PL219316B1 - Bicykliczna pochodna heteroaromatyczna, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tej pochodnej - Google Patents
Bicykliczna pochodna heteroaromatyczna, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tej pochodnejInfo
- Publication number
- PL219316B1 PL219316B1 PL350964A PL35096400A PL219316B1 PL 219316 B1 PL219316 B1 PL 219316B1 PL 350964 A PL350964 A PL 350964A PL 35096400 A PL35096400 A PL 35096400A PL 219316 B1 PL219316 B1 PL 219316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidine
- thieno
- amino
- methylthio
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- -1 bicyclic heteroaromatic derivative compound Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 102000014650 luteinizing hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 24
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 24
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- GSKZNNQWJVVTRT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C=12C(N)=C(C(O)=O)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 GSKZNNQWJVVTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 8
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 7
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- FNGJSZCRFIPBPK-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OCC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC(OC)=C1 FNGJSZCRFIPBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XVUGLNHRGZGUNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-benzamidophenyl)-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 XVUGLNHRGZGUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HQTGTDVPGDEHAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 HQTGTDVPGDEHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- YESCIRFCEGIMED-UHFFFAOYSA-N 3-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 YESCIRFCEGIMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAEOGXHVNWSNQI-UHFFFAOYSA-N 3-octoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 SAEOGXHVNWSNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 NUVVEHIZUGPZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-aminophenyl)-n-tert-butyl-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 JEBYORPLGGBQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSFSADBOJYPGF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-tert-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-(methylthio)-6-thieno[2,3-d]pyrimidinecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 DVSFSADBOJYPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(O)N=C(SC)N=2)C#N)=C1 HOEDJQPTQOXLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- KOVUBLSKCNBKLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-(3-octoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=O)OCC)SC=3N=C(SC)N=2)=C1 KOVUBLSKCNBKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRMEGPCNOCODY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylsulfanyl-4-phenyl-n-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 WWRMEGPCNOCODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALKHOMYTQLVIK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-n-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=S)NC(C)C)SC=3N=C(C)N=2)=C1 XALKHOMYTQLVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKSOTDRZKNJJS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-butyl-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NCCCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 AKKSOTDRZKNJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBKZZPAEMCRMR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-cyclohexyl-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC3CCCCC3)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 BEBKZZPAEMCRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZSRIVQKQUWLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC3CC3)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 MFZSRIVQKQUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLMGGGRUNRIMG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-2-ethoxy-4-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(OCC)=NC=1C1=CC=CC(OC)=C1 DYLMGGGRUNRIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPLXQICUYCHAL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-tert-butyl-4-[3-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]phenyl]-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NC(C)(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(NC(=O)CNC(C)(C)C)=C1 AIPLXQICUYCHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKAOFDLGDKRSHN-UHFFFAOYSA-N C=12C(N)=C(C(=O)NCCCCCCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)NCCCCCCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 DKAOFDLGDKRSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001895 Gonadotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040490 Gonadotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000013469 Placental Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010065857 Placental Hormones Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPJTEJERUKIEI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OC3CCCCC3)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 XIPJTEJERUKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008144 egg development Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- PKKGJJLNRFIFOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-ethylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 PKKGJJLNRFIFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-(3-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANZWABLCNJAWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDQJZIOTVMNND-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-(3-phenoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 ZDDQJZIOTVMNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOZUSUWXIJIIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-pentylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SCCCCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 MWOZUSUWXIJIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFVWAWFNQIWKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-4-(3-aminophenyl)-2-methylsulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical class C=12C(N)=C(C(=O)OCC)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 PCFVWAWFNQIWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- CSNGMXXCFDPTHQ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-amino-4-(3-butoxyphenyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C=2C=3C(N)=C(C(=S)OCC)SC=3N=C(C)N=2)=C1 CSNGMXXCFDPTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZZVDUQTNCWDN-UHFFFAOYSA-N o-methyl 5-amino-2-methyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbothioate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=S)OC)SC2=NC(C)=NC=1C1=CC=CC=C1 DZZZVDUQTNCWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002281 placental hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- DSGQUFZBZFRACI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-amino-2-methylsulfanyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C=12C(N)=C(C(=O)OC(C)C)SC2=NC(SC)=NC=1C1=CC=CC=C1 DSGQUFZBZFRACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest bicykliczna pochodna heteroaromatyczna, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, jak również zastosowanie takiej pochodnej w terapii medycznej, konkretnie do kontrolowania płodności. Pochodne według wynalazku mają aktywność agonisty lub antagonisty hormonu glikoproteinowego, a zwłaszcza aktywność agonisty hormonu luteinizującego (LH).
Gonadotropiny odgrywają ważną rolę w różnych funkcjach organizmu obejmujących metabolizm, regulowanie temperatury i proces rozrodczy. Przykładowo, gonadotropina przysadkowa FSH odgrywa zasadniczą rolę w stymulowaniu rozwoju i dojrzewania jajeczka, zaś LH wywołuje owulację (R.M. Sharp, Clin Endocrinol. 33:787-790, 1990; Dorrington i Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Obecnie LH stosuje się klinicznie, w kombinacji z FSH, do stymulacji jajników, tj. do hiperstymulacji jajników w zapłodnieniu in vitro (IVF) i do wywoływania owulacji u bezpłodnych niejajeczkujących kobiet (V. Insler, Int. J. Fertility 33:95-97, 1988, Navot i Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1998), jak również w hipogonadyzmie i niepłodności u mężczyzn.
Gonadotropiny działają na specyficzne typy komórek gonadalnych, inicjując różnicowanie jajników i jąder i steroidogenezę. W działaniu tych przysadkowych i łożyskowych hormonów pośredniczą swoiste receptory błon osocza, które są członkami wielkiej rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Obejmują one pojedynczy polipeptyd z siedmioma domenami transbłonowymi i są zdolne do interakcji z białkiem G, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej.
Gonadotropiny przeznaczone do celów leczniczych można wyodrębnić z moczu ludzkiego, mają one jednak niską czystość (Morse i in.. Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternatywnie, można je wytworzyć jako gonadotropiny rekombinantowe.
Jak w przypadku innych białek leczniczych, gonadotropiny należy podawać podskórnie lub domięśniowo. Jednakże korzystne byłoby aktywowanie receptora małą cząsteczką, którą można podawać np. doustnie lub przezskórnie.
Celem wynalazku jest wytworzenie takich analogów hormonu o niskim ciężarze cząsteczkowym, które selektywnie aktywują jeden z receptorów gonadotropin. Są to główne korzyści niniejszego wynalazku.
A zatem, wynalazek dotyczy bicyklicznych pochodnych heteroaromatycznych o ogólnym wzorze II, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
w którym 1
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji orto i/lub meta jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej NHR8 i/lub OR8, w których R8 oznacza (1-4C)alkil, (1-4C)alkilokarbonyl lub fenylokarbonyl, przy czym grupa alkilowa może być ewentualnie podstawiona grupą morfolinową i/lub grupą (1-4C)alkiloaminową;
R2 oznacza (1-5C)alkil;
R3 oznacza (1-4C)alkil;
B oznacza N(H) lub O, a
Y = N.
3
Korzystne są pochodne, w których B oznacza N(H) lub R3 oznacza izopropyl lub tert-butyl, albo 2 w których R2 oznacza (1-4C)alkil.
2 3 2
Korzystne są pochodne, w których B i R3 lub B i R2, a także B, R3 i R2 mają wskazane znaczenia korzystne.
Wykazano, że związki o powyższym wzorze II są zdolne do wiązania receptora LH i wykazują aktywność agonisty LH.
PL 219 316 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierającą jako substancję czynną bicykliczną pochodną heteroaromatyczną o ogólnym wzorze II lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie bicyklicznej pochodnej heteroaromatycznej o ogólnym wzorze II, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do kontrolowania płodności. Korzystnie związki według wynalazku stosuje się do aktywowania receptora LH.
Bicykliczne pochodne heteroaromatyczne według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej chiralnych atomów węgla. Tak więc, związki można otrzymać jako związki chiralnie czyste, lub jako mieszaninę diastereomerów i/lub enancjomerów. Sposoby wytwarzania chiralnie czystych związków są dobrze znane w technice i obejmują, np. krystalizację lub chromatografię.
Solami związków o wzorze II do stosowania terapeutycznego są sole, w których przeciwjon jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże sole addycyjne zasad z kwasami, objęte wzorem II, również znalazły zastosowanie, na przykład, do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku.
Przykłady soli addycyjnych z kwasami obejmują sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas fosforowy, kwas siarkowy, a korzystnie kwas solny, oraz sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, itp.
Dla związków o wzorze II oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które stanowią składnik aktywny kompozycji farmaceutycznych, odpowiednimi drogami podawania są wstrzykiwanie domięśniowe, wstrzykiwanie podskórne, wstrzykiwanie dożylne lub wstrzykiwanie dootrzewnowe oraz podawanie donosowe. Korzystnie związki można podawać doustnie. Dokładna dawka oraz schemat podawania składnika aktywnego lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten składnik, zależne będą od skutku terapeutycznego, który ma być osiągnięty (leczenie bezpłodności, antykoncepcja), i mogą się zmieniać w zależności od danego związku, drogi podawania oraz od wieku i stanu zdrowia konkretnego pacjenta, któremu podaje się lek.
Przy podawaniu pozajelitowym zwykle wymagane są mniejsze dawki niż w innych sposobach podawania, które są bardziej zależne od absorpcji. Jednakże dawka dla ludzi korzystnie zawiera 0,0001-25 mg na kilogram ciężaru ciała. Żądana dawka może być w postaci jednej dawki lub w postaci kilku poddawek, podawanych w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu dnia, albo, w przypadku kobiet, dawki podaje się z odpowiednimi przerwami w określone dni cyklu menstruacyjnego. Dawkowanie i schemat podawania mogą być różne dla kobiet i dla mężczyzn.
W przypadku zastosowań in vitro lub ex vivo, jak w IVF, związki według wynalazku stosuje się w ośrodku inkubacyjnym w stężeniu około 0,01-5 μg/ml.
Zakres wynalazku obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające bicykliczny związek heteroaromatyczny o wzorze II, 5-amino-4-fenylo-2-metylotio-tieno-[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan metylu lub 5-amino-4-fenylo-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi.
Substancje pomocnicze muszą być „dopuszczalne farmaceutycznie”, co oznacza, że muszą być kompatybilne z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwe dla biorcy.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują kompozycje odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (obejmującego podawanie przezskórne, dopoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowego lub pozajelitowego (obejmującego podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne i śródskórne). Kompozycje wytwarza się metodami znanymi w technice farmacji, na przykład , stosując sposoby opisane w publikacji Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Sposoby takie obejmują etap łączenia składnika aktywnego z substancją pomocniczą. Substancja(e) pomocnicza(e), określane również jako składniki dodatkowe, obejmują substancje powszechnie stosowane w technice (Gennaro, supra), takie jak napełniacze, substancje wiążące, rozcieńczalniki, substancje ułatwiające rozpadanie, środki poślizgowe, barwniki, substancje smakowo-zapachowe i środki zwilżające.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych dawek jednostkowych, takich jak pigułki, tabletki lub kapsułki, albo w formie proszku lub granulek, roztworu bądź zawiesiny. Składnik aktywny może również być zawarty w preparacie typu bolus
PL 219 316 B1 lub w paście. Kompozycje mogą być również w postaci czopków lub wlewów do podawania doodbytniczego.
Kompozycje odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne preparaty do wstrzykiwania. Kompozycje mogą być w pojemnikach zawierających jedną lub wiele dawek, na przykład w zamkniętych fiolkach lub ampułkach, i mogą być przechowywane w postaci liofilizowanej, do której tuż przed użyciem dodaje się tylko sterylnego ciekłego nośnika, np. wody.
Kompozycje lub preparaty odpowiednie do podawania przez inhalację do nosa obejmują subtelnie rozdrobnione proszki lub mgły, które można dozować w odmierzanych dawkach z pojemników do aerozolowych pod ciśnieniem, rozpylaczy i insuflatorów.
Bicykliczne pochodne heteroaromatyczne według wynalazku można również podawać w postaci układów nadających się do wszczepiania, obejmujących rdzeń z substancją aktywną, otoczonych błoną regulującą szybkość uwalniania. Wszczepy takie można stosować podskórnie lub miejscowo. Składnik aktywny uwalnia się z nich ze stosunkowo stałą szybkością w stosunkowo długim czasie, na przykład od tygodni do lat. Sposoby wytwarzania farmaceutycznych układów do wszczepiania są znane w technice, na przykład jak opisano w opisie patentowym EP nr 0,303,306 (AKZO N.V.).
A zatem związki według wynalazku można stosować do tych samych celów klinicznych, jak natywny LH, z tą przewagą, że mają one zmienioną stabilność i można je podawać różnymi sposobami.
Związki według wynalazku, w których B oznacza N(H), przedstawione wzorem (I-a) wytwarza się zasadniczo znanym w technice sposobem kondensacji kwasu o wzorze (III), w którym A i X oznaczają S, a Z oznacza NH2. z aminą o wzorze (IV)
Reakcję tę prowadzi się zwykłe w temperaturze pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan, stosując reagent sprzęgający, taki jak tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N'N'-tetrametylouroniowy (TBTU) lub heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrOP) lub trzeciorzędowa zasada, np. N,N-diizopropyloetyloamina.
Podobnie, związki o wzorze (II), w którym B=O, a które przedstawiono wzorem (Il-b), można wytworzyć w ten sam sposób, jak opisano dla związków (Il-a), wychodząc z kwasów o ogólnym wzorze (III) i alkoholi o wzorze (V).
Odpowiednim sposobem wytwarzania wyjściowych kwasów (III) jest znane w technice zmydlanie estrów etylowych o ogólnym wzorze (X) przy użyciu zasady. Zmydlanie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu, w mieszaninie wodnego roztworu dioksanu, w podwyższonej temperaturze (80°C do temperatury wrzenia).
PL 219 316 B1
Związki o wzorze (X) można wytworzyć przez cyklizację chlorku pirydylu (VI), w którym
W=C(O)(OEt), ze związkami o ogólnym wzorze (VII) w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak etanol, metanol lub tetrahydrofuran, w podwyższonych temperaturach (50°C), w obecności zasady, np. etanolanu sodu, metanolanu sodu, węglanu potasu lub wodorotlenku potasu.
W niektórych przypadkach, przejściowy niecyklizowany produkt można wyodrębnić, a następnie cyklizować po powtórzonym działaniu zasadą. Alternatywnie, związki o wzorze (X), w którym X=S, można także wytworzyć przez cyklizowanie tioamidów o wzorze (VIII), w którym W ma uprzednio podane znaczenie, i związków o wzorze (IX), w którym V=halogen, taki jak bromek lub chlorek.
Podobne reakcje cyklizacji opisano w literaturze. Przykładowo cyklizacje związków tienowyoh opisano w publikacji A.A. Santilli, D.H. Kim i S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; S. Kohra,
Y. Tominaga i A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; H. Vieweg, U. Krasselt, N. Bohm,
J. Prantz i G. Wagner, Pharmazie 45:731, 1990; H. Vieweg i G. Wagner, Pharmazie 46:51, 1991; G. Wagner, H. Vieweg i S. Leitner, Pharmazie 48: 588, 1993. Cyklizacje związków pirolowych opisano na przykład w publikacji D.H. Kim i A.A. Santilli, J. Heterocycl. Chem. 6:819, 1969.
Związki o wzorze (VI), w których W ma uprzednio podane znaczenie, można zsyntetyzować sposobami opisanymi w literaturze, na przykład w publikacji A.A. Santilli, D.H. Kim i S.V. Wanser,
J. Heterocycl. Chem., 8:445, 1971.
Związki o wzorze (VIII), w którym W ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć przez działanie na pochodną (XI) czynnikiem siarkującym, np. P2S5 lub reagentem Lawessona, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w podwyższonej temperaturze (korzystnie w temperaturze wrzenia), patrz Z.H. Khalil, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60: 223, 1991.
Związki o wzorze (XI), w którym Y=N, przedstawione wzorem (XI-a), można wytworzyć kilkoma opartymi na literaturze sposobami.
PL 219 316 B1
Przykładowo, pochodne o wzorze (XI-a), w którym ma znaczenie jak we wzorze (II), można zsyntetyzować przez kondensację estrów etylowych o wzorze (XVI), w którym W ma uprzednio podane znaczenie, z aldehydami (XVII) i izotiomocznikiem (XVIII).
W typowej procedurze, związki (XVI), (XVII) i (XVIII) zawiesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu, metanolu, N,N-dimetyloformamidzie, N-metylopirolidynonie, tetrahydrofuranie lub pirydynie, i dodaje się zasady, takiej jak węglan potasu, octan sodu, metanolan sodu lub etanolan sodu. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze (70°C do temperatury wrzenia). Po przesączeniu pozostałości pochłania się w wodzie i zakwasza (pH 2), w wyniku czego wytrącają się produkty (XI-a) (S. Kambe, K. Saito i H. Kishi, Synthesis 287 (1979); A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain i A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussain, A.A. El-Barbary i S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169 (1985). W przypadku, gdy W=C(O)OEt, aromatyzowanie zachodzi po dodaniu utleniacza, takiego jak DDQ lub tlen. Podobne reakcje cyklizacji można również prowadzić na stałym nośniku, takim jak żywica Merrifielda, stosując odpowiedni łącznik, patrz na przykład A.L. Mrzinzik i E.R. Felder, J. Org. Chem. 63, 723 (1998); T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber i Y. Mercadal, Helv. Chem. Acta 81, 646 (1998).
W technice są dobrze znane sposoby oznaczania wiązania receptora, zarówno w testach in vivo, jak i in vitro, których celem jest określenie aktywności biologicznej gonadotropin. Na ogół wyrażany receptor kontaktuje się z badanym związkiem i mierzy się wiązanie lub stymulowanie albo hamowanie odpowiedzi czynnościowej.
W celu zmierzenia odpowiedzi czynnościowej wyizolowany DNA kodujący gen receptora LH, korzystnie receptora ludzkiego, poddaje się ekspresji w odpowiednich komórkach gospodarza. Komórką taką może być komórka jajnika chomika chińskiego, ale można stosować również inne komórki. Korzystnie komórki te pochodzą od ssaka (Jia i in., Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991).
Sposoby konstruowania linii komórkowych wyrażających rekombinowany LH są znane w technice (Sambrook i in.. Molecular Cloning: a Laboraty Manual, Cold Spring, Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, wydanie ostatnie). Ekspresję receptora uzyskuje się przez ekspresję DNA kodującego żądane białko. W chwili obecnej znane są wszystkie techniki ukierunkowanej mutagenezy, ligacji dodatkowych sekwencji, PCR i konstruowania odpowiednich układów ekspresyjnych. Część lub całość DNA kodującego żądane białko można skonstruować na drodze syntezy, stosując standardowe techniki syntezy w fazie stałej, a korzystnie wprowadzając miejsca restrykcji w celu ułatwienia ligacji. Do kodujących sekwencji DNA można wprowadzać odpowiednie elementy kontrolowania transkrypcji i translacji. Jak wiadomo, dostępne są układy ekspresji, które są kompatybilne z wieloma gospodarzami, łącznie z gospodarzami prokariotyczymi, takimi jak bakterie, i eukariotycznymi, takimi jak drożdże, komórki roślinne, komórki owadzie, komórki ssacze, komórki ptasie, itp.
Następnie komórki wyrażające receptor kontaktuje się z badanym związkiem i obserwuje się wiązanie, stymulowanie lub zahamowanie odpowiedzi czynnościowej.
Alternatywnie, do pomiaru wiązania związku można stosować wyizolowane błony komórkowe zawierające wyrażany receptor.
Do pomiaru wiązania można stosować związki znakowane radioaktywnie lub fluorescencyjnie. Jako związek porównawczy można stosować ludzki rekombinantowy LH. Alternatywnie, można również prowadzić kompetycyjne badania na wiązanie.
Inne badania obejmują skrining związków antagonistów receptora LH przez oznaczenie stymulowania akumulacji cAMP za pośrednictwem receptora. A zatem, sposób ten obejmuje wyrażanie receptora na powierzchni komórkowej komórek gospodarza i ekspozycję komórek na badany związek. Następnie mierzy się ilość cAMP. Poziom cAMP można zmniejszyć lub zwiększyć, w zależności od hamującego lub stymulującego działania badanego związku na wiązanie z receptorem.
Oprócz bezpośredniego pomiaru, np. poziomów cAMP w eksponowanych komórkach, można stosować również linie komórkowe, które oprócz transfekowania DNA kodującym receptor, transfekuje się także drugim DNA kodującym gen reporterowy, którego ekspresja jest odpowiedzialna za poziom cAMP. Takie geny reportowe mogą być indukowalne przez cAMP lub można je skonstruować tak, aby były połączone z nowymi elementami odpowiedzi cAMP. Na ogół ekspresję genu reporterowego można kontrolować poprzez dowolny element odpowiedzi reagujący na zmiany poziomów cAMP. Odpowiednimi genami reporterowymi są np. LacZ, alkaliczna fosfataza, lucyferaza świetlika i zielone białko fluorescencyjne. Zasady takich badań transaktywacyjnych są dobrze znane w technice i opisano je na przykład w publikacji Ch. Stratowa, A. Himmler i A.P. Czernilofsky (1995), Curr. Opin. Biotechnol, 6:574.
PL 219 316 B1
Przy doborze związków aktywnych, gdy jako związek porównawczy stosuje się LH, badanie przy 10-5 M musi dać aktywność wyższą niż 20% maksymalnej aktywności. Innym kryterium może być -5 -7 wartość EC50, która musi wynosić <10-5 M, a korzystnie <10-7 M.
Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że pożądane wartości EC50 są zależ-5 ne od badanego związku. Przykładowo, związek, dla którego wartość EC50 jest mniejsza niż 10-5, zasadniczo uważany jest za kandydata przy doborze leku. Korzystnie wartość ta jest niższa od 10-7 M. Jednakże, związek, który ma wyższą wartość EC50, ale jest selektywny wobec danego receptora, może być lepszym kandydatem.
Skrining związków agonistów receptora LH można również prowadzić stosując biologiczne badanie na mysich komórkach Leydig (M. Van Damme, D. Robersen i E. Diczfalusy (1974). Acta Endocrinol, 77: 655-671, B. Mannaerts, H. Kloosterboer i A. Schuurs (1987), Neuroendocrinology of reproduction R. Rolland i in., wyd. Elsevier Sciences Publishers, V.V, 49-58). W badaniu tym, stosując komórki Leydig wyizolowane od samców myszy, można zmierzyć stymulację produkcji testosteronu z udziałem receptora LH.
W celu pomiaru in vivo aktywności związków agonistów receptora LH można badać wywoływanie owulacji u niedojrzałych myszy. W badaniu tym niedojrzałe samice myszy traktuje się moczowym FSH i około 48 godzin później podaje się związek agonistę receptora LH. Po podaniu agonisty LH zwierzęta zabija się i sprawdza się pod mikroskopem ilość jajeczek w jajowodzie.
Związki według wynalazku można stosować klinicznie, w terapiach, w których stosuje się LH lub hCG. Terapie te obejmują terapię zastępczą LH u pacjentów, mężczyzn i kobiet, z hipogonadyzmem hipogonadalnym, podawanie w środku cyklu w celu wywołania owulacji (wywoływanie owulacji (OI) lub kontrolowana hiperstymulacja (COH) lub stymulacja ciałka żółtego.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (a) 5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-6-okso-pirymidyna
Mieszaninę siarczanu S-metyloizotiomocznika (139 mg), 3-metoksybenzaldehydu (243 μΐ), cyjanooctanu etylu (112 μΐ) i węglanu potasu (145 mg) w absolutnym etanolu (2 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej, przesączono i pozostałość ogrzewano w wodzie, aż do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór ten zakwaszono 2N HCl do pH 2 i oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Otrzymane kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 186 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 274,2
TLC: Rf = 0,50, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 9/1, obj./obj.
(b) 6-chloro-5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-pirymidyna
Do roztworu 5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-6-oksopirymidyny (305 mg) w suchym dioksanie (1 ml) podczas mieszania dodano POCI3 (0,75 ml). Po 3 godzinach w temperaturze 80°C mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej i powoli dodano pokruszonego lodu. Gdy przestało wydzielać się ciepło dodano wody (3 ml) i substancje stałe odsączono i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 244 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 292,2
TLC: Rf = 0,86, żel krzemionkowy, dichlorometan (c) 5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Do roztworu 2-merkaptooctanu etylu (92 μθ i 6-chloro-5-cyjano-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotiopirymidyny (244 mg) w suchym etanolu (4 ml) podczas mieszania dodano etanolanu sodu (1,4 N, 957 μ^. Po 3 godzinach w temperaturze 50°C mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej, rozcieńczono wodą (5 ml) i substancje stałe zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 260 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 376,2
TLC: Rf = 0,44, żel krzemionkowy, dichlorometan
PL 219 316 B1
P r z y k ł a d 2
5-amino-2-etylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano S-etyloizotiomocznik.HBr (185 mg), benzaldehyd (203 ul) i cyjanooctan etylu (117 μΐ), produkt poddano działaniu POCI3, a następnie reakcji z 2-merkaptooctanem etylu.
Wydajność: 49 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 360,2
TLC: Rf = 0,46, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 3
5-amino-2-n-pentylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano S-n-pentyloizotiomocznik (146 mg), benzaldehyd (203 μΓ) i cyjanooctan etylu (112 μΓ), produkt poddano działaniu POCI3, a następnie reakcji z 2-merkaptooctanem etylu.
Wydajność: 45 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 402,4
TLC: Rf = 0,57, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 4
5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (8,35 g), benzaldehyd (12,2 ml) i cyjanooctan etylu (6,70 ml), produkt poddano działaniu POCI3, a następnie reakcji z 2-merkaptooctanem etylu.
Wydajność: 7,98 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 346,2
TLC: Rf = 0,92, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 5
5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
a) kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy
Do roztworu 760 mg 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno-[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylanu etylu (patrz przykład 4) w układzie dioksan/woda = 9/1 (obj./obj.) podczas mieszania dodano wodorotlenku litu (923 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyj ną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu przy pH = 2. Warstwę wodną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Przesącz odparowano do suchości.
Wydajność: 766 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 318,0
TLC: Rf = 0,49, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 9/1 obj./obj.
b) kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (40 mg) estryfikowano n-butanolem (13 μ^. Po 20 godzinach dodano wody (2 ml) i mieszaninę energicznie mieszano, a następnie przesączono przez filtr PE. Fazę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g) z eluowaniem dichlorometanem.
Wydajność: 7 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 374,2
TLC: Rf = 0,66, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 6
5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan cykloheksylu
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (40 mg) estryfikowano cykloheksanolem (14 μ^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g) z dichlorometanem jako eluentem.
Wydajność: 14 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 400,2
TLC: Rf = 0,66, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 7
5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan izopropylu
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (40 mg) estryfikowano 2-propanolem (10 μ^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując układem heptan/dichlorometan, 1/1 (obj./obj.).
Wydajność: 12 mg
PL 219 316 B1
MS-ESI: [M+H]+ = 360,2
TLC: Rf = 0,66, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 8
N-izopropylo-(5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (40 mg) poddano reakcji z 2-aminopropanem (12 μΐ). Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując dichlorometanem.
Wydajność: 7 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 359,2
TLC: Rf = 0,23, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 9
N-n-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksyIowy (40 mg) poddano reakcji z 1-aminobutanem (13 μ^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując dichlorometanem.
P r z y k ł a d 10
N-cyklopropylo-(5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksyIowy (40 mg) poddano reakcji z cyklopropyloaminą (9 μ^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując dichlorometanem.
Wydajność: 9 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 357,2
TLC: Rf = 0,14, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 11
N-cykloheksylo-(5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Sposobem opisanym w przykładzie 5, kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksyIowy (40 mg) poddano reakcji z cykloheksyloaminą (16 μ^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując dichlorometanem.
Wydajność: 11 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 399,2
TLC: Rf = 0,32, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 12
N-n-heptylo-(5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Kwas 5-amino-2-metylotio-4-fenylo-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy (40 mg) w dichlorometanie poddano reakcji z 1-aminoheptanem (25 μ^. Po 20 godzinach rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (Isolute, 2 g), eluując układem heptan/dichlorometan = 1/1 (obj./obj.).
Wydajność: 37 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 415,2
TLC: Rf = 0,87, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 98/2, obj./obj.
P r z y k ł a d 13
N-izopropylo-(5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]-pirymidyno-6-karboksamid)
5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (patrz przykład 1) najpierw hydrolizowano do odpowiedniego kwasu (248 mg), a następnie poddano reakcji z 2-aminopropanem (111 μθ do odpowiedniego amidu. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem dichlorometan/metanol = 98/2 (obj./obj.), a następnie krystalizowano z etanolu.
Wydajność: 147 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 389,0
TLC: Rf = 0,19, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 14
5-amino-2-metylotio-4-(3-fenoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (139 mg), 3-fenoksybenzaldehyd (397 mg) i cyjanooctan etylu (112 μθ, na produkt działano POCl3, a następnie poddano go reakcji z 2-merkaptooctanem etylu. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem heptan/octan etylu = 100/0 (obj./obj.) > 80/20 (obj./obj.).
PL 219 316 B1
7,0 mg
[M+H]+ = 438,0
Rf = 0,61, żel krzemionkowy, dichlorometan
Wydajność:
MS-ESI:
TLC:
P r z y k ł a d 15
5-amino-4-(3-n-butoksyfenylo)-2-metvlotio-tieno[2,3-d]pirvmidvno-6-karboksylan etylu (a) 3-n-butoksybenzaldehyd
Do oziębionego (0°C) roztworu 3-hydroksybenzaldehydu (2,44 g), n-butanolu (1,83 ml) i trifenylofosfiny (5,51 g) w tetrahydrofuranie wkroplono azodikarboksylan dietylu (3,31 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 2N roztworu wodorotlenku sodu (150 ml) i mieszano jeszcze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (150 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, 1% kwasem cytrynowym, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Do surowego produktu dodano octanu etylu (3 x 25 ml) i substancje stałe usunięto przez odsączenie. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem heptan/octan etylu = 100/0 (obj./obj.) > 60/40 (obj./obj.).
Wydajność: 1,64 g
MS-ESI: [M+H]+ = 179,2
TLC: Rf = 0,80, żel krzemionkowy, heptan/octan etylu = 1/1, obj./obj.
(b) S-amino-^-iS-nbutoksyfen.yoL^metylotio-tienol^S-dlpirymid.yno-^karboksylan.etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (139 mg),
3-n-butoksybenzaldehyd (357 mg) i cyjanooctan etylu (112 μΊ), na produkt działano POCl3, a następnie poddano go reakcji z 2-merkaptooctanem etylu. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem heptan/octan etylu = 100/0 (obj./obj.) > 80/20 obj./obj., a następnie krystalizowano z etanolu.
Wydajność: 78 mg
MS-ESI : [M+H.+ = 418,0
TLC: Rf = 0,80, żel krzemionkowy, dichlorometan
P r z y k ł a d 16
5-amino-2-metylotio-4-(3-n-oktyloksvfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (a) 3-(n-oktyloksy)benzaldehyd
3-hydroksybenzaldehyd (977 mg), 1-chlorooctan (1,35 ml) i węglan cezu (3,9 g) mieszano w dioksanie w temperaturze 80°C. Po 60 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, substancje stałe usunięto przez odsączenie i przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono pod próżnią, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano do suchości i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie dichlorometan/metanol 100/0(obj./obj.) > 98/2 (obj./obj.).
Wydajność: 338 mg
MS-ESI: [M+H.+ = 325,2
TLC: Rf = 0,95, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 95/5, obj./obj.
(b) 5-amino-2-metylotio-4-(3-n-oktyloksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (139 mg), 3-n-oktyloksybenzaldehyd (338 mg) i cyjanooctan etylu (112 μθ, na produkt działano POCI3, a następnie poddano go reakcji z 2-merkapto-octanem etylu. Czysty związek tytułowy otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem dichlorometan/metanol = 100/0 (obj./obj.) > 90/10 (obj./obj.).
Wydajność:
MS-ESI:
TLC:
P r z y k ł a d 17
5-amino-2-metylotio-4-(3-[2-N-morfolinoetoksy)fenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu mg
[M+H.+ = 474,2
Rf = 0,55, żel krzemionkowy, dichlorometan
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (209 mg), 3-(2-N-morfolinoetoksybenzaldehyd (705 mg, wytworzony z 3-hydroksybenzaldehydu (1,17 g) i N-(2-chloroetylo)morfoliny (1,44 g) sposobem opisanym w przykładzie 16a) i cyjanooctan etylu (168 μθ, na produkt działano POCI3, a następnie poddano go reakcji z 2-merkaptooctanem etylu.
Wydajność: 35,2 mg
MS-ESI: [M+H.+ = 475,2
TLC: Rf = 0,55, żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 95/5, obj./obj.
PL 219 316 B1
P r z y k ł a d 18
N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(N-benzoilo-3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (a) 5-amino-2-metylotio-4-(3-nitrofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu
Sposobami opisanymi w przykładzie 1 cyklizowano siarczan S-metyloizotiomocznika (700 mg),
3-nitrobenzaldehyd (750 mg) i cyjanooctan etylu (560 μΊ), na produkt działano POCI3, a następnie poddano go reakcji z 2-merkaptooctanem etylu. Czysty związek tytułowy otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/EtOAc = 3/2 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 780 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 391,3
TLC: Rf = 0,35, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2, obj./obj.
(b) N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
5-amino-2-metylotio-4-(3-nitrofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (przykład 18a, 780 mg) rozpuszczono w 10 ml dioksanu. Następnie dodano 10 ml EtOH i chlorku cyny (II) (1,1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 90°C. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią, pozostałość ponownie rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemyto 10 ml 4 M roztworu NaOH, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Grupę estru etylowego w wytworzonej pochodnej 5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylanu etylu (558 mg) zmydlono do odpowiedniego kwasu (430 mg), sposobem opisanym w przykładzie 5, a następnie poddano reakcji z tert-butyloaminą (200 μθ, uzyskując odpowiedni N-tert-butyloamid. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/EtOAc = 3/1 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 391 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 388,0
TLC: Rf = 0,43, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2, obj./obj.
(c) N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(N-benzoilo-3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (przykład 18b, 391 mg) rozpuszczono w 10 ml CH2CI2. Następnie dodano N,N-diizopropylo-etyloaminy (600 μθ i chlorku benzoilu (210 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (50 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z układem heptan/EtOAc = 3/1 (obj./obj.) jako eluentem.
Wydajność: 348 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 492,1
TLC: Rf = 0,50, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2, obj./obj.
P r z y k ł a d 19
N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
Sposobem opisanym w przykładzie 5 5-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-metylotio-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylan etylu (patrz przykład 1, 400 mg) najpierw hydrolizowano do odpowiedniego kwasu (340 mg), a następnie poddano reakcji z tert-butyloaminą (150 μΓ) i otrzymano odpowiedni amid. Związek tytułowy oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem układem heptan/EtOAc = 3/1 (obj./obj.).
Wydajność: 310 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 403,0
TLC: Rf = 0,32, żel krzemionkowy, heptan/EtOAc = 3/2, obj./obj.
P r z y k ł a d 20
N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(N-(2-(tert-butyloamino)-acetylo)-3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid)
N-tert-butylo-5-amino-2-metylo-4-(3-metoksyfenylo)-tieno-[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid (18b, 195 mg) rozpuszczono w 5 ml CH2CI2. Następnie dodano N,N-diizopropyloetyloaminy (300 μΕ) i chlorku bromoacetylu (120 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (20 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Następnie warstwę organiczną potraktowano tert-butyloaminą (2 ml). Po odstaniu przez noc mieszaninę reakcyjną przemyto znowu nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próż12
PL 219 316 B1 nią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce (eluent: CH2Cl2/MeOH = 1/0 do
9/1 (obj./obj.)).
Wydajność: 155 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 501,2
TLC: Rf = 0,64, żel krzemionkowy, CH2Cl2/MeOH = 9/1 (obj./obj.).
P r z y k ł a d 21
Badanie in vitro aktywności wobec LH na mysich komórkach Leydig
Hormon luteinizujący (LH) wywołuje u samców myszy wytwarzanie testosteronu w komórkach jądrowych Leydig. Aktywność taką wykazały również ludzkie gonadotropiny kosmówkowe (hCG), które wiążą się z tym samym docelowym receptorem komórek, takim jak LH. Do oznaczenia bioaktywności wobec LH związków które wiążą receptor LH komórek Leydig, co pociąga za sobą wytwarzanie testosteronu, stosowano badanie in vitro na komórkach Leydig (van Damme i in., 1974; zmodyfikowane przez Mannaerts i in., 1987).
Do badania komórki Leydig wyizolowano z jąder dojrzałych myszy w wieku od 9 do 13 tygodni (szczep: HSD/Cpb: SE, Harlan, Holandia). A zatem, myszy zabito i usunięto szybko jądra i obłuszczono. Każde z jąder przeniesiono do osobnej studzienki płytki do hodowli tkanek zawierającej 0,75 ml ośrodka do hodowli na studzienkę. Zawartość każdej studzienki przepuszczono przez 30 cm szklaną rurkę (średnica wewnętrzna 2,5 mm, zwężona do 1,2 mm w 4 miejscach na środku). Otrzymaną zawiesinę przesączono przez nylonowe sito 30 μm i przesącz preinkubowano w 50 ml plastikowej probówce przez 30 minut w temperaturze 37°C w inkubatorze w atmosferze nasycenia wodą w warunkach 95% powietrza/5% CO2. Po preinkubacji probówkę odwirowano przy 1600 N/kg przez 5 minut i supernatant zdekantowano. Otrzymany osad zawieszono ponownie w ośrodku do hodowli (0,5 mg początkowej objętości jąder/ml) i zawiesinę utrzymywano w stanie homogenicznym przez powolne mieszanie mieszadłem magnetycznym.
Otrzymaną zawiesinę komórek Leydig (100 μΊ) dodano do studzienek płytki do mikromiareczkowania zawierających 50 μl związku porównawczego, związku badanego lub nośnika (ośrodek do hodowli) na studzienkę. Jako związek porównawczy stosowano LH lub hCG we wzorcach wewnętrznych, które dopasowano do międzynarodowych preparatów ludzkiego LH lub hCG z National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC, Londyn, Wielka Brytania). Związek badany i porównawczy rozpuszczono, rozcieńczono i badano w tym samym ośrodku do hodowli. Płytki zawierające związek porównawczy i badany inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37°C w inkubatorze w atmosferze nasycenia wodą w warunkach 95% powietrza/5% CO2. Po inkubowaniu płytki zamknięto i przechowywano w temperaturze -20°C aż do pomiaru testosteronu.
Przed pomiarem testosteronu zawartość płytek do mikromiareczkowania odmrożono w temperaturze pokojowej i płytki odwirowano przy 150 N/kg przez 5 minut. Porcję 30 μl supernatantu z każdej studzienki rozcieńczono ośrodkiem do hodowli (60x) i otrzymano rozcieńczenie odpowiednie do pomiaru testosteronu. Porcje (12,5 każdej rozcieńczonej próbki do badania oceniano stosując zestaw do bezpośredniego pomiaru testosteronu RIA. Wyniki przedstawiono w Tablicy 1.
P r z y k ł a d 22
Badanie in vivo bioaktywności wobec LH przez wywołanie owulacji u niedojrzałych samic myszy
U niedojrzałych samic myszy, które stymulowano hormonem folikulotropowym, można wywołać owulację za pośrednictwem hormonu luteinizującego (LH) lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), które wiążą ten sam receptor LH na pęcherzykach Graafa. Wiązanie się z receptorem LH rozpoczyna kaskadę biochemiczną, która ostatecznie powoduje przerwanie pęcherzyka i wypchnięcie dojrzałego jajeczka. W celu pomiaru aktywności związków agonistów LH in vivo, aby zapoczątkować folikulogenezę, niedojrzałe 20-dniowe myszy (szczep B6D2F1, Broekman Institute, Holandia) uczulono FSH wyizolowanym z moczu (Humegon; 12,5 IU/1, 0,1 ml, s.c.). 48 godzin po podaniu FSH zwierzętom podano badany związek, związek porównawczy lub nośnik (10% roztwór w kremoforze). Badane związki (50 mg/kg w 0,1 ml) i nośnik (0,1 ml) podawano p.o., zaś związki porównawcze (500 lU/kg hCG w 0,1 ml) podawano przez wstrzyknięcie s.c. Jako związek porównawczy stosowano wewnętrzne wzorce hCG, które skalibrowano w stosunku do preparatów międzynarodowych International Reference ludzkiego hCG z National Institute of Biological Standards and Control (NIBSC, Londyn, Wielka Brytania). 24 godziny po podaniu badanego związku, związku porównawczego lub nośnika, zwierzęta zabito przez skręcenie kręgów szyjnych. Jajowody wycięto i zebrano w 0,9% roztworze NaCl. Następnie jajowody umieszczono pomiędzy dwoma szklanymi płytkami i badano pod mikroskopem na
PL 219 316 B1 obecność lub nieobecność owulujących jajeczek. Liczba obecnych w jajowodach jajeczek w trakcie owulacji jest wskaźnikiem bioaktywności wobec LH in vivo.
Wyniki podano w Tablicy 1.
T a b l i c a 1
| Związek | Badanie na komórkach Leydig (EC50) | Wywoływanie owulacji u myszy in vivo (% owulujących zwierząt) |
| Związek kontrolny, p.o. (10% kremofor) | — | 0% |
| hCG wyizolowany z moczu, s.c. (20 lU/kg) | — | 100% |
| N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(N-benzoilo-3-aminofenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (50 mg/kg, p.o.) | 2,8 10'7 M | 40% |
| N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (50 mg/kg, p.o.) | 4,3 10'7 M | 40% |
| N-metylo-N-izopropylo-(5-amino-2-metylotio-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (50 mg/kg, p.o.) | 8,7 10'7 M | 50% |
| N-tert-butylo-(5-amino-2-etoksy-4-(3-metoksyfenylo)-tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (50 mg/kg, p.o.) | 1,9 10'6 M | 30% |
| N-tert-butylo-(5-amino-2-metylotio-4-(N-(2-tert- butyloamino)-acetylo)-3-amino-fenylo)- -tieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksamid) (50 mg/kg, p.o.) | 3,2 10'7 M | 13% |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Bicykliczna pochodna heteroaromatyczna o ogólnym wzorze II, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
w którym 1
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji orto i/lub meta jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej NHR8 i/lub OR8, w których R8 oznacza (1-4C)alkil, (1-4C)alkilokarbonyl lub fenylokarbonyl, przy czym grupa alkilowa może być ewentualnie podstawiona grupą morfolinową i/lub grupą (1-4C)alkiloaminową;
R2 oznacza (1-5C)alkil;
R3 oznacza (1-4C)alkil;
B oznacza N(H) lub O, a
Y = N.
PL 219 316 B1
2. Pochodna według zastrz. 1, w której B oznacza N(H).
3
3. Pochodna według zastrz. 1-2, w której R3 oznacza izopropyl lub tert-butyl.
2
4. Pochodna według zastrz. 1-3, w której R2 = (1-4C)-alkil.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w mieszaninie z farmace utycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera bicykliczną pochodną heteroaromatyczną określoną w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
6. Zastosowanie bicyklicznej pochodnej heteroaromatycznej określonej w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do wytwarzania leku do kontrolowania płodności.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99201152 | 1999-04-08 | ||
| PCT/EP2000/002865 WO2000061586A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-04-03 | Bicyclic heteroaromatic compounds useful as lh agonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350964A1 PL350964A1 (en) | 2003-02-24 |
| PL219316B1 true PL219316B1 (pl) | 2015-04-30 |
Family
ID=8240094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350964A PL219316B1 (pl) | 1999-04-08 | 2000-04-03 | Bicykliczna pochodna heteroaromatyczna, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tej pochodnej |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6569863B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171443B1 (pl) |
| JP (1) | JP4854856B2 (pl) |
| KR (1) | KR100691546B1 (pl) |
| CN (1) | CN1177848C (pl) |
| AR (1) | AR028474A1 (pl) |
| AT (1) | ATE299507T1 (pl) |
| AU (1) | AU772258B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0009558B1 (pl) |
| CA (1) | CA2368834C (pl) |
| CO (1) | CO5160348A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300832B6 (pl) |
| DE (1) | DE60021262T2 (pl) |
| DK (1) | DK1171443T3 (pl) |
| ES (1) | ES2245304T3 (pl) |
| HK (1) | HK1041266B (pl) |
| HU (1) | HU229002B1 (pl) |
| ID (1) | ID30502A (pl) |
| IL (2) | IL145483A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01010144A (pl) |
| NO (1) | NO328826B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ514445A (pl) |
| PE (1) | PE20010030A1 (pl) |
| PL (1) | PL219316B1 (pl) |
| PT (1) | PT1171443E (pl) |
| RU (1) | RU2248979C2 (pl) |
| TR (1) | TR200102839T2 (pl) |
| TW (1) | TW564247B (pl) |
| WO (1) | WO2000061586A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107917B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2422054C (en) * | 2000-09-22 | 2011-01-11 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
| DE10108481A1 (de) | 2001-02-22 | 2002-10-24 | Bayer Ag | Pyridylpyrimidine |
| CN1261437C (zh) * | 2001-09-04 | 2006-06-28 | 阿克佐诺贝尔公司 | 具有LH与FSH联合激动活性的甘氨酸－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶 |
| TWI228508B (en) * | 2001-09-04 | 2005-03-01 | Akzo Nobel Nv | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity |
| US6974870B2 (en) | 2002-06-06 | 2005-12-13 | Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. | Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses |
| DE60325051D1 (de) | 2002-06-06 | 2009-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | SUBSTITUIERTE 3-AMINO-THIENO(2,3-b)PYRIDINE-2-AMIDE UND HERSTELLUNGSVERFAHREN SOWIE DEREN VERWENDUNG |
| WO2004092170A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| WO2004092173A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092177A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| WO2005019225A1 (ja) * | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｎｋ１受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| WO2005039506A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Exelixis, Inc. | P70s6 kinase modulators and method of use |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| WO2006019832A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Thienopyridines for treating hepatitis c |
| CA2630920A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | University Of South Florida | Inhibition of cell proliferation |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| WO2007136776A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors |
| CA2653654A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use |
| RU2444524C2 (ru) * | 2006-08-21 | 2012-03-10 | Дженентек, Инк. | Азабензотиофенильные соединения и способы применения |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| PL2200985T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-12-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony |
| CN101801930B (zh) * | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
| SI2203439T1 (sl) | 2007-09-14 | 2011-05-31 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni |
| CA2702500A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Preparation of dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidines and intermediates used therein |
| CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010043396A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5690277B2 (ja) | 2008-11-28 | 2015-03-25 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体 |
| BRPI1010831A2 (pt) | 2009-05-12 | 2016-04-05 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| AU2011328203B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| BR112014001274A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-04-18 | Arts Biologics As | composto de hormônio luteinizante, e, composição farmacêutica |
| WO2013078126A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Cancer Research Technology Limited | Thienopyrimidine inhibitors of atypical protein kinase c |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| MX386697B (es) | 2014-01-21 | 2025-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso |
| CN107602585A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-01-19 | 遵义医学院 | 噻吩并吡啶双杂环化合物的制备工艺 |
| BR102019022529A2 (pt) * | 2019-10-25 | 2021-05-04 | Anhanguera Educacional Ltda. | Processo para obtenção de composições farmacêuticas antitumorais através de butadienos push-pull, compostos e seus usos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3262593A (en) | 1992-01-11 | 1993-08-03 | Schering Agrochemicals Limited | Biheterocyclic fungicidal compounds |
| TW449600B (en) * | 1994-04-19 | 2001-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use |
| JP3854648B2 (ja) * | 1994-04-19 | 2006-12-06 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途 |
| WO1996014319A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use |
| JPH09169767A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法および用途 |
| JPH09169766A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Takeda Chem Ind Ltd | チエノピリジン誘導体，その製造法および用途 |
| CN1063446C (zh) | 1995-10-19 | 2001-03-21 | 武田药品工业株式会社 | 作为促性腺激素释放激素拮抗剂的噻吩并吡啶衍生物 |
| ID17260A (id) * | 1996-04-26 | 1997-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Turunan tieno piridina dan produksi serta gunanya |
-
2000
- 2000-03-23 TW TW089105361A patent/TW564247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 IL IL14548300A patent/IL145483A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-03 CZ CZ20013605A patent/CZ300832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 KR KR1020017012792A patent/KR100691546B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 AU AU38166/00A patent/AU772258B2/en not_active Ceased
- 2000-04-03 AT AT00917026T patent/ATE299507T1/de active
- 2000-04-03 HK HK02103025.1A patent/HK1041266B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 US US09/937,416 patent/US6569863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 WO PCT/EP2000/002865 patent/WO2000061586A1/en not_active Ceased
- 2000-04-03 CN CNB008069077A patent/CN1177848C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 RU RU2001130051/04A patent/RU2248979C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 PT PT00917026T patent/PT1171443E/pt unknown
- 2000-04-03 ES ES00917026T patent/ES2245304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 TR TR2001/02839T patent/TR200102839T2/xx unknown
- 2000-04-03 CA CA002368834A patent/CA2368834C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 HU HU0200653A patent/HU229002B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 NZ NZ514445A patent/NZ514445A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 JP JP2000610857A patent/JP4854856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 DK DK00917026T patent/DK1171443T3/da active
- 2000-04-03 BR BRPI0009558A patent/BRPI0009558B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 PL PL350964A patent/PL219316B1/pl unknown
- 2000-04-03 DE DE60021262T patent/DE60021262T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 ID IDW00200102449A patent/ID30502A/id unknown
- 2000-04-03 EP EP00917026A patent/EP1171443B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 MX MXPA01010144A patent/MXPA01010144A/es active IP Right Grant
- 2000-04-06 PE PE2000000312A patent/PE20010030A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 AR ARP000101578A patent/AR028474A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 CO CO00025852A patent/CO5160348A1/es unknown
-
2001
- 2001-09-16 IL IL145483A patent/IL145483A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 ZA ZA200107917A patent/ZA200107917B/xx unknown
- 2001-10-04 NO NO20014824A patent/NO328826B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-11 US US10/411,960 patent/US6841553B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL219316B1 (pl) | Bicykliczna pochodna heteroaromatyczna, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tej pochodnej | |
| EP1427733B1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined lh and fsh agonistic activity | |
| AU2002337035A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity | |
| EP1322651B1 (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds | |
| EP1427734B1 (en) | GLYCINE-SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINES WITH COMBINED LH AND FSH AGONISTIC ACTIVITY | |
| KR20010020155A (ko) | 티에노피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| HK1054942B (en) | Bicyclic heteroaromatic compounds |