PL218414B1 - Sposób wytwarzania związków inkluzyjnych piroksykamu z ß- cyklodekstryną - Google Patents
Sposób wytwarzania związków inkluzyjnych piroksykamu z ß- cyklodekstrynąInfo
- Publication number
- PL218414B1 PL218414B1 PL373873A PL37387303A PL218414B1 PL 218414 B1 PL218414 B1 PL 218414B1 PL 373873 A PL373873 A PL 373873A PL 37387303 A PL37387303 A PL 37387303A PL 218414 B1 PL218414 B1 PL 218414B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- temperature
- piroxicam
- solution
- water
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 title claims abstract description 12
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków inkluzyjnych piroksykamu z β-cyklodekstryną.
Dokładniej, w sposobie według wynalazku, wodny roztwór dwóch składników, przed suszeniem, poddaje się zamrażaniu z bardzo dużą szybkością. Uzyskane produkty mają korzystne właściwości fizykochemiczne, jak również technologiczne i biofarmaceutyczne, w porównaniu z produktami otrzymanymi według dotychczas opisanych sposobów wytwarzania. Uzyskane produkty nadają się do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego.
Piroksykam jest związkiem należącym do klasy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) szeroko stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości i stawów, ostrym bólu w schorzeniach kostno-mięśniowych, bólu pooperacyjnym i pourazowym oraz w bolesnym miesiączkowaniu.
Piroksykam jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,003% przy pH 5, 37°C) i charakteryzuje się małą zwilżalnością powierzchni (kąt zwilżania przez wodę 76°) i silną siecią krystaliczną, jak wykazuje jego temperatura topnienia (198-200°C).
Ponieważ wspomniana cząsteczka charakteryzuje się dobrymi właściwościami przenikania przez błony, jej mała rozpuszczalność odpowiada za powolne tempo rozpuszczenia w płynach przewodu pokarmowego, co z kolei powoduje powolne wchłanianie i opóźnienie w rozpoczęciu działania.
Powolne rozpuszczenie może także zaostrzyć miejscowe działania niepożądane wiązane z tym lekiem (np. podrażnienie żołądka).
Postępowanie z piroksykamem jest skomplikowane z uwagi na jego ewentualne przekształcanie tautomeryczne i polimorfizm. Cząsteczka ta może w rzeczywistości występować w dwóch postaciach polimorficznych α i β, które mają taką samą budowę wewnątrzcząsteczkową EZE (I), ale różne oddziaływania wewnątrz i międzycząsteczkowe wiązań wodorowych oraz w odmianie pseudopolimorficznej, która jest hydratem jonu amfoterycznego ZZZ; którego jedną z możliwych form rezonansowych przedstawia wzór (II) (Reck i in. Pharmazie 1988, 43, 477; Bordner i in. Acta Crystallogr 1984, C40, 989).
Skuteczny sposób przezwyciężenia problemu małej rozpuszczalności piroksykamu polega na wytwarzaniu kompleksów inkluzyjnych z cyklodekstrynami, jak zastrzeżono w opisie patentowym EP 153998. Terminy kompleksy, kompleksy inkluzyjne i związki inkluzyjne stosuje się tu zamiennie.
Cyklodekstryny (CD) są naturalnymi cyklicznymi oligosacharydami o kształcie torusowatego makropierścienia, otrzymywanymi przez rozkład enzymatyczny skrobi. Trzy główne cyklodekstryny składają się z 6 (α), 7 (β) lub 8 (γ) jednostek (1 >4) D-glukopiranozydowych. Spośród nich, eCD okazała się najbardziej przydatna do tworzenia kompleksów z piroksykamem.
Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że związek inkluzyjny piroksykam:e-cyklodekstryna (dalej określany terminem PeCD) charakteryzuje się szybszym i skuteczniejszym wchłanianiem po podaniu doustnym niż sam piroksykam (Deroubaix i In. Eur J Clin Pharmacol 1995, 47, 531). W szczególności, znacznie zwiększona jest biodostępność aktywnego składnika pod względem szybkości, jak również zakres wchłaniania w ciągu pierwszych dwóch godzin. Co do stechiometrii, kompleks inkluzyjny w stosunku molowym 1:2,5 był lepszy w porównaniu z kompleksami w stosunkach 1:1 lub 1:4 (Acerbi, Drug Invest 1990, 2(4), 42).
Powstanie kompleksu inkluzyjnego powoduje szybsze rozpuszczanie i wchłanianie piroksykamu niż jakiejkolwiek dotychczas znanej technologicznie zmodyfikowanej postaci krystalicznej (Acerbi i in.: A Pilot Pharmacokinetic Study After Single Oral Administration Of A Sachet Formulaton Of Piroxicam:e-Cyclodekstrin Inclusion Complex Versus A Lyotablet Formulation Of Plain Piroxicam In
PL 218 414 B1
Healthy Volunteers, plakat przedstawiony na 8-mym International Cyclodextrin Symposium, Budapeszt, 30 marca-2 kwietnia, 1996; Wang D i in. J Clin Pharmacol 2000, 40 (11), 1257-1266).
Wcześniejszy początek działania powoduje, że PeCD jest szczególnie skuteczny jako lek przeciwbólowy, tj. w postępowaniu w chorobach takich jak ból zęba, ból pourazowy, ból głowy i bolesne miesiączkowanie.
Pomyślne wyniki osiągnięte przy zastosowaniu cyklodekstryn polegają na tym, że poprzez kompleksowanie, możliwe jest wytworzenie trwałej struktury bezpostaciowej; tak więc, zarówno zwilżalność jak i rozpuszczalność piroksykamu w wodzie są zwiększone ponieważ struktura bezpostaciowa ma większą powierzchnię i jej energia sieci krystalicznej jest o wiele mniejsza niż w kryształach. Bezpostaciowy piroksykam jako taki występuje w rzeczywistości w postaci metastabilnej, która krystalizuje w przeciągu kilku godzin (Redenti i In. Int J Pharm 1996, 129, 289).
Ponadto, badania widma ramanowskiego wykazały także, że piroksykam, w związku inkluzyjnym z β-cyklodekstryną, przybiera postać jonu amfoterycznego z ładunkami dodatnimi i ujemnymi zdelokalizowanymi podobnie jak dla hydratu pseudopoIimorfu (II). Struktura ta jest stabilna z uwagi na oddziaływanie chemiczne z β-cyklodekstryną przez wiązania elektrostatyczne i wodorowe. Dwubiegunowy charakter jonu amfoterycznego zwiększa rozpuszczalność i szybkość rozpuszczenia piroksykamu, a więc szybkość z jaką jest wchłaniany (Bertoluzza i in. J Mol Struct 1999, 480-481, 535).
Zatem, w celu zapewnienia najlepszych właściwości pod względem szybkości rozpuszczania i tempa wchłaniania, tak istotnych dla działania przeciwbólowego, proces wytwarzania ΡβCD powinien zapewnić nie tylko całkowite przeprowadzenie reakcji inkluzji, ale także całkowitą amorfizację całego produktu. Ponadto, ponieważ rozpuszczanie zależy ściśle od struktury wewnątrzcząsteczkowej przybieranej przez piroksykam w związku inkluzyjnym, proces wytwarzania powinien być w stanie doprowadzić do całkowitej konwersji piroksykamu do postaci jonu amfoterycznego.
Bezpostaciowy związek inkluzyjny ΡβCD w stosunku molowym 1:2,5, w którym piroksykam występuje wyłącznie w postaci jonu amfoterycznego można scharakteryzować za pomocą widma Raman' a, rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego i charakterystyki termicznej.
Fig. 1 przedstawia widmo FT-Raman'a, otrzymane przez proste umieszczenie proszku w kubku.
-1 -1
Wykres przedstawia następujące główne piki w zakresie 1650-1000cm-1 (dokładność ± 1 cm-1) 1613 cm-1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (W), 1234 (w), 1217 (vw), 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 947 (brw).
Legenda: sh = ramię; s = silny; m = średni; w = słaby; vw = bardzo słaby; br = szeroki
Przebieg krzywej termicznej po analizie za pomocą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) nie wykazuje żadnego endotermicznego piku topienia w 190-200°C typowego dla krystalicznego piroksykamu. Fig. 2 przedstawia typową krzywą DSC. Warunki są następujące: wyjściowa temperatura 20°C; szybkość skanowania 10°C/minutę; temperatura końcowa 250°C.
Ogólnie rzecz biorąc, kompleksy inkluzyjne cyklodekstryny można wytworzyć na podstawie reakcji między składnikami w stanie ciekłym, stanie stałym lub półstałym. Pierwszy sposób, polega na rozpuszczeniu cyklodekstryny i leku w odpowiednim rozpuszczalniku i późniejszym oddzieleniu kompleksu w stanie stałym przez krystalizację, odparowanie, suszenie rozpryskowe (Tokomura i in. Yakuzaigaku 1985, 45, 1) i suszenie sublimacyjne (Kurozumi i in. Chem Pharm Bull 1975, 23, 3062).
W stanie półstałym, oba składniki rozrabia się w obecności małej ilości odpowiednich rozpuszczalników, a uzyskany kompleks osusza się w piecu, przesiewa i homogenizuje (Torricelli i in. Int J Pharm 1991, 75, 147). Według sposobu w stanie stałym, oba składniki można ewentualnie przesiewać do uzyskania cząstek o jednorodnych wymiarach i starannie zmieszać, po czym zmielić w szybkoobrotowym młynku z ewentualnym ogrzewaniem, przesiewaniem i homogenizacją.
Opisane sposoby stosowano też do wytwarzania związków inkluzyjnych składających się z piroksykamu (P) i cyklodekstryn (CD).
Na przykład, w europejskim opisie patentowym EP 153998 ujawniono, że kompleksy P i CD w stosunku molowym w zakresie pomiędzy 1:1 i 1:10 można wytworzyć różnymi sposobami:
a) przez krystalizację wodnego lub organiczno-wodnego roztworu zawierającego te dwa składniki;
b) przez odparowanie roztworu woda/amoniak;
c) przez liofilizację lub atomizację roztworu woda/amoniak w strumieniu powietrza (suszenie rozpryskowe).
Wszystkie przykłady odnoszą się do preparatów ΡβCD 1:2,5 W skali laboratoryjnej (od miligramów do gramów).
PL 218 414 B1
W europejskim opisie patentowym EP 449167 ujawniono proces wytwarzania kompleksów P:CD, charakteryzujący się tym, że składniki, oba w postaci proszku, miesza się razem, następnie mieli się w szybkoobrotowym młynku z komorą mieląca nasyconą parą.
Także w tym przypadku, zastosowano wytwarzanie PeCD 1:2,5 wykazującego najlepsze właściwości w gramowych ilościach.
W przykładzie 2 opisu EP 449167, szybkość rozpuszczania tabletek zawierających PeCD 1:2,5 jako aktywny składnik, wytworzonych według zastrzeżonego procesu, porównano z szybkością rozpuszczania analogicznej kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki sam aktywny składnik, otrzymany innymi sposobami oraz z szybkością rozpuszczania kompozycji piroksykamu w postaci kapsułek dostępnych na rynku. Nie określono warunków testu rozpuszczania.
W tym teście, chociaż szybkość rozpuszczania piroksykamu z kompleksu inkluzyjnego otrzymanego sposobem według patentu była największa, dla wszystkich preparatów, w tym również dla kapsułek, uzyskano > 90% rozpuszczanie piroksykamu w ciągu dziesięciu minut (600 sekund).
Przy przechodzeniu ze skali laboratoryjnej na skalę przemysłową, problem techniczny wynalazku polega na uzyskaniu wytworzonych z tego kompleksu tabletek o dobrych właściwościach pod względem szybkości rozpuszczania.
Według wynalazku PeCD 1:2,5 można otrzymać przez suszenie sublimacyjne (liofilizację). Liofilizacja jest procesem usuwania wody z produktu przez sublimację, tj. przy temperaturze produktu niższej, niż jego temperatura eutektyczna. Proces ten przeprowadza się za pomocą urządzenia do liofilizacji (Iiofilizator), które składa się z komory suszącej z półkami o kontrolowanej temperaturze, skraplacza przechwytującego usuniętą z produktu wodę, układu oziębiania dostarczającego chłodziwo do półek i do skraplacza oraz z układu próżniowego zmniejszającego ciśnienie w komorze i skraplaczu w celu ułatwienia suszenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób liofilizacji dla wytwarzania związku inkluzyjnego piroksykamu z e-cyklodekstryną w stosunku molowym 1:2,5 obejmujący etapy:
a) rozpuszczania piroksykamu i e-cyklodekstryny w stosunku molowym 1 do 2,5 oraz wodorotlenku amonu w wodzie doprowadzonej do temperatury co najmniej 60°C;
b) obniżenia temperatury roztworu do -10°C dla uzyskania zamrożonego roztworu;
c) suszenia zamarzniętego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, charakteryzujący się tym, że prowadzi się w etapie b) wylewanie gorącego roztworu piroksykamu i e-cyklodekstryny w wodzie z etapu a) na półki Iiofilizatora o regulowanej temperaturze, przy czym te półki Iiofilizatora ochładza się wstępnie do temperatury co najmniej -30°C;
temperaturę roztworu -10°C w etapie b) uzyskuje się przy szybkości ochładzania równej lub większej niż 1°C/minutę;
prowadzi się dalsze obniżanie temperatury zamrożonego roztworu do co najmniej -20°C przed suszeniem;
przy czym reakcja inkluzji jest zakończona z całkowitą amorfizacją związku inkluzyjnego i całkowitą konwersją piroksykamu do postaci obojniaczo jonowej.
Korzystnie szybkość oziębiania wynosi 1,5°C/minutę.
Korzystnie półki Iiofilizatora ochładza się wstępnie do temperatury co najmniej -40°C.
Korzystnie temperaturę obniża się do od -30°C do -40°C.
Korzystnie wodę doprowadza się do temperatury co najmniej 60°C i gorący roztwór z etapu a) wlewa się do naczynia Dewara wypełnionego ciekłym azotem.
Korzystnie otrzymany produkt ma postać stałych granulek.
Korzystnie etap c) przeprowadza się w temperaturze 50-60°C.
Korzystnie wodę z etapu a) doprowadza się do temperatury co najmniej 70°C, korzystniej do temperatury od 70 do 75°C.
Korzystnie stosuje się wodorotlenek amonowy w stężeniu 28-30% i w stosunku wagowym względem piroksykamu wynoszącym 1:1.
Korzystnie temperaturę całkowitego zamarzania gorącego roztworu osiąga się w czasie nie dłuższym niż 90 minut, korzystniej nie dłuższym niż 60 minut.
Stwierdzono, że w celu wytworzenia PeCD 1:2,5 charakteryzującego się: i) przebiegiem reakcji inkluzyjnej do końca; ii) całkowitą amorfizacją; iii) całkowitą konwersję piroksykamu do postaci jonów amfoterycznych, konieczne jest oziębienie roztworu do temperatury, w której następuje całkowite zamarzanie tak szybko jak to możliwe, jakkolwiek, z szybkością równą lub większą niż około 1°C/minutę.
PL 218 414 B1
Duża szybkość oziębiania jest konieczna do 'zamrożenia', a więc utrzymywania w stanie stałym, takiej samej budowy kompleksu inkluzyjnego w roztworze, gdzie piroksykam występuje w postaci jonu amfoterycznego.
Faktycznie stwierdzono, że jeśli proces oziębiania przeprowadza się wolniej, β-cyklodekstryna zaczyna krystalizować zanim nastąpi całkowite zamarznięcie roztworu, co powoduje rozkład kompleksu piroksykamu i częściową utratę struktury amfoterycznej.
Gwałtowne oziębienie roztworu można przeprowadzić rozprowadzając roztwór na tace, które umieszcza się na półkach Iiofilizatora o kontrolowanej temperaturze. W celu oziębienia roztworu z szybkością równą lub większą niż około 1°C/minutę, półki o kontrolowanej temperaturze powinno się poddać wstępnemu ochłodzeniu do temperatury co najmniej -30°C, korzystnie -40°C.
W alternatywnym rozwiązaniu, w celu dalszego przyspieszenia procesu oziębiania, roztwór produktu może być zamrożony poza Iiofilizatorem, na przykład przez wylanie go do naczynia Dewara wypełnionego płynnym azotem, a po wydzieleniu uzyskanego produktu, poddanie go suszeniu w Iiofilizatorze.
Faktycznie stwierdzono, i stanowi to kolejny aspekt wynalazku, że w wyniku zamrażania ciekłym azotem, powstaje produkt w postaci stałych granulek. Stałe granulki, z kolei, mają większą powierzchnię sublimacji niż proszek w postaci warstw otrzymany przez oziębienie roztworu na półkach o kontrolowanej temperaturze, zapewniając tym samym skrócenie czasu suszenia i zwiększenie wydajności.
W żadnym z dotychczas opublikowanych dokumentów nie ma wzmianki o tym, że szybkość oziębienia jest kluczowa do otrzymania liofilizowanego ΡβCD w stosunku molowym 1:2,5 spełniającym powyżej przedstawione wymagania, tj.; i) przebiegu reakcji inkluzyjnej do końca; ii) całkowitej amorfizację; iii) całkowitej konwersję piroksykamu do postaci jonów amfoterycznych. Niemniej jednak, istnieje wzmianka o zaletach osiąganych pod względem wydajności poprzez poddanie roztworu zawierającego kompleks działaniu ciekłego azotu przed zamrażaniem.
W przykładzie 4 europejskiego opisu patentowego EP 153998, odnoszącym się do wytwarzania PβCD przez liofilizację, wskazano, że klarowny roztwór wlano do Iiofilizatora, wstępnie ochłodzonego do temperatury -20°C. Nie wspomniano o znaczeniu szybkości oziębiania roztworu, a temperatura 20°C nie jest wystarczająca do zagwarantowania szybkości oziębiania gorącego roztworu równej lub większej niż 1°C/minutę. W pracy Acerbi i in. (Drug Invest 1990, 2, suplement 4, 29-36), przytoczono schemat technologiczny przedstawiający proces (procesy) wytwarzania ΡβCD. Co do liofilizacji, przedstawiono tylko temperaturę zamrożonego roztworu przed suszeniem (-40°C).
Także i w tym przypadku nie napisano nic, co by wskazywało na kluczową rolę warunków podczas etapu zamrażania, a w szczególności szybkości oziębiania.
Poniższy szczegółowy opis przybliża właściwości sposobu wytwarzania związków inkluzyjnych ΡβCD według wynalazku.
Sposób według wynalazku obejmuje liofilizację. Można stosować liofilizatory rozmaitych wymiarów i konfiguracjach. W pierwszym etapie, do zbiornika zaopatrzonego w kran zawierający wodę doprowadzoną do temperatury większej niż 60°C, korzystnie większej niż 70°C, korzystniej pomiędzy 70 i 75°C, dodaje się piroksykam i β-cyklodekstrynę w odpowiednim stosunku molowym oraz wodorotlenek amonu, a następnie miesza się aż do rozpuszczenia. W drugim etapie, gorący roztwór wylewa się przez kran na półki o kontrolowanej temperaturze, wstępnie ochłodzone do co najmniej -30°C, w taki sposób, że w niecałe 90 minut osiąga się temperaturę całkowitego zamarzania (-10°C) (szybkość około 1°C/minutę), korzystnie w niecałe 60 minut (szybkość około 1,5°C/minutę). Korzystniej, półki ochładza się wstępnie do temperatury -40°C w celu osiągnięcia temperatury początkowego zamarzania (około -5°C) w około 30 minut. W trzecim etapie, przez około 120 minut, dalej obniża się temperaturę do co najmniej -20°C, a korzystnie do między -30° i -40°C, tj. do temperatury niższej niż temperatura eutektyczna produktu (-18°C), (ogólny czas zamrażania: 210 minut). Następnie, zamrożony produkt poddaje się suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przez ustawienie temperatury półek na 5060°C, korzystnie na 55°C. Fazę suszenia można prowadzić jedno lub dwuetapowo, a produkt można poddać ponownemu suszeniu ustawiając temperaturę półek na taką samą temperaturę 50-60°C w celu dalszego zmniejszenia zawartości wody w kompleksie.
Alternatywnie, gorący roztwór wlewa się przez kran do naczynia Dewara wypełnionego ciekłym azotem w taki sposób, że prawie natychmiast osiąga się temperaturę niższą niż temperatura eutektyczna (-18°C) (szybkość znacznie większa niż 1°C/minutę).
Zamrożony produkt wydziela się i poddaje suszeniu na półkach liofilizatora, jak opisano powyżej.
Według wynalazku, piroksykam i β-cyklodekstrynę stosuje się w stosunku molowym 1:1 i 1:4, korzystnie 1:2,5.
PL 218 414 B1
W pierwszym etapie procesu dobrze jest stosować stężony wodorotlenek amonu, korzystnie w stężeniu 28-30% wagowo i w stosunku wagowym do piroksykamu 1:1.
Uzyskany dzięki procesowi według wynalazku kompleks PeCD można korzystnie stosować do przygotowania kompozycji farmaceutycznych o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwreumatycznym, do podawania doustnie, doodbytniczo i miejscowo, korzystnie w postaci tabletek, tabletek musujących lub saszetek do podawania doustnie.
Korzystnie tabletki do podawania doustnie zawierają pomiędzy 40 mg i 200 mg kompleksu 1:2,5 na dawkę jednostkową, a lepiej 95,6 mg lub 191,2 mg (odpowiednio, co odpowiada 10 i 20 mg piroksykamu) oraz jako rozczynniki laktozę, krospowidon, glikolan sodowy skrobi, krzemionkę, skrobię i stearynian magnezu.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie ΡβCD 1:2,5 przez liofilizację
Do zbiornika wlano około 50 litrów wody i ogrzano do temperatury 70-73°C. Kolejno dodano 8,6 kg (7,57 moli) β-cyklodekstryny, 1 kg (3,02 moli) piroksykamu i 1 kg 28% wodorotlenku amonu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Roztwór wlano przez kran na półki o kontrolowanej temperaturze Iiofilizatora, wstępnie ochłodzonego do -40°C. Po 210 minutach, zamrożony produkt osiąga temperaturę -30°C, więc najpierw jest poddawany wstępnemu suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem przez ustawienie temperatury półek na 50-60°C, a następnie w drugiej fazie suszenia w takiej samej temperaturze, w celu zmniejszenia zawartości pozostałej wody.
Produkt ΡβCD 1:2,5 w postaci warstw zbiera się z tac.
Uzyskany produkt charakteryzuje się widmem Raman'a i krzywą termiczną przedstawionymi w fig. 1 i 2, odpowiednio. Rentgenowski dyfraktogram proszkowy wskazuje obraz typowy dla produktów bezpostaciowych.
P r z y k ł a d 2
Szybkość rozpuszczania tabletek
Tabletki, zawierające ΡβCD 1:2,5 jako aktywny składnik, wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1 przez bezpośrednie sprasowanie zgodnie z poniższym składem kompozycji:
Składnik_
ΡβCD 1:2,5 monohydrat laktozy krospowidon glikolan sodowy skrobi koloidalna uwodniona krzemionka wstępnie zżelowana skrobia stearynian magnezu_
Razem
Ilość (miligramy/tabletkę) 191,2 102,8 50 20 20 10 _6_
400
Wiadomo, że parametry użyte przy przeprowadzaniu testu rozpuszczania są niezwykle istotne i mogą silnie wpływać na właściwości rozpuszczania. W celu rozgraniczenia różnych kompleksów inkluzyjnych przeprowadzono test rozpuszczania według sposobu Farmakopei St. Zjedn. Ameryki (USP paddle) z następującymi modyfikacjami: rozpuszczono 6 tabletek w 300 ml wody w temperaturze 37°C i przy 125 obrotach na minutę; próbkę wyjęto po 10 minutach i określono zawartość piroksykamu za pomocą analizy spektrofotometrycznej.
W celu uzyskania pożądanego profilu wchłaniania, według wytycznych dotyczących rozpuszczania, wymagane jest, aby przez dziesięć minut piroksykam uległ rozpuszczeniu w ilości co najmniej 90%.
Tabletki zawierające kompleks PβCD 1:2,5 otrzymane sposobem według wynalazku (przykład 1) spełniają ten warunek, podczas gdy tabletki zawierające taki sam kompleks wytworzone według dotychczasowo stosowanych sposobów - nie.
Claims (12)
1. Sposób liofilizacji dla wytwarzania związku inkluzyjnego piroksykamu z β-cyklodekstryną w stosunku molowym 1:2,5 obejmujący etapy:
a) rozpuszczania piroksykamu i β-cyklodekstryny w stosunku molowym 1 do 2,5 oraz wodorotlenku amonu w wodzie doprowadzonej do temperatury co najmniej 60°C;
b) obniżenia temperatury roztworu do -10°C dla uzyskania zamrożonego roztworu;
c) suszenia zamarzniętego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, znamienny tym, że prowadzi się w etapie b) wylewanie gorącego roztworu piroksykamu i β-cyklodekstryny w wodzie z etapu a) na półki Iiofilizatora o regulowanej temperaturze, przy czym te półki Iiofilizatora ochładza się wstępnie do temperatury co najmniej -30°C;
temperaturę roztworu -10°C w etapie b) uzyskuje się przy szybkości ochładzania równej lub większej niż 1°C/minutę;
prowadzi się dalsze obniżanie temperatury zamrożonego roztworu do co najmniej -20°C przed suszeniem;
przy czym reakcja inkluzji jest zakończona z całkowitą amorfizacją związku inkluzyjnego i całkowitą konwersją piroksykamu do postaci obojniaczo jonowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że szybkość oziębiania wynosi 1,5°C/minutę.
3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że półki Iiofilizatora ochładza się wstępnie do temperatury co najmniej -40°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperaturę obniża się do od -30°C do -40°C.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodę doprowadza się do temperatury co najmniej 60°C i gorący roztwór z etapu a) wlewa się do naczynia Dewara wypełnionego ciekłym azotem.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że otrzymany produkt ma postać stałych granulek.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap c) przeprowadza się w temperaturze 50-60°C.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodę z etapu a) doprowadza się do temperatury co najmniej 70°C.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że wodę doprowadza się do temperatury od 70 do 75°C.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wodorotlenek amonowy w stężeniu 28-30% i w stosunku wagowym względem piroksykamu wynoszącym 1:1.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperaturę całkowitego zamarzania gorącego roztworu osiąga się w czasie nie dłuższym niż 90 minut.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że temperaturę całkowitego zamarzania gorącego roztworu osiąga się w czasie nie dłuższym niż 60 minut.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02013251A EP1374906B1 (en) | 2002-06-17 | 2002-06-17 | A process for the preparation of piroxicam: beta-cyclodextrin inclusion compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373873A1 PL373873A1 (pl) | 2005-09-19 |
| PL218414B1 true PL218414B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=29716770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373873A PL218414B1 (pl) | 2002-06-17 | 2003-06-12 | Sposób wytwarzania związków inkluzyjnych piroksykamu z ß- cyklodekstryną |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700579B2 (pl) |
| EP (2) | EP1374906B1 (pl) |
| KR (1) | KR101079484B1 (pl) |
| CN (1) | CN100352444C (pl) |
| AT (1) | ATE359827T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003245931A1 (pl) |
| CA (1) | CA2489708A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107693T1 (pl) |
| DE (1) | DE60219609T2 (pl) |
| ES (1) | ES2286177T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20041192B1 (pl) |
| IL (1) | IL165797A0 (pl) |
| JO (1) | JO2533B1 (pl) |
| MA (1) | MA27367A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04012502A (pl) |
| MY (1) | MY134691A (pl) |
| NO (1) | NO332262B1 (pl) |
| PL (1) | PL218414B1 (pl) |
| PT (1) | PT1374906E (pl) |
| RU (1) | RU2316350C2 (pl) |
| SA (1) | SA03240220B1 (pl) |
| SI (1) | SI1374906T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN04245A1 (pl) |
| TW (1) | TWI341731B (pl) |
| WO (1) | WO2003105906A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200410142B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2260871B1 (fr) | 2004-04-01 | 2013-05-15 | Pierre Fabre Medicament | Complexes d'inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l'arginine |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| FR2876911B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine |
| CN101002782B (zh) * | 2007-01-10 | 2010-05-19 | 南京师范大学 | 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 |
| CN101264087B (zh) * | 2007-03-14 | 2010-10-27 | 南京师范大学 | 含有头孢泊肟酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 |
| EP3459533A1 (en) | 2010-08-04 | 2019-03-27 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for the treatment of nociceptive pain |
| WO2013004462A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Fondazione Istituto Insubrico Di Ricerca Per La Vita | A complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof |
| US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
| US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
| US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
| US8912226B2 (en) | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
| US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| WO1991013100A1 (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-05 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
| US5164379A (en) * | 1991-07-15 | 1992-11-17 | Bristol-Myers Company | Sucralfate/cyclodextrin complexes |
| IT1269578B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| DE19922572A1 (de) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Reinigung von organischen Isocyanaten, die so gereinigten organischen Isocyanate und ihre Verwendung |
-
2002
- 2002-06-17 AT AT02013251T patent/ATE359827T1/de active
- 2002-06-17 SI SI200230568T patent/SI1374906T1/sl unknown
- 2002-06-17 ES ES02013251T patent/ES2286177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 DE DE60219609T patent/DE60219609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 EP EP02013251A patent/EP1374906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-17 PT PT02013251T patent/PT1374906E/pt unknown
-
2003
- 2003-06-12 RU RU2004136988/15A patent/RU2316350C2/ru active
- 2003-06-12 PL PL373873A patent/PL218414B1/pl unknown
- 2003-06-12 US US10/516,945 patent/US7700579B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-12 KR KR1020047008384A patent/KR101079484B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-12 HR HRP20041192AA patent/HRP20041192B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 WO PCT/EP2003/006142 patent/WO2003105906A1/en not_active Ceased
- 2003-06-12 EP EP03738016A patent/EP1513556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-12 CN CNB038173565A patent/CN100352444C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-12 MX MXPA04012502A patent/MXPA04012502A/es active IP Right Grant
- 2003-06-12 CA CA002489708A patent/CA2489708A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-12 AU AU2003245931A patent/AU2003245931A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-15 JO JO200367A patent/JO2533B1/en active
- 2003-06-16 MY MYPI20032243A patent/MY134691A/en unknown
- 2003-06-16 TW TW092116236A patent/TWI341731B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-27 SA SA03240220A patent/SA03240220B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-10 NO NO20040601A patent/NO332262B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-10 TN TNP2004000245A patent/TNSN04245A1/en unknown
- 2004-12-15 ZA ZA200410142A patent/ZA200410142B/xx unknown
- 2004-12-16 IL IL16579704A patent/IL165797A0/xx unknown
- 2004-12-17 MA MA28012A patent/MA27367A1/fr unknown
-
2007
- 2007-07-09 CY CY20071100907T patent/CY1107693T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2316350C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРОКСИКАМА: СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| JP2002509886A (ja) | メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 | |
| Kumar et al. | Pharmaceutical solid dispersion technology: a strategy to improve dissolution of poorly water-soluble drugs | |
| Jaafar et al. | Preparation and physicochemical characterization of cocrystals for enhancing the dissolution rate of glimepiride | |
| Ogienko et al. | A new method of producing monoclinic paracetamol suitable for direct compression | |
| EP0760680A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP7335232B2 (ja) | 安定な滅菌性且つ結晶性ｏ－アセチルサリチル酸（アスピリン）のバイアル内堆積物 | |
| EP1793862B1 (en) | A process for the preparation of a piroxicam: beta-cyclodextrin inclusion compound | |
| Li et al. | Towards the discovery of unrevealed flufenamic acid cocrystals via structural resemblance for enhanced topical drug delivery | |
| HK1080720B (en) | A process for the preparation of piroxicam:b-cyclodextrin inclusion compounds | |
| Himawan et al. | Physicochemical and micromeritics properties of ketoprofen-tartaric acid binary system | |
| WO2009011584A2 (en) | A method of preparing a pharmaceutical co-crystal composition | |
| JP2004519504A (ja) | 製薬活性剤の改良形態およびその製造方法 | |
| CN118388681A (zh) | 一种水杨酰胺β-环糊精包合物晶体的制备方法 | |
| MXPA00001713A (en) | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability | |
| AU2002255911A1 (en) | Improved forms of pharmaceutically active agents and method for manufacture thereof | |
| EP2523934A1 (en) | Salts of aliskiren |