PL223342B1

PL223342B1 - Zastosowanie pochodnej kwasu fumarowego do leczenia pląsawicy Huntingtona

Info

Publication number: PL223342B1
Application number: PL356714A
Authority: PL
Inventors: Rajendra Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2016-10-31
Also published as: EP1248606A1; BG106685A; BR0016935A; NO326875B1; EE200200333A; DK1248606T3; SK6522002A3; EE05051B1; IL150516A; HUP0204182A2; PL356714A1; AU3156601A; HUP0204182A3; BG65468B1; ATE329590T1; DE10000577A1; ZA200205481B; JP2003529556A; CA2390886A1; US6858750B2

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej kwasu fumarowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób mitochondrialnych, zwłaszcza do leczenia zespołu pląsawicy Huntingtona. Mitochondria dysponują niezależnym genetycznym układem DNA (mtDNA) oraz RNA i dzięki temu same mogą syntezować niektóre białka. Zarówno geny jądra komórkowego, jak i mitochondrialne genomy kodują komponenty do oksydatywnej fosforylacji i cyklu cytrynianowego. Genetyczny defekt mtDNA może więc wpływać, odpowiednio, na oksydatywną fosforylację oraz cykl cytrynianowy, i powodować wadliwe czynności. Takie defekty lub wadliwe czynności są związane z tzw. chorobami mitochondrialnymi.

Genetyczne defekty mtDNA mogą być powodowane miejscowymi mutacjami, w których jedną zasadę zastępuje inna. Takie punktowe mutacje są związane np. z neurogenną miastenią, ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Genetyczne defekty mtDNA mogą być powodowane również mutacjami typu insercji lub delecji, przy których jeden lub większa liczba nukleotydów ulega insercji do DNA lub delecji z DNA. Ten mechanizm mutacji rozważa się w związku z zespołem Kearnsa-Sayre i z zespołem Pearsona.

Mutacja mtDNA odgrywa też rolę w chorobach neurozwyrodnieniowych, takich jak zespół parkinsonowski, choroba Alzheimera lub pląsawica Huntingtona (Encyclopedia of Molecular Biology and Molecular Medicine, tom 4, wydawca R.A. Meyers). Nie można jednak dotychczas jednoznacznie przypisywać tych mutacji jako przyczyny tych chorób. Rozważa się np. akumulację mutacji jako podstawę patogenezy.

Zespół parkinsonowski ma szereg objawów, które można podzielić na trzy grupy. Zaburzenia ruchowe wyrażają się objawami plus, zesztywnieniem mięśni (podwyższone napięcie mięśniowe poprzecznie prążkowanego umięśnienia) oraz drżeniem (od średniego do ciężkiego) (drgawki szybko następujące po sobie) i objawami minus hipokinezy lub akinezy (degradacja układu ruchowego, utrata odruchu błędnikowego). Ponadto obserwuje się objawy wegetatywne (podwyższone wydzielanie śliny i łzawienie, łojotok olejowy twarzy) oraz zaburzenia psychiczne (utrudniona zdolność do podejmowania decyzji, nastroje depresyjne itd.).

U źródeł choroby leży rozpad komórek nerwowych w polach ruchowych kory mózgowej. W Niemczech np. około 200000 chorych jest dotkniętych tą chorobą. Na poziomie cząsteczkowym, zespół parkinsonowski jest związany m.in. z mutacjami genomu mitochondrialnego. U chorych na chorobę Parkinsona można wykazać delecje mtDNA. Ponadto w przypadkach zespołu parkinsonowskiego w niektórych obszarach mózgu stwierdza się niedobór dopaminy. Obserwowane objawy są wyrazem zakłóconej równowagi między neurohumoralnymi substancjami przekaźnikowymi - acetylocholiną i dopaminą.

Obecnie terapia lekowa bazuje na powstrzymywaniu cholinergicznego przekaźnictwa neuronowego z użyciem ośrodkowo działających środków przeciwcholinergicznych, podwyższaniu stężenia dopaminy przez podawanie prekursora dopaminy Levodopa oraz pobudzaniu ośrodkowych receptorów dopaminy z użyciem bezpośrednich agonistycznych leków dopaminoergicznych.

Konkretne terapie obejmują więc podawanie środków przeciwcholinergicznych lub Levodopa. W celu uzyskania korzystnego wpływu zarówno na objawy plus jak i na objawy minus u chorych na chorobę Parkinsona, zwykle niezbędne jest leczenie skojarzone, które uzupełnia się nielekowymi środkami terapeutycznymi.

Z drugiej strony, w przypadku chorych na chorobę Parkinsona, którzy już cierpią na znaczne zaburzenia psycho-organiczne lub objawy egzogenno-psychotyczne, leczenie środkami przeciwcholinergicznymi nie jest wskazane, ponieważ należy się liczyć z nasileniem objawów.

Ubocznymi działaniami, ograniczającymi leczenie z użyciem Levodopa, są objawy ruchowe (hiperkineza, dyskineza), zaburzenia wegetatywne (m.in. dolegliwości żołądkowo-jelitowe) oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe (takie jak zaburzenia ortostatyczne).

Choroba Alzheimera oznacza nieodwracalne przedstarcze lub starcze otępienie, które charakteryzuje się rozkładem obszarów mózgu. Ostatnie badania wykazują, że oprócz mitochondrialnych defektów genetycznych podwyższona obecność apolipoproteiny E₄ (apo E₄) jest związana z występowaniem choroby Alzheimera. W przypadku dziedzicznej postaci tej choroby gen odpowiedni dla apo E4 często jest niepełny. W chorobie Alzheimera, inaczej niż w przypadku zespołu parkinsonowskiego, dotychczas nie jest dostępne inne leczenie poza terapią z użyciem indometacyny. Indometacyna p owoduje jednak również znaczne skutki uboczne.

PL 223 342 B1

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki oznacza proces zwyrodnieniony, który częściej jest dziedziczny niż nabyty. Jest on związany ze zwężeniem naczyń siatkówki, zanikiem nerwu wzrokowego, rozkładem nerwowych elementów siatkówki i osadzaniem się pigmentów. Objawami są ślepota zmierzchowa, poważne zawężenie pola widzenia i utrata wzroku.

Mitochondrialna encefalomiopatia stanowi chorobę z zaburzeniami mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Typowymi objawami są miopatia (tzw. miopatia postrzępionych czerwonych włókien), wzrost poniżej przeciętnej, otępienie, napady padaczkowe, ataksja, ogniskowe zaburzenia neurologiczne i MELAS (mitochondrialna encefalomiopatia, kwasica mleczanowa i udary). Wiadomo, że farmaceutyczne preparaty rozkładając się biologicznie po ich podaniu wchodzą do cyklu kwasu cytrynowego lub stają się jego częścią, korzystnie podwyższając działanie terapeutyczne, zwłaszcza gdy są podawane w wyższych dawkach, ponieważ mogą one łagodzić lub przezwyciężać choroby wywoływane skrytopochodnie.

Na przykład, kwas fumarowy powstrzymuje rozrost raka z wodobrzuszem Ehrlicha u myszy, zmniejsza toksyczne działania mitomycyny C i aflatoksyny oraz wykazuje działanie przeciwłuszczycowe i przeciwbakteryjne. Leczenie łuszczycy różnymi pochodnymi kwasu fumarowego opisano już ogólnie w licznych patentach, np. EP 0 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 lub EP 0 312 697.

Inne zastosowanie niektórych pochodnych kwasu fumarowego, mianowicie wodorofumaranów alkilowych, ujawniono w DE 197 21 099.6 oraz DE 198 63 487.6, według których te szczególne pochodne kwasu fumarowego przedstawiono celem leczenia chorób autoagresyjnych, takich jak zapalenie wielostawowe, stwardnienie rozsiane i reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi. Ponadto, DE 198 53 487.6 oraz DE 198 39 566.3 ujawniają zastosowanie wodorofumaranów alkilowych i fumaranów dialkilowych w medycynie przeszczepów.

Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że pojedyncze pochodne kwasu fumarowego lub ich mieszaniny można korzystnie stosować do wytwarzania farmaceutycznego preparatu do leczenia chorób mitochondrialnych, a zwłaszcza do leczenia zespołu parkinsonowskiego, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, barwnikowego zwyrodnienia siatkówki lub mitochondrialnej encefalomiopatii.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 99/21565 ujawniono kompozycje, które zawierają cukier i pośrednie związki z cyklu Krebsa (przykładowo kwas fumarowy) lub ich sole lub prekursory, które można podawać dla usprawnienia funkcji mózgowych.

Pląsawica Huntingtona oznacza dziedziczną, głównie autosomalną chorobę z defektem krótkiego ramienia 4-tego chromosomu, która zwykle objawia się w wieku od 30 do 50 lat i jest związana z postępującym otępieniem. Jako możliwe przyczyny wymienia się ubytek lub zanik jądra ogoniastego i ewentualnie jądra soczewkowego. Rozważa się zaburzenia metabolizmu przekaźników nerwowych oraz wpływ defektów mtDNA.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej kwasu fumarowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pląsawicy Huntingtona, przy czym pochodną kwasu fumarowego jest ester dialkilowy kwasu fumarowego o wzorze ogólnym,

w którym R1 i R2 stanowią metyl.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna stosowana jest do podawania doustnego. Korzystnie kompozycja do podawania doustnego ma postać tabletek jednostkowego dawkowania, mikrotabletek lub mikrotabletek, ewentualnie kapsułkowanych lub napełnianych do torebek (mikropeletek) lub granulatów, kapsułek lub roztworów do picia.

Korzystnie postaci dawkowania w postaci ciała stałego mają powłokę odporną na sok żołądkowy.

Korzystnie jednostka dawkowania kompozycji farmaceutycznej zawiera 10 do 300 mg fumaranu dimetylu.

Korzystnie pojedyncza dawka kompozycji farmaceutycznej zawiera taką ilość pochodnej kwasu fumarowego, która odpowiada ilości od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.

Korzystnie pojedyncza dawka kompozycji farmaceutycznej zawiera taką ilość pochodnej kwasu fumarowego, która odpowiada ilości od 10 do 200 mg kwasu fumarowego.

PL 223 342 B1

A zatem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia pląsawicy Hu ntingtona oraz stworzenie możliwości częściowego leczenia za pomocą leków, co dotychczas nie było możliwe.

Cel wynalazku osiąga się przez zastosowanie pojedynczej pochodnej kwasu fumarowego lub mieszaniny pochodnych kwasu fumarowego do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do leczenia pląsawicy Huntingtona.

Kompozycje według wynalazku, zawierające pochodne kwasu fumarowego, wytwarza się np. sposobem opisanym w EP 0 312 679.

Wynalazek ilustrują podane przykłady wykonania, które nie ograniczają jednak jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie powlekanych tabletek z powłoczką odporną na sok żołądkowy, zawierających 100,0 mg wapniowej soli fumaranu monometylowego, co odpowiada 78 mg kwasu fumarowego.

Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maska do oddychania, rękawice, ubranie ochronne itd.) rozdrabnia się 10,000 kg wapniowej soli fumaranu monometylowego, energicznie miesza się i homogenizuje za pomocą sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę zaróbek o następującym składzie: 21,000 kg pochodnej skrobi (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH 101®), 0,600 kg poliwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg Primogel®, 0,300 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®). Czynny składnik dodaje się do całej sproszkowanej mieszaniny, miesza, homogenizuje za pomocą sita 200 i poddaje obróbce z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®25) w zwykły sposób na granulat ze środkiem wiążącym, a następnie miesza się na sucho z zewnętrzną fazą, którą stanowi 2,000 kg tzw. kompleksu FST, zawierającego 80% talku, 10% kwasu krzemowego i 10% stearynianu magnezu. Następnie mieszaninę tę sprasowuje się w zwykły sposób w wypukłe tabletki o masie 400 mg i średnicy 10,0 mm. Zamiast klasycznych metod tabletkowania do wytwarzania tabletek można również stosować inne sposoby, takie jak bezpośrednie tabletkowanie lub stałe dyspersje wytwarzane metodą stapiania i suszenia rozpryskowego.

Powłoczki odporne na sok żołądkowy

Roztwór 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat HP®50) rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalników, zawierających 2,50 dm demineralizowanej wody,

13,00 dm acetonu Ph. Helv. VII i 13,00 dm etanolu (94% wagowych), a następnie do roztworu dodaje się 0,240 kg oleju z rącznika (Ph. Eur. II). Roztworem tym polewa się lub natryskuje rdzenie tabletek porcjami w panwi do powlekania konwencjonalnym sposobem lub nanosi go w urządzeniu fluidalnym o odpowiedniej konstrukcji. Po odpowiednim wysuszeniu nanosi się warstewkę powłoczki. Powlekanie obejmuje przygotowanie 4,800 kg roztworu Eudragit E 12,5%, 0,340 kg talku Ph. Eur. II, 0,520 kg tlenku tytanu(IV) Cronus RN 56®, 0,210 kg barwionego lakieru błękitnego ZLT-2 (Siegle) i 0,120 kg glikolu polietylenowego 6000 Ph. Helv. VII w mieszaninie rozpuszczalników, zawierającej 8,200 kg 2-propanolu Ph. Helv. VII, 0,060 kg trioctanu glicerolu (Triacetin®) i 0,200 kg demineralizowanej wody. Po jednorodnym rozprowadzeniu w panwi do powlekania lub w złożu fluidalnym mieszaninę suszy się i poleruje w zwykły sposób.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie kapsułek powlekanych warstewką odporną na sok żołądkowy, zawierających 86,5 mg wapniowej soli fumaranu monoetylowego i 110 mg fumaranu dimetylowego, co odpowiada w sumie 150 mg kwasu fumarowego. Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maska do odd ychania, rękawice, ubranie ochronne itd.) miesza się energicznie 8,650 kg wapniowej soli fumaranu monoetylowego i 11,000 kg fumaranu dimetylowego z mieszaniną, zawierającą 15,000 kg skrobi, 6,000 kg laktozy Ph. Helv VII, 2,000 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®), 1,000 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon®25) oraz 4,000 kg Primogel® i homogenizuje się za pomocą sita 800. Całą sproszkowaną mieszaninę poddaje się obróbce z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon®25) w zwykły sposób na granulat ze środkiem wiążącym i miesza na sucho z zewnętrzną fazą. Zewnętrzna faza zawiera 0,350 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®), 0,500 kg stearynianu magnezu i 1,500 kg talku Ph. Helv. VII. Następnie tą jednorodną mieszaniną napełnia się, w porcjach po 500,0 mg, odpowiednie kapsułki, które potem zaopatruje się w zwykły sposób w powłoczkę odporną na sok żołądkowy, zawierającą ftalan hydroksypropyloetylocelulozy i olej z rącznika, jako środka zmiękczającego. Zamiast kapsułek z twardej żelatyny mieszaniną tą można również napełniać odpowiednie kapsułki odporne na sok żołądkowy, które stanowią mieszaninę ftalanu acetylocelulozy (CAP) i ftalanu hydroksypropyloetylocelulozy (HPMCP).

PL 223 342 B1

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie mikrotabletek powlekanych powłoczką odporną na sok żołądkowy w kapsułkach, zawierających 87,0 mg wapniowej soli fumaranu monoetylowego, 120 mg fumaranu dimetylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu monoetylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu monoetylowego, co odpowiada w sumie 164 mg kwasu fumarowego (tabletki „forte”). Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maska do oddychania, rękawice, ubranie ochronne) rozdrabnia się 8,700 kg wapniowej soli fumaranu monoetylowego, 12,000 kg fumaranu dimetylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu monoetylowego i 0,300 kg cynkowej soli fumaranu monoetylowego, energicznie miesza i homogenizuje za pomocą sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę zaróbek o następującym składzie: 18,00 kg pochodnej skrobi (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil). Do całej tej sproszkowanej mieszaniny dodaje się mieszaninę czynnych składników, homogenizuje się za pomocą sita 200, i poddaje obróbce w zwykły sposób z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon K25) na granulat ze środkiem wiążącym i miesza na sucho z zewnętrzną fazą, zawierającą 0,50 kg stearynianu magnezu i 1,50 kg talku. Następnie tę sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się w zwykły sposób na wypukłe mikrotabletki o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2,0 mm. Zamiast tego klasycznego sposobu tabletkowania można stosować również inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie lub stałe dyspersje wytwarzane metodą stapiania i suszenia rozpryskowego.

Powłoczkę odporną na sok żołądkowy można nakładać przez polewanie lub natryskiwanie w klasycznej panwi do powlekania lub nakładać w urządzeniu fluidalnym. W celu osiągnięcia odporności na sok żołądkowy porcjami rozpuszcza się roztwór 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat HP50) w mieszaninie następujących rozpuszczalników: 13,00 dm aceto33 nu, 13,50 dm etanolu 94% wagowych denaturowanego 2% ketonem oraz 2,50 dm demineralizowanej wody. Do końcowego roztworu dodaje się 0,240 kg oleju z rącznika, jako środka zmiękczającego i w zwykły sposób nanosi go porcjami na rdzenie tabletek.

Warstewka powłoczki: Po zakończeniu suszenia w tym samym urządzeniu jako warstewkę powłoczki nanosi się zawiesinę o następującym składzie: 0,340 kg talku, 0,400 kg tlenku tytanu(IV) Cronus RN 56, 0,324 kg barwiącego lakieru czerwonego L 86837, 4,800 kg 12,5% Eudragitu E i 0,12 kg glikolu polietylenowego 6000 pH 11 XI w mieszaninie rozpuszczalników o następującym składzie: 8,170 kg 2-propanolu, 0,20 kg zdemineralizowanej wody i 0,600 g trioctanu glicerolu (triacetyny).

Odpornymi na sok żołądkowy mikrotabletkami napełnia się następnie kapsułki z twardej żelat yny w masie netto 500,0 mg i zamyka.

P r z y k ł a d 4

Przykład 4 przedstawia pobudzający wpływ pochodnych kwasu fumarowego na działanie enzymu dehydrogenazy bursztynianowej.

Dehydrogenaza bursztynianowej jest częścią składową błony mitochondrialnej i katalizuje odwadnianie kwasu bursztynowego do kwasu fumarowego w cyklu cytrynianowym. Wodór jest przenoszony do łańcucha oddechowego przez flawoproteiny przenoszące elektrony. Działanie dehydrogen azy bursztynianowej może więc wpływać na przepływ elektronów w łańcuchu przenoszenia elektronów. Ten ostatni jest z kolei związany z procesem fosforylacji oksydatywnej, którego zaburzenie uważa się za przyczynę chorób mitochondrialnych. Działanie dehydrogenazy bursztynianowej może więc mieć wpływ również na fosforylację oksydatywną.

T a b e l a 1 przedstawia ocenę pobudzającego wpływu pochodnych kwasu fumarowego na działanie enzymu dehydrogenazy bursztynianowej.

Fumarany	Fibroblasty [0,75 milirównoważnika/dm³]
Fumaran dimetylowy	silne (838%)
Monoetylofumaran wapnia	średnie
Monoetylofumaran magnezu	słabe
Monoetylofumaran cynku	silne (107%)
Fumaran monoetylowy	słabe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie pochodnej kwasu fumarowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pląsawicy Huntingtona, przy czym pochodną kwasu fumarowego jest ester dialkilowy kwasu w którym R₁ i R₂ stanowią metyl.
2. Zastosowanie według zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego ma postać tabletek jednostkowego dawkowania, mikrotabletek lub mikrotabletek. ewentualnie kapsułkowanych lub napełnianych do torebek (mikropeletek) lub granulatów, kapsułek lub roztworów do picia.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że postaci dawkowania w postaci ciała stałego mają powłokę odporną na sok żołądkowy.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jednostka dawkowania kompozycji farmaceutycznej zawiera 10 do 300 mg fumaranu dimetylu.
6. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że pojedyncza dawka kompozycji farmaceutycznej zawiera taką ilość pochodnej kwasu fumarowego, która odpowiada ilości od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
7. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że pojedyncza dawka kompozycji farmaceutycznej zawiera taką ilość pochodnej kwasu fumarowego, która odpowiada ilości od 10 do 200 mg kwasu fumarowego.