PL218587B1 - Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu - Google Patents
Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionuInfo
- Publication number
- PL218587B1 PL218587B1 PL400947A PL40094712A PL218587B1 PL 218587 B1 PL218587 B1 PL 218587B1 PL 400947 A PL400947 A PL 400947A PL 40094712 A PL40094712 A PL 40094712A PL 218587 B1 PL218587 B1 PL 218587B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carried out
- androst
- oxa
- dione
- homo
- Prior art date
Links
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241001465752 Purpureocillium lilacinum Species 0.000 claims description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims description 3
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000134719 Aspergillus tamarii Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 241000227728 Trichoderma hamatum Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do otrzymywania związków biologicznie aktywnych.
17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dion jest związkiem stosowanym głównie jako inhibitor aromatazy przekształcającej androgeny w estrogeny. Dzięki jego własnościom terapeutycznym można farmakologicznie zapobiegać rozwojowi raka piersi, który może być aktywowany przez estrogeny u kobiet po menopauzie. Związek ten stosowany jest również w profilaktyce przerostu i nowotworu prostaty, przy ginekomastii oraz przedwczesnym dojrzewaniu (G. E. Serafini, S. Moslemi, Molecular and Cellular Endocrinology, 2001, 178, s. 117-131).
Wynalazek dotyczy mikrobiologicznego, konkurencyjnego w stosunku do chemicznego, utleniania typu Baeyera-Villigera 1,4-dien-3-okso substratu steroidowego do 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, z układem δ-laktonu w pierścieniu D.
Znany jest sposób otrzymywania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu w mieszaninie produktów na drodze mikrobiologicznej transformacji propionianu testosteronu oraz androstendionu przez Trichoderma hamatum KCH25 z niską wydajnością. W ciągu 4 dni z propionianu uzyskano 5% tego produktu a z androstendionu w ciągu 6 dni 13% (A. Bartmańska, J. Dmochowska-Gładysz, Enzyme and Microbial Technology, 2007, 40, s. 1615-1621). Związek ten otrzymano również z niską wydajnością jako jeden z produktów przekształcenia 17(a-hydroksyprogesteronu w kulturze Aspergillus tamarii KITA (A. Ch. Hunter, N. E. Carragher, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2003, 87, s. 301-308).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, opracowany w wyniku badań prowadzonych w ramach projektu finansowanego przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego, Grant Nr POIG. 01 .03.01 -00- 1 58/09 „Biotransformacje użyteczne w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym.
Istota wynalazku polega na tym, że wodną pożywkę zaszczepia się szczepem Penicillium lilacinum AM111, po czym hodowlę prowadzi się przez 3 doby. Propionian 1-dehydrotestosteronu roz3 puszczony w acetonie, dodaje się w ilości od 10 do 25 mg na 100 cm3 pożywki i transformację prowadzi się przez kolejne 3 doby. Roztwór ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą, osusza się i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie, przy czym proces biotransformacji substratu prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu reagentów i w temperaturze od 18 do 27°C.
3
Korzystnie jest, gdy do hodowli dodaje się 25 mg substratu na 100 cm3 pożywki.
Korzystnie także jest, gdy oczyszczanie chromatograficzne prowadzi się przy pomocy eluentu o składzie heksan: aceton: chloroform: octan etylu, w proporcji objętościowej składników
1,5:1:0,5:0,25.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu z wydajnością 92%, w temperaturze pokojowej.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Do kolby Erlenmajera o pojemności 300 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku, wprowadza się szczep Penicillium lilacinum AM111. Hodowlę prowadzi się przy stałym wstrząsaniu w temperaturze 20°C. Po trzech dniach wzrostu mikroor3 ganizmu dodaje się 25 mg propionianu 1-dehydrotestosteronu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez kolejne 72 godziny w warunkach, w których prowadzona była hodowla mikroorganizmu. Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 35 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluent mieszaninę: heksan: aceton: chloroform: octan etylu (1,5:1:0,5:0,25 v/v/v/v). Na tej drodze otrzymuje się 23 mg 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, o wzorze 2 (wydajność 92%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR: δ (ppm): 1,20 (3H, s, 19-CHs); 1,37 (3H, s, I8-CH3); 6,09 (1H, br s, C=C4H); 6,26 (1H, dd, J = 2,1; 10,2 Hz, C=C2H); 7,02 (1H, d, J = 10,2 Hz, C=C1H)
PL 218 587 B1 13C NMR: δ (ppm): 185,9 (C-3); 170,6 (C-17); 166,3 (C-5); 154,1 (C-1); 128,1 (C-2); 124,0 (C-4); 82,2 (C-13); 51,0 (C-9); 45,3 (C-14); 42,7 (C-10); 38,8 (C-12); 37,5 (C-8); 32,1 (C-7); 32,0 (C-6); 28,3 (C-16); 23,4 (C-11); 20,2 (C-15); 19,9 (C-18); 18,5 (C-19).
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, o wzorze 2, na drodze mikrobiologicznej hydrolizy estru do alkoholu, który utlenienia się do ketonu, a następnie przekształca się na drodze utleniania typu Baeyera-Villigera do δ-laktonu w pierścieniu D, znamienny tym, że wodną pożywkę zaszczepia się szczepem Penicillium lilacinum AM111, po czym hodowlę prowadzi się przez 3 doby, następnie dodaje się propionian 1-dehydrotestosteronu rozpuszczony w acetonie, 3 w ilości od 10 do 25 mg na 100 cm3 pożywki, po tym transformację prowadzi się przez kolejne 3 doby, następnie roztwór ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą, osusza się i odparowuje rozpuszczalnik, zaś surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie, przy czym proces biotransformacji substratu prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu reagentów i w temperaturze od 18 do 27°C.
3
2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się 25 mg substratu na 100 cm3 pożywki.
3. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że oczyszczanie chromatograficzne prowadzi się przy pomocy eluentu o składzie heksan: aceton: chloroform: octan etylu, w proporcji objętościowej składników 1,5:1:0,5:0,25.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400947A PL218587B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400947A PL218587B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400947A1 PL400947A1 (pl) | 2013-05-27 |
| PL218587B1 true PL218587B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=48522802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400947A PL218587B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218587B1 (pl) |
-
2012
- 2012-09-27 PL PL400947A patent/PL218587B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL400947A1 (pl) | 2013-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200700958B (en) | Novel 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17pMiydroxysteroid dehydrogenase type I | |
| Milecka-Tronina et al. | Hydroxylation of DHEA and its analogues by Absidia coerulea AM93. Can an inducible microbial hydroxylase catalyze 7α-and 7β-hydroxylation of 5-ene and 5α-dihydro C19-steroids? | |
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| DE60312029T2 (de) | Verfahren zur herstellung c-7 substituierter 5-androstene | |
| Özçinar et al. | Biotransformation of ruscogenins by Cunninghamella blakesleeana NRRL 1369 and neoruscogenin by endophytic fungus Neosartorya hiratsukae | |
| FI78710C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. | |
| Zafar et al. | New metabolites from fungal biotransformation of an oral contraceptive agent: methyloestrenolone | |
| Fu et al. | Tamosterone sulfates: A C-14 epimeric pair of polyhydroxylated sterols from a new Oceanapiid sponge genus | |
| US7732493B2 (en) | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 | |
| Siddiqui et al. | Biocatalytic transformation of steroidal drugs oxandrolone and ganaxolone, and aromatase inhibitory activity of transformed products | |
| PL218587B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| Cao et al. | Metabolites identification of 17α-methyltestosterone mediated by Aspergillus niger RG13B1 and their cytotoxicity on cancer cells | |
| FI102073B (fi) | Menetelmä 2 ,19-etyleenisillan sisältävien, aromataasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten steroidien valmistamiseksi | |
| Świzdor et al. | Biohydroxylation of 7‐oxo‐DHEA, a natural metabolite of DHEA, resulting in formation of new metabolites of potential pharmaceutical interest | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Hussain et al. | Seven new metabolites of drostanolone heptanoate by using Beauveria bassiana, and Macrophomina phaseolina cell suspension cultures | |
| Kupfer et al. | Metabolism in vitro of 19-nortestosterone in female rat liver homogenate | |
| Pérez-Díaz et al. | Novel steroidal penta-and hexacyclic compounds derived from 12-oxospirostan sapogenins | |
| Sonego et al. | Synthesis and antifungal activity of C-21 steroids with an aromatic D ring | |
| PL218589B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu | |
| CN104788529B (zh) | 5α-氯-雄甾-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法 | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL246161B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| Łyczko et al. | Highly Regioselective and Stereoselective Biohydroxylations of Oxandrolone. Catalysts 2021, 11, 16 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20140714 |