztworu. Gdy mieszaninę z rozpuszczalnikiem odparuje się częściowo i oziębi lub odparuje całkowicie, wówczas

PL 217 081 B1 otrzymuje się formę IB solwatu z chlorkiem metylenu. Gdy mieszaninę do krystalizacji oziębi się szybko do temperatury około 0°C, otrzymuje się formę IA solwatu z chlorkiem metylenu.

Przez wysuszenie i ewentualnie sprasowanie lub zmielenie każdego z solwatów IA lub IB z chlorkiem metylenu, otrzymuje się formę I olanzapiny.

Ogólnie, wyżej wymienione solwaty według wynalazku można zastosować do otrzymania innych form, a zwłaszcza bezwodnych ferm olanzapiny. Korzystnie stosuje się je do otrzymywania bezwodnych form I, II, III, IV, V, X, A olanzapiny lub ich mieszaniny.

Inną nową polimorficzną formą olanzapiny jest forma A olanzapiny. Tę formę A olanzapiny charakteryzują następujące dane:

2-teta int.

11,52 m

11.83 m

12,00 m

13,35 m

13.56 m

14.21 vs

15,47 w

16.69 m

17.83 s

19,16 s

20,25 s

20.69 vs

21,65 s

22.12 m

23.21 s

24,33 m

26,88 s

27.13 m

28.57 m

Korzystnie charakteryzują ją następujące wartości stopni 2-teta: 11,52, 12,00, 13,35, 13,56, 14,21, 15,47, 16,69, 19,16, 20,25, 20,69, 22,12, 24,33, 26,88, 27,13.

• Widmo IR opisują następujące charakterystyczne piki:

3216, 2912, 2846, 2804, 1592, 1469, 1450, 1395, 1369, 1286, 1257, 1217, 1143, 1006, 964, 853, 752, 674 cm^-1.

Formę A olanzapiny otrzymuje się przez zawieszenie olanzapiny w mieszaninie acetonitrylu z rozpuszczalnikiem w którym olanzapina jest rozpuszczalna lub, inaczej, przez rozpuszczenie olanzapiny w rozpuszczalniku, w którym olanzapina jest rozpuszczalna, ogrzanie mieszaniny w celu otrzymania klarownego roztworu, ewentualnie filtrację i częściowe odparowanie rozpuszczalnika i odzyskanie produktu konwencjonalnymi sposobami takimi jak szczepienie, skrobanie szklanego naczynia lub inne znane techniki. Olanzapiną użytą jako materiał wyjściowy może być surowa olanzapina, olanzapina w dowolnej postaci bezwodnej lub każda solwatowana postać olanzapiny, w tym wymienione wyżej solwaty, tj. solwat z acetonitrylem, oraz solwaty z 2-propanolem i chlorkiem metylenu według wynalazku. Zalecanymi rozpuszczalnikami w których olanzapina jest rozpuszczalna są np. chlorek metylenu, tetrahydrofuran, aceton, toluen, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i chloroform. Stosunek acetonitrylu do innych możliwych rozpuszczalników wynosi korzystnie 1:0,1 do 5 części, korzystniej 1:0,1 do 3,0 a najkorzystniej 1:0,2 do 1,5.

Mieszaninę ogrzewa się zwykle do temperatury od 30°C do temperatury wrzenia mieszaniny, korzystnie 40-60°C, w celu otrzymania klarownego roztworu. Zaleca się następnie odparowanie rozpuszczalnika z klarownego roztworu pod próżnią w temperaturze zawartej w zakresie od 0°C do 60°C, korzystnie 30 do 40°C. Odparowana część rozpuszczalnika powinna stanowić 10 do 70% w stosunku do łącznej objętości rozpuszczalników. Zazwyczaj żądaną formę A olanzapiny można odzyskać przez oziębienie lub zaszczepienie roztworu kryształami formy A. Produkt można następnie dodatkowo suszyć pod próżnią.

PL 217 081 B1

Jeśli roztwór szybko oziębia się do temperatury poniżej 5°C, wówczas powstaje zwykle mieszany solwat z acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą. Solwat ten można jednak przeprowadzić w formę A olanzapiny przez suszenie.

Ta nowa polimorficzna forma A jest trwała i w związku z tym szczególnie odpowiednia do włączania do preparatów farmaceutycznych.

Polimorficzną formę A olanzapiny można wprowadzać do kompozycji farmaceutycznej w połączeniu z jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek, które mogą być stałe, półstałe lub ciekłe. Farmaceutyczne formy użytkowe można otrzymywać za pomocą dowolnej ze znanych technik, takich jak bezpośrednie ściskanie, granulowanie na sucho i na mokro, z powlekaniem na koniec postaci do dawkowania lub bez niego. Końcowymi postaciami do dawkowania zawierającymi formę A olanzapiny mogą być dowolne tradycyjne postaci dawki jednostkowej takie jak granulki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane, tabletki szybko rozpadające się, kapsułki, zawiesiny i roztwory do stosowania doustnego, łaty przezskórne, czopki, produkty do stosowania pozajelitowego ltd.

Wynalazek dodatkowo ilustrują poniższe przykłady wykonania, z tym zaznaczeniem, że Przykłady 1-7 nie wchodzą w zakres wynalazku.

P r z y k ł a d y 1-4 dotyczą otrzymywania formy A olanzapiny.

P r z y k ł a d 1.

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w mieszaninie 50,0 ml chlorku metylenu i 50,0 ml acetonitrylu. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do 45 do 50°C, uzyskując klarowny roztwór. Roztwór przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze 0 do 5°C. Produkt odzyskano przez filtrację próżniową uzyskując mieszany solwat z acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą.

Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 60°C, solwat przeprowadzono w formę A olanzapiny (8,94 g).

P r z y k ł a d 2.

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w acetonitrylu (30 ml). Zawiesinę ogrzano do 50°C i dodano chlorek metylenu (35 ml), uzyskując klarowny roztwór. Chlorek metylenu następnie odparowano pod próżnią w temperaturze 40°C. Do otrzymanego roztworu dodano kilka zaszczepiających kryształów formy A olanzapiny i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 40°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C uzyskując formę A olanzapiny (6,5 g).

P r z y k ł a d 3

1,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w acetonitrylu (10 ml). Zawiesinę ogrzano do 50°C i dodano toluen (2 ml), uzyskując klarowny roztwór. Pod próżnią w temperaturze 35 do 40°C odparowano około połowy rozpuszczalnika, a następnie pozostały roztwór zaszczepiono kryształkami formy A olanzapiny. Produkt odzyskano przez filtrację i wysuszono w temperaturze 50°C uzyskując formę A olanzapiny (0,76 g).

P r z y k ł a d 4.

1,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w 6,0 ml chlorku metylenu. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia uzyskując klarowny roztwór, który ogrzewano w tej temperaturze przez 3 godziny. Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej do odparowania rozpuszczalnika. Do pozostałości dodano 6,0 ml chlorku metylenu, zawiesinę ogrzano do 40°C, produkt nierozpuszczony odsączono i wysuszono w temperaturze pokojowej, otrzymując formę A olanzapiny (0,4 g).

P r z y k ł a d y 5-6 dotyczą otrzymywania mieszanego solwatu olanzapiny z acetonitrylem/wodą.

P r z y k ł a d 5

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w acetonitrylu (110 ml) i zawiesinę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 82°C. Otrzymany klarowny roztwór przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono do 0-5°C i mieszano pod próżnią przez 30 minut. Produkt wyodrębniono przez filtrację próżniową i suszono w warunkach otoczenia przez 12 godzin. Wydajność: 10,1 g.

Strata przy suszeniu (oznaczona przez TGA): 11,5%.

Oznaczenie wody (KF): 6,5%.

₁

Stosunek molowy między olanzapiną/acetonitrylem/wodą (potwierdzony przez analizę ¹H NMR) wynosi 1 :%:1.

PL 217 081 B1

P r z y k ł a d 6

5,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w acetonitrylu (210 ml) i zawiesinę ogrzano do 40°C do otrzymania klarownego roztworu. Do tego roztworu dodano 2,4 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i mieszaninę oziębiono w ciągu 20 minut do -30°C. Produkt odsączono i suszono pod próżnią przez 1 godzinę w 50°C. Wydajność:

5,3 g.

P r z y k ł a d 7 dotyczy otrzymywania mieszanego solwatu olanzapiny z acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą.

P r z y k ł a d 7

1,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w mieszaninie chlorku metylenu (5,0 ml) i acetonitrylu (5,0 ml). Zawiesinę ogrzano do 45-50°C, uzyskując klarowny roztwór. Roztwór przesączono i pod próżnią w temperaturze 0-5°C odparowano rozpuszczalnik. Produkt odzyskano przez filtrację próżniową i suszono w warunkach otoczenia. Wydajność: 0,80 g.

Strata przy suszeniu (oznaczona przez TGA): 13,2%

Oznaczenie wody (KF): 6,6%

Stosunek molowy między olanzapiną/acetonitrylem/chlorkiem metylenu/wodą (potwierdzony 1 1 przez analizę H NMR) wynosi 1:½ /₆:1.

P r z y k ł a d 8 dotyczy otrzymywania solwatu olanzapiny z 2-propanolem.

P r z y k ł a d 8

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w mieszaninie 2-propanolu (30 ml) i tetrahydrofuranu (30 ml). Zawiesinę ogrzano do 56°C, uzyskując klarowny roztwór. Pod próżnią w temperaturze 35°C odparowano około połowy rozpuszczalnika. Otrzymany roztwór oziębiono do 0°C, a produkt odzyskano przez filtrację próżniową i suszono w warunkach otoczenia przez 12 godzin. Wydajność: 8,9 g.

Strata przy suszeniu (oznaczona przez TGA): 9,1% ₁

Stosunek molowy między olanzapiną/2-propanolem (potwierdzony przez analizę ¹H NMR) wynosi 1:½.

P r z y k ł a d y 9-12 dotyczą otrzymywania solwatów IA i IB olanzapiny z chlorkiem metylenu.

P r z y k ł a d 9

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w chlorku metylenu (50 ml) i zawiesinę ogrzano do 40°C do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór oziębiono do 0-5°C i mieszano przez 15 minut. Produkt wyodrębniono przez filtrację próżniową i suszono w warunkach otoczenia. Wydajność: 11,8 g. Otrzymuje się formę IA.

Strata przy suszeniu (oznaczona przez TGA): 10,2% ₁

Stosunek molowy między olanzapiną/chlorkiem metylenu (potwierdzony przez analizę ¹H NMR) wynosi 1:½.

P r z y k ł a d 10

5,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w chlorku metylenu (25 ml) i zawiesinę ogrzano do 40°C do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór przesączono na gorąco, a przesącz mieszano pod próżnią przez 10 minut i oziębiono do 0-5°C. Produkt wyodrębniono przez filtrację próżniową i suszono w warunkach otoczenia. Wydajność: 5,33 g. Otrzymuje się formę IA.

P r z y k ł a d 11

5,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w chlorku metylenu (25 ml). Zawiesinę ogrzano do 40°C do otrzymania klarownego roztworu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w temperaturze 35°C do sucha. Wydajność 5,5 g. Otrzymuje się formę IB.

Strata przy suszeniu (oznaczona przez TGA): 4,5% ₁

Stosunek molowy między olanzapiną/chlorkiem metylenu (potwierdzony przez analizę ¹H NMR) ₁ wynosi 1:¹/6.

P r z y k ł a d 12

5,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w chlorku metylenu (25 ml). Zawiesinę ogrzano do 40°C do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono do odparowania rozpuszczalnika na powietrzu w ciągu dwóch dni. Wydajność 5,3 g. Otrzymuje się formę IB.

PL 217 081 B1

P r z y k ł a d y 13-16 dotyczą otrzymywania formy I olanzapiny.

Materiały wyjściowe do olanzapiny: bezwodne polimorficzne formy solwatów olanzapiny z 2-propanolem, chlorkiem metylenu lub acetonitrylem.

P r z y k ł a d 13

300,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w mieszaninie tetrahydrofuranu (900 ml) i 2-propanolu (900 ml). Następnie zawiesinę ogrzano do temperatury 50-55°C do otrzymania klarownego roztworu. Pod próżnią w temperaturze 30-35°C odparowano około 450 ml rozpuszczalnika i otrzymany roztwór zaszczepiono kryształami formy I olanzapiny. Kolejną część rozpuszczalnika usunięto przez destylację próżniową w tej temperaturze do ¹/? objętości początkowej. Produkt odzyskany przez filtrację i suszony w temperaturze 50°C okazał się być formą I olanzapiny (286,7 g).

P r z y k ł a d 14.

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w 2-propanolu (30 ml) i ogrzano do temperatury 50°C. Do tej mieszaniny dodano chlorek metylenu (20 ml) dla otrzymania klarownego roztworu. Pod próżnią w temperaturze 30-35°C odparowano około połowy rozpuszczalnika, a następnie roztwór zaszczepiono kryształami formy I olanzapiny i kontynuowano odparowywanie w tej temperaturze. Produkt odzyskany przez filtrację i suszony w temperaturze 60°C okazał się być formą I olanzapiny (7,6 g).

P r z y k ł a d 15

10,0 g 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny („olanzapiny) zawieszono w 2-propanolu (30 ml). Zawiesinę tę ogrzano do temperatury 50°C i dodano aceton (45 ml) dla otrzymania klarownego roztworu. Pod próżnią w temperaturze 30-35°C odparowano około połowy rozpuszczalnika, a następnie roztwór zaszczepiono kryształami formy I olanzapiny i kontynuowano destylację próżniową w tej temperaturze przez kolejnych 15 minut. Produkt odzyskano przez filtrację I suszono w temperaturze 60°C dla uzyskania formy I olanzapiny (7,2 g).

P r z y k ł a d 16

1,0 g solwatu olanzapiny z chlorkiem metylenu zawieszono w 2-propanolu (3 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Produkt odsączono i suszono pod próżnią w temperaturze 50°C. Wydajność: 0,86 g.

Claims

1. Sposób otrzymywania formy I olanzapiny, obejmujący etapy rozpuszczania olanzapiny w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, chlorek metylenu czy octan etylu, krystalizacji z roztworu dowolnym znanym sposobem takim jak zaszczepianie, oziębienie czy skrobanie szkła naczynia, oraz wyizolowanie produktu przy zastosowaniu znanych w dziedzinie procesów, znamienny tym, że olanzapinę w postaci surowej lub solwatowanej krystalizuje się z mieszaniny rozpuszczalników która zawiera 2-propanol oraz dodatkowo co najmniej jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran, chlorek metylenu i aceton, przy czym stosunek 2-propanolu do co najmniej jednego dodatkowego rozpuszczalnika wynosi od 1:0,1 do 1:5 części objętościowych.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że olanzapinę stosuje się w postaci solwatu olanzapiny.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że solwatem olanzapizny jest solwat z chlorkiem metylenu.

4. Solwat olanzapiny z 2-propanolem, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej (s) od 25 do 50% i umiarkowanej (m) od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

Nr [°2Θ] Intensywność względna 1 2 3 1 8,74 vs 2 14,05 m 3 19,38 vs

PL 217 081 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 22,65 m 5 23,03 s 6 24,46 m 7 25,92 m 8 28,36 m

5. Solwat olanzapiny według zastrz. 4, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje następujące linie dyfrakcyjne CuKa :

Nr [°2Θ] Intensywność względna 1 8,74 vs 2 14,05 m 3 14,41 m 4 17,77 m 5 18,22 vs 6 18,76 s 7 19,38 vs 8 19,81 m 9 19,95 m 10 20,54 m 11 20,96 s 12 21,64 m 13 22,26 m 14 22,65 m 15 23,03 s 16 23,58 vs 17 23,9 s 18 24,46 m 19 25,03 vs 20 25,39 m 21 25,92 m 22 26,63 m 23 27,47 m 24 27,95 m 25 28,36 m

6. Solwat IA olanzapiny z chlorkiem metylenu, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej od 25 do 50% i umiarkowanej (m) od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

PL 217 081 B1 Nr [°2θ] Intensywność względna 1 10,80 m 2 14,25 m 3 19,22 s 4 22,78 m 5 24,53 m

7. Solwat IA według zastrz. 6, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje następujące linie dyfrakcyjne CuKa:

Nr [2θ] Intensywność względna 1. 8,85 vs 2. 10,80 m 3. 12,89 m 4. 14,09 m 5. 14,25 m 6. 18,37 vs 7. 18,81 s 8. 19,22 s 9. 19,41 s 10. 19,57 s 11. 20,07 m 12. 20,80 m 13. 21,00 m 14. 21,71 s 15. 22,06 m 16. 22,25 m 17. 22,78 m 18. 23,14 s 19. 23,62 s 20. 24,03 m 21. 24,53 m 22. 25,04 s 23. 25,43 m 24. 26,67 m 25. 27,51 m 26. 28,00 m 27. 28,45 m 28. 28,70 m

PL 217 081 B1

8. Solwat IB olanzapiny z chlorkiem metylenu, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej: bardzo silnej (vs) do 50%, silnej od 25 do 50% i umiarkowanej (m) od 10 do 25%, w zależności od kąta ugięcia 2Θ:

9. Solwat IB według zastrz. 8, znamienny tym, że w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje następujące linie dyfrakcyjne CuKa:

Nr [°2Θ] Intensywność względna 1 2 3 1 8,43 m 2 8,86 vs 3 9,30 m 4 10,80 m 5 14,25 m 6 14,98 s 7 15,94 m 8 16,88 s 9 17,79 m 10 18,40 vs 11 18,57 vs 12 18,83 s 13 19,23 vs 14 19,57 vs 15 20,04 s 16 20,79 m 17 21,01 m 18 21,68 vs 19 22,06 s 20 22,23 s 21 23,57 s 22 24,02 vs 23 24,89 m 24 25,12 m 25 25,46 m