PL218589B1 - Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onuInfo
- Publication number
- PL218589B1 PL218589B1 PL400948A PL40094812A PL218589B1 PL 218589 B1 PL218589 B1 PL 218589B1 PL 400948 A PL400948 A PL 400948A PL 40094812 A PL40094812 A PL 40094812A PL 218589 B1 PL218589 B1 PL 218589B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- androst
- oxa
- homo
- hydroxy
- carried out
- Prior art date
Links
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 241001149507 Penicillium urticae Species 0.000 claims description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YJDYCULVYZDESB-AZWKJGKCSA-N (8r,9s,10s,13r,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YJDYCULVYZDESB-AZWKJGKCSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000985530 Penicillium glabrum Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094461 penicillium glabrum Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu, o wzorze 2 i 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 3, przedstawionym na rysunku.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do otrzymywania związków biologicznie aktywnych.
Oba otrzymane związki są analogami 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu, stosowanego farmakologicznie steroidowego laktonu o własnościach przeciwnowotworowych (G. E. Serafini,
S. Moslemi, Molecular and Cellular Endocrinology, 2001, 178, s. 117-131).
Steroidowe laktony wykazują głównie aktywność przeciwnowotworową, antyhipercholesterolemiczną i antyandrogeniczną (A. M. H. Brodie, V. C. O. Njar, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 66, 1998, s. 1-10; G. D. Braustein, Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, s. 315-324; E.A. Djurendić, M.N. Sakac, M.P. Zavis, A.R. Gaković, J.J. Ćanadi, S.A. Andrić, O.R.Klisurić, V.V. Kojić, G.M. Bogdanović, K.M. Penov Gasi, 2008, Steroids, 73, s. 681-688; P. Bydal, V. Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44, s. 632-644).
Wynalazek dotyczy mikrobiologicznego utleniania typu Baeyera-Villigera 33-hydroksy-5a-androst-17-onu do dwóch produktów z układem δ-laktonu w pierścieniu D. Dodatkowo, przy powstawaniu jednego z produktów, zachodzi mikrobiologiczne utlenienie grupy hydroksylowej do ketonu.
Znany jest sposób mikrobiologicznego otrzymywania 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu z propionianu testosteronu; Penicillium notatum KCH 904 w ciągu czterech dni przekształca substrat z wydajnością 9% a androstendion z 7% wydajnością przez trzy dni (A. Bartmańska, J. Dmochowska-Gładysz, E. Huszcza, Steroids, 2005, 70, s. 193-198). Znany jest chemiczny sposób otrzymywania 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu z 33-acetoksy-5a,13a-androstan-17-onu w kilku etapowej reakcji (J. Hanson, A. Ch. Hunter, Phytochemistry, 1998, 49, s. 2349-2353).
Znany jest sposób otrzymywania 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu przy użyciu rekombinowanej monooksygenazy z Pseudomonas sp., która katalizuje utlenianie typu Baeyera-Villigera 33-hydroksy-5a-androst-17-onu z wydajnością 10% (E. Beneventi, G. Ottolina, G. Carrea, W. Panzeri, G. Fronza, P. C. K. Lau, Journal of Molecular Catalysis B: Enzymayic, 2009, 58, s. 164 -168) oraz przy użyciu Penicillium glabrum (Wehmer) Westling, katalizującego utlenianie dehydroepiandrosteronu z wydajnością osiągającą zaledwie kilka procent (L.-H. Huang, J. Li, G. Xu, X.-H. Zhang, Y.-G. Wang, Y.-L. Yin, H.-M. Liu, Steroids, 2010, 75, s. 1039-1046). Znana jest wydajna chemiczna metoda otrzymywania 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu z 33-hydroksy-5a-androst-17-onu (H. Suginome, J. B. Wang, Steroids, 1990, 55, s. 353-359).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu i 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, opracowany w wyniku badań prowadzonych w ramach projektu finansowanego przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego, Grant Nr POIG. 01.03.01-00-158/09 „Biotransformacje użyteczne w przemyśle farmaceutycznym i kosmetycznym.
Istotą wynalazku jest, że produkty reakcji otrzymuje się jednocześnie, zaszczepiając wodną pożywkę szczepem Penicillium urticae AM84. Hodowlę prowadzi się przez 3 doby, a następnie dodaje 3 się 33-hydroksy-5a-androst-17-on rozpuszczony w acetonie, w ilości od 10 do 25 mg na 100 cm pożywki. Transformację prowadzi się przez kolejne 2 doby, roztwór ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą, osusza się i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie, przy czym proces biotransformacji substratu prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu reagentów i w temperaturze od 18 do 27°C.
3
Korzystnie jest, gdy dodaje się 20 mg substratu na 100 cm3 pożywki.
Korzystnie także jest, gdy oczyszczanie chromatograficzne prowadzi się przy pomocy eluentu o składzie heksan: aceton, w proporcji objętościowej składników 1:1.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest jednoczesne otrzymanie mieszaniny 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu oraz 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu z wydajnością 47% każdego związku, w temperaturze pokojowej.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Do kolby Erlenmajera o pojemności 300 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku, wprowadza się szczep Penicillium urticae AM84. Hodowlę prowadzi się przez trzy dni przy stałym wstrząsaniu w temperaturze 20°C. Po trzech dniach wzrostu mikroorganizmu
PL 218 589 B1 3 dodaje się 20 mg 33-hydroksy-5a-androst-17-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez 48 godzin w warunkach, w których prowadzona była hodowla mikroorganizmu. Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie używając jako eluent mieszaninę:
heksan: aceton (1:1 v/v). Na tej drodze otrzymuje się 9,4 mg 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu, o wzorze 2 (wydajność 47%) oraz 9,4 mg 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-on, o wzorze 3 (wydajność 47%).
Uzyskane produkty charakteryzują się następującymi danymi spektralnymi:
17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dion 1H NMR: δ (ppm): 0,96 (3H, s, 19-CHs); 1,30 (3H, s, I8-CH3);
13C NMR: δ (ppm): 211,3 (C-3); 171,4 (C-17); 83,1 (C-13); 52,46 (C-9); 46,1 (C-14); 45,9 (C-5); 44,2 (C-4); 39,1 (C-12); 38,1 (C-1); 37,9 (C-2); 37,7 (C-8); 35,6 (C-10); 30,2 (C-7); 28,5 (C-6); 28,4 (C-16); 22,1 (C-11); 20,1 (C-18); 19,8 (C-15); 11,3 (C-19);
33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-on 1H NMR: δ (ppm): 0,75 (3H, s, 19-CH3); 1,27 (3H, s, 18-CH3), 3,52-3,63 (1H, m, 3a-H).
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5a-androst-3,17-dionu o wzorze 2 i 33-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 3, na drodze mikrobiologicznego utlenienia grupy hydroksylowej do ketonu w pierścieniu A i utleniania typu Baeyera-Villigera do δ-laktonu w pierścieniu D substratu oraz na drodze mikrobiologicznego utleniania typu Baeyera-Villigera do δ-laktonu w pierścieniu D 33-hydroksy-5a-androst-17-onu, o wzorze 1, znamienny tym, że produkty reakcji otrzymuje się jednocześnie, zaszczepiając wodną pożywkę szczepem Penicillium urticae AM84, po czym hodowlę prowadzi się przez 3 doby, następnie dodaje się 33-hydroksy-5a-androst-17-onu rozpuszczony w acetonie, w ilości od 10 do 25 mg na 100 cm3 pożywki, po tym transformację prowadzi się przez kolejne 2 doby, następnie roztwór ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą, osusza się i odparowuje rozpuszczalnik, zaś surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie, przy czym proces biotransformacji substratu prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu reagentów i w temperaturze od 18 do 27°C.
3
2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się 20 mg substratu na 100 cm3 pożywki.
3. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że oczyszczanie chromatograficzne prowadzi się przy pomocy eluentu o składzie heksan: aceton, w proporcji objętościowej składników 1:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400948A PL218589B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400948A PL218589B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400948A1 PL400948A1 (pl) | 2013-05-27 |
| PL218589B1 true PL218589B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=48522803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400948A PL218589B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218589B1 (pl) |
-
2012
- 2012-09-27 PL PL400948A patent/PL218589B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL400948A1 (pl) | 2013-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lu et al. | Microbial transformation of cinobufotalin by Alternaria alternate AS 3.4578 and Aspergillus niger AS 3.739 | |
| Özçinar et al. | Biotransformation of ruscogenins by Cunninghamella blakesleeana NRRL 1369 and neoruscogenin by endophytic fungus Neosartorya hiratsukae | |
| Zoghi et al. | Biotransformation of progesterone and testosterone enanthate by Circinella muscae | |
| Farooq et al. | Microbial transformation of mestanolone by Macrophomina phaseolina and Cunninghamella blakesleeana and anticancer activities of the transformed products | |
| de Queiroz et al. | Bio-oxidation of progesterone by Penicillium oxalicum CBMAI 1185 and evaluation of the cytotoxic activity | |
| Heidary et al. | Biotransformation of androst-4-ene-3, 17-dione and nandrolone decanoate by genera of Aspergillus and Fusarium | |
| PL218589B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-5α-androst-3,17-dionu i 3β-hydroxy-17a-oxa-D-homo-5α-androst-17-onu | |
| Hunter et al. | Ring-B functionalized androst-4-en-3-ones and ring-C substituted pregn-4-en-3-ones undergo differential transformation in Aspergillus tamarii KITA: Ring-A transformation with all C-6 substituted steroids and ring-D transformation with C-11 substituents | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Shawakfeh et al. | Synthesis of bis-diosgenin pyrazine dimers: new cephalostatin analogs | |
| Hunter et al. | Fate of novel Quasi reverse steroidal substrates by Aspergillus tamarii KITA: Bypass of lactonisation and an exclusive role for the minor hydroxylation pathway | |
| PL246161B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Hussain et al. | Seven new metabolites of drostanolone heptanoate by using Beauveria bassiana, and Macrophomina phaseolina cell suspension cultures | |
| Cao et al. | Metabolites identification of 17α-methyltestosterone mediated by Aspergillus niger RG13B1 and their cytotoxicity on cancer cells | |
| PL218587B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL214913B1 (pl) | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania | |
| Zohri et al. | Progesterone transformations by three species of Humicola | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
| PL212045B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| PL238288B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu | |
| PL222711B1 (pl) | Sposób wytwarzania 15α-hydroksy-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| Silva et al. | Cyanosilylation at pregnane side-chains: Selective synthesis and crystal structure of 20 (R)-silylated cyanohydrins | |
| PL215117B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androstan-17-onu | |
| PL237127B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20140714 |