PL221117B1 - Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu - Google Patents
Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionuInfo
- Publication number
- PL221117B1 PL221117B1 PL397924A PL39792412A PL221117B1 PL 221117 B1 PL221117 B1 PL 221117B1 PL 397924 A PL397924 A PL 397924A PL 39792412 A PL39792412 A PL 39792412A PL 221117 B1 PL221117 B1 PL 221117B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substance
- formula
- triazole
- fluorophenyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 23
- LUYNRRWMVKSISV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=S)NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LUYNRRWMVKSISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowe zastosowanie medyczne 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze 1, który wykazuje działanie przeciwdrgawkowe. Substancja o wzorze 1 jest bioaktywnym s-triazolem zsyntetyzowanym chemicznie, jak opisano szczegółowo w Eur. J, Med, Chem. 2011; 46(1);241-248.
W wyniku przeprowadzonych prób i badań, okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe może być użyteczny w leczeniu toniczno-klonicznych napadów padaczkowych.
Substancja według wynalazku, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe może mieć zastosowanie jako lek, zwłaszcza w leczeniu toniczno-klonicznych napadów padaczkowych.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991;8:79-94,
Grapom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowe substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku łub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok, 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze ł, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu, W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 1030%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S.E.), obliczane były z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 35,2 mg/kg do > 200 mg/kg (tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 15 min. po jej dootrzewnowym podaniu (tabela 1). Jednakże ze względu na toksyczność substancji o wzorze 1 przy zastosowaniu wyższych dawek (> 200 mg/kg), nie jest możliwe jej zastosowanie jako leku przeciwdrgawkowego o dłuższym czasie działania w zapobieganiu występowania napadów padaczkowych.
Wskazuje się na osiągnięcie zadowalającego wyniku terapeutycznego u zwierząt przy dawkach jednorazowych wynoszących 25-50 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki jednorazowe u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych. Substancję o wzorze 1 należy podawać pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
PL 221 117 B1
T a b e l a 1. Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenyIo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy.
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n |
| 15 | 35,2 = 5,3 | 8 |
| 30 | 93,6 ± 9,4 | 16 |
| 60 | >200 | (toksyczność/ataksja) |
| 120 | >200 | (toksyczność/ataksja) |
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H- 1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 and 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50. Substancja 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) po 60 i 120 min, od podania dootrzewnowego wywiera działanie niepożądane u badanych zwierząt w postaci ataksji, będącej objawem toksyczności związku.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Substancja 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze 1 do zastosowania jako lek.
- 2. Substancja opisana w zastrzeżeniu 1 do zastosowania w leczeniu toniczno-klon icznych napadów padaczkowych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397924A PL221117B1 (pl) | 2012-01-27 | 2012-01-27 | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397924A PL221117B1 (pl) | 2012-01-27 | 2012-01-27 | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397924A1 PL397924A1 (pl) | 2013-08-05 |
| PL221117B1 true PL221117B1 (pl) | 2016-02-29 |
Family
ID=48904179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397924A PL221117B1 (pl) | 2012-01-27 | 2012-01-27 | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221117B1 (pl) |
-
2012
- 2012-01-27 PL PL397924A patent/PL221117B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397924A1 (pl) | 2013-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gerasimenko et al. | Epidural stimulation: comparison of the spinal circuits that generate and control locomotion in rats, cats and humans | |
| Lavrov et al. | Facilitation of stepping with epidural stimulation in spinal rats: role of sensory input | |
| Kargo et al. | Individual premotor drive pulses, not time-varying synergies, are the units of adjustment for limb trajectories constructed in spinal cord | |
| EA201590693A1 (ru) | Ингибиторы gdf-8 | |
| MX388078B (es) | Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de histona desacetilasa 6 y la composición farmacéutica que comprende los mismos | |
| EA201992201A1 (ru) | Доставка специфического для мышц микродистрофина векторами аденоассоциированного вируса для лечения мышечной дистрофии | |
| EA201890888A1 (ru) | Новые спиро[3h-индол-3,2'-пирролидин]-2(1h)-оновые соединения и производные в качестве ингибиторов mdm2-p53 | |
| NZ739026A (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| EA201492166A1 (ru) | N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли | |
| EA201000365A1 (ru) | Гетероциклические амиды, пригодные для лечения злокачественного новообразования и псориаза | |
| EA200970928A1 (ru) | Антагонисты рецептора гонадотропин-рилизин-фактора и способы их применения | |
| MA35271B1 (fr) | Antagonistes de trpm8 et leur utilisation dans des traitements | |
| MY187552A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an integrin alpha4 antagonist for use in treating ocular inflammatory conditions | |
| EP2560633A4 (en) | INTRAVENOUS OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS AND METHOD OF USE THEREOF | |
| PL221117B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| EA202190316A1 (ru) | Конденсированное производное лактама | |
| PL220864B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 4-(4-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL220232B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL221116B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2-(morfolin-4-ylometylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| Schmidli et al. | Electrical carotid baroreceptor stimulation | |
| PL221904B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL219897B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2,4-dihydro- -3H-1,2,4-triazolo-3-tionu oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| EA201070898A1 (ru) | Новое производное хиназолин-2,4-диона и лекарственные композиции на его основе для профилактики и лечения заболевания, обусловленного поражением черепно-мозгового нерва | |
| PL219898B1 (pl) | Zastosowanie medyczne 4-(4-bromofenylo)-5-(3-chlorofenylo)2,4-dihydro-3H-1,2,4- -triazolo-3-tionu oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL221905B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |