BRPI0009558B1 - composto derivado bicíclico heteroaromático ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
"composto derivado bicíclico heteroaromático, composição farmacêutica, e, uso de compostos derivados bicíclicos heteroaromáticos". a invenção se refere a um composto derivado biciclico heteroaromático de acordo com a fórmula geral (i) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, em que r^ 1^ é nr^ 5^ nr^ 5^, or^ 5^ ou sr^ 5^ ou r^ 7^; r^ 7^ e r^ 6^ são escolhidos independentemente de h, (1-8c)alquila, (2-8c)alquenila, (2-8c)alquinila, (3-8c)cicloalquila), (2-7c)heterocicloalquila, alquil(1-8c)carbonila, (6-14c) arilcarbonila, (6-14c)arila ou (4-13c)heteroarila, ou r^ 5^ e r^ 6^ em conjunto são ligados em um anel (2-7c)heterocicloalquila; r^ 7^ é (3-8c)cicloalquila, (2-7c)heterocicloalquila, (6-14c)arila ou (4-13c)heteroarila, r^ 2^ é (1-8c)alquila, (2-8c)alquenila, (2-8c) alquinila, ou (6-14c)arila ou (4-13c)heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (1-8c)alquila, (1-8c)alquiltio, (1-8c)(di)alquilamino, (1-8c) alcoxila, (2-8c)alquenila, ou (2-8c)alquinila; r3 é (1-8c)alquila, (2-8c) alquenila, (2-8c)alquinila, (3-8c)cicloalquila, (2-7c) heterocicloalquila, ou (6-14c)arila ou (4-13c)heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de (1-8c)(alquila), (1-8c)(di)alquilamino ou (1-8c)alcoxila; x é s, o ou n (r^ 4^); r^ 4^ é h, (1-8c)alquila, (1-8c)alquilcarbonila, (6-14c) arilcarbonila ou (6-14c)aril(1-8c)alquila; y é ch ou n; z é nh2 ou oh; a é s, n(h), n(w), o ou uma ligação; w pode ser escolhido dos mesmos grupos descritos para r2 e b é n(h), o ou urna ligação. os compostos da invenção têm atividade de ativação do receptor de lh e podem ser utilizados em terapias de controle de fertilidade.
Description
“COMPOSTO DERIVADO BICÍCLICO HETEROAROMÁTICO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, SEU USO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” A invenção refere-se a compostos tendo atividade agonista ou antagonista de hormônios de glicoproteína, especialmente compostos tendo atividade agonista do hormônio Luteinizing (LH). A invenção se refere ainda a compostos derivados bicíclicos heteroaromáticos, a composições farmacêuticas contendo os mesmos, assim como ao uso destes compostos em terapia médica, especialmente para uso como um controle de fertilidade.
As gonadotropinas executam funções importantes em uma variedade de funções do corpo incluindo o metabolismo, o controle da temperatura e o processo reprodutivo. A gonadotropina FSH da hipófise por exemplo executa uma função essencial na estimulação do desenvolvimento de folículos e na maturação enquanto que o LH induz à ovulação (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787 - 807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301 - 342, 1979). Atualmente, o LH é utilizado clinicamente, em combinação com FSH, para a estimulação ovariana, i.e. a hiperestimulação ovariana para a fertilização in vitro (IVF) e a indução da ovulação em mulheres inférteis anovulatoriamente (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85 - 97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3 - 13, 1988), assim como para o hipogonadismo masculino e a infertilidade masculina.
As gonadotropinas atuam em tipos específicos de células gonadais para iniciar a diferenciação ovariana e testicular e a estereoidogênese. As ações destes hormônios pituitários e da placenta são mediadas por receptores de membrana específicos de plasma que são membros da família grande de receptores acoplados à proteína G. Eles consistem de um só polipeptídio com sete domínios de transmembrana e são capazes de interagir com a proteína Gs, As gonadotropinas destinadas a fins terapêuticos podem ser isoladas de fontes de urina humana e são de baixa pureza (Morse et al, Amer J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Altemativamente, eles podem ser preparados como gonadotropinas recombinantes.
Assim como outras proteínas terapêuticas, é necessário administrar as gonadotropinas subcutâneamente ou intramuscularmente. Seria vantajoso, no entanto, ativar o receptor com uma pequena molécula que poderia ser administrada através por exemplo da rota oral ou transdérmica. A invenção presente descreve a preparação de tais análogos de hormônios de baixo peso molecular que ativam seletivamente um dos receptores de gonadotropina. Isto deve ser considerado como uma das maiores vantagens da invenção presente.
Assim sendo, a invenção reside em derivados heteroaromáticos bicíclicos de acordo com a fórmula geral I, ou um sal farmacêuticamente aceitável dos mesmos, Fórmula I em que, R1 é NR5R6, OR5, SR5 ou R7, de preferência R1 é R7; R5 e R6 são escolhidos independentemente de Η, (1-8C)alquila, (2-8C)alquenila,(2-8C)alquinila, (3-8C)cicloalquila), (2-7C) heerocicloalquila, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C)arilcarbonila, (6-14C)arila ou (4-13C)heteroarila, ou R5 e R6 em conjunto são ligados em um anel (2-7C)heterocicloalquila; R7 é (3-8C)cicloalquila, (2-7C)heterocicloalquila, (6-14C)arila ou (4-13C)heteroarila; de preferencia R7 é (6-14C)arila ou (4-13C) heteroarila; R2 é (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila, ou (6-14C) arila ou (4-13C)heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (l-8C)alquila, (1-8C) alquiltio, (1-8C)(di)alquilamino, (l-8C)alcoxi, (2-8C)alquenila, ou (2-8C)alquinila; R3 é (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila, (3-8C) cicloalquila, (2-7C)heterocicloalquila, ou (6-14C)arila ou (4-13C) heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (l-8C)(alquila), (l-8C)(di)alquilamino ou (l-8C)alcoxila; de preferência R3 é (l-8)alquila, mais de preferência (l-4C)alquila, mesmo mais de preferência R3 é isopropila ou terc-butila; X é S, O ou N(R4); R4 é H, (l-8C)alquila, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C)arilcarbonila ou (6-14C)aril( 1 -8C)alquila; Y é CH ou N, de preferencia Y é N; Z é NH2 ou OH; A é S, N(H), N(R9), O ou uma ligação e R9 pode ser escolhido dos mesmos grupos descritos para R2 e B é N(H), O ou uma ligação. O grupo alquila, o grupo alquenila ou o grupo alquinila, se presentes em R5 e / ou R6 na fórmula acima mencionada opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de hidroxila, (6-14C)arila, (l-8C)alcoxila, (1-8C) alquilcarboniloxila, (6-14C)arilcarboniloxila, (1-8C) alcoxicarbonila, (6-14C)ariloxicarbonila, (1-8C)alquilcarbonila, (6-14C) arilcarbonila, amina, (1-8C)alquilaminocarbonila, (6-14C) arilaminocarbonila, (1-8C)alquilcarbonilamino, (6-14C) arilcarbonilamino, (6-14C)(di)arilamino e / ou (l-8C)(di)alquil- amino.
Se R7 é (6-14C)arila ou (4-13C)heteroarila, a arila opcionalmente poderá ser substituída na posição orto e / ou meta por um ou mais substituíntes escolhidos de R8, (6-14C)arila, (4-13C)heteroarila, (2-7C) heterocicloalquila, (3-8C) cicloalquila, NHR8, OR8 e/ou SR8 no qual R8 é (6-14C)arila, (4-13C)heteroarila, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C) arilcarbonila, (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C) alquinila, o grupo alquila do qual poderá ser opcionalmente substituído por um ou mais substituíntes escolhidos de hidroxila, (l-8C)alcoxila, (2-7C)heterocicloalquila ((1-8C )alc)oxila, (3-8C) cicloalquil((l-8C) alc)oxila, (6-14)aril ((l-8C)alc)oxila, (4-13C) heteroarila ((1 -8C)alc)oxila, (2-7C)heterocicloalquila, (3-8C) cicloalquila, (6-14C)arila, (4-13C )heteroarila, (1-8C) alcoxicarbonila, (6-14C)ariloxicarbonila, (l-8C)alquilcarboniloxila, (6-14C) arilcarboniloxila, (1-8C )alquilcarbonila, (6-14C) arilcarbonila, amina, (1-8C )alquilaminocarbonila, (6-14C) arilaminocarbonila, (1-8C )alquilcarbonilamino, (6-14C) arilcarbonilamino, (6-14C)(di)arilamino e /ou (1-8C) (di)alquilamino. De preferência os substituíntes em arila no R7 são escolhidos de NHR8 ou OR8. R8 de preferência é (1-8C) alquilcarbonila, (6-14C )arilcarbonila, (l-8C)alquila. Os substituíntes mais preferidos no grupo alquila são (2-7C) heterocicloalquila, (l-6C)(di)alquilamino e amina. O grupo alquila, o grupo alquenila ou o grupo alquinila, se presentes em R9 ou R2 na fórmula acima mencionada opcionalmente poderão ser substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (6-14 )arila, (4-13C)heteroaríla, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C) arilcarbonila, (1-8C) alquilcarboniloxila, (6-14C) arilcarboniloxila, (6- 14C) ariloxicarbonila e / ou (l-8C)alcoxicarbonila. O grupo alquila, o grupo alquenila ou grupo alquinila, se presente em R3 na fórmula acima mencionada opcionalmente poderá ser substituído por um ou mais substituíntes escolhidos de hidroxila, (1-8C)alcoxila, (6-14C)ariloxila, (3-8C)cicloalquil((l-8C)alc)oxila, (2- 7C)heterocicloalquil((l-8C)alc)oxila, (6-14C) aril))l-8)alc)oxila, (4- 13C)heteroaril((l-8C)alc)oxila, (2-7C)heterocicloalquila, (6-14C) arila, (4- 13C)heteroarila, (l-8C)alcoxicarbonila, (6-14C) ariloxicarbonila, (1-8C)alquilcarboniloxila, (6-14C) arilcarboniloxila, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C)arilcarbonila, amina, (1 -8C)alquilaminocarbonila, (6- 14C)arilaminocarbonila, (l-8C)alquilcarbonilamino, (6- 14C)arilcarbonilamino, (6-14C) (di)arilamino ou (l-8C)(di)alquilamino.
Compostos preferidos de acordo com a invenção são compostos de acordo com a fórmula geral I onde X é S e / ou Z é NH2. Entre estes compostos preferidos aqueles onde X é S e Z é NH2 são especialmente preferidos, ainda mais preferidos são aqueles compostos onde adicionalmente Y é N. Mais preferidos são os compostos os quais em adição às definições acima mencionadas de X, Z e Y são definidos por R1 sendo ( 6-14C)arila ou (4-13C) heteroarila. O mais preferido é S.
Compostos altamente preferidos da invenção são os compostos derivados heteroaromáticos bicíclicos tendo a fórmula geral I em que R1 é (6-14C)arila ou (4-13C )heteroarila, R2 é (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C )alquinila, ou (6-14C) arila ou (4-13)heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (l-8C)alquila, (1-8C )alquiltio, (1-8C)alcoxila, (2-8C)alquenila, ou (2-8C)alquinila, R3 é (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila, (2-8C)alquinila, (3-8C ) cicloalquila, (2-7C)heterocicloalquila, ou (6-14C)arila ou (4-13C) heteroarila, ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituíntes escolhidos de (l-8C)alquila, (l-8C)(di)alquilamino ou (l-8C)alcoxila. X é S, Z é NH2, A é S e B é N(H), O, ou uma ligação.
Estes compostos têm a estrutura geral: R NH2 |M_/ , /N. B-R3 FórmulaII R-Ax N x em que R',R2,R3 e B têm as definições acima mencionadas incluindo as substituições dos grupos alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila em R2, R3. As substituições dos grupos arila ou heteroarila em R1 são definidas anteriormente para R7.
Os compostos mais preferidos são os compostos da fórmula geral I, mais de preferência a fórmula II, onde B é N ou O, B é N sendo o mais preferido. R2 e / ou R3 de preferência são (l-8C)alquila, mais de preferência (l-4C)alquíla e Y de preferência é N.
Compostos especialmente preferidos de acordo com a invenção são aqueles onde R3 é isopropila ou terc-butila, terc-butila sendo o mais preferido.
Excluídos da invenção são os compostos etil 5-amino-4-fenil -2- etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato, metil 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-^pirimidina-6-carboxilato, etil 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-íf|pirimidina, 5-amino-6-benzoil-4-fenil-2-fenilcarbonilmetiltio- tieno[2,3-í/]pirimidina ou 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2- [(4-clorofenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pirimidina. O excluído refere-se às apresentações em Phosph. Sulf. Sil. Rei. Chem: 60, 223 - 231, 1991; J. Chem. Res, Synop.(6) :290 - 291, 1998 and Sulfur Lett. 9:101- 108,1989. O termo (1-8C) alquila conforme utilizado na definição das fórmulas I e II significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1 - 8 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, hexila e octila. Grupos (1-6C) alquila são preferidos, (1-3C) alquila sendo o mais preferido. 0 termo (2-8C) alquenila significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado tendo2-8 átomos de carbono, como etenila, 2-butenila, etc. O termo (2-8C) alquinila significa um grupo alquinila ramificado ou não ramificado tendo 2 -8 átomos de carbono, como etinila e propinila. O termo (3-8C)cicloalquila significa um grupo cicloalquila tendo 3-8 átomos de carbono, sendo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila. O termo (2-7C) heterocicloalquila significa um grupo heterociclo- alquila tendo 3 - 8 átomos de carbono, de preferência 3-5 átomos de carbono, e pelo menos incluindo um heteroátomo escolhido de N, O ou S. São preferidos N ou 0. Mais preferidos são piperidina, morfolina e pirrolidina. 0 termo (l-8C)alcoxila significa um grupo alcoxila tendo 1-8 átomos de carbono, o radical alquila tendo o mesmo significado anteriormente definido. Grupos (l-óC)alcoxila são preferidos, (l-3C)alcoxila sendo o mais preferido. 0 termo (l-8C)alcoxicarbonila significa um grupo alcoxi-carbonila, o grupo alquila do qual contém 1- 8 átomos de carbono e tem o mesmo significado que previamente definido. 0 termo (1-8C )(di)alquilamino significa um grupo (di)alquil-amino tendo 1-8 átomos de carbono, o radical alquila tendo o mesmo significado anteriormente definido. 0 termo (6-14C)(di)arilamino significa um grupo (di)arilamino tendo 6-14C átomos de carbono, o radical arila tendo o mesmo significado previamente definido. 0 termo (l-8C)alquiltio significa um grupo alquiltio tendo 1- 8 átomos de carbono, o radical alquila tendo o mesmo significado previamente definido. O termo (6-14C)arila significa um grupo de hidrocarbonetos aromáticos tendo 6 - 14 átomos de carbono, como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indenila, antracila, o qual opcionalmente poderá ser substituído por um ou mais substituíntes tais como - mas não limitados a hidroxila, halogênio, nitro, trifluormetila, ciano, (1-8C) alquilcarbonilamino), (l-8C)alquilaminocarbonila ou (1-8C )(di) alquilamino, os radicais alquila tendo o mesmo significado previamente definido. O grupo de hidrocarbonetos aromáticos preferido é fenila. O termo (6-14C)ariloxicarbonila significa um grupo ariloxi-carbonila, o grupo arila do qual contém 6-14 átomos de carbono e tem o mesmo significado que previamente definido. O termo (6-14C)aril( 1 -8C)alquila significa um grupo arilalquila tendo 7 - 22 átomos de carbono, onde o grupo alquila é um grupo (l-8C)alquila e o grupo arila é um (6 -14C)arila conforme previamente definido. Os grupos fenil(l-8C)alquila são grupos arilalquila preferidos, tais como benzila. O termo (4-13C)heteroarila significa um grupo aromático substituído ou não substituído tendo 3-13 átomos de carbono, de preferência 4 - 9, pelo menos incluindo um heteroátomo escolhido de N, O e/ou S, como imidazolila, tienila, benzotienila, quinolila, tetrahidroquinolila, isoquinolila, tetrahidroisoquinolila, indolila, acridinolila, furila ou piridila. Os substituíntes no grupo heteroarila poderão ser escolhidos do grupo de substituíntes listados para o grupo arila. Grupos heteroarila preferidos são tienila, fosforila e piridila. O termo "juntados em um anel (2-7C)heterocicloalquila" na definição de NR5R6, onde R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são um anel, significa um anel contendo o átomo de nitrogênio e tendo ainda no máximo 2 - 7 átomos de carbono cujo anel poderá conter ligações insaturadas ou um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O e/ou S. Exemplos de tais anéis são azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina. O termo halogêneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo (2-7C)heterocicloalquila(l-8C)alcoxila significa um grupo heterocicloalquila contendo 3 ■ 8 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligados a um grupo (l-8C)alcoxila, o radical alcoxila tendo o significado previamente definido. O termo (3-8C)cicloalquila(l-8C)alcoxila significa um grupo cicloalquila contendo 3 - 8 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligado a um grupo (l-8C)alcoxila, o radical alcoxila tendo o significado anteriormente definido. O termo (6-14C )arila(l-8C)alcoxila significa um grupo arila contendo 6-14 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligado a um grupo (l-8C)alcoxila, o radical alcoxila tendo o significado anteriormente definido. Os grupos (4-13C) heteroarilalcoxila são análogos dos grupos (6-14C)arilalcoxila, pelo menos incluindo um heteroátomo escolhido de N, O eS. O termo (l-8C)alquilcarbonila significa um grupo alquilcarbonila, o grupo alquila do qual contém 1-8 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (6-14C)arilcarbonila significa um grupo arilcarbonila, o grupo arila do qual contém 6-14 átomos de Carbono e tem o mesmo significado previamente definido. O termo (l-8C)alquilcarboniloxila significa um grupo alquilcarboniloxila, o grupo alquila do qual contém 1-8 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (6-14C)arilcarboniloxila significa um grupo arilcarbonil- oxila, o grupo arila do qual contém 6-14 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (l-8C)alquilaminocarbonila significa um grupo alquil- aminocarbonila, o grupo alquila do qual contém 1-8 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (6-14C)arilaminocarbonila significa um grupo aril-aminocarbonila, o grupo arila do qual contém 6-14 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (l-8C)alquilcarbonilamino significa um grupo alquil- carbonilamino, o grupo alquila do qual contém 1-8 átomos de carbono que tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (6-14C)arilcarbonilamino significa um grupo aril-carbonilamina, o grupo arila do qual contém 6-14 átomos de carbono e tem o mesmo significado anteriormente definido. O termo (2-7C)heterocicloalquiloxila significa um grupo heterocicloalquila contendo 3-8 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligado a um átomo de oxigênio. . O termo (3-8C)cicloalquiloxila significa um grupo cicloalquila contendo 3 - 8 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligados a um átomo de oxigênio. O termo (6-14C)ariloxila significa um grupo arila contendo 6 -14 átomos de carbono conforme definido anteriormente, ligado a um átomo de oxigênio. Os grupos (4-13C)heteroariloxila são análogos dos grupos (6-14C)ariloxila, pelo menos incluindo um heteroátomo escolhido de N, O e S.
Tem sido mostrado que os compostos da fórmula I acima mencionada são capazes de se ligarem ao receptor de LH e mostram atividade agonista ao LH. A invenção reside ainda em uma composição farmacêutica compreendendo um composto derivado bicíclico heteroaromático ou sais do mesmo tendo a fórmula geral I.
As composições farmacêuticas que compreendem etil 5-amino-4- fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[ 2,3-í/]pirimidina-6- carboxilato, metil 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[ 2,3-d] pirimidina-6-carboxilato ou etil 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato estão incluídas no âmbito da invenção presente. Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em terapia. Um outro aspecto da invenção reside no uso de um composto heteroaromático bicíclico tendo a fórmula geral I para a fabricação de um medicamento para o controle de fertilidade. De preferência os compostos presentes são usados para ativar o receptor de LH.
Os compostos derivados heteroaromáticos bicíclicos desta invenção poderão possuir um ou mais átomos de carbono quiral. Os compostos poderão portanto ser obtidos como compostos quiralmente puros ou como uma mistura de diastereômeros e / ou enanciômeros. Métodos para a obtenção dos compostos quiralmente puros são bem conhecidos na arte, por exemplo cristalização ou cromatografia.
Para uso terapêutico, sais dos compostos da fórmula I são aqueles onde o contra-ion é farmacêuticamente aceitável. No entanto, sais ácidos de adição de bases de acordo com a fórmula I, também poderão encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmacêuticamente aceitável. Todos os sais, farmacêuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da invenção presente.
Exemplo de sais ácidos de adição incluem aqueles derivados de ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, de preferência ácido clorídrico e ácidos orgânicos como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, e semelhantes.
Rotas de administração adequadas para os compostos da fórmula I ou sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmo, também referidos aqui como o ingrediente ativo, são injeções intramusculares, injeções subcutâneas, injeções intravenosas ou injeções intraperitoneais, administração oral e intranasal. De preferência os compostos poderão ser administrados oralmente. A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo, necessariamente dependerá do efeito terapêutico a ser alcançado (tratamento de infertilidade; contracepção), e poderão variar com o composto especial, a rota de administração, e a idade e condição do indivíduo ao qual o medicamento é administrado.
Em geral a administração parenteral requer dosagens menores do que outros métodos de administração que são mais dependentes de adsorsão. No entanto, uma dosagem para seres humanos de preferência contém 0,0001 - 25 mg por quilo de peso do corpo. A dose desejada poderá estar presente como uma dose ou como sub- doses múltiplas administradas em intervalos apropriados durante todo o dia, ou, no caso de pacientes femininos, como doses a serem administradas em intervalos diários apropriados durante o ciclo menstruai. A dosagem assim como o regime de administração poderá ser diferente entre um paciente feminino e um masculino.
No caso de aplicações in vitro ou ex vitro, como em aplicações IVF, os compostos da invenção devem ser usados no meio de incubação em uma concentração de aproximadamente 0,01- 5 pg / mL. A invenção presente portanto refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um composto heteroaromático bicíclico de acordo com a fórmula I, i.e., incluindo composições farmacêuticas compreendendo etil 5-amino-4-fenil -2-etoxi- carbonilmetiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato, metil 5- amino- 4-fenil-2-metiltio-tieno [2,3-<i]pirimidina-6-carboxilato ou etil 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3- í/]pirimidina -6- carboxilato, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-í/]pirimidina, 5-amino-6-benzoil-4-fenil-2-fenilcarbonilmetiltio-tieno[2,3-</]pirimidina ou 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2- [(4-clorofenil)carbonilmetiltio]- tieno[2,3-</]pirimidina em mistura com auxiliares farmacêuticamente aceitáveis, e opcionalmente outros agentes terapêuticos.
Os auxiliares devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não prejudiciais aos recipientes dos mesmos.
As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal retal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). As composições poderão ser preparadas por qualquer método bem conhecido na arte farmacêutica, por exemplo, utilizando-se métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente a parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture).
Tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com qualquer agente auxiliar. O agente auxiliar, também chamado ingrediente acessório, inclui aqueles convencionais na arte (Gennaro, acima), tais como, cargas, aglutinantes, diluentes, desintegradores, lubrificantes, corantes, agentes de sabor e agentes de umidifícação.
As composições farmacêuticas adequadas para administração oral poderão estar presentes como unidades de dosagens distintas tais como pílulas, tabletes ou cápsulas, ou como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou suspensão. O ingrediente ativo poderá também estar presente como uma pílula grande ou pasta. As composições podem ser ainda processadas em um supositório ou enema para administração retal.
Para a administração parenteral, as composições adequadas incluem injeções aquosas e não aquosas estéreis. As composições poderão ser apresentadas em recipientes de uma só dose ou de doses múltiplas, por exemplo frascos e ampolas seladas, que poderão ser estocados em uma condição de secagem por congelamento (liofilizadas) requerendo somente a adição de um transportador líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso.
As composições, ou formulações, adequadas para a administração por inalação nasal incluem pós ou nebulizações finas que poderão ser geradas por aerossóis pressurizados de doses medidas, nebulizadores ou insufladores.
Os compostos derivados heteroaromáticos bicíclicos da invenção também podem ser administrados na forma de dispositivos farmacêuticos implantáveis, consistindo de um núcleo de material ativo, envolvido por uma membrana de controle da velocidade de liberação. Tais implantes devem ser aplicados subcutâneamente ou localmente, e liberarão o ingrediente ativo em uma velocidade aproximadamente constante durante períodos relativamente longos de tempo, por exemplo semanas a anos. Métodos de preparação de dispositivos farmacêuticos implantáveis como tal são conhecidos na arte, por exemplo conforme descrito na Patente Européia 0.303.306 (AKZON.V.).
Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção presente podem ser utilizados para os mesmos fins clínicos que o LH nativo, com a vantagem de que eles apresentam propriedades de estabilidade alterada e podem ser administrados de forma diferente.
Os compostos da invenção presente onde B=NH, representados pela fórmula (I-a) geralmente podem ser preparados seguindo-se a condensação conhecida na arte de um ácido da fórmula (III) com uma amína da fórmula (IV). (III) (IV) (I-a) A reação acima é tipicamente conduzida na temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo um solvente aprótico como V,N-dimetilformamida ou diclorometano, utilizando-se um agente de acoplamento como (^benzotriazol-l-ity-AWA^A- tetrametilurônio tetrafluorborato (TBTU) ou bromotripirrolidino- fosfônio hexafluorfosfato (PyBrOP) e uma base terciária, por exemplo Α,Α-diisopropiletilamina.
Da mesma forma, compostos da fórmula (I) onde B=0, sendo representados pela fórmula (I-b) podem ser preparados da mesma maneira descrita acima para compostos da fórmula (I-a), partindo de ácidos com a estrutura geral (III) e alcoóis da fórmula (V). (III) + HOR3 (V) (í-a) Os compostos da fórmula (I) onde B é uma ligação, representados pela fórmula (I-c) podem ser preparados por condensação de cloretos de piridila (VI) onde W=CN ou C(0)(0Et) com compostos da estrutura geral (VII) em solventes adequados como etanol, metanol ou tetrahidrofuran em temperatura elevada (50°C) na presença de uma base, por exemplo etóxido de sódio, metóxido de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio. + HX-CH2C(0)-R3 (VI) (VII) (l-c) Altemativamente, compostos da fórmula (I-c) onde X=S, representados pela fórmula (I-d) também podem ser preparados a partir de tioamidas da estrutura (VIII) onde W é como definido anteriormente, e compostos da fórmula (IX) onde V= halogênio como brometo ou cloreto, através do procedimento acima mencionado. V-CH,C(0)-R3 (VIU) (IX) (I-d) Ciclizações relacionadas são descritas na literatura, ver por exemplo Y.A. Sharanin, A.M. Shestopalov and V.K. Promonenkov, J. Org. Chem. USSR (Engl. transi.),20:1828-1984; Z.H.Khalil and A.A.Geies, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223,1991.
Um método adequado para a preparação de ácidos intermediários (III) é a saponificação mediada por base conhecida na arte de ésteres etílicos da estrutura geral (X). A saponificação acontece na presença de uma base como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio em uma mistura de dioxano aquoso em temperatura elevada (80°C até refluxo). (X) (III) Os compostos da fórmula (X) poderão ser preparados por ciclização de cloretos de piridila (VI) com HXCH2C(0)0Et conforme descrito anteriormente para a síntese dos compostos (I-c). Em certos casos, um produto intermediário - não ciclisado, pode ser isolado, o qual é ciclisado com tratamento repetido com base. Altemativamente, os compostos da fórmula (X) onde X=S também poderão ser preparados através do mesmo procedimento descrito para a síntese dos derivados (I-d), por ciclização de (VIII) com VCH2C(0)0Et (IX) onde V é conforme definido anteriormente.
Ciclizações relacionadas são encontradas na literatura. Por exemplo, as Ciclizações de tieno são descritas por A.A.Santilli, D.H.Kim and S.V.Wanser, J.Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; S. Kohra, Y. Tominaga and A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; H.Vieweg, U.Krasselt, N. Bõhm, J.Prantz and G. Wagner, Pharmazie 45:731, 1990; H.Vieweg and G.Wagner, Pharmazie 46: 51, 1991; G.Wagner, H.Vieweg and S. Leitner, Pharmazie 48:588, 1993. As ciclizações Pyrrolo são descritas por exemplo por D. H. Kim and A.A.Santilli, J. Heterocycl. Chem. 6:819,1969.
Os compostos da fórmula (VI) em que W é conforme definido anteriormente, podem ser sintetizados seguindo-se os procedimentos da literatura conforme descrito por exemplo por A.A.Santilli, D.H.Kim and S.V.Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971. Em uma experiência típica, uma amida da estrutura geral (XI) é tratada com POCl3 em temperatura elevada (80°C até refluxo). A adição de um solvente apropriado, por exemplo dioxano, e a adição de PC15 ou Α,Α-dimetilanilina na mistura da reação poderá resultar em tempos de reação mais curtos e rendimentos maiores de cloretos (VI). (XI) Por outro lado, as amidas (XI) poderão ser tratadas em temperatura elevada (de preferência refluxo) com SOCl2 para produzir compostos da fórmula (VI), conforme foi descrito na literatura por D.H.Kim and A.A.Santilli, J. Heterocycl. Chem. 6:819,1969.
Os compostos da fórmula (VIII) onde W é conforme definido anteriormente podem ser preparados pelo tratamento dos derivados (XI) com um agentes de sulfurização, por exemplo P2S5 ou reagente de Lawesson em um solvente apropriado como piridina em temperatura elevada (de preferência refluxo), ver Z.H.Khalil, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991.
Além disso, os compostos da fórmula geral (VIII) onde Y=CH e A é uma ligação, representados pela fórmula (VlII-a) podem ser sintetizados por ciclização de cetonas α,β-insaturadas da formula (XII) e tioacetamida (XIII). (xii) (xiii) vvm-“;
Em uma experiência típica os compostos (XII) e (XIII) são reagidos em um solvente como etanol, metanol ou tetrahidrofuran em temperatura elevada (de preferência refluxo) na presença de uma base, por exemplo piperidina, trietilamina, metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
Ciclizações relacionadas são encontradas na literatura: H.Vieweg, V. Hanfeld, S. Leitner and G.Wagner, Pharmazie 44:639,1989; H. Vieweg and G. Wagner, Pharmazie 46:51,1991.
Altemativamente, os compostos da fórmula (VHI-a, W=CN) podem ser sintetizados partindo-se de dinitrilas á, â-insaturadas da estrutura geral (XIV) e tioacetamidas (XV) conforme foi descrito por G.A.H. Elgemeie, Heterocycles 31:123,1990. (VIII-a) (XIV) (XV) Os compostos da fórmula (XI) onde Y=N, representados pela fórmula (ΧΙ-a) podem ser preparados através de várias maneiras baseadas na literatura. (XVI) (XIII) (XIIIa-e) (Xl-a) Por exemplo, derivados da fórmula (ΧΙ-a) onde R - (6-14C)arila ou (4-13 C)heteroarila poderão ser sintetizados por condensação de ésteres etilenicos (XVI), onde W é conforme anteriormente definido, com aldeídos (XVII) e compostos (XVIII), os quais poderão ser isotiouréia (XVIII-a),isouréia (XVIII-b), guanidinas monosubstituídas (XVII-c), guanidinas di-substituídas (XVIII-d) ou amidinas (XVIII-e). (XVIII-a) (XVIII-b) (XVIII-c) (XVIII-d) (XVIII-e) Em uma experiência típica, os componentes (XVI), (XVII) e (XVIIIa-e) são colocados em suspensão em um solvente apropriado, por exemplo etanol, metanol, Α,Α-dimetilformamida, A-metilpirrolidinona, tetrahidrofuran ou piridina e é adicionada uma base comum como carbonato de potássio, acetato de sódio, metóxido de sódio ou etóxido de sódio. A reação acontece em temperatura elevada (70°C até refluxo). Depois da filtração, os resíduos são retirados em água e acidulados (pH 2) após o que os produtos (ΧΙ-a) precipitam (S. Kambe, K. Saito and H. Kishi, Synthesis 287 (1979); A.M.Abd-Elfattah, S.M.Hussain and A.M.El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussain, A.A. El-Barbary and S.A.Mansour, J. Heterocycl. Chem 22, 169 (1985)). No caso de W=C(0)0Et, a aromatização ocorre com a adição de um oxidante, como DDQ ou oxigênio. Ciclizações relacionadas poderão também ser executadas em um suporte sólido como a resina Merrifield utilizando-se um ligante apropriado, ver por exemplo A.L. Mrzinzik and E.R. Felder, J. Org. Chem. 63,723 (1998); T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber and Y. Mercadal, Helv. Chim. Acta 81, 646 (1998).
Altemativamente, derivados da fórmula (ΧΙ-a) onde R1 não é (6-14C)arila ou (4-13C)heteroarila, poderão ser preparados através da substituição de Cl em derivados da fórmula (Vl-a) ou a substituição de 4-SMe em compostos da fórmula (Xl-b). (Vl-a) (Xl-b) Reações de substituição relacionadas são encontradas na literatura, por exemplo S. Kohra, Y. Tominaga and A. Hosomi, J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; A.A.Santilli, D.H.Kim and S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; J.Clark, M.S.Shannet, D.Korakas and G. Varvounis, J. Heterocycl. Chem. 30:1065, 1993; S. Tumkevicius, Liebigs Ann. Org.
Bioorg. Chem. 9:1.703,1995.
As piridinas da fórmula geral (XI) onde Y=CH, A=S e W=CN, representadas pela fórmula (XX) são acessíveis por alquilação sequencial de dinitrilas α,β-insaturadas da estrutura geral (XIV) com disulfeto de carbono e iodeto de alquila R2-I para produzir compostos da fórmula geral (XIX), conforme descrito por P. Milart, Tetrahedron 54: 15.643 - 15.656, 1998. A ciclização de compostos da fórmula (XIX) em condições aciduladas conforme descrito por K.Peseke, Z. Chem. 29:442 - 443 (1989) produz piridinas da fórmula geral (XX). (xiv) (xix) (XX) Métodos para se determinar a ligação do receptor assim como ensaios in vitro e in vivo para se determinar a atividade biológica de gonadotropinas são bem conhecidos. Em geral, o receptor expresso é contatado com o composto a ser testado e a ligação ou estimulação ou inibição de uma resposta funcional é medida.
Para se medir uma resposta funcional de DNA isolado de codificação do gene receptor de LH, de preferência o receptor humano, é expresso em células hospedeiras adequadas. Tal célula poderia ser a célula de ovário de Hamster chinês, mas outras células são também adequadas. De preferência as células são de origem de mamíferos (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759-776,1991. Métodos para se construir linhagens de células que expressam LH recombinante são bem conhecidos na arte (Sambrook et al., Molecular Cloning : a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edição). A expressão do receptor é obtida pela expressão do DNA de codificação da proteína desejada. Técnicas para a mutagênese direcionada para sítio, ligação de seqüências adicionais, PCR, e construção de sistemas de expressão adequados são todos, atualmente, bem conhecidos na arte. Porções ou todo o DNA de codificação da proteína desejada podem ser construídos sinteticamente utilizando-se técnicas padrão em fase sólida, de preferência para incluir sítios de restrição para facilidade de ligação. Elementos de controle adequados para a transcrição e tradução da seqüência de codificação incluída podem ser fornecidos para seqüências de DNA de codificação. Como é bem conhecido, sistemas de expressão são agora disponíveis, os quais são compatíveis com uma larga variedade de hospedeiros, incluindo hospedeiros procarióticos tais como bactérias e hospedeiros eucarióticos tais como levedura, células de plantas, células de insetos, células de mamíferos, células de aves e semelhantes.
As células que expressam o receptor são então compactadas com o composto de teste para se observar a ligação, ou estimulação ou inibição de uma resposta funcional.
Altemativamente membranas de células isoladas contendo o receptor expresso poderão ser usadas para medir a ligação do composto.
Para a medição da ligação poderão ser usados compostos marcados rádioativamente ou íluorescentemente. Como referência o composto de LH humano recombinante poderá ser utilizado. Altemativamente também poderão ser executados ensaios competitivos de ligação.
Outro ensaio envolve a seleção de compostos agonistas do receptor de LH pela determinação da estimulação da acumulação de cAMP mediada por receptor. Assim sendo, tal método envolve a expressão do receptor na superfície da célula de uma célula hospedeira e a exposição da célula ao composto de teste. A quantidade de cAMP é então medida. O nível de cAMP será reduzido ou aumentado, dependendo do efeito inibitório ou estimulante do composto de teste após a ligação ao receptor Em adição à medição direta de, por exemplo, niveis de cAMP na célula exposta, podem ser usadas linhas de células as quais em adição à transfecção com o DNA de codificação do receptor são também transfectadas com um segundo DNA de codificação de um gene repórter a expressão do qual responde ao nível de cAMP. Tais genes repórter poderão ser induzíveis a cAMP ou poderão ser construídos de tal forma que eles sejam ligados aos elementos novos responsívos a cAMP. Em geral, a expressão do gene repórter poderá ser controlada por qualquer elemento de resposta reagindo aos níveis de mudança de cAMP. Genes repórter adequados são por exemplo LacZ, fosfatase alcalina, luciferase de vaga-lume e proteína de fluorescência verde. Os princípios de tais ensaios de transativação são bem conhecidos na arte e são descritos por exemplo em Stratowa, Ch, HimmLer, A and Czemilofsky, A.P. (1995) Curr.Opin. Biotechnol. 6:574.
Para a escolha dos compostos ativos, testes a 10'5 M deverão resultar em uma atividade de mais de 20% da atividade máxima quando o LH é usado como uma referência. Outro critério poderá ser o valor de EC50 o qual deverá ser <10‘5 M, de preferência <10‘7M. O artesão adestrado reconhecerá que os valores de EC50 desejáveis são dependentes do composto testado. Por exemplo, um composto com um EC50 que é menor do que 10'5 M é geralmente considerado um candidato para a seleção da droga. De preferência este valor é menor do que 10'7M. No entanto, um composto que tenha um EC50 maior, mas é seletivo para o receptor especial, poderá ser um candidato melhor. A separação dos compostos agonistas receptores de LH também pode ser executada utilizando-se um bio-ensaio de célula de camundongo Leydig (Van Damme, M., Robersen, D. and Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77:655 - 671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. and Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of Reproduction, R. Rolland et al.
Eds., Elsevier Science Publishers B.V., 4958). Neste ensaio, a estimulação da produção de testosterona mediada pelo receptor de LH pode ser mediada em células Leydig isoladas de camundongos machos.
Para medir-se a atividade in vivo dos compostos agonistas receptores de LH a indução da ovulação em camundongos imaturos pode ser estudada. Neste ensaio camundongos fêmea imaturos podem ser inoculados com FSH urinário e aproximadamente 48 horas mais tarde tratados com um composto agonista de LH. Os animais são mortos depois do tratamento com o agonista de LH e o número de ovos no oviduto pode ser avaliado microscopicamente.
Os compostos da invenção presente podem ser utilizados clinicamente naqueles regimes onde agora o LH ou hCG é utilizado. Estes incluem a substituição de LH entre pessoas com hipogonadismo hipogonadal machos ou fêmeas, a administração a meio-ciclo para induzir a ovulação (indução da ovulação (OI)) ou hiperestimulação controlada (COH) ou estimulação do corpo lúteo.
Os exemplos seguintes são ilustrativos da invenção e de nenhuma forma deverão ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
Exemplos Exemplo 1 Etil 5-amino-4-í3-metoxifeniO- 2-metiltio-tieno[2.3-r/]pirimidina - 6-carboxilato (a). 5-ciano-4-G-metoxifenilV2- metiltio -6- oxopirimidina Uma mistura de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-metoxi- benzaldeído (243 μΐ), cianoacetato de etila (112 il) e carbonato de potássio (145 mg) em etanol absoluto (2 mL) foi agitada a 60°C por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo, filtrada e o resíduo foi aquecido em água até que uma solução clara foi obtida. A solução foi acidulada com HC1 2N até pH 2 e resfriada a 0°C em um banho de gelo Os cristais resultantes foram filtrados e secos em vácuo.
Rendimento: 186 mg. TLC: Rf= 0,50, silica gel, diclorometano / metanol = 9/1 v/v. íbl6-c1oro-5-ciano-4-í3-metoxifenilV 2-metiltiopirimidina POCl3 (0,75 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 5-ciano -4-(3-metoxifenil)- 2-metiltio-6-oxopirimidina (305 mg) em dioxano seco (1 mL). Depois de 3 horas a 80°C, a mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e foi lentamente adicionado gelo triturado. Depois do término da reação exotérmica, foi adicionada água (3 mL), os sólidos foram filtrados e secos a vácuo.
Rendimento: 244 mg TLC: Rf = 0,86, silica gel, diclorometano. (c) Etil 5-amino-4-/3-metoxifenilV 2-metiltio-tieno[2.3-</l pirimidina-6-carboxilato Etóxido de sódio (1,4 N, 957 μΐ) foi adicionado a uma solução agitada de etil 2-mercaptoacetato (92 μΐ) e 6- cloro-5-ciano-4-(3-metoxifenil)- 2-metiltiopirimidina (244 mg) em etanol seco (4 mL). Depois de 3 horas a 50°C a mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, diluída com água (5 mL) e os sólidos foram recolhidos por filtração e secos a vácuo.
Rendimento: 260 mg TLC: Rf= 0,44, silica gel, diclorometano.
Exemplo 2 Etil 5-amino-2-etiltio-4-fenil-tieno[2.3-i1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-metilisotiouréia.HBr (185 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 49 mg TLC: Rf= 0,46, silica gel diclorometano.
Exemplo 3 Etil 5-amino-2-fl-pentiltio-4-fenil-tieno[2.3-rf]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-pentilisotiouréia (146 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 45 mg TLC: Rf= 0,57, silica gel, diclorometano.
Exemplo 4 Etil 5-amino-2-M-pentiltio-4-(3-tienilV tieno[2.3-r/1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-«-pentilisotiouréia (146 mg), tiofeno-3-carboxaldeído (183 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 4 mg TLC: Rf= 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 5 Etil 5-amino-4-(3-furilV 2-«-pentiltio-tienoí2.3-</birimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-n-pentilisotiouréia (146 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 18 mg MS-ESI: [M+H ]+= 392,2 TLC: Rf= 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 6 Etil 5-amino-2-benziltio-4-fenil-tieno[2.3-í/]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-benzilisotiouréia (203 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 114 mg MS-ESI: [M+H ]+= 422,0 TLC: Rf= 0,70, silica gel, diclorometano.
Exemplo 7 Etil 5-amino-2-benziltio-4-í3-tienilV tienoí2.3-r/lpirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-benzilisotiouréia (203 mg), tiofeno-3-carboxaldeído (183 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 34 mg TLC: Rf= 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 8 Etil 5-amino-2-benziltio-4-(3-furil)- tieno[2,3-^pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-benzilisotiouréia (203 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 38 mg TLC: Rf= 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 9 Etil 5-amino-2-benziltio-4-í3-metoxifenil)- tienoí2,3-f/lpirimidina-6-carboxilato, Ciclização de S-benzilisotiouréia (203 mg), 3- metoxibenzaldeído (243 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 31 mg MS-ESI: [M+H ]+= 452,2 TLC: Rf= 0,52, silica gel, diclorometano.
Exemplo 10 Etil S-amino^-LLclorobenziltioV 4-fenil-tieno[2.3-^lpirimidina-6-carboxilato.
Ciclização de S-p-clorobenzilisotiouréia.HCl (237 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 34 mg TLC: Rf= 0,74, silica gel, diclorometano.
Exemplo 11 Etil 5-amino-2-etoxicarbonilmetiltio-4-f3-metoxifeniD- tieno[2.3-^1 pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de S-metilisotiouréia . (139 mg), 3-metoxibenzaldeído (243 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 37 mg MS-ESI: [M+H ]+= 448,2 TLC: Rf= 0,12, silica gel, diclorometano.
Exemplo 12 Etil 5-amino-2-metiltio-4-í3-tieniO- tienof2.3-^1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (695 mg), tiofeno-3-carboxaldeído (910 μΐ) e cianoacetato de etila (580 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 176 mg MS-ESI: [M+H ]+= 352,2 TLC: Rr 0,52, silica gel, diclorometano.
Exemplo 13 Etil 5-amino-4-(3-furilV 2-metiltio-tieno[2.3-^1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 32 mg MS-ESI: [M+H ]+= 336,2 TLC: Rp 0,38, silica gel, diclorometano.
Exemplo 14 Etil 5-31^0-4-12-1100^6011)- 2-metiltio-tieno[2.3-^DÍrimidina-6-carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 2-fluorbenzaldeído (211 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com P0C13 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 91 mg MS-ESI: [M+H ]+= 364,0 TLC: Rf= 0,51, silica gel, diclorometano.
Exemplo 15 Etil 5-amino-4-í3-bromofenin- 2-metiltio-tieno[2.3-(/1pirimidina-6-carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-bromobenzaldeído (233 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 170 mg MS-ESI: [M+H ]+= 426,2 TLC: Rf= 0,70, silica gel, diclorometano.
Exemplo 16 Etil S-amino^-metiltio^-^-piridilV tieno[2.3-^1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 4-piridinocarboxaldeído (191 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 29 mg MS-ESI: [M+H ]+= 347,2 TLC: Rf= 0,54, silica gel, diclorometano.
Exemplo 17 Etil 5-amino-2-metiltio-4-('2-piridilV tieno[2.3-^1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 2-piridinocarboxaldeído (190 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 73 mg MS-ESI: [M+H ]+= 347,2 TLC: Rf= 0,50, silica gel, diclorometano.
Exemplo 18 Etil 5-amino-2-metiltio-4-í2-tienin- tienoí2.3-^|pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), tiofeno-2-carboxaldetdo (189 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 106 mg MS-ESI: [M+H ]+= 381,2 TLC: Rf= 0,67, silica gel, diclorometano.
Exemplo 19 Etil 5-amino-2.4-difeml-tienor2.3-iflpirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de benzamidina.HCl (156 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 101 mg MS-ESI: [M+H ]+= 376,2 TLC: Rf= 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 20 Etil 5-amino-2-fenil-í3-tienilVtienol2.3-rf1pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de benzamidina.HCl (156 mg), tiofeno-3-carboxaldeído (183 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 203 mg MS-ESI: [M+H ]+= 382,0 TLC: Rf= 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 21 Etil 5^100-4-13-^1)- 2-fenil-tieno[2.3-cí]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de benzamidina.HCl (156 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 157 mg MS-ESI: [M+H ]+= 366,2 TLC: Rf= 0,55, silica gel, diclorometano.
Exemplo 22 Etil 5-amino-4-í3-metoxifenilV 2-fenil-tienoí2.3-dlpirimidina-6-carboxilato.
Ciclização de benzamidina.HCl (157 mg), 3-metoxibenzaldeído (243 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 164 mg MS-ESI: [M+H ]+= 406,2 TLC: Rr 0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 23 Etil 5-amino-2-(4-clorofenilV 4-fenil-tieno[2,3-</lpirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 4-clorobenzamidina (772 mg), benzaldeído (1,0 mL) e cianoacetato de etila (1,07 mL), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 300 mg MS-ESI: [M+H ]+= 410,0 TLC: Rf= 0,77, silica gel, diclorometano/heptano = 3/1 v/v.
Exemplo 24 Etil 5-amino-4-fenil-2-í2-tieniD- tieno[2,3-ilpirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 2-amidinotiofeno.HCl (162 mg), benzaldeído (203 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo l.
Rendimento: 159 mg MS-ESI: [M+H ]+= 382,0 TLC: Rf= 0,80, silica gel, diclorometano.
Exemplo 25 Etil 5-amino-2-í2-tienilV4-(3-tienilV tieno[2.3-</]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 2-amidinotiofeno.HCl (162 mg), tiofeno-2-carboxaldeído (183 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 139 mg MS-ESI: [M+H ]+= 388,2 TLC: Rf= 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 26 Etil 5-amino-4-f3-furiO-2-f2-tieniO- tieno[2.3-(/lpirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 2-amidinotiofeno.HCl (162 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 131 mg MS-ESI: [M+H ]+= 372,0 TLC: Rf= 0,90, silica gel, diclorometano.
Exemplo 27 Etil 5-amino-4-í3-metoxifenil)-2-('2-tienilV tienor2.3-^npirimidina-6-carboxilato.
Ciclização de 2-amidinotiofeno.HCl (162 mg), 3-metoxibenzaldeído (243 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 186 mg MS-ESI: [M+H ]+= 412,2 TLC: Rf= 0,61, silica gel, diclorometano.
Exemplo 28 Etil 5-amino-4-fenil-2-f4-piridilV tieno[2.3-^]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 4-amidinopiridina.HCl (157 mg), benzaldeído (203 il) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 121 mg MS-ESI: [M+H ]+= 377,2 TLC: Rf= 0, silica gel, diclorometano.
Exemplo 29 Etil 5-amino-2-í4-piridilV4-(3-tienilV tieno[2,3-</]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 4-amidinopiridina.HCl (157 mg), tiofeno-3-carboxaldeído (183 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 12 mg MS-ESI: [M+H ]+= 283,0 TLC: Rf= 0,85, silica gel, diclorometano.
Exemplo 30 Etil 5-amino-4-(3-furil)-2-(4-piridil)- tieno[2,3-íf|pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 4-amidinopiridina.HCl (157 mg), 3-furaldeído (129 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 51 mg MS-ESI: [M+H ]+= 367,0 TLC: Rf= 0,05, silica gel, diclorometano.
Exemplo 31 Etil 5-amino-4-(3-metoxifenilV2-í4-piridiO- tieno[2.3-(/1pirimidina-6-carboxilato.
Ciclização de 4-amidinopiridina.HCl (157 mg), 3-metoxibenzaldeído (243 μΐ) e cianoacetato de etila (112 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 153 mg MS-ESI: [M+H ]+=407,2 TLC: R{= 0,42, silica gel, diclorometano/metanol 95/5 v/v.
Exemplo 32 Etil 5-amino-2-metilamino-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de 1-metilguanidina.HCl (110 mg), benzaldeído(203 μΐ) e cianoacetato de etila (117 μΐ), tratamento do produto com POCl3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 48 mg MS-ESI: [M+H ]+= 329,2 TLC: Rf= 0,85, silica gel, diclorometano/metanol 95/5 v/v.
Exemplo 33 Etil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-(/]pirimidina-6- carboxilato.
Ciclização de sulfato de S-metilisouréia (8,35 g), benzaldeído (12,2 mL) e cianoacetato de etila (6,70 mL), tratamento do produto com POCI3 e reação posterior com etil 2-mercaptoacetato foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 7,98 mg MS-ESI: [M+H ]+= 346,2 TLC: Rf= 0,92, silica gel, diclorometano Exemplo 34 5- Amino-2-metiltio-4-fenil-tienor2.3-^lpirimidina-6-ácido carboxílico.
Hidróxido de lítio (923 mg) foi adicionado a uma solução agitada de 760 mg de etil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[ 2,3-d\ pirimidina- 6- carboxilato (ver exemplo 33) em dioxano / água = 9/1 (v/v) e a mistura foi aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura da reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila em um pH 2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O filtrado foi evaporado até a secura.
Rendimento: 766 mg MS-ESI: [M+H ]+= 318,0 TLC: Rr 0,49, silica gel, diclorometano/metanol=9/l v/v.
Exemplo 35 Fenil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoí2.3-ff|pirimidina-6-carboxilato· A uma solução agitada de 40 mg de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-rf]pirimidina-6-ácido carboxílico a qual foi sintetizada através do método descrito no exemplo 34, em diclorometano (2 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (100 μΐ), fenol (13 mg) e bromotripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato (79 mg). Depois de 20 horas foi adicionada água (2 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente e posteriormente filtrada sobre um filtro de PE. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi cromatografado em silica gel (Isoluto, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 16 mg MS-ESI: [M+H ]+= 394,2 TLC: Rf= 0,32, silica gel, diclorometano.
Exemplo 36 n-Butil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoI2.3-cnpirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ácido carboxílico (40 mg) com n- butanol (13 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em diclorometano como eluente. Rendimento: 7 mg MS-ESI: [M+H ]+= 374,2 TLC: Rf=0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 37 Ciclohexil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoí2.3-rflpirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ácido carboxílico (40 mg) com ciclohexanol (14 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2g) em diclorometano como eluente. Rendimento: 14 mg MS-ESI: [M+H ]+= 400,2 TLC: Rf=0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 38 Benzil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoí2.3-^irimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxílico (40 mg) com álcool benzílico (14 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em diclorometano como eluente. Rendimento: 10 mg MS-ESI: [M+H ]+= 408,2 TLC: Rf=0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 39 3-bromo-2-fl-metil-l-propil5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-(/] pirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino--2-metiltio-4-fenil-tienof2,3-</]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 3-bromo-2-/?-metilpropano-l-ol (14 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 5 mg MS-ESI: [M+H ]+= 454,2 TLC: R^0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 40 4-metoxifenil-5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-r/1pirimidina-6- carboxilato. A esterificaçào de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 4-metoxifenol (17 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 26 mg MS-ESI: [M+H ]+= 424,2 TLC: Rf = 0,64, silica gel, diclorometano.
Exemplo 41 3-metoxifenil___________5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-^1pirimidina-6- carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metíltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 3-metoxifenol (17 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 29 mg MS-ESI: [M+H ]+= 424,2 TLC: Rf = 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 42 2-metoxifenil__________5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-<flpirimidina-6- carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2-metoxifenol (17 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 19 mg MS-ESI: [M+H ]+= 424,2 TLC: Rf = 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 43 2.3- dimetoxifenil_____5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienor2.3-í/lpirimidina-6- carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-J]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2,3-dimetoxifenol (21 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg MS-ESI: [M+H ]+= 454,2 TLC: Rf = 0,36, silica gel, diclorometano.
Exemplo 44 2.4- dimetoxifenil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-(/|pirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2,4-dimetoxifenol (21 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 20 mg MS-ESI: [M+H ]+= 454,4 TLC: Rf = 0,38, silica gel, diclorometano.
Exemplo 45 3.5-Dimetoxifenil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-^lpirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 3,5-dimetoxifenol (21 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 18 mg MS-ESI: [M+H ]+= 454,2 TLC: Rf = 0,60, silica gel, diclorometano.
Exemplo 46 Isopropil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienor2.3-^lpirimidina-6-carboxi1ato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2-propanol (10 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg MS-ESI: [M+H ]+= 360,2 TLC: Rf=0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 47 2-Tienilmetil__________5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-^lpirimidina-6- carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-(í|pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2-tiofenometanol (17 ul) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 18 mg MS-ESI: [M+H]+= 414,2 TLC: Rf = 0,74, silica gel, diclorometano.
Exemplo 48 3-Tienilmetil___________5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-i/lpirimidina-6- carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-djpirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 3-tiofenometanol (15 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O residuo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg MS-ESI: [M+H]+= 414,2 TLC: Rf = 0,74, silicagel, diclorometano.
Exemplo 49 2-Adamantilmetil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoI2.3-í/lDÍrimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 1-adamantanometanol (22 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35.0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 15 mg MS-ESI: [M+H]+= 466,2 TLC: Rf=0,81, silica gel, diclorometano.
Exemplo 50 2-N-Pirrolidino-1 -etil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-rf]pirimidina-6- carboxilato. A uma solução agitada de 40 mg de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico a qual foi sintetizada através do método descrito no exemplo 34, em diclorometano (2 mL) foi adicionada A/N-diisopropiletilamina (40 μΐ), 1- (2- hidroxietil) pirrolidina (20 μΐ) e O-(benzotriazol-l-il)-AWALN- tetrametiluronio tetrafluorborato (40 mg). Depois de 20 horas o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano =100/0 (v/v ) => 0/100 (v/v) como o eluente.
Rendimento: 13 mg MS-ESI: [M+H ]+= 415,0 TLC: Rf = 0,07, silica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 51 Isopropil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-fenil-tieno[2.3-^1pirimidina-6-carboxilato.
Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato (ver o exemplo 22) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (52 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente esterificado com 2-propanol (12 μΐ) no éster correspondente de acordo com o exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 18 mg MS-ESI: [M+H ]+= 420,2 TLC: Rf = 0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 52 Fenil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-fenil-tienof2.3-ánpirimidina-6-carboxilato. A esterificação de 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (52 mg) com fenol(l5 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 36 mg MS-ESI: [M+H]+= 454,4 TLC: Rf = 0,73, silica gel, diclorometano.
Exemplo 53 Isopropil 5-amino-2-í2-tienilV4-(3-tienin- tienoí2.3-f/lpirimidina-6-carboxilato, Etil 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato (ver o exemplo 25) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (45 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente esterifícado com 2-propanol (11 μΐ) no ester correspondente de acordo com o exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 11 mg MS-ESI: [M+H ]+= 402,2 TLC: Rf = 0,66, silica gel, diclorometano.
Exemplo 54 Fenil 5-amino-2-('2-tienilV4-í3-tienilV tienof2.3-í/lpirimidina-6-carboxilato.
Esterificação de 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)- tieno [2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (45 mg) com fenol(13 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 53. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute. 2g) em heptano / diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 13 mg MS-ESI: [M+H ]+= 436,4 TLC: Rf = 0,73, silica gel, diclorometano.
Exemplo 55 Isopropil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienoí2.3-^pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-(/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2-aminopropano (12 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 7 mg MS-ESI: [M+H ]+= 359,2 TLC: Rf = 0,23, silica gel, diclorometano.
Exemplo 56 Benzil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-cf|pirímidina-6-carboxamida· Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com benzilamina (15 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 32 mg MS-ESI: [M+H ]+= 407,2 TLC: Rf = 0,24, silica gel, diclorometano.
Exemplo 57 n-Butil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-fif|pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 1-aminobutano (13 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 18 mg MS-ESI: [M+H ]+= 373,2 «* TLC: Rf = 0,25, silica gel, diclorometano/ « Exemplo 58 Ciclopropil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienor2.3-^lpirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-J]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com ciclopropilamina (9 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 9 mg MS-ESI: [M+H]+= 357,2 TLC: Rf= 0,14, silica gel, diclorometano.
Exemplo 59 Ciclohexil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-rf|pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metÍltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com ciclohexilamina (16 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 11 mg MS-ESI: [M+H ]+= 399,2 TLC: Rf = 0,32, silica gel, diclorometano.
Exemplo 60 4-metoxibenzil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno(2,3-í/jpirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 4-metoxibenzilamina (18 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 25 mg. MS-ESI:[M+H]+= 437,2 TLC: Rf = 0,20, silica gel, diclorometano.
Exemplo 61 1- Naftilmetil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-^pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 1-naftilmetilamina (20 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 20 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 457,2 TLC: Rf = 0,32, silica gel, diclorometano.
Exemplo 62 Fenil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-rf|pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-íí]pirimidina-6-ácido carboxilico (39 mg) com anilina (909 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em diclorometano como eluente.
Rendimento: 37 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 393,0 TLC: Rf = 0,95, silica gel, acetato de etila / piridina / ácido acético / água = 363 /20/6/ 11 v/v/v/v.
Exemplo 63 2- Tienilmetil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[23-<flpirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 2-tiofenometilamina (14 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35 e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre silica gel (Isolute 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 413,2 TLC: Rf = 0,23, silica gel, diclorometano.
Exemplo 64 1-Adamantilmetil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienor2.3-rf|pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 1-adamantanometilamina (22 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 35 e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 29 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 465,4 TLC: Rf = 0,33, silica gel, diclorometano.
Exemplo 65 n-Heptil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-t/]pinmidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-cT|pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 1-aminoheptano (25 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 50. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 37 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 415,2 TLC: Rf = 0,87, silica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 66 3-Fenil-l-propil_______5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-^pirimidina-6- carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-c(]pinmidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 3-fenil-1 -propilamina (24 pt) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 50. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 32 mg. MS-ESI:[M+H]+= 435,2. TLC: Rf = 0,83, silica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 67 l.l-áetoxi-4-butil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-^pirimidina-6-carboxamida.
Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com 4,4-dietoxibutilamina (30 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 50. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 47 mg. MS-ESI:[M+H]+= 461,2. TLC: RrO,38, silica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 68 Í3RVÍ-V l-Benzil-3-pirrolidinilamino 5-amino-2-metiltio-4-fenil- tienof 2.3-^]pirimidina-6-carboxamida Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com (3R)-(-)- l-benzil-3-aminopirrolidina (29 μΐ) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 50. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 50 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 476,2. TLC: Rf=0,21, sílica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 69 3-Metoxicarbonil-1 -propil 5-arnino-2-metiltio-4-fenil-tieno[ 2.3-d ]pirimidina-6-carboxamida Reação de 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-ácido carboxilico (40 mg) com metil 4-aminobutirato (26 mg) foi feita de acordo com o procedimento descrito no exemplo 50. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute, 2 g) em heptano / diclorometano = 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 39 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 417,0. TLC: Rf=0,46, sílica gel, diclorometano / metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 70 Isopropil 5-amino-4-G-metoxifenilV 2-metiltio-tieno r2.3-<71pirimidina-6-carboxamida Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-metiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato (ver exemplo 1) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (248 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com 2-aminopropano (111 μΐ) na amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi purificado por cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / metanol = 98 / 2 (v/v) como eluente seguido por cristalização no etanol.
Rendimento: 147 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 389,0. TLC: Rr0,19, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 71 Isopropil 5-amino-4-n-metoxifenin- 2-fenil-tieno[2.3-cf1 pirimidina-6-carboxamida Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-fenil-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato ( ver exemplo 22) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (52 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com 2-aminopropano (13 μΐ) na amida correspondente de acordo com o exemplo 35. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Isolute, 2g) em heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 419,4 TLC: Rf = 0,17, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 72 Isopropil 5-amino-4-('3-metoxifenilV2-í2-tienilV tieno[2.3-t/l pirimidina-6-carboxamida Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato ( ver exemplo 27) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (464 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com 2-aminopropano (190 μΐ) na amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi cromatografado sobre sílica gel em diclorometano / metanol = 98/2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 332 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 425,2 TLC: Rf = 0,23, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 73 Isopropil 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tieniO- tieno[2.3-í/] pirimidina-6-carboxamida Etil 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)- tieno[2,3-í/]pirimidina- 6-carboxilato (ver exemplo 25) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (753 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com 2-aminopropano (326 μΐ) na amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi cromatografado sobre sílica gel em diclorometano / metanol = 98/2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 646 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 401,2 TLC: Rf = 0,29, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 74 Etil 5-amino-7-metil-2-metiltio-4-fenil-pirrolor 2.3-^lDÍrimidina-6-carboxilato Ca ).5-ciano-6-(etoxicarbonilmetil¥metiUamino-2-metiltio-4-fenil-pirimidina Uma mistura de bicarbonato de sódio (160 mg) e etil N-metil glicinato.HCl (438 mg) em etanol foi aquecida sob refluxo. Depois de 2 horas, 6-cloro-5-ciano-2-metilio - 4-fenilpirimidina (100 mg, ver exemplo Ib) foi adicionada e a mistura da reação foi fervida por outras 2,5 horas. Os sólidos foram removidos por filtração após o que o produto foi cristalizado do filtrado.
Rendimento: 65 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 343,2 TLC: Rf=0,52, sílica gel, diclorometano. (b). Etil 5-amino-7-metil-2- metiltio-4-fenil-pirrolo [ 2,3-d ] pirimidina-6-carboxilato Etóxido de sódio (1,4 N, 52 μΐ) foi adicionado a uma solução agitada de 5-ciano-6-(etoxicarbonilmetil) (metil)amino-2- metiltio-4-fenilpirimidina em etanol seco (1 mL). Depois de 3 horas a 60 0 C a mistura foi resfriada até 0°C em um banho de gelo e os sólidos foram recolhidos por filtração e secos em vácuo.
Rendimento: 40 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 343,2 TLC: Rf=0,53, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 75 Etil 5-amino-7-benzil-2-metiltio-4-fenil-pinOlo [2.3-cfl pirimidina-6-carboxilato A condensação de 6-cloro-5-ciano-2-metiltio-4-fenilpirimidina (100 mg) com etil N-benzilglicinato (0,45 mL) e posterior ciclização do 5 -ciano-6-A-( etil A-benzilglicinato)-2-metiltio-4-fenilamino-pirimidina (cromatografado sobre sílica gel em heptano / diclorometano = 1/3 (v/v) =>1/0 (v/ v) no produto final foi executada de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 74.
Rendimento: 75 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 419,2 TLC: Rf = 0,78, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 76 Etil 5-amino-2-metiltio-4-(3-fenoxifeni0- tieno[pirimidina-6- carboxilato. A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3 fenoxi- benzaldeído ( 397 mg) e cianoacetato de etila (112 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título foi purificado por cromatografia sobre sílica gel em heptano / acetato de etila =100/0 (v/v) => 80/20 (v/v) como eluente.
Rendimento: 7,0 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 438,0 TLC: Rf = 0,61, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 77 Etil 5-amino-4-í3-n-butoxifenilV 2-metiltio-tieno[2.3-cn pirimidina-6- carboxilato (a) . 3-n-Butoxibenzaldeído Dietil azodicarboxilato (3,31 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (0°C) de 3-hidroxibenzaldeído (2,44 g), n-butanol (1,83 mL) e trifenilfosfina (5,51 g) em tetrahidrofuran. Depois de agitada durante 4 horas na r.t., uma solução de hidróxido de sódio 2N (150 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada por 20 minutos. A mistura da reação foi extraída com diclorometano (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água, 1% de ácido cítrico, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Ao produto cru foi adicionado acetato de etila (3 x 25 mL) e os sólidos foram removidos por filtração. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel em heptano / acetato de etila =100/0 (v/v )=> 60 / 40 (v/v) como eluente.
Rendimento: 1,64 g. MS-ESI: [M+H ]+= 179,2 TLC: Rf = 0,80 1, sílica gel, heptano/acetato de etila=l/l v/v. (b) . Etil 5-amino-4-í3-fl-butoxifeniD- 2-metiltio-tienoí 2,3-d 1 DÍrimidina-6-carboxilato. A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-n-butoxibenzaldeído (357 mg) e cianoacetato de etila (112 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título foi purificado por cromatografia sobre sílica gel em heptano / acetato de etila =100 / 0 (v/v) =>80/20 (v/v) como eluente.
Rendimento: 78 mg. MS-ESI: [M+H ]+=418,0 TLC: Rf= 0,61, sílica gel, diclorometano.
Exemplos 78 Etil 4-(3-[2-acetoxietoxi]fenin- 5-amino-2-metiltio-tieno[ 2,3-d 1 pirimidina- 6-carboxilato. (a). 3-í2-acetoxietoxi) benzaldeído Uma quantidade catalítica de Α,Α-dimetilaminopiridina foi adicionada a uma solução agitada de 3-(2-hidroxietoxi)benzaldeído (1,66 g) em anidrido acético (9 mL) e piridina (3 mL).
Depois de 2 horas a mistura da reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com ácido clorídrico 0,5N, água, bicarbonato de sódio a 5%, água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até a secura.
Rendimento: 2,16 g. MS-ESI: [M+H ]+= 209,2 TLC: Rf= 0,60, sílica gel, heptano /acetato de etila=1/1 v/v. (b ). Etil 4-('3-í2-acetoxietoxilfenilV 5-amino-2-metiltio-tienof2.3-^1-pirimidina-6-carboxilato. A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-(2-acetoxietoxi)benzaldeído ( 357 mg) e cianoacetato de etila (112 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. A acetilação do produto cru (anidrido acético / piridina =3/1 (v/v), 4 horas), a concentração da mistura e posterior purificação por cromatografia sobre sílica gel em diclorometano produziu o composto título.
Rendimento: 6,0 g. MS-ESI: [M+H ]+= 448,5 TLC: Rf = 0,66, sílica gel, diclorometano /metanol = 98/2 v/v.
Exemplo 79 Etil 5 amino-2-metiltio-4-('3-^-octiloxifenil)- tieno[2.3-í/l pirimidina-6-carboxilato. (a). 3-(«-Octiloxi)benzaldeído 3-Hidroxibenzaldeído (977 mg), 1-clorooctano (1,35 mL) e carbonato de césio (3,9 g) foram agitados em dioxano a 80°C. Depois de 60 horas a mistura da reação foi resfriada até a r.t., os sólidos foram removidos por filtração e lavados com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, dissolvidos em acetato de etila e lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, evaporados até a secura e purificados por cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / metanol=l00/0 (v/v)=> 98/2 (v/v).
Rendimento: 338 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 235,2 TLC: Rf=0,95, sílica gel, diclorometano/metanol = 95/5 v/v. (b) Etil 5 amino-2-metiltio-4-(3-n-octiloxifenilV tienof2.3-cf1 pirimidina-6-carboxilato. A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), 3-n-octiloxibenzaldeído (338 mg) e cianoacetato de etila (112 il), o tratamento do produto com POCl3 e a posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido após cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / metanol =100/0 (v/v) =>90/10 (v/v) como eluente.
Rendimento: 12 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 474,2 TLC: Rf = 0,65, sílica gel, diclorometano Exemplo 80 Etil 5-amino-4-í3-[2-A-benzoilaminoetoxi]fenil)-2- metiltio- tieno[2.3-f/) pirimidina-6-carboxilato. A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (278 mg), 3-(2-N-benzoilaminoetoxi)benzaldeído (538 mg) sintetizado de 3-hidroxi-benzaldeído (977 mg), e Ar-(2-cloroetil)benzamida (1,47 g) através do procedimento descrito no exemplo 79a) e cianoacetato de etila (224 il), o tratamento do produto com POCl3 e a posterior reação com 2- mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido após cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / acetato de etila = 100/0 (v/v) =>80/20 (v/v) como eluente.
Rendimento: 3,9 mg. MS-ESI: [M+H ]+= 509,2 TLC: Rf = 0,68, sílica gel, diclorometano /metanol = 95/5 v/v.
Exemplo 81 Etil 5-amino-4-í3-{2-r5-metil-2-fenilimidazol-4-il1etoxilfenil)- 2-metiltio-tienof2.3-cn pirimidina-6-carboxilato. (a) . 4-Hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazola.HCl 2,3-Butanodiona (30 mL) e uma solução de acetato de sódio (33 g) em água (80 mL) foram adicionadas a uma solução de benzamidina.HCl (66 g) em água (300 mL) a 0°C. Depois de 1,5 horas os sólidos foram filtrados, lavados com água e aquecidos em HC1 4N (750 mL). A solução clara resultante foi resfriada em um banho de gelo. Os cristais foram filtrados, lavados com água e secos sobre hidróxido de potássio a 50°C.
Rendimento: 44 g.
Mp: 164- 166°C. (b) 4-Clorometil-5-metil-2-fenilimidazola.HCl Uma solução de tionilcloreto (100 mL) em benzeno (100 mL) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada de 4-hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazola.HCl (44 g) em benzeno (150 mL). Depois de 2 horas dimetiléter foi adicionado e os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com dimetiléter e secos em vácuo.
Rendimento: 60 g Mp: 200 - 205°C. (c) . 4-Cianometil-5-metil-2-fenilimidazola Uma solução de 4-clorometil-5-metil-2-fenilimidazola.HCl (40,5 g) em dimetilsulfóxido (400 mL) foi adicionada a uma solução agitada de cianeto de sódio (80 g) em dimetilsulfóxido (600 mL) durante um período de 30 minutos. Depois de 20 horas os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos em vácuo.
Rendimento: 14 g Mp :97 -100°C. (d 14-Etoxicarbonilmetil-5-metil-2-fenilimidazola Ácido clorídrico em etanol (35%, 150 mL) foi adicionado a 4-cianometil-5-metil-2-fenilimidazola (20,5 g) e aquecido até a temperatura de refluxo. Depois de 1 hora a mistura da reação foi colocada em água (400 mL) e foi adicionada NaOH (pH > 8) seguido por um extração com diclorometano (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura em vácuo.
Rendimento: 17,3 g Mp: 119- 122°C. (e) . 4-Hidroxietil-5-metil-2-fenilimidazola Uma solução de 4-etoxicarbonilmetil-5-metil-2-fenilimidazola (19,7 g) em tetrahidrofuran (100 mL) foi adicionada gota a gota (em 45 minutos) a hidreto de alumínio lítio (10 g) em tetrahidrofuran (150 mL). Depois de 2 horas de refluxo a mistura da reação foi deixada repousar durante a noite em r.t. Ela foi resfriada em um banho de gelo e foram adicionados água (40 mL) e tetrahidrofuran (50 mL). O sólidos foram filtrados e lavados com dietiléter.
Rendimento: 20 g Mp: 164- 167°C. (f) . 4-Cloroetil-5-metil-2-fenilimidazola.HCl Uma solução de tionilcloreto (50 mL) em benzeno (50 mL) foi lentamente adicionada (1 hora) a uma suspensão agitada de 4- hidroxieti - 5-metil-2-fenilimidazola (20 g) em benzeno (250 mL) a 70°C. Depois de 1,5 horas a mistura da reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em água (500 mL) e lavada com dietiléter. O pH foi ajustado até > 8 com amônia e a mistura foi extraída com dietiléter (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em etanol. Foram adicionados ácido clorídrico em etanol (35%, 2 mL) e dietiléter, os sólidos foram recolhidos por fíltração e recristalizados em etanol.
Rendimento: 7,5 g.
Mp: 188- 190°C. (g). Etil 5-amino-4-(3-(2[5-metil-2-fenihmidazol-4-il jetoxil fenilV 2-metil-tio-tieno[2.3 -i/lpirimidina-ó-carboxilato A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (139 mg), -(3-(2[5- metil-2-fenilimidazol-4-il]etoxi}benzaldeído (496 mg), sintetizado de 3-hidroxibenzaldeído(489 mg) e 4-cloroetil-5-metil-2-fenilimidazola (1,03 g) através do procedimento descrito no exemplo 79a) e cianoacetato de etila (112 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido depois de cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / acetato de etila = 100/0 (v/v) => 70 /30 (v/v) como eluente.
Rendimento: 9,2 mg NoMS-ESI: [M+H ]+ = 546,2. TLC: Rf = 0,43, sílica gel, diclorometano / metanol = 95 /5 v/v.
Exemplo 82 Etil 5-amino-2-metiltio-4-í3-[2-A-morfolinoetoxi]fenin- tienoí2.3-dlpirimidina-6-carboxilato A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (209 mg), 3-(2- N- morfolinoetoxibenzaldeído (105 mg, sintetizado de 3-hidroxi-benzaldeído (1,17 g) e A-(2-cloroetil)morfolina (1,44 g) através do procedimento descrito no exemplo 79a) e cianoacetato de etila e (168 μΐ), e o tratamento do produto com POCl3 e a posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1.
Rendimento: 35,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 475,2. TLC: Rf= 0,55, sílica gel, diclorometano / metanol = 95/5 v/v.
Exemplo 83 Etil 5-amino-4-(3-[2-cloroetoxi]fenil)- 2-metiltio-tieno[2,3-íf|pirimidina-6-carboxilato A ciclização de sulfato de metilisotiouréia (209 mg), 3-(2-hidroxi- etoxi)benzaldeído (499 mg) e cianoacetato de etila (168 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e a posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido depois de cromatografia sobre sílica gel em diclorometano como eluente.
Rendimento: 1,7 mg. MS-ESI: [M+H ]+ = 424,0. TLC: Rf = 0,45, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 84 Etil________5-amino-2-metiltio-4-('3-[2-(etiloxicarbonilmetiltioletoxi]fenilV tienor2.3-cf]pirimidina-6-carboxilato A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (209 mg), 3-(2-hidroxietoxi)benzaldeído (499 mg) e cianoacetato de etila (168 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e a posterior reação com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido depois de cromatografia sobre sílica gel em diclorometano como eluente· Rendimento: 2,8 mg. MS-ESI: [M+H ]+ = 508,2. TLC: Rf= 0,14, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 85 Etil 5-hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tienoí2.3-fiílDÍrimidina-6-carboxilato tal 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4.5-dihidro-6-oxo- pirimidina Uma mistura de sulfato de S-metilisotiouréia (418 mg), benzaldeído (320 μΐ), malonato de dietila (478 μΐ) e carbonato de potássio (435 mg) em etanol absoluto (5 mL) foi agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura da reação foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com ácido clorídrico 0,5 N, água, bicarbonato de sódio a 5%, água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até a secura.
Rendimento: 546 mg. MS-ESI: [M+H ]+ = 293,2. TLC: Rf = 0,63, sílica gel, diclorometano / metanol 95/5 v/v. (b). 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-6-oxopirimidina Uma mistura de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4,5-áhidro-6-oxopirimidina (273 mg) e 2,3-dicloro-5,6-í/iciano-l,4-benzoquinona (200 mg) em isopropanol (5 mL) foi agitada durante 16 horas. A mistura da reação foi evaporada até a secura, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e agitado com 15% de tiosulfato de sódio durante 5 minutos. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5% e água (2 x), seca sobre sulfato de sódio e evaporada até a secura. O composto título puro foi obtido depois de cromatografia sobre sílica gel em diclorometano / metanol 98 / 2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 63 mg. MS-ESI: [M+H ]+ = 291,2. TLC :Rf = 0,50, sílica gel, diclorometano / metanol 95/5 v/v (c). Etil 5-hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-^lpirimidina-6- carboxilato O tratamento de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-6-oxo-pirimidina (63 mg) com POCl3 (304 μΐ) e posterior reação do produto com 2-mercaptoacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido depois de cromatografia sobre sílica gel em heptano / acetato de etila 100/0 60 / 40 (v/v) como eluente.
Rendimento: 48 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 347,2. TLC: Rf = 0,72, sílica gel, diclorometano.
Exemplo 86 Etil 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-b]pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de acetofenona (2,33 mL) e benzaldeído (2,24 mL), a ciclização de cetona a, â-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executados de acordo com os métodos descritos em Pharmazie 44:639-640 (1989).
Rendimento: 65 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 375,0. TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano Exemplo 87 Etil 3 arnino-6-naftil-4-fenil-tieno[2.3-/?]pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de 2-acetonaftona (1,70 g) e benzaldeído (1,12 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 1,05 MS-ESI: [M+H]+ = 425,2. TLC: Rf= 0,75, silica gel, diclorometano Exemplo 88 Etil 3 amino-4-fenil-6-(2-tienilV tieno[2.3-b]pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de 2-acetiltiofeno (1,08 g) e benzaldeído (1,12 mL), a ciclizaçào de cetona a, â-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 767 mg MS-ESI: [M+H]+ = 381,2. TLC: Rf= 0,70, silica gel, diclorometano.
Exemplo 89 Etil 3-amino-6-naftil-4-í2-tienilV tienor2.3-b1pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de 2-acetonaftona (1,70 g) e 2-tiofenocarboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 1,58 mg MS-ESI: [M+H] + = 431,2. TLC: Rp 0,75, silica gel, diclorometano.
Exemplo 90 Etil 3-amino-6-fenil-4-í2-tienilV tieno[2.3-b]pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de acetofenona (1,17 mL) e 2-tiofenocarboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona a, â-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 1,04 mg MS-ESI: [M+H]+ = 381,2. TLC: Rf= 0,70, silica gel, diclorometano.
Exemplo 91 Etil 3-amino-6-í2-furilV4-í2-tienil)- tieno[2.3-b~)pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de 2-furaldeido (1,01 g) e 2-tiofenocarboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona a, â-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 443 mg MS-ESI: [M+H] + = 371,2. TLC: Rf= 0,55, silica gel, diclorometano.
Exemplo 92 Etil 3-amino-4.6-^i('2-tienil,l- tienof2.3-b]pirirnidina-2-carboxilato A condensação aldol de 2-acetiltiofeno (1,08 g) e 2-tiofenocarboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2- cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 1,04 g MS-ESI: [M+H] + = 387,0. TLC: Rf= 0,76, silica gel, diclorometano.
Exemplo 93 Etil 3-amino-4-('3-metoxifeniD- 6-fenil-tieno[2.3-61pirimidina-2-carboxilato A condensação aldol de acetofenona (1,17 mL) e 3-metoxibenzaldeído (1,4 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 164 mg MS-ESI: [M+H] + = 405,2. TLC: Rp 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 94 3- Amino-2-benzoil-4.6-difenil-tieno('2.3-61piridina A condensação aldol de acetofenona (2,33 mL) e benzaldeído (2,24 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 57 mg MS-ESI: [M+H]+ = 407,4. TLC: 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 95 3-Amino-2-benzoil-6-naftil-4-fenil-tieno[~2.3-blpiridina A condensação aldol de 2-acetofenona (1,70 g) e benzaldeído (1,12 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 50 mg MS-ESI: [M+H]+ = 457,2. TLC: Rf= 0,69, silica gel, diclorometano.
Exemplo 96 3-Amino-2-benzoil-4-fenil-6-í2-tienilV tieno[2.3-blpiridina A condensação aldol de 2-acetiltiofeno (1,08 mL) e benzaldeído (1,12 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 57 mg MS-ESI: [M+H]+ = 413,2. TLC: Rf= 0,69, silica gel, diclorometano.
Exemplo 97 3-Amino-2-benzoil-6-naftil-4-f2-tieniD- tieno[2.3-b]piridina A condensação aldol de 2-acetonaftona (1,70 g) e 2-tiofeno-carboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 66 mg MS-ESI: [M+H] + = 463,0. TLC: Rf= 0,67, silica gel, diclorometano.
Exemplo 98 3-Amino-2-benzoil-6-fenil-4-(2-tieniO- tieno[2.3-b1piridina A condensação aldol de acetofenona (1,17 mL) e 2-tiofeno-carboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 67 mg MS-ESI: [M+H] + = 413,2 TLC: Rf= 0,71, silica gel, diclorometano.
Exemplo 99 3-Amino-2-benzoil-6-(2-furiO-4-f2-tieniO- tienol2.3-blpiridina A condensação aldol de 2-acetilfurano (1,01 g) e 2-tiofeno-carboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 65 mg MS-ESI: [M+H] + = 403,2 TLC: Rf= 0,65, silica gel, diclorometano.
Exemplo 100 3-Amino-2-benzoil-4.6-di-í2-tieniO- tienor2.3-blpiridina A condensação aldol de 2-acetiltiofeno (1,08 mL) e 2-tiofeno-carboxaldeído (1,03 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 67 mg MS-ESI: [M+H] + = 419,0 TLC: Rf= 0,57, silica gel, diclorometanci/ * Exemplo 101 3-Amino-2-benzoil-4-G-metoxifenin-6-fenil- tienor2.3-blpiridina A condensação aldol de acetofenona (1,17 mL) e 3-metoxibenzaldeído (1,4 mL), a ciclização de cetona α,β-insaturada com 2-cianotioacetamida e posterior reação com 2-cloroacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 86.
Rendimento: 31 mg MS-ESI: [M+H] + = 437,2 TLC: Rf= 0,57, silica gel, diclorometano.
Exemplo 102 Isopropil 3-amino-4.6-difenil-tieno[2.3-ò1piridina (a) . 3-amino-4.6-difenil-tienof 2.3-ò]piridina-2-ácido carboxilico Hidróxido de lítio (59 mg) foi adicionado a uma solução agitada de 53 mg de etil 3-amino-4,2-difenil-tieno[2,3-ó]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 86) em dioxano / água = 9/1 (v/v) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 72 horas. A mistura da reação foi resfriada até a r.t. e acidulada até pH 2. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos em vácuo.
Rendimento: 33 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 47,2. TLC: Rf= 0,05, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v. (b) . Isopropil 3-amino-4.6-difenil-tienoI2.3-ó]piridina-2-carboxamida A uma solução agitada de 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-ó] piridina-2-ácido carboxilico (33 mg) em diclorometano foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (36 μΐ), isopropilamina (12 μΐ) e O-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluronio tetrafluorborato (33 mg). Depois de 16 horas o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre silica gel em diclorometano como eluente.
Rendimento: 21 mg MS-ESI:[M+H]+ = 388,2. TLC: Rf=0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 /3 v/v. Exemplo 103 Isopropil 3-amino-6-naftil-4-fenil-tienor2.3-à1piridina-2-carboxamida Etil 3 - amino-6-naftil-4-fenil-tieno [2,3-ò]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 87) foi primeiramente hidrolizada no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagida com diisopropilamina (16 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102.
Rendimento: 17 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 438,2 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 104 Isopropil 3-amino-4-fenil-6-('2-tienilV tieno[2.3-61piridina-2-carboxamida Etil 3-amino-4-fenil-6-(2-tienil)- tieno [2,3-ô]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 88) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (16 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102. Rendimento: 6 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 394,2 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 105 Isopropil 3-amino-6-naftil-4-(2-tieniO- tieno[2.3-/f|piridina-2-carboxamida Etil 3-amino-6-naftil-4-(2-tienil)- tieno [2,3-ò]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 89) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (16 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102.
Rendimento: 16 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 444,2 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 106 Isopropil S-amino-ó-feniM-fó-tienilV tieno[2.3-%iridina-2-carboxamida Etil 3-amino-6-fenil-4-(2-tienil)- tieno [2,3-6]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 90) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (18 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102. Rendimento: 16 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 394,2 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97/3 v/v.
Exemplo 107 Isopropil 3-amino-6-f2-furiO-4-(2-tienilV tienoí2.3-ò]piridina-2-carboxamida Etil 3-amino-6-(2-furil)-4-(2-tienil)- tieno [2,3-ò]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 90) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (18 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102. Rendimento: 7 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 384,0 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 108 Isopropil 3-amino-4,6-di-í2-tieniD- tieno[2.3-/)1piridina-2-carboxamida Etil 3-amino-4,6-di-(2-tienil)- tieno[2,3-è]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 92) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (18 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102. Rendimento: 35 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 400.2 TLC: Rf= 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 109 Isopropil 3-amino-4-0-metoxifenilV 6-fenil-tieno[2.3-/?1piridina-2-carboxamida Etil 3-amino-4-(3-metoxifenil)- 6-fenil-tieno[2,3-ò]piridina-2-carboxilato (ver exemplo 93) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (50 mg) e posteriormente reagido com isopropilamina (17 μΐ) na amida correspondente utilizando-se os métodos descritos no exemplo 102. Rendimento: 28 mg MS-ESI: [M+H ]+ = 418,2 TLC: Rf = 0,6, silica gel, diclorometano / metanol 97 / 3 v/v.
Exemplo 110 terc-Butil 3-amino-6-metiltio-4-(,3-metoxifeniO- tieno[2.3-61piridina-2-carboxamida (a). l.l-diciano-2-metil-2-í3-metoxifenin- eteno Uma solução de 3'-metoxi-acetofenona (3,46 g) e malonitrila (6,89 mL) em benzeno (40 mL) foi tratada com AcOH (2,30 mL) e acetato de amônio (1,50 g) e a mistura da reação foi aquecida sob destilação azeotrópica em um aparelho Dean-Stark. Depois de 5 horas, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgS04) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía de silica gel flasheada utilizando-se EtOAc/ heptano ( 3 /7 v/v) como eluente.
Rendimento: 6,4 g MS-ESI: [M+H]+ = 199,2. TLC: Rf = 0,6, silica gel, EtOAc/ heptano 2 /3 v/v. íb). l.l-Di-(metiltioV3-(3-metoxifenilV4.4-diciano-butadieno 1, l-Diciano-2- metil-2-(3-metoxifenil)- eteno (exemplo 110a, 6,4 g), disulfeto de carbono (3,85 mL) e iodeto de metila (9,9 mL) foram adicionados a uma suspensão previamente preparada de hidreto de sódio (60% de dispersão em um óleo mineral, 1,60 g) em DMF (200 mL) Depois de 7 horas, a mistura da reação foi concentrada em pressão reduzida, redissolvida em EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgS04) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia de silica gel (eluente: EtOAc / heptano 3 / 7 v/v).
Rendimento: 3,92 g MS-ESI: [M+H] + = 303,1 TLC: Rf=0,5, silica gel, EtOAc/ heptano 2 /3 v/v. fc). 2-Metiltio-4-í3-metoxifeniO- 5-ciano-piridina-6-ona Uma solução de l,l-di-(metiltio)-3-(3-metoxifenil)- 4,4 -diciano- butadieno (exemplo 110b, 392 g) em EtOH (50 mL) foi tratada com HBr aq. a 48% (39 mL) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Depois de resfriada a mistura da reação em um banho de gelo (0°C), o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo.
Rendimento 2,4 g O MS-ESI: [M+H] + = 273,2 A TLC: Rf = 0,47, silica gel,CH2Cl2/ MeOH 9/1 v/v. íd) terc-Butil 3-amino-6-metiltio-4-í3-metoxifeniO- tieno[2.3-b]piridina-2-carboxamida O tratamento de 2-metiltio-4-(3-metoxifenil)- 5-ciano-piridina-6-ona (2,4 g, exemplo 110c) com POCl3 e posterior reação com 2 -mercaptoacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O derivado resultante etil 3-amino- 4-(3-metoxifenil)-6- metiltio-tieno [2,3 -b ]pirimidina-2-carboxilato (2,6 g) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (2,2 g) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e em seguida reagido com terc-butilamina (2 mL) para fornecer a amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi purificado por cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 2,11 g. MS-ESI: [M+H1+= 402,3. TLC: Rf = 0,37, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v).
Exemplo 111 terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-fN-benzoil-3-aminofenilV tienoí2.3-6~)piridina-2-carboxamida (a ). Etil 5-amino-2-metiltio-4-í3-nitrofenilV tieno Í2.3-d 1- pirimidina-6-carboxilato A ciclização de sulfato de S-metilisotiouréia (700 mg), 3-nitrobenzaldeído (750 mg) e cianoacetato de etila (560 μΐ), o tratamento do produto com POCl3 e a reação posterior com 2-mercaptoacetato de etila foram executadas de acordo com os métodos descritos no exemplo 1. O composto título puro foi obtido após cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3/2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 780 mg. MS-ESI: [M+H] + = 391,3 TLC: Rf= 0,35, silica gel, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v). (b). terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-í3-aminofeniO- tieno|~2,3-b1piridina-2-carboxamida Etil 5-amino-2-metiltio-4-(3-nitrofenil)- tieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato (exemplo 11 la, 780 mg) foi dissolvido em 10 mL de dioxano. Posteriormente, 10 mL de EtOH e cloreto de estanho (II) (1,1 g) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante a noite a 90°C. Depois da concentração da mistura da reação em vácuo, o resíduo foi redissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com 10 mililitros de NaOH 4 M, seco (MgS04) e concentrado sob pressão reduzida. O éster etílico no derivado resultante etil 5-amino- 2-metiltio-4-(3-aminofenil)- tieno[ 2,3-d]- pirimidina-6-carboxilato (558 mg) foi saponificado no ácido correspondente (430 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com terc-butilamina (200 μΐ para formar a terc-butil amida correspondente (de acordo com o exemplo 50). O composto título foi purificado por cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento 391 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 388,0 TLC: Rf = 0,43, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v). (c ). terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-ÍN-benzoil-3-aminofenilV tieno[2.3-b]pirimidina-6-carboxamida terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)- tieno[2,3-bjpirimidina-6-carboxamida (exemplo 111b, 391 mg) foi dissolvido em 10 mL de CH2C12. Posteriormente, N,N-diisopropiletilamina (600 il) e cloreto de benzoila (210 mg) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. A mistura da reação foi diluída com CH2C12 (50 mL) e lavada com NaHC03 aq. sat. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. O composto título foi purificado por cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 348 mg MS-ESI: [M+H]+ = 492,1 TLC: Rf = 0,50, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v).
Exemplo 112 terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenilV tieno[2.3-cflpirimidina-6-carboxamida Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-metiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato (ver exemplo 1, 400 mg) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (340 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com terc-butilamina (150 μΐ) para produzir a amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi purificado por cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 310 mg MS-ESI: [M+H] + = 403,0 TLC: Rf = 0,32, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v).
Exemplo 113 AZ-Metil-AZ-isopropil 5-amino-2-rnetiltio-4-í3-metoxifeniO- tieno[2,3-r/birimidina-ó-carboxamida Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)- 2-metiltio-tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato (ver exemplo 1) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (340 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com N-metil-N-isopropil amina (150 μΐ) para fornecer a amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto título foi purificado por cromatografia sobre silica gel em heptano /EtOAc = 3 /1 (v/v) como eluente Rendimento: 271 mg MS-ESI: [M+H] + = 404,0 TLC: Rf = 0,34, silica gel, heptano /EtOAc = 3 / 2 (v/v).
Exemplo 114 terc-Butil 5-amino-2-etoxi-4-í3-metoxifeniO- tieno[2,3-f/lpirimidina-6-carboxamida terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxamida (ver exemplo 112,1,1 g) foi dissolvida em ácido trifluoracético (20 mL) e foi adicionado ácido 3 - cloroperbenzoico (mCPBA, 1,23 g). Depois de agitada por 2 horas, a mistura da reação foi concentrada em vácuo, redissolvida em CH2C12 (50 mL), lavada com NaHC03 aq. sat., seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo, contendo o 2-metilsulfóxido correspondente foi posteriormente dissolvido em EtOH (10 mL) e foi adicionado KOtBu (lg). Depois de aquecimento sob refluxo durante a noite, a mistura da reação foi acidulada com HC11M, concentrada em vácuo, redissolvida em CH2C12 (50 mL), lavada com NaHC03 aq. sat., seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do óleo assim obtido foi efetuada por cromatografia sobre silica gel utilizando-se heptano /EtOAc = 3/1 (v/v) como eluente.
Rendimento: 356 mg MS-ESI: [M+H] + = 401,6 TLC: Rf = 0,50, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v).
Exemplo 115 5-Amino-2-(2-tienilV4-('3-metoxifenilV6-(N-morfolinocarbonilV tieno|~2.3-^lpirimidina Etil 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(tienil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxilato (561 mg, ver exemplo 27) foi primeiramente hidrolizado no ácido correspondente (464 mg) utilizando-se o método descrito no exemplo 34 e posteriormente reagido com morfolina (300 il) para produzir a amida correspondente de acordo com o exemplo 50. O composto titulo foi cromatografado sobre silica gel em heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) como eluente.
Rendimento: 457 mg MS-ESI: [M+H] + = 453,2 TLC: Rf = 0,16, silica gel, heptano /EtOAc = 3/2 (v/v).
Exemplo 116 terc-Butil 5-Amino-2-meti1tio-4-ÍN-(,2-('terc-butilaminoV acetil)- 3-aminofenil-tieno[2.3-r71pirimidina-6-carboxamida terc-Butil 5-Amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxamida (exemplo 111b, 195 mg) foi dissolvida em 5 mL de CH2C12. Posteriormente, A/iV-diisopropiletilamina (300 il) e cloreto de bromoacetila (120 mg) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas. A mistura da reação foi diluída com CH2C12 (20 mL) e lavada com NaHC03 sat. aq. A camada orgânica foi então tratada com terc- butilamina (2 mL). Depois de repouso durante a noite, a mistura da reação foi lavada outra vez com NaHC03 sat. aq., seca (MgS04) e concentrada com vácuo. A purificação do resíduo foi feita utilizando-se cromatografia de silica (eluente: CH2Cl2/MeOH = 1/0 a 9 /1 (v/v).
Rendimento: 155 mg MS-ESI: [M+H] + = 501,2 TLC: Rf= 0,64, silica gel, CH2Cl2/MeOH = 9/1 (v/v).
Exemplo 117 terc-Butil 5-Amino-2-metiltio-4-í3-f3-(3-piridilV propóxiV fenilV tienor2.3-t/|pirimidina-6-carboxamida terc-Butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)- tieno[2,3-ífjpirimidina-6-carboxamida (400 mg, exemplo 112) foi dissolvida em CH2C12 (10 mL) (0°C) e BBr3 (300 μΐ) foi adicionado gota a gota. Depois de agitado durante a noite na temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com CH2C12 (50 mL) e lavada com NaHC03 sat. aq. A camada orgânica foi seca (MgSOJ e concentrada até próximo da secura. O óleo remanescente foi adicionado gota a gota a um frasco com tolueno agitado (50 mL). O precipitado assim obtido (360 mg), contendo terc-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-hidroxifenil)- tieno[2,3-í/]pirimidina-6-carboxamida foi filtrado e seco em vácuo. O último derivado foi dissolvido em THF (10 mL) e PPH3 (600 mg), e foram adicionados 3-(3-pirimidil) - propanol (270 mg) e azodicarbonildipiperidina (ADDP, 600 mg). Depois de agitado durante a noite, a mistura da reação foi diluída com CH2C12 (50 mL), lavada com NAHC03 sat. aq., seca (MgS04) e purificada por cromatografia de silica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 1/0 a 95/5 (v/v).
Rendimento: 271 mg MS-ESI: [M+H]+ = 508,2 TLC: Rf = 0,56, silica gel, CH2Cl2/MeOH = 96/4 (v/v).
Exemplo 118 Teste in vitro da bioatividade de LH em células de camundongos Levdig Em camundongos machos, o hormônio luteinl sing (L H) induz à produção de testosterona nas células testiculares Leydig. Esta atividade é também apresentada pela gonadotropina corionica humana (hCG) que se liga ao mesmo receptor de célula alvo que o LH. O ensaio de células Leydig in vitro (Van Damme et al, 1974; modificado por Mannaersts et al, 1987) é utilizado para se determinar a bioatividade de LH de compostos que se ligam no receptor de LH da célula Leydig o que por outro lado causa a produção de testosterona.
Para este ensaio, as células Leydig são isoladas dos testes de camundongos maduros, de 9 a 13 semanas de idade (família: HSD/Cpb: SE, Harlan, The Netherlands). Assim sendo, os camundongos são mortos e os testes são rapidamente removidos e descapsulados. Cada teste é transferido para um orifício separado de uma placa de cultura de tecido contendo 0,75 mL de meio de cultura por orifício. Os teores de cada orifício são passados através de um tubo de vidro de 30 cm (diâmetro interno 2,5 mm, estreitado para 1,2 mm em quatro locais no meio). A suspensão obtida é filtrada através de uma malha de náilon de 30 pm e o filtrado é pré-incubado em um tubo plástico de 50 mL durante 30 minutos a 37°C em uma incubadora em uma atmosfera saturada por água de 95% de ar / 5% de C02. Após a pré-incubação o tubo é centrifugado a 1800 N/ kg durante 5 minutos e o sobrenadante é decantado. A pelota resultante é recolocada em suspensão em meio de cultura (0,5 mg do teste original / mL) e a suspensão é mantida homogênea agitando-se muito lentamente em um agitador magnético.
Esta suspensão de células Leydig (100 μΐ) é adicionada aos orifícios de uma placa de microtitulação tendo 50 μΐ do composto referência, composto de teste ou veículo (meio de cultura) por orifício. Como uma referência, padrões de LH ou hCG próprios são utilizados os quais são calibrados em relação a preparações de Referência Internacionais de LH ou hcG humano fornecido pelo National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC, London, UK). Os compostos de teste de referência são dissolvidos, diluídos e ensaiados no mesmo meio de cultura. As placas contendo os compostos de referência e de teste são incubadas durante 4 horas a 37°C em um incubador em uma atmosfera saturada por água de 95% de ar / 5% de C02. Após a incubação, as placas são seladas e estocadas a -20°C até a medição da testosterona.
Antes da medição da testosterona, os teores das placas de microtitulação são descongelados até a temperatura ambiente e as placas são centrifugadas a 150 N/ kg durante 5 minutos. Uma quota de 30 μΐ de sobrenadante de cada orifício é diluída com meio de cultura (60 x) para obter-se uma diluição adequada para a medição de testosterona Quotas (12,5 μΐ) de cada amostra de teste diluída são então ensaiadas utilizando-se um kit de testosterona direta RIA. Os resultados são indicados na tabela 1.
Exemplo 118 Ensaio de indução de ovulacão in vivo da bioatividade de LH em camundongos fêmeas imaturas Em camundongos fêmeas imaturas que podem ser estimuladas com o hormônio de estimulação do folículo (FSH), a ovulação pode ser induzida pelo hormônio luteininzing (LH) ou por gonadotropina corionica humana (hCG) que se liga ao mesmo receptor de LH nos folículos Graafian. A ligação ao receptor de LH inicia uma cascata bioquímica, a qual eventualmente resulta em ruptura folicular e extrusão de um oocito maduro. A medição da atividade in vivo dos compostos agonistas de LH, (da família B6D2F1, Broekman Institute, the Netherlands) em camundongos com a idade de 20 dias são inoculados com FSH urinário (Humegon ; 12,5 IU/1,0,1 mL s.c.) para iniciar a folículogênese. 48 horas após o tratamento de FSH do composto teste, o composto de referência ou veículo (10% de solução de cremophor) é administrado aos animais. Os compostos de teste ( 50 mg / kg em 0,1 mL) e o veículo (0,1 mL) são administrados p.o., os compostos referência (500 IU/ kg de hCG em 0,1 mL) são injetados s.c. Como referência os padrões próprios hCG são utilizados os quais são calibrados contra preparações de Referência Internacional de hCG humano fornecido pelo National Institute for Biological Standards and Controls (NÍBSC, London, UK) 24 horas após a administração do composto teste, do composto referência ou veículo, os animais são mortos por deslocamento cervical.
Os ovidutos são dissecados e coletados em NaCl a 0,9%. A seguir, os ovidutos são colocados entre duas placas de vidro e examinados em relação à presença ou ausência de ovos ovulados no microscópico. O número de ovos ovulados presentes no oviduto é indicativo da bioatividade de LH in vivo. Os resultados são apresentados na tabelai.
Tabela 1 REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Composto derivado bícíclico heteroaromãtico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral II Formula 11 em que R1 é (6-14C)arí Ia ou (4-I3C)heteroarila, ambos substituídos na posição oito e/ou meta com um ou mais substituintes escolhidos de NHR8 no qual R8 é (l-8C)alquilcarbonila, o grupo alquila do qual é substituído com um ou mais substituintes escolhidos de hidroxila, (l-8C)alcóxi, (2-7C)heteroeicloalquil((l-8C)alc)óxi. (3-8C)cicloalquiI((l-8C)alc)óxi, (ó-14)aril(( 1 -8C)aIc)óxi, (4-13C)heteroaril(( 1 -8C)alc)óxi, (2- 7C)heterocicloalquila, (3-8C)cicloalquila, (6-14C)arila, (4-13C)heteroarila, (1-8C)alcoxicarbonila, (ó-14C)ariloxicarbonila, (1-8C)alquiIcarbonilóxi, (6-14C)arílearbonilóxi, (l-8C)alquílearbonila, (6-14C)arilcarbonila, aiiiina, (I -8 C)alqu i 1 ami n oc arbo n i 1 a, (6-14C) ari I am i n ocarbon ila, (1 - 8C)alquiIcarbonilamino, (6-14C) ari Icarboni lamino, (6- l4C)(di)arilamino e/ou (1 -8C)(di)alquilamino; R2 é (l-SC)alquila, (2-8C)alquenilat (2-8C)alquinila, todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de (6-14)arila, (4-]3C)heteroarila, (l-8C)aIquilcarboniIa, (6-14C) ari 1 c arb ο η i I a, (1-8C)alquilearbonilóxi, (6-14C)arilcarboniIóxi, (6- l4C)ariIoxiearbonila e/ou (1 -8C)alcoxicarbonila, ou R2 é (6-14C)ariIa ou {4-13C)heteroarila, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos de (1 -8C)alquila, (1-8C) alquiltío, (l-8C)(di)alquilamino, (I-8C)alcóxi, (2-8C)alquenila, ou (2-8C)alquinila; R3 é (l-8C)alquila, (2-8C)alquenila ou (2-8C)alquinila, todos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos de hidroxila, (l-8C)alcóxi, (6-14C)arilóxi, (3-8C)cicloalquil((l-8C)alc)óxi, (2-7C)heterocicloalquil((l-8C)alc)óxi, (6-14C)aril((l-8C)alc)óxi, (4-13C)heteroaril((l-8C)alc)óxi, (2-7C)heterocicloalquila, (6-14C)arila, (4-13C)heteroarila, (l-8C)alcoxicarbonila, (6-14C)ariloxicarbonila, (1-8C)alquilcarbonilóxi, (6-14C)arilcarbonilóxi, (l-8C)alquilcarbonila, (6-14C)arilcarbonila, amina, (l-8C)alquilaminocarbonila, (6-14C)arilaminocarbonila, (l-8C)alquilcarbonilamino, (6- 14C)arilcarbonilamino, (6-14C)(di)arilamino ou (l-8C)(di)alquilamino, ou R3 é (3-8C) cicloalquila, (2-7C)heterocicloalquila, ou (6-14C)arila ou (4-13C) heteroarila, ambos opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos de (l-8C)alquila, (l-8C)(di)alquilamino ou (l-8C)alcóxi; B é N(H), O, ou uma ligação, e Y é CH ou N.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é N(H) ou O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é N(H).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é isopropila ou terc-butila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y é N.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é (1-4C) alquila.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto derivado bicíclico heteroaromático como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
8. Uso de um composto derivado bicíclico heteroaromático de acordo com a fórmula geral II, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o controle de fertilidade.
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