PL221905B1 - Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu - Google Patents
Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionuInfo
- Publication number
- PL221905B1 PL221905B1 PL395739A PL39573911A PL221905B1 PL 221905 B1 PL221905 B1 PL 221905B1 PL 395739 A PL395739 A PL 395739A PL 39573911 A PL39573911 A PL 39573911A PL 221905 B1 PL221905 B1 PL 221905B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- substance
- triazole
- chlorophenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- UDTJJANDABWLAI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4-ethyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound N1C(=S)N(CC)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 UDTJJANDABWLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 25
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowe zastosowanie medyczne związku 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze 1, który wykazuje działanie przeciwdrgawkowe.
Substancja o wzorze 1 (sklasyfikowana pod numerem CAS: 26028-63-7) jest bioaktywnym s-triazolem zsyntetyzowanym chemicznie i opisanym po raz pierwszy przez M. Shah i wsp. w Journal of Pharmaceutical Science 1969, 58(11) 1398-401. Substancja będąca przedmiotem niniejszego zgłoszenia patentowego została przez tych samych badaczy poddana badaniu w kierunku potencjalnego działania diuretycznego (wyniki w powyżej wskazanej publikacji). Ujawniono również działanie inhibicyjne związku o wzorze 1, będącego przedmiotem niniejszego zgłoszenia patentowego, w stosunku do enzymu dehydrogenazy 11 β-hydroksysteroidowej, co może wiązać się z możliwością zastosowania tej substancji w leczeniu cukrzycy [Yamashita, Toshiro; Noda, Masakuni; Kawamoto, Tomohiro; Irie, Kazuyuki (2005) Japanese Patent 2005170939 A 20050630]. Z kolei Edwards, Louise; Isaac, Methvin; Johansson, Martin; Kers, Annika; Malmberg, Johan; McLeod, Donald; Mindis, Alexander; Staaf, Karin; Slassi, Abdelmalik; Stefanac, Tomislav; Stormann, Thomas; Wensbo, David; Xin, Tao; Arora, Jalaj [(2005), US 20050272779 A1 20051208] sugerują antagonistyczne w stosunku do receptora glutaminergicznego działanie związku o wzorze 1.
W wyniku przeprowadzonych prób i badań, okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe może być użyteczny w leczeniu napadów padaczkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksyma lnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi.
Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991; 8:79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min, i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki tej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie, na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi, obliczane są z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 152,6 mg/kg do 320,1 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 przypada u myszy na 15 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min, po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (Tabela 1).
PL 221 905 B1
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek oraz środek medyczny w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze 1 będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 150-300 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym, mająca zastosowanie w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 150 mg do 300 mg substancji o wzorze 1.
T a b e l a 1
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy.
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | N | S.E. |
| 15 | 152,6 (122,3-190,5) | 24 | 17,3 |
| 30 | 203,6 (156,9-264,2) | 32 | 27,0 |
| 60 | 251,5 (202,7-312,2) | 24 | 27,7 |
| 120 | 320,1 (277,1-369,8) | 16 | 23,6 |
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chromą 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15,30,60 and 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (3)
1. Zastosowanie medyczne 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, o działaniu przeciwdrgawkowym o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do wytwarzania leku do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
2. Związek 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o działaniu przeciwdrgawkowym, o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do zastosowania w leczeniu napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, o wzorze 1 w ilości od 150-300 mg/kg masy ciała.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395739A PL221905B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395739A PL221905B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395739A1 PL395739A1 (pl) | 2013-02-04 |
| PL221905B1 true PL221905B1 (pl) | 2016-06-30 |
Family
ID=47632478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395739A PL221905B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221905B1 (pl) |
-
2011
- 2011-07-22 PL PL395739A patent/PL221905B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395739A1 (pl) | 2013-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI291961B (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors | |
| JPWO2003030937A1 (ja) | ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤 | |
| HUP9702459A2 (hu) | Kondenzált triciklusos diazepin- és kinoxalinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US20150183770A1 (en) | 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors | |
| HUE029366T2 (en) | Bicyclic-substituted uracil derivatives and their use | |
| DE69925141D1 (de) | Chinazolin derivate | |
| EA018607B1 (ru) | Применение лакозамида для лечения рефрактерного эпилептического статуса | |
| EP3766497A1 (en) | Drug for treating cough | |
| CN110072521A (zh) | 包含t型钙通道阻断剂的药物组合 | |
| RU2012114718A (ru) | Пиридиновые соединения конденсированного кольца как подтип-селективные модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата-2 (s1p2) | |
| EP1871354A1 (en) | Treatment of pain | |
| EP2636414A1 (en) | Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase | |
| PL221905B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL221904B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| MXPA06004434A (es) | Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos. | |
| Divar et al. | Anticonvulsant activity of some semicarbazone and thiosemicarbazone derivatives of isatin on PTZ induced seizure | |
| NL8001304A (nl) | Theobromine derivaten en de bereidingswijze daarvan. | |
| PL220864B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 4-(4-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL219897B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2,4-dihydro- -3H-1,2,4-triazolo-3-tionu oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL220232B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| AU2004226825B2 (en) | Combinations comprising anti-epileptic drugs for the treatment of neurological disorders | |
| NL8002041A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel. | |
| PL221116B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2-(morfolin-4-ylometylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL221117B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| AU2004290890B2 (en) | Combinations comprising AMPA receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |