PL221904B1 - Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu - Google Patents
Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionuInfo
- Publication number
- PL221904B1 PL221904B1 PL395738A PL39573811A PL221904B1 PL 221904 B1 PL221904 B1 PL 221904B1 PL 395738 A PL395738 A PL 395738A PL 39573811 A PL39573811 A PL 39573811A PL 221904 B1 PL221904 B1 PL 221904B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substance
- formula
- triazole
- chlorophenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- UZZVSLCBVYKWJP-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-(3-chlorophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCCCN1C(S)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 UZZVSLCBVYKWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 26
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowe zastosowanie medyczne związku 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze 1, który wykazuje działanie przeciwdrgawkowe.
Substancja o wzorze 1 (sklasyfikowana pod numerem CAS: 92696-66-7) jest bioaktywnym s-triazolem zsyntetyzowanym chemicznie i opisanym po raz pierwszy przez M. Shah i wsp. w Journal of Scientific and Industrial Research, Section B: Physical Sciences 1962, 21 C (No. 3) 76-78. Substancja będąca przedmiotem niniejszego zgłoszenia patentowego została przez tych samych badaczy poddana badaniu w kierunku potencjalnego działania diuretycznego (wyniki w powyżej wskazanej publikacji). Andersen, Henrik Sune; Kampen, Gita Camilla Tejlgaard; Christensen, Inge Thoger; Mogensen, John Patrick; Larsen, Annette Rosendal wykazali działanie modulujące aktywność dehydrogenazy 113-hydroksysteroidowej typu 1, co może wiązać się z możliwością zastosowania tej substancji w leczeniu cukrzycy i zaburzeń metabolicznych [PCT Int. Appl. (2004), WO 2004089367 A1 20041021].
W wyniku przeprowadzonych prób i badań, okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe może być użyteczny w leczeniu napadów padaczkowych, a szczegó lności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi.
Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991; 8:79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min, i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki tej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie, na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi, obliczane są z wykorzystaniem metody logarytmicznoprobitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 38,5 mg/kg do 311,2 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 przypada u myszy na 15 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min, po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (Tabela 1).
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek oraz środek medyczny w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkoPL 221 904 B1 wych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze 1 będzie zróżnicowane i zależne od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 25-300 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie medyczne substancji o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym do wytwarzania leku, środka medycznego, kompozycji farmaceutycznej do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym, mająca zastosowanie w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 25 mg do 300 mg substancji o wzorze 1.
T a b e l a 1
Przeciwdrgawkowe działanie 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy.
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n | S.E. |
| 15 | 38,5 (31,6-46,9) | 24 | 3,9 |
| 30 | 77,8 (67,8-89,4) | 16 | 5,5 |
| 60 | 156,1 (137,3-174,4) | 16 | 10,2 |
| 120 | 311,2 (289,1-335,1) | 16 | 11,7 |
Przeciwdrgawkowe działanie 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15,30,60 and 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (3)
1. Zastosowanie medyczne 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, o działaniu przeciwdrgawkowym o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do wytwarzania leku do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
2. Związek 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o działaniu przeciwdrgawkowym, o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do zastosowania, w leczeniu napadów tonicznoklonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, o wzorze 1 w ilości od 25-300 mg/kg masy ciała.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395738A PL221904B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395738A PL221904B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395738A1 PL395738A1 (pl) | 2013-02-04 |
| PL221904B1 true PL221904B1 (pl) | 2016-06-30 |
Family
ID=47632477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395738A PL221904B1 (pl) | 2011-07-22 | 2011-07-22 | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221904B1 (pl) |
-
2011
- 2011-07-22 PL PL395738A patent/PL221904B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395738A1 (pl) | 2013-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5898149B2 (ja) | 相乗的抗痙攣効果を有する医薬組成物 | |
| Snyder-Mackler et al. | Strength of the quadriceps femoris muscle and functional recovery after reconstruction of the anterior cruciate ligament. A prospective, randomized clinical trial of electrical stimulation. | |
| TWI291961B (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors | |
| AU2007260208B2 (en) | Peptide compounds for treating refractory status epilepticus | |
| JP2009507081A (ja) | ＨＤａｃ阻害による神経発生の調整 | |
| JP2020152738A (ja) | 抗発作治療のためのａ１９−１４４、ａ２−７３およびある特定の抗コリンエステラーゼ阻害剤、組成物および方法 | |
| US20150183770A1 (en) | 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors | |
| Lenz et al. | Dofetilide, a new class III antiarrhythmic agent | |
| EP2585069A1 (en) | Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain | |
| PL221904B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 4-(n-butylo)-5-(3-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| CN1181019A (zh) | 含有贝那普利或贝那普利拉和维沙坦的药物组合物 | |
| JP2008518896A (ja) | ニコチン性アセチルコリンα７受容体アンタゴニストの組合せ剤 | |
| US7759346B2 (en) | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain | |
| ES2313304T3 (es) | Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2. | |
| PL221905B1 (pl) | Nowe zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-etylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL220864B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 4-(4-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| Divar et al. | Anticonvulsant activity of some semicarbazone and thiosemicarbazone derivatives of isatin on PTZ induced seizure | |
| PL220232B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL221116B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2-(morfolin-4-ylometylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| PL221117B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu | |
| NL8002041A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een analgetisch en myotonolytisch geneesmiddel. | |
| PL219897B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 5-(3-chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-2,4-dihydro- -3H-1,2,4-triazolo-3-tionu oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2004226825B2 (en) | Combinations comprising anti-epileptic drugs for the treatment of neurological disorders | |
| PL217621B1 (pl) | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| Wang et al. | Polypharmacology in Clinical Applications: Neurological Polypharmacology |