PL219608B1 - Stały preparat zawierający pioglitazon i metforminę - Google Patents

Abstract

Przedmiotem tego wynalazku jest preparat stały zawierający środek uwrażliwiający na insulinę oraz substancję czynną (z wyłączeniem środków uwrażliwiających na insulinę), który jest przydatny jako środek terapeutyczny w przypadku cukrzycy itp., i który ma lepsze właściwości z punktu widzenia komponowania, takie jak jednolitość zawartości i rozpuszczalność środka uwrażliwiającego na insulinę i substancji czynnej (z wyłączeniem środków uwrażliwiających na insulinę), twardość preparatu itp.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stały preparat zawierający pioglitazon i metforminę, który jest przydatny jako lek stosowany w cukrzycy, itp.

Istnieją następujące doniesienia dotyczące preparatów zawierających środek zmniejszający insulinooporność, taki jak tiazolidynodion itp. i składnik aktywny (inny niż środek zmniejszający insulinooporność):

1) Środek farmaceutyczny zawierający środek zmniejszający insulinooporność w połączeniu z co najmniej jedną z substancji, takich jak inhibitor α-glukozydazy, inhibitor reduktazy aldozowej, biguanid, statyna, inhibitor syntazy skwalenowej, fibrat, środek zwiększający katabolizm LDL i inhibitor konwertazy angiotensyny (EP749751A).

2) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek zmniejszający insulinooporność, biguanidowy środek przeciwhiperglikemiczny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik (US2002/0004515A).

3) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion, chlorowodorek metforminy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, w której tiazolidynodion jest umieszczany na powierzchni chlorowodorku metforminy (WO 01/35940).

4) Preparat z rdzeniem zawierający (a) pierwszą warstwę zawierającą chlorowodorek pioglitazonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny, i (b) rdzeń zawierający biguanid jako składnik aktywny, przy czym co najmniej część rdzenia jest otoczona przez wymienioną pierwszą warstwę (WO 01/82875).

5) Kompozycja do leczenia cukrzycy, która zawiera środek zmniejszający insulinooporność i środek przeciwcukrzycowy (US6153632, WO 02/04024).

6) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek zmniejszający insulinooporność, na przykład taki jak pioglitazon oraz biguanidowy środek przeciwhiperglikemiczny taki jak metformina (WO 98/57634).

7) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion (na przykład taki jak pioglitazon), chlorowodorek metforminy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, w której tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy odpowiednio rozproszono w ich farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach (WO 01/35941).

Wadą wielu preparatów zawierających pioglitazon i metforminę (składniki zawarte na przykład w preparatach ujawnionych w publikacjach WO 98/57634 oraz WO 01/35941) jest brak biorównoważności składników czynnych, np. pioglitazon w leku kombinowanym nie jest biorównoważny z pioglitazonem w leku zawierającym go jako jedyny składnik czynny, a więc w obu przypadkach ma on różne profile rozpuszczalności.

Wynalazcy przeprowadzili badania w celu rozwiązania tego problemu i w ich wyniku opracowali niniejszy wynalazek.

Przedmiotem wynalazku jest stały preparat zawierający pioglitazon i metforminę, który zawiera fazę, w której jednorodnie rozproszony jest pioglitazon lub jego sól oraz metformina lub jej sól i którego twardość wynosi od 100 do 400 N, przy czym stosunek średniego rozmiaru cząstek metforminy lub jej soli do średniego rozmiaru cząstek pioglitazonu lub jego soli wynosi od 0,5 do 15 oraz pioglitazon lub jego sól ma średni rozmiar cząstek 2-10 μm, a metformina lub jej sól ma średni rozmiar cząstek 10-100 pm.

Korzystnie sól pioglitazonu stanowi chlorowodorek pioglitazonu.

Korzystnie sól metforminy stanowi chlorowodorek metforminy.

Korzystnie sól pioglitazonu stanowi chlorowodorek pioglitazonu, a sól metforminy stanowi chlorowodorek metforminy.

Korzystnie współczynnik zmienności zawartości pioglitazonu lub jego soli wynosi nie więcej niż 6%.

Korzystnie w teście rozpuszczania metodą łopatkową z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy-chlorek potasu (pH 2,0), jako roztworu testowego w temperaturze 37°C przy 50 obrotach na minutę uwalniane jest przez 30 minut nie mniej niż 70% pioglitazonu lub jego soli.

Korzystnie w preparacie według wynalazku:

- pioglitazon lub jego sól ma średni rozmiar cząstek 2-10 μm, a metformina lub jej sól ma średni rozmiar cząstek 10-100 μm;

- współczynnik zmienności zawartości pioglitazonu lub jego soli wynosi nie więcej niż 6%; oraz

PL 219 608 B1

- w teście rozpuszczania metodą łopatkową z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy-chlorek potasu (pH 2,0), jako roztworu testowego w temperaturze 37°C przy 50 obrotach na minutę uwalniane jest przez 30 minut nie mniej niż 70% pioglitazonu lub jego soli.

Korzystnie preparat jest powlekany.

Przedmiotem wynalazku jest również stały preparat określony powyżej do zastosowania w leczeniu cukrzycy.

Preparat według wynalazku ma lepsze właściwości, takie jak jednolitość zawartości i rozpuszczalność środka zmniejszającego insulinooporność (pioglitazon lub jego sól) i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność (metformina lub jej sól), twardość itp. Uzyskano to dzięki równomiernemu zdyspergowaniu obu składników.

Środek zmniejszający insulinooporność jest środkiem leczniczym, który przywraca upośledzoną funkcję receptora insuliny i zmniejsza insulinooporność. Przykłady środka zmniejszającego insulinooporność obejmują następujące związki i ich sole:

5-[4-[2-(5-etylo-2-pirydylo)etoksy]benzylo]-2,4-tiazolidynodion (nazwa międzynarodowa: pioglitazon);

5-[[4-[2-(metylo-2-pirydynyloamino)etoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodion (nazwa międzynarodowa: rozyglitazon);

5-[[6-(2-fluorobenzyloksy)-2-naftylo]metylo]-2,4-tiazoIidynodion (nazwa międzynarodowa: netoglitazon);

5-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)-2-metoksy-N-[4-(trifluorometylo)benzylo]benzamid (KRP-297);

4-[4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzylo]izoksazolidyno-3,5-dion (JTT-501);

FK-614; Tesaglitazar (AZ-242); Ragaglitazar (NN-622); BMS-298585; ONO-5816; CS-011; BM-13-1258; LM-4156; MBX-102; LY-519818; MX-6054; LY-510929; i kwas (E)-4-[4-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilometoksy)benzyloksyimino]-4-fenylomasłowy.

Jako sole powyższych związków można wymienić farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak sole z zasadami nieorganicznymi, sole z zasadami organicznymi, sole z kwasami nieorganicznymi, sole z kwasami organicznymi, sole z zasadowymi lub kwasowymi aminokwasami itp.

Jako korzystne przykłady soli z zasadami nieorganicznymi można wymienić, np. sole z metalami alkalicznymi (np. sole sodu, potasu itp.), sole z metalami ziem alkalicznych (np. sole wapnia, magnezu itp.), sole glinu, sole amoniowe itp.

Jako korzystne przykłady soli z zasadami organicznymi można wymienić, np. sole z trimetyloaminą, trietyloaminą, pirydyną, pikoliną, etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą, dicykloheksyloaminą, N,N-dibenzyloetylenodiaminą itp.

Jako korzystne przykłady soli z kwasami nieorganicznymi można wymienić, np. sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym, fosforowym itp.

Jako korzystne przykłady soli z organicznymi kwasami można wymienić, np. sole z kwasem mrówkowym, octowym trifluorooctowym, fumarowym, szczawiowym, winowym maleinowym, cytrynowym, bursztynowym, jabłkowym metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym itp.

Jako korzystne przykłady soli z zasadowymi aminokwasami można wymienić np. sole z argininą, lizyną, ornityną itp. i jako korzystne przykłady soli z kwasowymi aminokwasami można wymienić np. sole z kwasem asparaginowym, glutaminowym itp.

Środkiem zmniejszającym insulinooporność stosowanym w wynalazku jest pioglitazon lub jego sól, korzystnie chlorowodorek pioglitazonu.

Średni rozmiar cząstek środka zmniejszającego insulinooporność może wynosić 1-100 μm, korzystnie 1-70 μm. Gdy środkiem zmniejszającym insulinooporność jest chlorowodorek pioglitazonu, średni rozmiar cząstek chlorowodorku pioglitazonu może wynosić 1-25 μm, korzystnie 2-21 μm. W szczególności, zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie chlorowodorku pioglitazonu o średnim rozmiarze cząstek wynoszącym od 2 do 10 μm, można uzyskać stały preparat o lepszej rozpuszczalności chlorowodorku pioglitazonu.

Powyżej wymieniony korzystny średni rozmiar cząstek odnosi się do środka zmniejszającego insulinooporność, który zastosowano jako substancję wyjściową (obejmującą sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie, zmieszany sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie razem z substancją pomocniczą, itp. podczas wytwarzania stałego preparatu) do wytwarzania stałego preparatu według wynalazku. Innymi słowy, średni rozmiar cząstek środka zmniejszającego insulinooporność można zmieniać z uwagi na koagulację środka zmniejszającego insulinooporność

PL 219 608 B1 itp., podczas wytwarzania stałego preparatu według wynalazku lub podczas konserwowania stałego preparatu po jego wytworzeniu.

W niniejszym opisie, przez średni rozmiar cząstek rozumie się rozmiar cząstek, który rozdziela surowe cząstki od drobnych granulek przy rozkładzie wagowym lub liczbowym równym 50%. Średni rozmiar cząstek można zmierzyć stosując, np. znane urządzenie pomiarowe, takie jak urządzenie do badania rozkładu cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego (np. HELOS&RODOS (nazwa handlowa, wytwarzane przez SYMPATEC GmbH) itp.

Jako środek zmniejszający insulinooporność o wymienionym powyżej pożądanym średnim rozmiarze cząstek, można stosować np. produkt dostępny na rynku. Ponadto, środek zmniejszający insulinooporność o pożądanym średnim rozmiarze cząstek można także wytwarzać, jeśli to konieczne, przez proszkowanie środka zmniejszającego insulinooporność o dużym średnim rozmiarze cząstek razem z substancją pomocniczą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza itp. Tutaj, proszkowanie przeprowadza się znaną metodą stosując, np. młynek łopatkowy, młyn uderzeniowy, młyn strumieniowy itp.

W szczególności, gdy stały preparat wytwarza się stosując środek zmniejszający insulinooporność o słabej sile wiązania i stosunkowo dużym średnim rozmiarze cząstek, można zastosować dużą ilość dodatków, takich jak substancja wiążąca itp., aby osiągnąć wystarczającą twardość preparatu. Jednakże, przez zmniejszenie średniego rozmiaru cząstek środka zmniejszającego insulinooporność, duża ilość dodatków, takich jak substancja wiążąca itp. staje się niepotrzebna, co umożliwia zwiększenie zawartości leku w stałym preparacie.

Odnośnie środka zmniejszającego insulinooporność o wymienionym powyżej pożądanym średnim rozmiarze cząstek, jego dyspersyjność jest korzystnie taka, aby „cząstki nie większe niż 0,1 μm występowały w ilości nie większej niż 10% całkowitej ilości i cząstki nie mniejsze niż 1000 μm występowały w ilości nie większej niż 10% całkowitej ilości”.

Ze środkiem zmniejszającym insulinooporność można stosować inne składniki aktywne inne niż środek zmniejszający insulinooporność, takie jak środki przeciwcukrzycowe, środki lecznicze stosowane w powikłaniach cukrzycy, środki lecznicze stosowane w hiperlipidemii, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciw otyłości, diuretyki, środki przeciwzakrzepowe itp. Tymi aktywnymi składnikami mogą być związki o niskiej masie cząsteczkowej, białko o dużej masie cząsteczkowej, polipeptyd lub przeciwciało, szczepionka itp. Składnik aktywny może być mieszaniną dwóch lub więcej rodzajów składników w odpowiednim stosunku, przy czym składnikiem aktywnym innym niż środek zmniejszający insulinooporność stosowanym ze środkiem zmniejszającym insulinooporność według wynalazku jest środek przeciwcukrzycowy, taki jak metformina lub jej sól, korzystnie chlorowodorek metforminy.

Przykłady środków leczniczych stosowanych w cukrzycy obejmują preparaty insulinowe (np. zwierzęce preparaty insulinowe ekstrahowane z trzustki bydlęcej, świńskiej; preparaty insuliny ludzkiej syntetyzowane przy użyciu technik inżynierii genetycznej z zastosowaniem Escherichia coli lub drożdży; insulina cynkowa; insulina protaminowo-cynkowa; fragmenty lub pochodne insuliny (np. INS-1 itp.), itp.), inhibitory α-glukozydazy (np. wogliboza, akarboza, miglitol, emiglitan itp.), biguanid (np. fenformina, metformina, buformina lub ich sól (np. chlorowodorek, fumaran, bursztynian) itp.), substancje pobudzające wydzielanie insuliny [sulfonylomoczniki (np. tolbutamid, glibenklamid, gliklazyd, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepiryd, glipizyd, glibuzol itp.), repaglinid, nateglinid, mityglinid lub hydrat jego soli wapniowej, GLP-1 itp.], inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (np. NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DDP-728, LAF237, itp.), e3-agonistów (np. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 itp.), agonistów amyliny (np. pramlintyd itp.), inhibitory fosfatazy fosfotyrozynowej (np. kwas wanadowy itp.), inhibitory glukoneogenezy (np. inhibitory fosforylazy glikogenowej, inhibitory glukozo-6-fosfatazy, antagoniści glukagonu itp.) i inhibitory SGLUT (kotransporter sodowo-glukozowy) (np. T-1095 itp.).

Przykłady środków leczniczych stosowanych w powikłaniach cukrzycy obejmują inhibitory reduktazy aldozowej (np. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112 itp.), czynniki neurotroficzne (np. NGF, NT-3, BDNF itp.), promotory produkcji i sekrecji neurotrofiny [np. promotory produkcji i sekrecji neurotrofiny opisane w WO 01/14372 (np. 4-(4-chlorofenylo)-2-(2-metylo-1-imidazolilo)-5-(3-(2-metylofenoksy)propylo)oksazol itp.)], inhibitory PKC (np. LY-333531 itp.), inhibitory AGE (np. ALT946, pimagedyna, piratoksantyna, bromek N-fenacylotiazolium (ALT766), ΕΧΟ-226 itp.), substancje wychwytujące wolne rodniki tlenowe (np. kwas liponowy itp.) i środki rozszerzające naczynia mózgowe (np. tiapryd, meksyletyna itp.).

Przykłady środków leczniczych stosowanych w hiperlipidemii obejmują inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. prawastatyna, simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, lipantil,

PL 219 608 B1 ceriwastatyna, itawastatyna, ZD-4522, lub ich sole (np. sole sodowe, sole wapnia, itp.), itp.), fibraty (np. bezafibrat, beklofibrat, binifibrat, ciprofibrat, klinofibrat, klofibrat, kwas klofibrowy, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, nikofibrat, piryfibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat itp.), inhibitory syntazy skwalenowej (np. związki opisane w WO 97/10224 (np. kwas 1-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksy-2,2-dimetylopropylo)-7-chloro-5-(2,3-dimetoksyfenylo)-2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzooksazepin-3-ylo]acetylo]piperydyno-4-octowy, itp.), inhibitory ACAT (np. Avasimibe, Eflucimibe itp.), anionowe żywice jonowymienne (np. kolestyramina itp.), probukol, leki zawierające kwas nikotynowy (np. nikomol, nicerytrol itp.), eikozapentaenian etylu, sterole roślinne (np. sterol z soi, γ-oryzanol itp.) itp.

Przykłady środków przeciwnadciśnieniowych obejmują takie substancje jak inhibitory konwertazy angiotensyny (np. kaptopryl, enalapryl, delapryl itp.), antagoniści angiotensyny II (np. cyleksetyl kandesartanu, losartan, eprosartan, walsartan, telmisartan, irbesartan, tazosartan itp.), antagoniści wapnia (np. manidypina, nifedypina, nikardypina, amlodypina, efonidypina itp.), substancje otwierające kanały potasowe (np. lewokromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121 itp.), klonidyna itp.

Przykłady środków przeciw otyłości obejmują środki przeciw otyłości działające na ośrodkowy układ nerwowy (np. deksfenfluramina, fenfIuramina, fentermina, sibutramina, amfepramon, deksamfetamina, mazindol, fenylopropanoloamina, klobenzoreks itp.), inhibitory lipazy trzustkowej (np. orlistat itp.), 33-agonistów (np. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 itp.), peptydowe środki obniżające łaknienie (np. leptyna, CNTF (rzęskowy czynnik neurotropowy) itp.), agonistów cholecystokininy (np. lintitrypt, FPL-15849 itp.) itp.

Przykłady diuretyków obejmują pochodne ksantyny (np. sól sodowa salicylanu i teobrominy, sól wapniowa salicylanu i teobrominy itp.), leki tiazydowe (np. etiazyd, cyklopentiazyd, trichlorometiazyd, hydrochlorotiazyd, hydroflumetiazyd, benzylohydrochlorotiazyd, penflutiazyd, politiazyd, metyklotiazyd itp.), antagonistów aldosteronu (np. spironolakton, triamteren itp.), inhibitory anhydrazy węglanowej (np. acetazolamid itp.), leki chlorobenzenosulfonoamidowe (np. chlortalidon, mefruzyd, indapamid itp.), azosemid, izosorbid, kwas etakrynowy, piretanid, bumetanid, furosemid itp.

Przykłady środków przeciwzakrzepowych obejmują heparynę (np. heparyna sodowa, heparyna wapniowa, dalteparyna sodowa itp.), warfarynę (np. warfaryna potasowa itp.), leki przeciwtrombinowe (np. aragatroban itp.), środki fibrynolityczne (np. urokinaza, tizokinaza, alteplaza, nateplaza, monteplaza, pamiteplaza itp.), inhibitory agregacji płytek (np. chlorowodorek tiklopidyny, cilostazol, eikozapentaenian etylu, beraprost sodowy, chlorowodorek sarpogrelanu itp.) itp.

Średni rozmiar cząstek aktywnego składnika innego niż środek zmniejszający insulinooporność, może wynosić od 0,5 do 1000 μm, korzystnie od 1 do 200 μm. W wynalazku, gdy składnikiem aktywnym jest biguanid (korzystnie chlorowodorek metforminy), średni rozmiar cząstek biguanidu (korzystnie chlorowodorku metforminy) wynosi korzystnie od 10 do 100 μm, korzystniej od 10 do 80 μm.

Wymieniony powyżej korzystny średni rozmiar cząstek odnosi się do składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność, który zastosowano jako substancję wyjściową (obejmującą sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie, zmieszany sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie razem z substancją pomocniczą, itp., podczas wytwarzania stałego preparatu) do wytwarzania stałego preparatu według wynalazku. Innymi słowy, średni rozmiar cząstek aktywnego składnika można zmieniać z uwagi na koagulację aktywnego składnika itp., podczas wytwarzania stałego preparatu według wynalazku lub podczas konserwowania stałego preparatu po jego wytworzeniu.

Jako składnik aktywny inny niż środek zmniejszający insulinooporność o podanym powyżej pożądanym średnim rozmiarze cząstek można stosować, np. produkt dostępny na rynku. Ponadto, składnik aktywny o pożądanym średnim rozmiarze cząstek można także wytwarzać przez sproszkowanie składnika aktywnego o dużym średnim rozmiarze cząstek. W tym opisie, proszkowanie przeprowadza się znaną metodą stosując, np. młynek łopatkowy, młyn uderzeniowy, młyn strumieniowy itp.

Gdy stały preparat wytwarza się stosując składnik aktywny o słabej sile wiązania i stosunkowo dużym średnim rozmiarze cząstek, można zastosować dużą ilość dodatków takich jak substancja wiążąca itp., aby osiągnąć wystarczającą twardość preparatu. Jednakże, przez zmniejszenie średniego rozmiaru cząstek aktywnego składnika, duża ilość dodatków takich jak substancja wiążąca itp. Staje się zbędna, co umożliwia zwiększenie zawartości leku w stałym preparacie.

Odnośnie składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność o podanym powyżej pożądanym średnim rozmiarze cząstek, jego dyspersyjność jest korzystnie taka, aby „cząstki nie większe niż 0,1 μm występowały w ilości nie większej niż 1% całkowitej ilości i cząstki nie mniejsze niż 3000 μm występowały w ilości nie większej niż 10% całkowitej ilości”.

PL 219 608 B1

Stosunek średniego rozmiaru cząstek składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność (tzn. cząstek metforminy lub jej soli według wynalazku) do średniego rozmiaru cząstek środka zmniejszającego insulinooporność (tzn. pioglitazonu lub jego soli według wynalazku) wynosi korzystnie od 0,5 do 15, korzystniej od 0,5 do 10.

Dzięki zastosowaniu takiego stosunku średniego rozmiaru cząstek, środek zmniejszający insulinooporność i składnik aktywny można rozproszyć bardziej równomiernie.

Powyższy korzystny stosunek odnosi się do środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego, które zastosowano jako substancje wyjściowe (obejmujące sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie, zmieszany sproszkowany produkt otrzymany przez sproszkowanie razem z substancją pomocniczą, itp., podczas wytwarzania stałego preparatu) do wytwarzania stałego preparatu według wynalazku. Innymi słowy, powyższy korzystny stosunek można zmieniać podczas wytwarzania stałego preparatu według wynalazku lub podczas konserwowania stałego preparatu po jego wytworzeniu.

Najbardziej korzystne połączenie środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność w stałym preparacie według wynalazku stanowi połączenie chlorowodorku pioglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Jak wspomniano powyżej, stały preparat według wynalazku zawiera fazę, w której środek zmniejszający insulinooporność i składnik aktywny inny niż środek zmniejszający insulinooporność rozproszono równomiernie.

To znaczy, stały preparat według wynalazku może stanowić preparat, w którym środek zmniejszający insulinooporność i składnik aktywny inny niż środek zmniejszający insulinooporność rozproszono równomiernie w całym preparacie lub może on stanowić preparat częściowo zawierający taki preparat, taki jak powlekany preparat otrzymany przez powlekanie, przy czym środek zmniejszający insulinooporność i składnik aktywny inny niż środek zmniejszający insulinooporność rozproszono równomiernie w całym preparacie itp.

Według wynalazku, jako postać dawkowania stałego preparatu można wymienić, np. tabletkę, kapsułkę, granulat, proszek, kołaczyk itp. Korzystną postacią dawkowania stałego preparatu jest tabletka. Ponadto, kształt stałego preparatu może być dowolny, np. okrągły, kapletkowaty, podłużny itp. Gdy masa stałego preparatu jest duża, kształty kapletkowaty i podłużny są korzystne ze względu na łatwe podawanie.

Stały preparat według wynalazku może zawierać dodatek typowo stosowany w dziedzinie wytwarzania preparatów. Jako takie dodatki można wymienić, np. substancję pomocniczą, substancję dezintegrującą, substancję wiążącą, środek poślizgowy, środek barwiący, regulator pH, środek powierzchniowo czynny, stabilizator, środek zakwaszający, środek smakowy, środek antyadhezyjny itp. Dodatki te stosuje się w ilościach konwencjonalnie stosowanych w dziedzinie wytwarzania preparatów.

Jako substancję pomocniczą można wymienić np. skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna, skrobia ryżowa, częściowo wstępnie żelowana skrobia, wstępnie żelowana skrobia, skrobia porowata itp.; cukry i alkohole cukrowe, takie jak laktoza, fruktoza, glukoza, mannitol, sorbitol itp.; bezwodny fosforan wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, strącony węglan wapnia, krzemian wapnia itp.

Jako substancję dezintegrującą stosuje się takie substancje jak np. karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloskrobia sodowa, kroskarmeloza sodowa, krospowidon, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloskrobia itp. Ilość zastosowanej substancji dezintegrującej korzystnie wynosi 0,5-25 części masowych, korzystniej 1-15 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu.

Jako substancję wiążącą można wymienić, np. hydroksypropylocelulozę, hydroksypropyIometylocelulozę, poliwinylopirolidon, sproszkowaną gumę arabską itp. Ilość stosowanej substancji wiążącej korzystnie wynosi 0,1-50 części masowych, korzystniej 0,5-40 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu. Substancję wiążącą korzystnie stanowi hydroksypropyloceluloza lub poliwinylopirolidon. Gdy składnik aktywny do stosowania według wynalazku stanowi chlorowodorek metforminy, korzystnie stosuje się poliwinylopirolidon.

Korzystne przykłady środka poślizgowego obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, estry sacharozy i kwasów tłuszczowych, stearylofumaran sodu itp.

PL 219 608 B1

Jako środek barwiący można wymienić np. barwniki dodawane do żywności, takie jak Food Yellow nr 5, Food Red nr 2, Food Blue nr 2 itp., i tym podobne barwniki do żywności, tritlenek żelaza (III) itp.

Jako regulator pH można wymienić cytrynian, fosforan, węglan, winian, fumaran, octan, sole aminokwasów itp.

Jako środek powierzchniowo czynny można wymienić laurylosiarczan sodu, polisorbat 80, polioksyetylenowany (160) glikol polioksypropylenowy (30) itp.

Jako stabilizator można wymienić np. tokoferol, wersenian tetrasodu, nikotynamid, cyklodekstryny itp.

Jako środek zakwaszający można wymienić np. kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy itp.

Jako środek smakowy można wymienić np. mentol, olejek mięty pieprzowej, olejek cytrynowy, wanilinę itp.

Jako środek antyadhezyjny można wymienić np. lekką krzemionkę, uwodniony ditlenek krzemu itp. Stosowaną tu, lekką krzemionką może być dowolna krzemionka pod warunkiem, że zawiera hydrat ditlenku krzemu (SiO₂.nH₂O) (n oznacza liczbę całkowitą) jako główny składnik, i jej przykłady obejmują Sylysia 320 (nazwa handlowa, Fuji Silysia Chemical Ltd.), AEROSIL200 (nazwa handlowa, NIPPON AEROSIL CO., LTD.) itp.

Wymienione powyżej dodatki można stosować w mieszaninie dwóch lub więcej rodzajów w odpowiednim stosunku.

Zawartość środka zmniejszającego insulinooporność w opisanym powyżej stałym preparacie wynosi np. 0,01-100 części masowych, korzystnie 1-99 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu według wynalazku.

Gdy środkiem zmniejszającym insulinooporność jest chlorowodorek pioglitazonu, zawartość chlorowodorku pioglitazonu w stałym preparacie wynosi korzystnie np. 0,01-15 części masowych, korzystniej 0,5-10 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu według wynalazku.

Zawartość aktywnego składnika innego niż środek zmniejszający insulinooporność w opisanym powyżej stałym preparacie wynosi np. 0,1-100 części masowych, korzystnie 1-99 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu według wynalazku.

Gdy składnikiem aktywnym jest biguanid (korzystnie chlorowodorek metforminy), zawartość biguanidu (korzystnie chlorowodorku metforminy) w stałym preparacie wynosi korzystnie np. 5-98 części masowych, korzystniej 15-96 części masowych na 100 części masowych stałego preparatu według wynalazku.

Stały preparat według wynalazku można wytwarzać przez np. równomierne zmieszanie środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność z wcześniej wymienionymi dodatkami jeśli to konieczne, lub równomierne zmieszanie po granulacji, i następnie prasowanie.

Tu, mieszanie przeprowadza się stosując np. mieszalnik taki jak mieszalnik typu V, mieszalnik bębnowy itp., a granulację przeprowadza się z zastosowaniem np. granulatora z szybkoobrotowymi mieszadłami, granulatora fluidalnego itp. W celu sprasowania, uderzanie wykonuje się np. na ogół ₂ przy nacisku 5-35 kN/cm² z zastosowaniem tabletkarki uderzeniowej, tabletkarki obrotowej itp.

Do prasowania z zastosowaniem wcześniej wspomnianej tabletkarki, aby zapobiec wieczkowaniu, korzystnie stosuje się matrycę stożkowatą.

Stały preparat według wynalazku korzystnie wytwarza się przez granulację środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność razem z dodatkami jeśli to konieczne, takimi jak substancja pomocnicza, środek antyadhezyjny itp., jednocześnie natryskując rozpuszczalnik (np. wodę, etanol) zawierający substancję wiążącą rozproszoną lub rozpuszczoną w nim (korzystnie poliwinylopirolidon, jeśli składnik aktywny stanowi chlorowodorek metforminy), wysuszenie otrzymanego granulatu, mieszanie granulatu z dodatkami, takimi jak substancja pomocnicza, substancja dezintegrująca, środek poślizgowy itp. i następnie prasowanie mieszaniny.

Preparat powlekany można także wytwarzać przez powlekanie substancją powlekającą uformowanego produktu otrzymanego przez wspomniane powyżej prasowanie.

Jako substancję powlekającą można tu wymienić np. substancję cukrową, substancję powlekającą otoczką rozpuszczalną w wodzie, substancję powlekającą otoczką dojelitową, substancję powlekającą otoczką o przedłużonym uwalnianiu itp.

PL 219 608 B1

Jako cukrową substancję powlekającą stosuje się sacharozę i dodatkowo można stosować w połączeniu jeden lub więcej rodzajów substancji wybranych spośród takich jak talk, strącony węglan wapnia, żelatyna, guma arabska, pululan, wosk karnauba itp.

Jako substancję powlekającą tworzącą otoczkę rozpuszczalną w wodzie można wymienić np. polimery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza itp.; syntetyczne polimery, takie jak dietyloaminooctan poliwinyloacetalu, kopolimer estrów kwasu metakrylowego i aminoalkili E [Eudragit E (nazwa handlowa), Rohm Pharma], poliwinylopirolidon itp.; polisacharydy, takie jak pululan itp.

Jako substancję powlekającą otoczką dojelitową można wymienić np. polimery celulozy, takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetyloetyloceluloza, octanoftalan celulozy itp.; polimery kwasu akrylowego, takie jak kopolimer kwasu metakrylowego L [Eudragit L (nazwa handlowa), Rohm Pharma], kopolimer kwasu metakrylowego LD [Eudragit L-30D55 (nazwa handlowa), Rohm Pharma], kopolimer kwasu metakrylowego S [Eudragit s (nazwa handlowa), Rohm Pharma] itp.; naturalnie występujące substancje takie jak szelak itp.

Jako substancję powlekającą otoczką o przedłużonym uwalnianiu można wymienić np. polimery celulozy, takie jak etyloceluloza itp.; polimery kwasu akrylowego, takie jak kopolimer estrów kwasu metakrylowego i aminoalkili RS [Eudragit RS (nazwa handlowa), Rohm Pharma], zawiesina kopolimeru akrylan etylu - metakrylan metylu [Eudragit NE (nazwa handlowa), Rohm Pharma] itp.

Wcześniej wspomniane substancje powlekające można stosować po zmieszaniu dwóch lub większej liczby ich rodzajów w odpowiednich stosunkach. Do powlekania można stosować substancje dodatkowe do powlekania.

Jako substancje dodatkowe do powlekania można wymienić np. środek chroniący przed światłem i/lub środek barwiący, taki jak tlenek tytanu, talk, tritlenek żelaza (III) itp.; plastyfikatory, takie jak glikol polietylenowy, cytrynian trietylu, olej rycynowy, polisorbaty itp.; kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, winowy, jabłkowy, askorbinowy itp.

Powlekanie przeprowadza się znaną metodą, np. z zastosowaniem urządzeń do powlekania.

Jeśli preparat powlekany wytwarza się przez powlekanie powyżej wymienionego uformowanego produktu, to zawartość uformowanego produktu wynosi na ogół 70-99 części masowych, korzystnie 90-98 części masowych na 100 części masowych powlekanego preparatu.

Ponadto, na stałym preparacie według wynalazku można wydrukować oznaczenie lub znak literowy w celu ułatwienia identyfikacji, oraz można wykonać kreskę dzielącą w celu ułatwienia dzielenia tabletki.

Ze względu na stężenie preparatu itp., korzystnie stałym preparatem według wynalazku jest preparat powlekany.

Jak wspomniano powyżej stały preparat według wynalazku korzystnie wykazuje współczynnik zmienności zawartości środka zmniejszającego insulinooporność (tzn. pioglitazonu lub jego soli) nie większy niż 6%, korzystnie nie większy niż 4%.

Stosowany tu termin „współczynnik zmienności zawartości środka zmniejszającego insulinooporność” oznacza wartość procentową (%) otrzymaną przez obliczenie średniej wartości i standardowego odchylenia zawartości środka zmniejszającego insulinooporność dla pewnej ilości stałych preparatów i podzielenie standardowego odchylenia przez wartość średnią. Zawartość środka zmniejszającego insulinooporność w stałym preparacie można zmierzyć znaną metodą (np. metodą chromatografii cieczowej).

Jak wspomniano powyżej, ze stałego preparatu według wynalazku korzystnie uwalniane jest nie mniej niż 70% środka zmniejszającego insulinooporność (tzn. pioglitazonu lub jego soli) przez 30 minut w teście uwalniania metodą łopatkową z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy-chlorek potasu (pH 2,0) jako roztworu testowego w temperaturze 37°C przy 50 obrotach na minutę.

W tym zgłoszeniu, test uwalniania przeprowadzono metodą opisaną w Farmakopei Japońskiej wydanie 14. Ponadto, „bufor kwas chlorowodorowy-chlorek potasu (pH 2,0)” stosowany jako roztwór testowy można wytworzyć znaną metodą. Ilość buforu kwas chlorowodorowy-chlorek potasu stosowanego jako roztwór testowy wynosi na ogół 900 ml.

Stały preparat według wynalazku można podawać ssakom doustnie lub pozajelitowe i bezpiecznie (np. myszom, szczurowi, królikowi, kotu, psu, świni, koniowi, małpie, człowiekowi itp.).

Stały preparat według wynalazku i każdy składnik (np. środek zmniejszający insulinooporność taki jak chlorowodorek pioglitazonu itp.) w stałym preparacie są przydatne jako środki stosowane w profilaktyce lub leczeniu, np. cukrzycy (np. cukrzycy typu 1, cukrzycy typu 2, cukrzycy u ciężarnych itp.),

PL 219 608 B1 hiperlipidemii (np. nadmiar triglicerydów we krwi, hipercholesterolemia, niski poziom HDL, hiperlipidemia poposiłkowa itp.), upośledzonej tolerancji glukozy [IGT ang. Impaired Glucose Tolerance], powikłań cukrzycowych [np. neuropatii, nefropatii, retinopatii, zaćmy, makroangiopatii, osteopenii, hiperosmolarnej śpiączki cukrzycowej, choroby zakaźnej (np. infekcji układu oddechowego, infekcji układu moczowego, infekcji przewodu żołądkowo-jelitowego, infekcji skórnych tkanek miękkich, infekcji kończyn dolnych itp.), zgorzeli cukrzycowej, suchości ust, upośledzenia słuchu, zaburzeń mózgowonaczyniowych, zaburzeń krążenia obwodowego itp.], otyłości, osteoporozy, kacheksji (np. kacheksji rakowej, kacheksji gruźliczej, kacheksji cukrzycowej, kacheksji związanej z chorobami krwi, kacheksji związanej z chorobą endokrynologiczną, kacheksji związanej z chorobą zakaźną lub kacheksji spowodowanej zespołem nabytego niedoboru odporności), stłuszczenia wątroby, nadciśnienia, zespołu policystycznych jajników, chorób nerek (np. nefropatii cukrzycowej, kłębuszkowego zapalenia nerek, stwardnienia kłębków nerkowych, zespołu nerczycowego, nadciśnieniowej marskości nerek, choroby nerek w ostatnim stadium itp.), dystrofii mięśni, zawału serca, dusznicy bolesnej, nagłych stanów mózgowo-naczyniowych (np. zawału mózgu, udaru mózgu), zespołu insulinooporności, zespołu X, zespołu dysmetabolicznego, hiperinsulinemii, hiperinsulinemii wywołanej zaburzeniami sensorycznymi, nowotworu (np. białaczki, raka piersi, raka prostaty, raka skóry itp.), zespołu jelita drażliwego, ostrej lub przewlekłej biegunki, chorób zapalnych [np. choroby Alzheimera, przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów, zwyrodnieniowego zapalenia kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, lumbago, dny, zapalenia pooperacyjnego lub urazowego, remisji nowotworu, nerwobólu, zapalenia gardła i krtani, zapalenia pęcherza, zapalenia wątroby (włącznie z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby), zapalenia płuc, zapalenia trzustki, choroby zapalnej jelit, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, itp.], zespołu otyłości trzewnej, arteriosklerozy (np. miażdżycy naczyń itp.) itp.

Stały preparat według wynalazku i każdy składnik (np. środek zmniejszający insulinooporność, taki jak chlorowodorek pioglitazonu itp.) w stałym preparacie są przydatne do wtórnego zapobiegania różnym chorobom wymienionym powyżej (np. wtórne zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym, takim jak zawał serca itp.) i do hamowania progresji choroby (np. hamowanie progresji upośledzonej tolerancji glukozy do cukrzycy, hamowanie progresji arteriosklerozy u cukrzyków).

Dawka stałego preparatu według wynalazku powinna stanowić skuteczną ilość środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność, zawartych w stałym preparacie.

Skuteczna dawka środka zmniejszającego insulinooporność wynosi na ogół np. 0,01-500 mg/dobę, korzystnie 0,1-100 mg/dobę, dla dorosłego (masa ciała 60 kg).

W wynalazku, gdy środkiem zmniejszającym insulinooporność jest chlorowodorek pioglitazonu, skuteczna ilość chlorowodorku pioglitazonu wynosi na ogół 7,5-60 mg/dobę, korzystnie 15-60 mg/dobę, dla dorosłego (masa ciała 60 kg).

W przypadku innego środka zmniejszającego insulinooporność, przykładowo jabłczanu rozyglitazonu, skuteczna ilość jabłczanu rozyglitazonu wynosi na ogół 1-12 mg/dobę, korzystnie 2-8 mg/dobę, dla dorosłego (masa ciała 60 kg).

Skuteczna ilość aktywnego składnika innego niż środek zmniejszający insulinooporność wynosi na ogół np. 0,01-10000 mg/dobę, korzystnie 0,1-5000 mg/dobę, dla dorosłego (masa ciała 60 kg).

W wynalazku, gdy składnikiem aktywnym jest chlorowodorek metforminy, skuteczna ilość chlorowodorku metforminy wynosi na ogół 125-2550 mg/dobę, korzystnie 250-2550 mg/dobę, dla dorosłego (masa ciała 60 kg).

Częstotliwość podawania stałego preparatu według wynalazku wcześniej wymienionym ssakom korzystnie wynosi 1 lub 2 razy dziennie, korzystniej raz na dzień. Szczególnie korzystnie stały preparat według wynalazku jest podawany jednokrotnie ssakowi przed śniadaniem.

Stały preparat według wynalazku można stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą środków leczniczych wybranych spośród takich jak środki lecznicze stosowane w cukrzycy, środki lecznicze stosowane w powikłaniach cukrzycy, środki lecznicze stosowane w hiperlipidemii, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciw otyłości, diuretyki, środki przeciwzakrzepowe itp. (czasem przedstawiane poniżej w skrócie jako lek towarzyszący). Jako takie leki towarzyszące, można stosować przedstawione powyżej przykładowe składniki aktywne. Czasy podawania stałego preparatu według wynalazku i leku towarzyszącego nie są ograniczone i można je podawać pacjentowi jednocześnie lub naprzemiennie. Ponadto, stały preparat według wynalazku i lek towarzyszący można podawać podmiotowi leczenia w jednym preparacie.

PL 219 608 B1

Dawkę leku towarzyszącego można odpowiednio określić na podstawie dawki stosowanej klinicznie. Ponadto, stosunek stałego preparatu według wynalazku i leku towarzyszącego w mieszaninie można odpowiednio ustalić w odniesieniu do leczonego pacjenta, drogi podawania, choroby, stanu, kombinacji, itp. Np. gdy leczonym pacjentem jest człowiek, lek towarzyszący można stosować w ilości od 0,01 do 100 części masowych na 1 część masową stałego preparatu według wynalazku.

Zastosowanie leku towarzyszącego w ten sposób zapewnia lepsze działanie, takie jak:

1) zwiększenie działania stałego preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego (działanie synergistyczne w stosunku do środków leczniczych), 2) zmniejszenie dawki stałego preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego (zmniejszenie dawki środków leczniczych w porównaniu do podania pojedynczego leku), 3) zmniejszenie działań niepożądanych stałego preparatu według wynalazku lub leku towarzyszącego, itp.

W opisie ujawniono również sposób wytwarzania stałego preparatu zawierającego fazę (część), w której równomiernie rozproszono środek zmniejszający insulinooporność i składnik aktywny inny niż środek zmniejszający insulinooporność. Sposób ten obejmuje granulację fluidalną środka zmniejszającego insulinooporność i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność, przy czym stosunek średniego rozmiaru cząstek składnika aktywnego do średniego rozmiaru cząstek wspomnianego środka zmniejszającego insulinooporność wynosi od 0,5 do 15 (korzystnie 0,5 do 10).

W tym zgłoszeniu, granulację fluidalną przeprowadza się metodą znaną per se., np. z zastosowaniem granulatora fluidalnego itp. Jeśli to konieczne można dodawać dodatki, takie jak substancja pomocnicza, środek antyadhezyjny, substancja wiążąca itp. podczas lub przed granulacją fluidalną. Alternatywnie, granulat otrzymany metodą granulacji fluidalnej można zmieszać z dodatkami, takimi jak substancja pomocnicza, substancja dezintegrująca, środek poślizgowy itp. i podobnymi potrzebnymi środkami i następnie można sprasować, a otrzymany poprzez prasowanie uformowany produkt można następnie pokryć substancją powlekającą.

Jako dodatek i substancję powlekającą można tu stosować substancje podobne do wcześniej wymienionych. Ponadto, prasowanie i powlekanie przeprowadza się sposobem opisanym powyżej.

Sposób stosowany do wytwarzania preparatu według wynalazku jest przydatny do wytwarzania stałego preparatu zawierającego składnik aktywny bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie (np. chlorowodorek metforminy). Jest to dogodny sposób wytwarzania stałego preparatu o lepszych właściwościach, takich jak jednolitość zawartości i rozpuszczalność aktywnego składnika i środka zmniejszającego insulinooporność, twardość itp.

Przedmiot wynalazku opisano szczegółowo w następujących przykładach, przykładach odniesienia, przykładach porównawczych i przykładach eksperymentalnych.

W następujących przykładach i przykładach porównawczych, średni rozmiar cząstek zmierzono stosując Helos & Rodos (nazwa handlowa, wytwarzany przez Sympatec). Ponadto, w przykładach, jako różne dodatki, takie jak stearynian magnezu itp., użyto produkty kompatybilne według wydania 14 Farmakopei Japońskiej.

P r z y k ł a d 1

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm, 267,6 g), chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm, 8,7 g) i skrobię kukurydzianą (4,2 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (produkowanym przez POWREX CORPORATION, LAB-1), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (195 g) zawierającą poliwinylopirolidon (19,5 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (18,87 g), kroskarmelozę sodu (16,85 g) i stearynian magnezu (1,35 g) i zmieszano z otrzymanym granulatem.

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho, Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: średnica długa 13,5 mm x średnica ₂ krótka 8,5 mm, ciśnienie sprężania: 9,5 kN/cm²), uzyskując tabletki o masie 630 mg na tabletkę.

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm, 2283,1 g), chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm, 75,5 g), Sylysia 320 (nazwa handlowa, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g), celulozę mikrokrystaliczną (85,7 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (produkowanym przez POWREX CORPORATION, FD-3SN), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (1507 g) zawierającą poliwinylopirolidon (150,7 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (170 g), kroskarmelozę sodu (137,8 g) i stearynian magnezu (9,1 g) i zmieszano z otrzymanym granulatem.

PL 219 608 B1

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: długa średnica 13,5 mm x krótka ₂ średnica 8,5 mm, ciśnienie sprężania: 9,6 kN/cm²), uzyskując tabletki o masie 638 mg na tabletkę.

Otrzymane tabletki (1200 g) umieszczono w urządzeniu do powlekania (Hicoater 30, wytwarzanym przez POWREX CORPORATION) i powlekanie przeprowadzono natryskując roztwór powlekający przy temperaturze wlotowej 80°C i z szybkością 2,0 g/minutę, uzyskując tabletki powlekane o masie 657 mg każda. Jako roztwór powlekający użyto dyspersję; hydroksypropylometylocelulozy (22,0 g), glikolu polietylenowego 6000 (4, 2 g), tlenku tytanu (4,2 g) i talku (4,2 g) w wodzie oczyszczonej (446 g).

P r z y k ł a d 3

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm, 2318,2 g), chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm, 45,1 g), Sylysia 320 (nazwa handlowa, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g) i celulozę mikrokrystaliczną (86,4 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (produkowanym przez POWREK CORPORATION, FD-3SN), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (1500 g) zawierającą poliwinylopirolidon (150 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (170 g), kroskarmelozę sodu (138,2 g) i stearynian magnezu (9,0 g) i zmieszano z otrzymanym granulatem.

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: długa średnica 17,5 mm x krótka ₂ średnica 9,5 mm, ciśnienie sprężania: 11 kN/cm²), uzyskując tabletki o masie 1070 mg na tabletkę.

Otrzymane tabletki (1200 g) umieszczono w urządzeniu do powlekania (Hicoater 30, wytwarzanym przez POWREX CORPORATION) i powlekanie przeprowadzono natryskując roztwór powlekający przy temperaturze wlotowej 80°C i z szybkością 2,0 g/minutę, uzyskując tabletki powlekane o masie 1100 mg każda. Jako roztwór powlekający użyto dyspersję hydroksypropylometylocelulozy (20,7 g), glikolu polietylenowego 6000 (4,0 g), tlenku tytanu (4,0 g) i talku (4,0 g) w wodzie oczyszczonej (327 g).

P r z y k ł a d 4

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm, 2325, 6 g), chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm, 38,4 g), Sylysia 320 (nazwa handlowa, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g) i celulozę mikrokrystaliczną (88,1 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (wytwarzane przez POWREX CORPORATION, FD-3SN), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (1491 g) zawierającą poliwinylopirolidon (149,1 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (170 g), kroskarmelozę sodu (137,1 g) i stearynian magnezu (8,8 g) oraz zmieszano z otrzymanym granulatem.

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: długa średnica 20,0 mm x krótka ₂ średnica 10,0 mm, ciśnienie sprężania: 11 kN/cm²), uzyskując tabletki o masie 1255 mg na tabletkę.

Otrzymane tabletki (1200 g) umieszczono w urządzeniu do powlekania (Hicoater 30, wytwarzanym przez POWREX CORPORATION) i powlekanie przeprowadzono natryskując roztwór powlekający przy temperaturze wlotowej 80°C i z szybkością 2,0 g/minutę, uzyskując tabletki powlekane o masie 1290 mg każda. Jako roztwór powlekający użyto dyspersję hydroksypropylometylocelulozy (20,8 g), glikolu polietylenowego 6000 (3,9 g), tlenku tytanu (3,9 g) i talku (3,9 g) w wodzie oczyszczonej (325 g).

P r z y k ł a d 5

Chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm) (10000 g) i celulozę mikrokrystaliczną (2500 g) umieszczono w mieszalniku (POWREX CORPORATION, granulator pionowy) i mieszano. Otrzymaną mieszaninę sproszkowano w młynie strumieniowym (NPK Co., Ltd., 100SP), uzyskując sproszkowany produkt (średni rozmiar cząstek 3,6 μm) mieszaniny chlorowodorku pioglitazonu i celulozy mikrokrystalicznej.

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm, 4250 g), sproszkowany produkt (średni rozmiar cząstek 3,6 μm, 103,3 g) mieszaniny chlorowodorku pioglitazonu i celulozy mikrokrystalicznej i celulozę mikrokrystaliczną (131,9 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (POWREX CORPORATION, FD-5S), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (1375 g) zawierającą poliwinylopirolidon (275 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (320 g), kroskarmelozę sodu (253,4 g) i stearynian magnezu (16,5 g) i zmieszano z otrzymanym granulatem.

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: długa średnica 17,5 mm x krótka

PL 219 608 B1 średnica 9,5 mm, ciśnienie sprężania: 20 kN/stempel) zaopatrzonej w stożkowatą matrycę, uzyskując tabletki o masie 1070 mg każda.

Otrzymane tabletki (3600 g) umieszczono w urządzeniu do powlekania (DRIACOATER500, wytwarzanym przez POWREX CORPORATION) i roztwór powlekający natryskiwano przy temperaturze wlotowej 80°C z szybkością 15,0 g/minutę, uzyskując tabletki powlekane o masie 1100 mg każda. Jako roztwór powlekający użyto dyspersję hydroksypropylometylocelulozy (63,8 g), glikolu polietylenowego 6000 (12,3 g), tlenku tytanu (12,3 g) i talku (12,3 g) w wodzie oczyszczonej (1000 g).

P r z y k ł a d 6

Chlorowodorek pioglitazonu (średni rozmiar cząstek: 13 μm, 10000 g) i celulozę mikrokrystaliczną (2500 g) umieszczono w mieszalniku (POWREX CORPORATION, granulator pionowy) i mieszano. Otrzymaną mieszaninę sproszkowano w młynie strumieniowym (NPK Co., Ltd., 100SP), uzyskując sproszkowany produkt (średni rozmiar cząstek 3,6 μm) mieszaniny chlorowodorku pioglitazonu i celulozy mikrokrystalicznej.

Chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek; 29 μm, 4500 g), sproszkowany produkt (średni rozmiar cząstek 3,6 μm, 185,9 g) mieszaniny chlorowodorku pioglitazonu i celulozy mikrokrystalicznej i celulozę mikrokrystaliczną (127,5 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (POWREX CORPORATION, FD-5S), granulowano jednocześnie natryskując wodą oczyszczoną (1485 g) zawierającą poliwinylopirolidon (297 g) i osuszono, uzyskując granulat.

Dodano celulozę mikrokrystaliczną (342 g), kroskarmelozę sodu (271,5 g) i stearynian magnezu (18 g) i zmieszano z otrzymanym granulatem.

Otrzymaną sproszkowaną mieszaninę tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (wymiar tabletek: średnica długa 13,5 mm x średnica krótka 8,5 mm, ciśnienie sprężania: 15 kN/stempel) zaopatrzonej w stożkowatą matrycę, uzyskując tabletki o masie 638 mg każda.

Otrzymane tabletki (3600 g) umieszczono w urządzeniu do powlekania (DRIACOATER500, wytwarzanym przez POWREX CORPORATION) i roztwór powlekający natryskiwano przy temperaturze wlotowej 80°C z szybkością 15,0 g/minutę, uzyskując tabletki powlekane o masie 657 mg każda. Jako roztwór powlekający zastosowano dyspersję hydroksypropylometylocelulozy (67,4 g), glikolu polietylenowego 6000 (13 g), tlenku tytanu (13 g) i talku (13 g) w wodzie oczyszczonej (1064 g).

Przykład odniesienia 1

Wytwarzanie środka powlekającego

Hydroksypropylometylocelulozę 2910 (TC-5) (350,4 g) i glikol polietylenowy 6000 (72 g) rozpuszczono w wodzie oczyszczonej (4320 g). W otrzymanym roztworze rozproszono tlenek tytanu (48 g) i żółty tritlenek żelaza (III) (9,6 g), uzyskując środek powlekający.

Wytwarzanie tabletek niepowleczonych

Kwas (E)-4-[4-(5-metylo-2-fenylo-4-oksazolilometoksy)benzyloksyimino]-4-fenylomasłowy (przedstawiony poniżej w skrócie jako związek A, 1184 g), laktozę (1991 g), skrobię kukurydzianą (366,3 g) i kroskarmelozę sodu (233,9 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (produkowanym przez POWREX CORPORATION), wstępnie ogrzano, mieszano i granulowano jednocześnie natryskując wodnym roztworem (2591 g) zawierającym hydroksypropylocelulozę (142,5 g). Otrzymany granulat (3696 g) przepuszczono przez młyn elektryczny (wytwarzany przez Showa Chemical Machinery Engineering), uzyskując proszek o odpowiednim rozmiarze cząstek. Otrzymany proszek o odpowiednim rozmiarze cząstek (3485 g), skrobię kukurydzianą (127,1 g) i stearynian magnezu (18,15 g) mieszano w mieszalniku bębnowym (wytwarzanym przez Showa Chemical Machinery engineering) i otrzymany zmieszany proszek tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (wytwarzanej przez Kikusui Seisakusho Ltd.), uzyskując niepowleczone tabletki.

Wytwarzanie tabletek powlekanych

Wcześniej wymieniony środek powlekający natryskiwano na 24000 otrzymanych tabletek niepowlekanych w urządzeniu do powlekania (produkowanym przez POWREX CORPORATION), uzyskując tabletki powlekane (24000 tabletek) zawierające 32,0 mg związku A na tabletkę o następującym składzie.

Skład tabletki (na tabletkę);

(tabletka niepowleczona)

1) związek A 32,0 mg

2) laktoza 53,8 mg

3) skrobia kukurydziana 13,75 mg

4) kroskarmeloza sodu 6,05 mg

PL 219 608 B1

5) hydroksypropyloceluloza

6) stearynian magnezu

3,85 mg 0,55 mg razem 110,0 mg (składniki otoczki)

7) hydroksypropyIometyIoceIuloza 2910 2,92 mg

8) glikol polietylenowy 6000 0,6 mg

9) tlenek tytanu 0,4 mg

10) żółty tritlenek żelaza (III)_0,08 mg razem 114,0 mg

Przykład odniesienia 2

Wytwarzanie środka powlekającego

Hydroksypropylometylocelulozę 2910 (TC-5) (101,9 g) i glikol polietylenowy 6000 (20,4 g) rozpuszczono w wodzie oczyszczonej (1224 g). W otrzymanym roztworze rozproszono tlenek tytanu (13,6 g) i żółty tritlenek żelaza (III) (0,136 g), uzyskując środek powlekający.

Wytwarzanie tabletek niepowleczonych

Sposobem wskazanym w przykładzie odniesienia 1, wytworzono zmieszany proszek, który tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (Kikusui Seisakusho Ltd.), uzyskując niepowleczone tabletki.

Wytwarzanie tabletek powlekanych

Wcześniej wymieniony środek powlekający natryskiwano na 600 otrzymanych tabletek niepowleczonych w urządzeniu do powlekania (produkowanym przez Freund Corporation), uzyskując tabletki powlekane (600 tabletek) zawierające 48,0 mg związku A na tabletkę o następującym składzie.

Skład tabletki (na tabletkę);

(tabletka niepowleczona)

1) związek A

2) laktoza

3) skrobia kukurydziana

4) kroskarmeloza sodu

5) hydroksypropyloceluloza

6) stearynian magnezu

48,0 mg 80,7 mg 20,625 mg 9,075 mg

5,775 mg

0,825 mg razem 165,0 mg (składniki otoczki)

7) hydroksypropylometyloceluloza 2910 4,494 mg

8) glikol polietylenowy 6000 0,9 mg

9) tlenek tytanu 0,6 mg

10) żółty tritlenek żelaza (III)_0,006 mg razem 171,0 mg

Przykład odniesienia 3

Wytwarzanie środka powlekającego

Hydroksypropylometylocelulozę 2910 (TC-5) (101,2 g) i glikol polietylenowy 6000 (20,4 g) rozpuszczono w wodzie oczyszczonej (1224 g). W otrzymanym roztworze rozproszono tlenek tytanu (13,6 g) i żółty tritlenek żelaza (III) (0,816 g), uzyskując środek powlekający.

Wytwarzanie tabletek niepowleczonych

Sposobem wskazanym w przykładzie odniesienia 1, wytworzono zmieszany proszek, który tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (Kikusui Seisakusho Ltd.), uzyskując niepowleczone tabletki.

Wytwarzanie tabletek powlekanych

Wcześniej wymieniony środek powlekający natryskiwano na 320 otrzymanych niepowleczonych tabletek w urządzeniu do powlekania (produkowanym przez Freund Corporation), uzyskując tabletki powlekane (320 tabletki) zawierające 64,0 mg związku A na tabletkę o następującym składzie.

(tabletka niepowleczona)

1) związek A 64,0 mg

2) laktoza 107,6 mg

3) skrobia kukurydziana 27,5 mg

4) kroskarmeloza sodu 12,1 mg

5) hydroksypropyloceluloza 7,7 mg

6) stearynian magnezu_1,1 mg razem

220,0 mg

PL 219 608 B1 (składniki otoczki)

7) hydroksypropylometyloceluloza 2910 5,952 mg

8) glikol polietylenowy 6000 1,2 mg

9) tlenek tytanu 0,8 mg

10) żółty tritlenek żelaza (III)_0,048 mg razem 228,0 mg

Przykład odniesienia 4

Wytwarzanie środka powlekającego

Hydroksypropylometylocelulozę 2910 (TC-5) (298,8 g) i glikol polietylenowy 6000 (60 g) rozpuszczono w wodzie oczyszczonej (3600 g). W otrzymanym roztworze rozproszono tlenek tytanu (40 g) i żółty tritlenek żelaza (III) (1,2 g), uzyskując środek powlekający.

Wytwarzanie tabletek niepowleczonych

Związek A (1032 g), laktozę (2657 g), skrobię kukurydzianą (425,7 g) i kroskarmelozę sodu (260,2 g) umieszczono w granulatorze fluidalnym (wytwarzanym przez POWREX CORPORATION), wstępnie ogrzano, mieszano i granulowano jednocześnie natryskując wodnym roztworem (2760 g) zawierającym hydroksypropylocelulozę (165,6 g). Otrzymany granulat (4277 g) przepuszczono przez młyn elektryczny (wytwarzany przez Showa Chemical Machinery Engineering), uzyskując proszek o odpowiednim rozmiarze cząstek. Otrzymany proszek o odpowiednim rozmiarze cząstek (3696 g), skrobię kukurydzianą (134,8 g) i stearynian magnezu (19,25 g) mieszano w mieszalniku bębnowym (wytwarzanym przez Showa Chemical Machinery Engineering) i otrzymany zmieszany proszek tabletkowano z zastosowaniem tabletkarki (Kikusui Seisakusho Ltd.), uzyskując niepowleczone tabletki.

Wytwarzanie tabletek powlekanych

Wcześniej wymieniony środek powlekający natryskiwano na 27000 otrzymanych niepowleczonych tabletek w urządzeniu do powlekania (produkowanym przez POWREX CORPORATION), uzyskując tabletki powlekane (27000 tabletek) zawierające 24,0 mg związku A na tabletkę o następującym składzie.

Skład tabletki (na tabletkę):

(tabletka niepowleczona)

1) związek A

2) laktoza

3) skrobia kukurydziana

4) kroskarmeloza sodu

5) hydroksypropyloceluloza

6) stearynian magnezu

24,0 mg 61,8 mg 13,75 mg 6,05 mg 3,85 mg

0,55 mg

110,0 mg

2,988 mg 0,6 mg 0,4 mg 0,012 mg 114,0 mg razem (składniki otoczki)

7) hydroksypropylometyloceIuloza 2910

8) glikol polietylenowy 6000

9) tlenek tytanu

10) żółty tritlenek żelaza (III) razem

Przykład porównawczy 1

Tabletki otrzymano sposobem wskazanym w przykładzie 1, lecz z takim wyjątkiem, że chlorowodorek metforminy (średni rozmiar cząstek: 29 μm) zastąpiono chlorowodorkiem metforminy (średni rozmiar cząstek: 238 μm).

Przykład eksperymentalny 1

Tabletki otrzymane według powyższych przykładów i przykładów porównawczych zbadano pod względem jednolitości zawartości tych leków przez określenie współczynnika zmienności (%) chlorowodorku pioglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Dokładniej, zawartość chlorowodorku pioglitazonu i chlorowodorku metforminy w tabletkach zmierzono z zastosowaniem chromatografii cieczowej, określono wartość średnią i standardowe odchylenie dla 3 tabletek, następnie podzielono odchylenie standardowe przez wartość średnią i obliczono ich zawartość procentową.

PL 219 608 B1

Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1

Współczynnik zmienności (%) chlorowodorku pioglitazonu i chlorowodorku metforminy

	Chlorowodorek pioglitazonu	Chlorowodorek metforminy
Przykład 1	3,5	0,8
Przykład 2	0,5	0,3
Przykład 3	1,1	0,7
Przykład 5	1,0	0,5
Przykład 6	0,6	0,5
Przykład porównawczy 1	7,6	1,2

Jak pokazano w tabeli 1, współczynnik zmienności chlorowodorku pioglitazonu i chlorowodorku metforminy w stałym preparacie według wynalazku jest mały. Innymi słowy, stały preparat według wynalazku wykazał lepszą jednolitość zawartości leku.

Przykład eksperymentalny 2

Zmierzono twardość tabletek otrzymanych według powyższych przykładów i przykładów porównawczych w kierunku długiej średnicy z zastosowaniem twardościomierza (produkowanego przez Toyama Sangyo Co., Ltd.). Wyniki przedstawiono jako wartość średnią dla 3 tabletek.

Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

T a b e l a 2 Twardość (N)

	Twardość (N)
Przykład 1	181
Przykład 2	210
Przykład 3	250
Przykład 5	223
Przykład 6	289
Przykład porównawczy 1	80

Jak pokazano w tabeli 2, stały preparat według wynalazku wykazał lepszą twardość tabletek.

Przykład eksperymentalny 3

Tabletki otrzymane według powyższych przykładów zbadano pod kątem właściwości rozpuszczania chlorowodorku pioglitazonu, za pomocą metody łopatkowej (50 obrotów na minutę) z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy - chlorek potasu (900 ml, 37°C, pH 2).

Wyniki przedstawiono w tabeli 3.

T a b e l a 3

Szybkość rozpuszczania (%) chlorowodorku pioglitazonu

Czas	15 minut	30 minut	45 minut	60 minut
Przykład 2	85,6	95,8	98,5	99,5
Przykład 3	83,1	94,1	97,7	98,6
Przykład 5	93,0	100,7	-	-
Przykład 6	89,0	100,0	-	-

Jak pokazano w tabeli 3, stały preparat według wynalazku wykazał lepszą rozpuszczalność chlorowodorku pioglitazonu.

Stały preparat według wynalazku jest przydatny jako środek do leczenia cukrzycy itp. i ma lepsze właściwości, takie jak jednolitość zawartości i rozpuszczalność środka zmniejszającego insulinooporność

PL 219 608 B1 (pioglitazonu lub jego soli) i składnika aktywnego innego niż środek zmniejszający insulinooporność (metforminy lub jej soli), twardość itp.

Ponadto, stały preparat według wynalazku można łatwo wytwarzać dogodnym sposobem.

Claims (9)

1. Stały preparat zawierający pioglitazon i metforminę, znamienny tym, że zawiera fazę, w której jednorodnie rozproszony jest pioglitazon lub jego sól i metformina lub jej sól, a jego twardość wynosi od 100 do 400 N, przy czym stosunek średniego rozmiaru cząstek metforminy lub jej soli do średniego rozmiaru cząstek pioglitazonu lub jego soli wynosi od 0,5 do 15 oraz pioglitazon lub jego sól ma średni rozmiar cząstek 2-10 μm, a metformina lub jej sól ma średni rozmiar cząstek 10-100 μm.

2. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sól pioglitazonu stanowi chlorowodorek pioglitazonu.

3. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sól metforminy stanowi chlorowodorek metforminy.

4. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sól pioglitazonu stanowi chlorowodorek pioglitazonu, a sól metforminy stanowi chlorowodorek metforminy.

5. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że współczynnik zmienności zawartości pioglitazonu lub jego soli wynosi nie więcej niż 6%.

6. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że w teście rozpuszczania metodą łopatkową z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy - chlorek potasu (pH 2,0), jako roztworu testowego w temperaturze 37°C przy 50 obrotach na minutę uwalniane jest przez 30 minut nie mniej niż 70% pioglitazonu lub jego soli.

7. Stały preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że

- pioglitazon lub jego sól ma średni rozmiar cząstek 2-10 μm, a metformina lub jej sól ma średni rozmiar cząstek 10-100 μm;

- współczynnik zmienności zawartości pioglitazonu lub jego soli wynosi nie więcej niż 6%; oraz

- w teście rozpuszczania metodą łopatkową z zastosowaniem buforu kwas chlorowodorowy - chlorek potasu (pH 2,0), jako roztworu testowego w temperaturze 37°C przy 50 obrotach na minutę uwalniane jest przez 30 minut nie mniej niż 70% pioglitazonu lub jego soli.

8. Stały preparat według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że jest powlekany.

9. Stały preparat określony w zastrz. 1-8 do zastosowania w leczeniu cukrzycy.