CZ303680B6 - Farmaceutický prostredek pro lécení mitochondriálních chorob - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro lécení mitochondriálních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303680B6 CZ303680B6 CZ20021522A CZ20021522A CZ303680B6 CZ 303680 B6 CZ303680 B6 CZ 303680B6 CZ 20021522 A CZ20021522 A CZ 20021522A CZ 20021522 A CZ20021522 A CZ 20021522A CZ 303680 B6 CZ303680 B6 CZ 303680B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumarate
- fumaric acid
- use according
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 108
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 fumaric acid ester Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 4-o-ethyl 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OC JDOZUYVDIAKODH-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L magnesium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical group [Mg+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedinitrile Chemical compound N#C\C=C\C#N KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(F)F RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIDKOQJFNCSRAS-UHFFFAOYSA-N 2-propoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO XIDKOQJFNCSRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001749 Calcium fumarate Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012737 Electron-Transferring Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010079426 Electron-Transferring Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920003150 Eudragit® E 12,5 Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019296 calcium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- LEYJJTBJCFGAQN-UHFFFAOYSA-N chembl1985378 Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LEYJJTBJCFGAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití jednotlivých derivátu kyseliny fumarové nebo jejich smesí pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení mitochondriálních chorob, ve kterém deriváty kyseliny fumarové jsou vybrány z dialkylesteru kyseliny fumarové a monoalkylesteru kyseliny fumarové, ve forme volné kyseliny nebo její soli, pricemz mitochondriálními chorobami jsou Parkinsonuv syndrom, Alzeimerova choroba, Huntingtonova chorea, pigmentózní retinopatie a mitochondriální encefalomyopatie, a dávková jednotka obsahuje mnozství derivátu(u) fumarové kyseliny odpovídající 1 az 500 mg fumarové kyseliny.
Description
Oblast techniky
Uvedený vynález se týká použití jednotlivých derivátů kyseliny fumarové nebo jejich směsí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení mitochondriálních chorob, zvláště pro léčbu Parkinsonova syndromu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, pigmentózní retinopatie a mitochondriální encefalomyopatie.
Dosavadní stav techniky
Mitochondrie mají nezávislý genetický systém DNA (mtDNA) a RNA ajsou tedy samy o sobě schopny syntetizovat určité proteiny. Jde jak o geny buněčného jádra, tak o mitochondriální genetický kód pro složky oxidativní fosforylace a citrátového cyklu. Genetická vada mtDNA může tedy mít vliv na oxidativní fosforylaci a citrátový cyklus a zapříčinit selhání. Takové poruchy nebo selhání jsou spojovány s takzvanými mitochondriálními chorobami.
Genetické vady mtDNA mohou být výsledkem místní mutace, díky které je jedna báze nahrazena jinou. Takové bodové mutace se spojují např. s neurogenetickou myastenií, poruchou koordinace pohybů a pigmentózní retinopatií.
Genetické vady mtDNA mohou být též způsobeny mutací, kdy je jeden nebo více nukleotidů vloženo do DNA nebo z DNA odstraněno. Tento mechanismus mutace bývá diskutován ve spojitosti s Keams Sayrovým syndromem a Pearsonovým syndromem.
Mutace mtDNA hrají též roli pri neurodegenerativních chorobách, jako jsou Parkinsonův syndrom, Alzheimerova choroba nebo Huntingtonova chorea [Encyclopedia of Molecular Biology and Molecular Medicine, sv. 4, vyd. R. A. Meyers]. Nicméně nebylo dosud možno bez pochybností přidělit příčinné mutace těmto chorobám. Například akumulace mutací je také diskutována jako základ patogeneze.
Parkinsonův syndrom vykazuje řadu symptomů, které mohou být rozděleny do tří skupin. Motorické poruchy jsou vyjádřeny zvýšenými symptomy ztuhlosti (zvýšený tonus příčně pruhovaných svalů) a střední až těžkou úrovní tremoru (záškuby v rychlém sledu) a sníženou hybností nebo až nehybností (poškození motorického systému, ztráta posturálních reflexů). Bývají též pozorovány vegetativní symptomy (zvýšený tok slin a slz, post-encefalitický mazotok) a psychické poruchy (zvýšená nerozhodnost, depresivní nálady, atd.).
Choroba je založena na destrukci nervových buněk v klíčových oblastech mozkového kmene. Například v Německu je postiženo 200 000 pacientů. Parkinsonův syndrom je na molekulární úrovni spojen, kromě jiných věcí, též s mutacemi mitochondriálního genomu. Je možno prokázat vypuštění mtDNA u Parkinsonických pacientů. Navíc je v některých případech Parkinsonova syndromu v určitých oblastech mozku nalezena dopaminová nedostatečnost. Zjištěné symptomy jsou vyjádřením porušené rovnováhy mezi neurohumorálními přenašeči acetylcholinem a dopaminem.
V současnosti jsou lékové terapie založeny na inhibici cholinergického přenosu pomocí centrálně působících anticholinergik, na zvýšení koncentrace dopaminu podáváním dopaminového prekurzoru Levodopa a na stimulaci centrálních dopaminových receptorů pomocí přímých dopaminergických agonistů.
- 1 CZ 303680 B6
Konkrétní terapie tedy zahrnují podávání anticholinergik nebo Levodopa. Pro zajištění příznivého vlivu, u jak plus tak minus symptomů u Parkinsonických pacientů, je běžně vyžadována kombinovaná léčba, která je doplňována nelékovými terapeutickými měřeními.
Na druhou stranu je léčba pomocí anticholinergik nevhodná pro Parkinsonické pacienty již trpící zřetelnými psychoorganickými poruchami nebo vnějšími psychotickými symptomy, kdy je nutno očekávat zhoršení symptomů.
Vedlejšími vlivy omezujícími léčebné použití Levodopa jsou motorické symptomy (hyperkinéza, diskinéza), vegetativní poruchy (mj. gastrointestinální problémy) a kardiovaskulární poruchy (jako jsou ortostatické potíže).
Alzheimerova choroba je presenilní nebo senilní demence, která se vyvíjí nevratně a která je charakterizována rozkladem oblastí mozku. Současné studie ukazují, že navíc k mitochondriálním genetickým vadám se k výskytu Alzheimerovy choroby vztahuje zvýšení přítomnost apolipoproteinu E4 (apo E4), U dědičné formy této choroby bývá často defektní odpovídající gen pro apo E4. Na rozdíl od Parkinsonova syndromu není pro Alzheimerovu chorobu jiná terapie než léčba indomethacinem. Nicméně indomethacin má značné vedlejší vlivy.
Pigmentózní retinopatie je degenerativní proces, který je častěji dědičný nežli získaný. Je spojen se zužováním sítnicových cév, atrofií optika, destrukci nervových elementů sítnice a ukládáním pigmentů. Symptomy jsou noční slepota, různé zužování zorného pole a ztráta zraku.
Mitochondriální encefalomyopatie je choroba, charakterizovaná poruchami mitochondriálního dýchacího řetězce. Typickými symptomy jsou myopatie (takzvaná myopatie nezarovnaných červených vláken), zakrnělý růst, demence, epileptické příhody, porucha koordinace, fokální neurologické poruchy a MELAS (mitochondriální encefalomyopatie, acidóza z nahromaděné kyseliny mléčné a mrtvičné záchvaty).
Huntingtonova chorea je dědičně dominantní autosomální choroba s defektem na krátkém rameni 4. chromozomu, která se běžně projevuje ve věku mezi 30 až 50 a je spojena s progresivní demencí. Jako možné příčiny mohou být jmenovány poškození nebo atrofie nucleus candatus a možná nucleus lentiformis. Diskutovány jsou porucha metabolismu neurotransmiterů a vliv defektů mtDNA.
Léčení psoriázy různými deriváty kyseliny fumarové bylo již popsáno v řadě patentů, např. vEPO 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 nebo EP0 312 697. Je známo, že kyselina fumarová inhibuje růst tumoru Erichova ascites myší, snižuje toxické účinky mitomycinu C a aflatoxinu a projevuje anti—psoriatickou a anti—mikrobiální aktivitu.
Jiné použití určitých derivátů kyseliny fumarové, totiž alkylhydrogenfumarátů, je popsáno v DE 197 21 099.6 a DE 198 53 487.6, podle kterých tyto specifické deriváty fumarové kyseliny jsou určeny pro léčení autoimunitních chorob, jako je polyartritida, rozptýlená skleróza a reakce roub versus hostitel. Kromě toho DE 198 53 487.6 uvádí použití alkyl hal ogenfumarátů a dialky 1fumarátů v transplantační medicíně.
Patent CA 2 248 955, který byl udělen Joshiovi a kol., se týká použití derivátů kyseliny fumarové pro léčení autoimunitních chorob. Konkrétně v patentu CA 2 248 955 je uvedeno, že je určen pro farmaceutické léčení póly artritidy, rozptýlené sklerózy a reakcí štěp versus hostitel. Patent CA2248955 naproti tomu nepopisuje či alespoň nenaznačuje použití derivátů kyseliny fumarové nebo pro léčení Parkinsonova syndromu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorei, pigmentózní retinopatie nebo mitochondriální encefalomyopatie.
Mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 Blasse se týká použití Krebsovy cyklické íntermediární sloučeniny v potravinových doplňcích pro léčení chorob indikovaných metabolickou nedosta-2CZ 303680 B6 tečností mozku. Mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 však nepopisuje ani nenaznačuje farmaceutický prostředek, který obsahuje od 1 do 500 mg derivátu kyseliny fumarové. Naproti tomu příklady 1 až 3 z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 popisují dívku 15 mg za den. Tak dávka popsaná v mezinárodní PCT přihlášce WO 99/21565 by se nemohla používat pro léčení mitochondriálních chorob podle přítomného vynálezu, kde je uveden farmaceutický prostředek obsahující množství 1 až 500 mg kyseliny fumarové, což je alespoň 30-násobně méně, ve srovnání s dávkou popsanou v mezinárodní PCT přihlášce WO 99/21565.
Kromě toho v příkladech z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 se podává výlučně volná kyselina (kyselina jablečná) a nikoli deriváty esteru kyseliny fumarové, jak je požadováno v předmětném vynálezu. Je obecně známo, že použití samotné volné kyseliny fumarové je vysoce nežádoucí v důsledku zhoubných vedlejších účinků (viz patent US 6 509 376), kde je uvedeno, že když se podávají parenterálně, transdermálně a zejména perorálně vysoké dávky kyseliny fumarové nebo jejich známých derivátů, jako kyseliny d i hydroxy fumarové, ťumaramidu a fumaronitrilu, mají tak nepřijatelně vážné vedlejší účinky a vysokou toxicitu, že v mnoha případech taková terapie v minulosti byla opuštěna.
Pokud by se podávala volná kyselina fumarová (ve srovnání s volnou kyselinou jablečnou) v dávce popsané v mezinárodní PCT přihlášce WO 99/21565 (15 mg za den), muselo by se očekávat, že nastanou vážné vedlejší účinky.
Mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 se netýká esterů jednoduše uvedením, že „esterové vazby se snadno rozkládají v těle za zisku Krebsova cyklického meziproduktu“ (viz mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565, str. 7, řádka 5). Na základě údajů z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 je zřejmé, že ester kyseliny fumarové by se snadno rozložil v těle za vytvoření volné kyseliny fumarové. Proto pokud by odborník v oboru podal esterovou formu kyseliny fumarové podle popisu z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 v uvedené dávce (15 mg za den), ester kyseliny fumarové by se snadno rozložil v těle za vzniku vysoké dávky volné kyseliny fumarové. Jak je uvedeno výše, je známo, že vysoká dávka volné kyseliny fumarové způsobuje nežádoucí vedlejší účinky. Proto na základě údajů z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 by odborník v oboru nepoužil esteru kyseliny fumarové podle přítomného vynálezu, protože by předpokládal, že by jeho použití vedlo k vysoké dávce volné kyseliny fumarové.
Proto odborník v oboru by nepoužíval derivát esteru kyseliny fumarové ani derivát esteru kyseliny fumarové v množství podle nárokovaného vynálezu, které je alespoň 30-krát nižší než množství popsané v mezinárodní PCT přihlášce WO 99/21565. Pokud by odborník v oboru nahradil kyselinu fumarovou kyselinou jablečnou, která je používána v příkladech 1 až 3 z mezinárodní PCT přihlášky WO 99/21565 v dávce 15 g za den, aby se vyhnul nepříznivým vedlejším účinkům, jaké byly dříve pozorovány za použití vysokých dávek samotné kyseliny fumarové. Proto mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 odvádí od přítomného vynálezu používajícího deriváty esteru kyseliny fumarové v množství od 1 do 500 mg.
Přinejmenším z těch důvodů, kteréjsou rozebrány výše, patent CA 2 248 955 a mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 by nenavrhly použití podle nezávislého nároku 1 z předmětné přihlášky. Nároky 4 a 7 až 11 závisí, přímo nebo nepřímo, na nároku 1. Ze stejných příčin, patent CA 2 248 955 a mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 odvádějí od nezávislého nároku I a nenavrhují použití řešení z nároku 1; patent CA 2 248 955 a mezinárodní PCT přihláška WO 99/21565 odvádějí od závislých nároků 4 a 7 až 11 a nemohou nenavrhnout použití v nich nárokované.
Svrchu uvedené údaje svědčí ve prospěch toho, že použití z nároků 1, 4 a 7 až lije vynálezecky činné ve vztahu k patentu CA 2 248 955 a mezinárodni patentové přihlášce WO 99/21565.
S překvapením bylo nyní nalezeno, že jednotlivé deriváty kyseliny fumarové nebo jejich směsi se mohou výhodně používat pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mitochondriálních
- j CZ 303680 B6 chorob, obzvláště pro léčení Parkinsonova syndromu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorei, pigmentózní retinopatie nebo mitochondriální encefalomyopatie.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití jediného derivátu kyseliny fumarové nebo směsi derivátů kyseliny fumarové pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mitochondriálních chorob, kde deriváty kyseliny fumarové jsou vybrány ze skupiny sestávající z dialkylesterů kyseliny fumarové a monoalkylesterů kyseliny fumarové a to ve formě volné kyseliny nebo její soli, přičemž dialky lester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci I
K COORz
RiOOC H ve kterém
Rt a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle na sobě představují nasycený nebo nenasycený alky lový zbytek obsahující 1 až 24 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem nebo arylový zbytek obsahující 5 až 20 atomů uhlíku a tyto zkratky jsou popřípadě substituovány halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, nebo monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II ,COO
RiOOC (II)
A+ ve kterém
Ri má význam definovaný výše,
A je vodík, kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo fyziologicky přijatelný kation přechodného kovu a
n je rovno 1 nebo 2 a odpovídá valenci A,
-4CZ 303680 B6 a kde mitochondriální chorobou je Parkinsonův syndrom, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, pigmentózní retinopatie nebo mitochondriální encefalomyopatie, ve kterém dávková jednotka farmaceutického prostředku obsahuje množství derivátu(ů) kyseliny fumarové, které odpovídá 1 až 500 mg kyseliny fumarové.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde dialkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém R| a R2 jsou substituenty halogenem, který je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br a í.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II, ve kterém A je kation alkalického kovu vybraný ze skupiny sestávající z Li+, Na+ a K+.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II, ve kterém A je kation kovu alkalické zeminy vybraný ze skupiny sestávající z Mg2+ a Ca2+.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II, ve kterém A je kation přechodného kovu vybraný ze skupiny sestávající z Zn2+, Fe2 a Mn2’.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, ve kterém zbytky Rt a R2 jsou nezávisle methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl,
2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- nebo 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, při kterém je zamýšlena výroba farmaceutického prostředku pro orální, parenterální, rektální, transdermální nebo oftalmické podávání.
Výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, při které je zamýšlena výroba farmaceutického prostředku pro orální podávání.
Výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kterým je zamýšlena výroba farmaceutického prostředku pro orální podávání ve formě jednotkových dávkových tablet, mikrotablet nebo enkapsulovaných mikrotablet nebo mikrotablet naplněných do taštiček, nebo mi kropě let nebo granulátu, nebo kapslí nebo roztoků pro pití.
Ještč výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, ve kterém pevné dávkové formy jsou opatřeny enterickým povlakem.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, ve kterém derivátem kyseliny fumarové je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující dimethylester kyseliny fumarové, diethylester kyseliny fumarové, methylethylester kyseliny fumarové, methylhydrogenfumarát, ethylhydrogenfumarát, methylfumarát, vápenatý, ethylfumarát vápenatý, methylfumarát hořečnatý, ethylfumarát hořečnatý, methylfumarát zineěnatý, ethylfumarát zineěnatý, methylfumarát železnatý a ethylfumarát železnatý.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, ve kterém dávkové jednotky tohoto farmaceutického prostředku obsahují buďjednotlivě nebo ve směsi:
až 500 mg dialkylfumarátu, až 500 mg alkylfumarátu vápenatého,
- 5 CZ 303680 B6 až 250 mg alkylfumarátu zinečnatého, až 250 mg alkylhydrogenfumarátu, až 250 mg alkylfumarátu horečnatého, přičemž součet uvedených množství odpovídá ekvivalentu 500 mg.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde dialkylfumarátem je dimethylfumarát.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde dialkylfumarátem je dimethylfumarát, diethylfumarát nebo jejich kombinace.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde alkylfumarátem vápenatým je methylfumarát vápenatý, ethylfumarát vápenatý nebo jejích kombinace.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde alkylfumarátem zinečnatým je methylfumarát zinečnatý, ethylfumarát zinečnatý nebo jejich kombinace.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde alkylhydrogenfumarátem je methy Ihydrogenfumarát, ethylhydrogenfumarát nebo jejich kombinace.
Ještě výhodnějším ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde alkylfumarátem hořečnatým je methylfumarát hořečnatý, ethylfumarát horečnatý nebo jejich kombinace.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde jedna dávková jednotka obsahuje množství jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové, které odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je výše uvedené použití, kde jedna dávková jednotka obsahuje množství jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové, které odpovídá 10 až 200 mg kyseliny fumarové.
Nyní vynález bude popsán v detailech s větší přesností.
Jak je uvedeno výše, tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení mitochondriálních chorob, zvláště těch, které jsou popsány výše, a umožňuje částečné léčení těchto chorob pomocí léků, což dosud nebylo možné. Vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení výše zmíněných chorob, který snižuje vedlejší účinky stávajících lékových terapií a nevyžaduje kombinovanou léčbu.
Je známo, že farmaceutické prostředky, které v závislosti na biologické degradaci po podání, vstupují do cyklu kyseliny citrónové, a nebo jsou jeho částí, dosahují zvýšení terapeutické významnosti - zvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách - protože mohou ulehčit nebo léčit choroby zapříčiněné kryptogeneticky.
V tomto vynálezu se pro přípravu farmaceutického prostředku s výhodou používá jeden nebo více dialkylesterů kyseliny fumarové a/nebo monoalkylesterů kyseliny fumarové ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli.
Dialkylestery kyseliny fumarové s výhodou odpovídají obecnému vzorci I uvedenému výše.
Z obecného hlediska ve vzorci I R( a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobe představují nasycený nebo nenasycený alkylový radikál obsahující 1 až 24 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, nebo arylový radikál obsahující 5 až 50 atomů uhlíku
-6CZ 303680 B6 a kde na tyto radikály mohou být popřípadě substituovány atomy halogenu (F, Cl, Br, 1), hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlík, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
Výhodná jsou použití, kde se farmaceutický prostředek podává orálně, parenterálně, rektálně, kůží nebo oftálně (ve formě očních kapek), orální podání je upřednostňováno. Prostředek je přítomen ve formě vhodné pro příslušnou formu podání.
V případě orálního podávání je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu ve formě jedio notlivých dávkových tablet nebo mikrotablet nebo mikropelet nebo granulátu, který může být popřípadě enkapsulován nebo plněn do taštiček nebo mikropelet nebo granulátu nebo kapslí nebo do roztoků pro pití.
Ve výhodném provedení se pevné dávkové formy nebo formy pro podání poskytují s enterickým povlakem. Takové povlaky se mohou též použít na uzavřené nebo plněné dávkové formy.
Výhodně prostředky podle tohoto vynálezu obsahují pouze methylhydrogenfumarát nebo dimethylfumarát v množství od 10 do 300 mg.
Deriváty kyseliny fumarové se připravují například podle způsobu popsaného v EP 0 312 679.
Za účelem ilustrativní použití podle tohoto vynálezu jsou uvedeny dále různé příklady přípravy výhodných léčiv.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava tablet opatřených filmem s enterickým povlakem obsahujícím 100,0 mg vápenaté soli monomethylfumarátu, což odpovídá 78 mg kyseliny fumarové
Za dodržení nezbytných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv, atd.) se rozdrtí 35 1 0,000 kg vápenaté soli monomethylfumarátu, intenzívně zamíchá a homogenizuje pomocí síta
800. Poté se připraví směs excipientu následujícího složení: 21,000 kg škrobového derivátu (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Koltidon® 25), 4,000 kg Primogel®, 0,300 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®),
Aktivní složka se přidá do celé práškované směsi, smíchá, homogenizuje pomocí síta 200 a běžným způsobem se zpracuje s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25) do pojivových granulí a poté smísí s vnější fází v suchém stavu. Ta zahrnuje 2,000 kg takzvaného FST komplexu, který obsahuje 80 % mastku, 10 % kyseliny křemičité a 10 % stearátu hořečnatého.
Následně se směs pomocí běžných metod stlačí do konvexních tablet o hmotnosti 400 mg a průměru 10,0 mm. Jako náhrada za tyto klasické stlačovací metody se mohou pro přípravu tablet použít jiné metody, jako je např. přímé stlačování nebo dispergace pevných podílů nás50 ledně po tavení a sušení stříkáním.
Enterický povlak
Roztok 2,250 kg ftalátu hydroxy propy Imethy lcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) se rozředí 55 ve směsi rozpouštědel obsahující 2,50 litrů demíneralizované vody, 13,00 litrů acetonu (Švýcar- 7 CZ 303680 B6 ský lékopis VII) a 13,00 litrů ethanolu (94 % hmotnostních) a poté se do roztoku přidá 0,240 kg ricinového oleje (Evropský lékopis II). Roztok se nalévá nebo stříká v dávkách na jádrovou část tablety v bubnové potahovačce běžným způsobem, a nebo se nanáší pomocí zařízení s ložem ve vznosu vhodné konstrukce.
Po sušení se nanáší filmový povlak. Řečený povlak obsahuje 4,800 kg roztoku Eudragit E 12,5%®, 0,340 kg mastku (Evropský lékopis II), 0,520 kg oxidu titanu (VI) (doslovná citace) Cronus RN56®, 0,210 kg barevného laku ZLT-2 modrý (Siegle) a 0,12 kg polyethylenglykolu 6000 (Švýcarský lékopis VII) ve směsi rozpouštědel zahrnující 8,200 kg 2-propanolu (Švýcarský lékopis VII), 0,06 kg tri acetátu glycerinu (Triacetin®) a 0,200 kg demineralizované vody. Po rovnoměrném rozdělení v potaho vacím bubnu nebo fluidním loži se směs vysuší a běžným způsobem leští.
Příklad 2
Příprava kapslí s enterickým povlakem obsahujícím 86,5 mg vápenaté soli monoethylfumarátu a 110,0 mg dimethylfumarátu což odpovídá celkově 150 mg kyseliny ťumarové
Za dodržení nezbytných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv, atd.) se 8,650 kg vápenaté soli monoethylfumarátu a 11,000 kg vápenaté soli dimonomethylfumarátu, intenzívně zamíchá se směsí o složení 15,000 kg škrobu, 6 kg laktózy (Švýcarský lékopis VII), 2 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1 kg polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) a 4 kg Primogel®, a zhomogenizuje za použití síta 800.
Celá prášková směs se běžným způsobem zpracuje dohromady s 2% vodným roztokem polyv i nyl pyrro li donu (Kollidon® 25) na pojivové granule a smísí s vnější fází v suchém stavu. Tato vnější fáze obsahuje 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®), 0,500 kg stearátu hořečnatého a 1,500 kg mastku (Švýcarský lékopis VII). Homogenní směs se poté plní v dávkách 500,0 mg do vhodných kapslí, které se poté pomocí známých metod povlečou enterickým povlakem (odolným proti žaludečním kyselinám), obsahujícím stearát hydroxypropy lethy 1celulózy a ricinový olej jako změkčovací Činidlo. Namísto tvrdých želatinových kapslí se může směs plnit do vhodných kapslí odolných žaludečním kyselinám, které obsahují směs ftalátu acetátcelulózy (CAP) a ftalátu hydroxypropy lethy Icelulózy (HPMCP).
Příklad 3
Příprava mikro—tablet s enterickým povlakem v kapslích, obsahujících 87,0 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 120,0 mg dimethylfumarátu, 5,0 mg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu, což odpovídá celkově 164 mg kyseliny filmařové („forte“ tablety)
Za dodržení nezbytných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv, atd.) se rozdrtí 8,700 kg vápenaté soli monoethylfumarátu, 12,000 kg dimethylfumarátu, 0,500 kg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 0,300 kg zinečnaté soli monoethylfumarátu, intenzívně zamíchá a zhomogenizuje za použití síta 800. Poté se připraví směs excipientů následujícího složení: 18,00 kg škrobového derivátu (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,75 kg PVP (Kollidon 125), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil). Celá prášková směs se přidá ke směsi aktivních látek, zhomogenizuje pomocí síta 200, běžným způsobem zpracuje dohromady s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K25) na pojivové granule a smísí s vnější fází v suchém stavu. Vnější fáze obsahuje 0,50 kg stearátu hořečnatého a 1,50 kg mastku. Prášková směs se běžnými metodami stlačí do konvexních mikro— tablet s hrubou hmotností 10,0 mg a průměrem 2,0 mm. Namísto klasických tabletovacích způso-8CZ 303680 B6 bů se může použít jiných metod pro přípravu tablet, jako přímého tabletování nebo dispergace pevného podílu pomocí tavící metody a sušení stříkáním.
Povlak odolný žaludečním kyselinám se může nalít nebo nastříkat v klasickém potahovacím 5 bubnu nebo se může nanést v zařízení s fluidním ložem. Pro zajištění odolnosti proti žaludečním kyselinám se rozpustí část roztoku 2,250 kg ftalátu hydroxymethy leelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP 50) ve směsi následujících rozpouštědel: 13,001 acetonu, 13,501 hmotnostně 94% ethanolu denaturovaného 2 % ketonu a 2,50 1 demineralizované vody. Jako změkčovadlo se do výsledného roztoku přidá 0,240 kg ricinového oleje a poté se běžným způsobem po částech nanái o ší na tabletová jádra.
Filmový povlak
Po skončení sušení se ve stejném zařízení nanáší suspenze následujících složek jako filmový 15 povlak: 0,340 kg mastku, 0,4 kg oxidu titanu (VI) (doslovná citace) Cronus RN 56, 0,324 kg barevného laku L červeného 86837, 4,800 kg Eudragit E 12,5% a 0,12 kg polyethylen gly kolu
6000 pH 11 XI ve směsi rozpouštědel obsahující 8,170 kg 2-propanolu, 0,20 kg demineralizované vody a 0,600 kg triacetatu glycerinu (Triacetin).
Mikro-tablety odolné žaludečním kyselinám se poté plní čistou hmotností 500,0 mg do tvrdých želatinových kapslí a uzavrou.
Příklad 4
Příklad 4 ukazuje stimulační vliv derivátů kyseliny fumarové na enzymovou aktivitu sukcinátdehydrogenázy
Sukcinátdehydrogenáza je částí mitochondriální membrány a katalyzuje dehydrataci kyseliny 30 jantarové na kyselinu fumarovou v rámci citrátového cyklu. Vodík je dodáván do dýchacího řetězce pomocí flavoproteinu přenášejícího elektrony. Aktivita sukcinátdehydrogenázy může tedy ovlivňovat tok elektronů v transportním řetězci elektronů. Posledně zmíněný je postupně napojen na proces oxidativní fosfory láce, jehož chybná funkce je považována za příčinu mitochondriálních chorob. Aktivita sukcinátdehydrogenázy může následně mít vliv na oxidativní fosforylací.
Následující tabulka ukazuje vývoj stimulačního vlivu derivátů kyseliny fumarové na enzymovou aktivitu sukcinátdehydrogenázy.
| Fumaraty | Fibroblasty [0,75 m Val/I] |
| Dimethylfumarát | Silný (837 %) |
| Monoethylfumarát vápenatý | Střední |
| Monoethylfumarát hořečnatý | Slabý |
| Monoethylfumarát zinečnatý | Silný (107 %) |
| Monoethylfumarát | Slabý |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití jediného derivátu kyseliny fumarové nebo směsi derivátů kyseliny fumarové pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mitochondriálních chorob, kde deriváty kyseliny fumarové jsou vybrány ze skupiny sestávající z dialkytesterů kyseliny fumarové a monoalkylesterů kyseliny fumarové a to ve formě volné kyseliny nebo její soli, přičemž dialky lester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci IK zcoor2ZC=CXRiOOC H (i) ve kterémRi a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle na sobě představují nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek obsahující 1 až 24 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem nebo arylový zbytek obsahující 5 až 20 atomů uhlíku a tyto zbytky jsou popřípadě substituovány halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, nebo monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II ve kterémCOO'R,OOC (IDR] má význam definovaný výše,A je vodík, kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo fyziologicky přijatelný kation přechodného kovu an je rovno 1 nebo 2 a odpovídá valenci A, a kde mítochondriální chorobou je Parkinsonův syndrom, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, pigmentózní retinopatie nebo mitochondriální encefalomyopatie,- 10CZ 30368« B6 ve kterém dávková jednotka farmaceutického prostředku obsahuje množství derivátu(ů) kyseliny fumarové, které odpovídá 1 až 500 mg kyseliny filmařové.
- 2. Použití podle nároku 1, kde dialkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci I, ve5 kterém Rt a R2 jsou zbytky, které jsou substituovány halogenem, který je vybrán ze skupiny sestávající z F, Cl, Br nebo I.
- 3. Použití podle nároku 1, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci II, ve kterém A je kation alkalického kovu vybraný z Li+, Na+ a K+.in
- 4. Použití podle nároku 1, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci11. ve kterém A je kation kovu alkalické zeminy vybraný z Mg2+ a Ca2+.
- 5. Použití podle nároku 1, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá obecnému vzorci15 II, ve kterém A je kation přechodného kovu vybraný z Zn2+ a Mn2+.
- 6. Použití podle nároku 1, ve kterém zbytky Ri a R2 jsou nezávisle methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- nebo 3-hydroxypropyl, 2-methoxy20 ethyl, methoxymethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
- 7. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální, parenterální, rektální, transdermální nebo oftaimické podávání.25
- 8. Použití podle nároku 7, pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání.
- 9. Použití podle nároku 7, kde farmaceutický prostředek pro orální podávání je přítomen ve formě jednotkových dávkových tablet, mikrotablet nebo enkapsulovaných míkrotablet nebo mikrotablet naplněných do taštiček, nebo mikropelet nebo granulátu, nebo kapslí nebo roztoků30 pro pití.
- 10. Použití podle nároku 9, ve kterém pevné dávkové formy jsou opatřeny enterickým povlakem.35
- 11. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterém derivátem kyseliny fumarové je jeden nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující dimethylester kyseliny fumarové, diethylester kyseliny fumarové, methylethylester kyseliny fumarové, methylhydrogenfumarát, ethylhydrogenfumarát, methylfumarát vápenatý, ethylfumarát vápenatý, methylfumarát hořečnatý, ethylfumarát hořečnatý, methylfumarát zinečnatý, ethylfumarát zinečnatý, methylfumarát40 železnatý a ethylfumarát železnatý.
- 12. Použití podle nároku 11, ve kterém dávkové jednotky tohoto farmaceutického prostředku obsahují buď jednotlivě nebo ve směsi:45 10 až 500 mg dialkylfumarátu,10 až 500 mg alkylfumarátu vápenatého,0 až 250 mg alkylfumarátu zinečnatého,0 až 250 mg alkylhydrogenťumarátu,0 až 250 mg alkylfumarátu hořečnatého, přičemž součet uvedených množství odpovídá ekvivalentu 500 mg.
- 13. Použití podle nároku 12, kde dialkylfumarátem je dimethylfumarát.-11CZ 303680 B6
- 14. Použití podle nároku 12, kde dialky lfumarátem je dimethyl fumarát, diethylťumarát nebo jejich kombinace.
- 15. Použití podle nároku 12, kde alky lfumarátem vápenatým je methyl fumarát vápenatý, ethylfumarát vápenatý nebo jejich kombinace.
- 16. Použití podle nároku 12, kde alky lfumarátem zinečnatým je methy lfumarát zinečnatý, ethylfumarát zinečnatý nebo jejich kombinace.
- 17. Použití podle nároku 12, kde alkylhydrogenfumarátem je methylhydrogenfumarát, ethylhydrogenfumarát nebo jejich kombinace.
- 18. Použití podle nároku 12, kde alkylfumarátem hořečnatým je methylfumarát hořečnatý, ethylfumarát hořečnatý nebo jejich kombinace.
- 19. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde dávková jednotka obsahuje množství jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové odpovídající 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
- 20. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde jedna dávková jednotka obsahuje množství jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové odpovídající 10 až 200 mg kyseliny fumarové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000577A DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021522A3 CZ20021522A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ303680B6 true CZ303680B6 (cs) | 2013-02-27 |
Family
ID=7627026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021522A CZ303680B6 (cs) | 2000-01-10 | 2000-12-11 | Farmaceutický prostredek pro lécení mitochondriálních chorob |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858750B2 (cs) |
| EP (1) | EP1248606B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003529556A (cs) |
| CN (1) | CN1433303A (cs) |
| AT (1) | ATE329590T1 (cs) |
| AU (1) | AU772409B2 (cs) |
| BG (1) | BG65468B1 (cs) |
| BR (1) | BR0016935A (cs) |
| CA (1) | CA2390886C (cs) |
| CY (1) | CY1105462T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303680B6 (cs) |
| DE (2) | DE10000577A1 (cs) |
| DK (1) | DK1248606T3 (cs) |
| EE (1) | EE05051B1 (cs) |
| ES (1) | ES2265367T3 (cs) |
| HU (1) | HU229138B1 (cs) |
| IL (2) | IL150516A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006695A (cs) |
| NO (1) | NO326875B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518781A (cs) |
| PL (1) | PL223342B1 (cs) |
| PT (1) | PT1248606E (cs) |
| RS (1) | RS50185B (cs) |
| RU (1) | RU2218918C1 (cs) |
| SI (1) | SI1248606T1 (cs) |
| SK (1) | SK286719B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001051047A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205481B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| AU2002219236B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-09 | Biogen International Gmbh | Fumaric acid amides |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| US7224426B2 (en) * | 2002-07-31 | 2007-05-29 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Optical element |
| DE602004010531T2 (de) * | 2003-09-09 | 2008-07-03 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
| PT2316430E (pt) | 2004-10-08 | 2012-06-26 | Forward Pharma As | Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico |
| ATE455783T1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| EP1915334A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2008070121A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| EP3135282A1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| HRP20220902T3 (hr) | 2007-02-08 | 2022-10-14 | Biogen Ma Inc. | Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze |
| PL2334378T3 (pl) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
| WO2010079221A1 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters |
| UA112975C2 (uk) * | 2009-01-09 | 2016-11-25 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| US20140142095A1 (en) * | 2011-04-28 | 2014-05-22 | Serket Pharma, Llc | Agents useful for treating friedreich's ataxia and other neurodegenerative diseases |
| DK2718257T3 (en) | 2011-06-08 | 2018-02-12 | Biogen Ma Inc | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY Crystalline DIMETHYL FUMARATE |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| CA2864040A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| AU2013203445C1 (en) * | 2012-02-07 | 2017-04-20 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| ES2733961T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| KR101814474B1 (ko) | 2013-03-14 | 2018-01-12 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015127450A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| MX382175B (es) | 2015-02-08 | 2025-03-13 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones de profármaco de monometilfumarato |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
| WO2016194004A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| IT201700087376A1 (it) | 2017-07-28 | 2019-01-28 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
| IT201700087359A1 (it) | 2017-07-28 | 2019-01-28 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
| RU2674286C1 (ru) * | 2018-03-20 | 2018-12-07 | Исмагилов Искандар Халиуллович | Средство для лечения заболевания, обусловленного нарушением окислительного стресса |
| IT201800006725A1 (it) | 2018-06-27 | 2019-12-27 | Composizioni comprendenti aminoacidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di malattie epatiche | |
| IT201900002109A1 (it) | 2019-02-13 | 2020-08-13 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amminoacidi per l'uso nel trattamento di lesioni del sistema nervoso centrale |
| RU2742745C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2021-02-10 | Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом |
| IT202000000442A1 (it) | 2020-01-13 | 2021-07-13 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nella prevenzione e nel trattamento di effetti collaterali della chemioterapia |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746668A (en) * | 1985-02-22 | 1988-05-24 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Method for treating retinopathy |
| WO1995025102A1 (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| US5538968A (en) * | 1991-08-09 | 1996-07-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Geneserine derivatives processes as cholinesterase inhibitors |
| CA2248955A1 (en) * | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives |
| WO1999021565A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832287A (en) | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| US5242905A (en) | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| WO1992012952A1 (en) | 1991-01-18 | 1992-08-06 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| WO1994028883A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Brown Raymond K | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| DE69532039T2 (de) | 1994-08-30 | 2004-07-08 | Sankyo Co., Ltd. | Isoxazole |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| WO1997031906A1 (en) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivatives |
| US6046180A (en) | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| WO1997048405A1 (fr) | 1996-06-21 | 1997-12-24 | Jury Evgenievich Belyaev | Produit semi-fini permettant d'obtenir des bases de medicaments, bases de medicaments obtenues a l'aide ce dernier et variantes, et medicament faisant appel a ces bases et variantes |
| EP2298350A3 (en) | 1996-07-26 | 2011-06-08 | Susan P. Perrine | Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders |
| WO1998027970A2 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| RU2136291C1 (ru) * | 1998-02-02 | 1999-09-10 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока |
| DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| RU2132187C1 (ru) * | 1998-11-12 | 1999-06-27 | Антипов Борис Геннадиевич | Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек и магнитоактивное органическое соединение железа, используемое в нем |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| RU2160589C1 (ru) | 2000-05-18 | 2000-12-20 | Алекс Кашлинский | Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства |
| WO2002002190A2 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Johns Hopkins School Of Medicine | Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes |
-
2000
- 2000-01-10 DE DE10000577A patent/DE10000577A1/de not_active Withdrawn
- 2000-12-11 EE EEP200200333A patent/EE05051B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 BR BR0016935-8A patent/BR0016935A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-11 JP JP2001551471A patent/JP2003529556A/ja active Pending
- 2000-12-11 CN CN00818784A patent/CN1433303A/zh active Pending
- 2000-12-11 EP EP00991160A patent/EP1248606B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 CZ CZ20021522A patent/CZ303680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 HU HU0204182A patent/HU229138B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 AT AT00991160T patent/ATE329590T1/de active
- 2000-12-11 IL IL15051600A patent/IL150516A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-11 SI SI200030869T patent/SI1248606T1/sl unknown
- 2000-12-11 DK DK00991160T patent/DK1248606T3/da active
- 2000-12-11 MX MXPA02006695A patent/MXPA02006695A/es active IP Right Grant
- 2000-12-11 ES ES00991160T patent/ES2265367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 PT PT00991160T patent/PT1248606E/pt unknown
- 2000-12-11 RU RU2002121493/15A patent/RU2218918C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 DE DE50013000T patent/DE50013000D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-11 RS YUP-514/02A patent/RS50185B/sr unknown
- 2000-12-11 CA CA002390886A patent/CA2390886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-11 PL PL356714A patent/PL223342B1/pl unknown
- 2000-12-11 WO PCT/EP2000/012504 patent/WO2001051047A1/de not_active Ceased
- 2000-12-11 NZ NZ518781A patent/NZ518781A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 SK SK652-2002A patent/SK286719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-11 AU AU31566/01A patent/AU772409B2/en not_active Ceased
- 2000-12-11 US US10/148,858 patent/US6858750B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-07 NO NO20022175A patent/NO326875B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-09 BG BG106685A patent/BG65468B1/bg unknown
- 2002-07-02 IL IL150516A patent/IL150516A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 ZA ZA200205481A patent/ZA200205481B/xx unknown
-
2006
- 2006-08-11 CY CY20061101141T patent/CY1105462T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746668A (en) * | 1985-02-22 | 1988-05-24 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Method for treating retinopathy |
| US5538968A (en) * | 1991-08-09 | 1996-07-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Geneserine derivatives processes as cholinesterase inhibitors |
| WO1995025102A1 (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| CA2248955A1 (en) * | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives |
| WO1999021565A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303680B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro lécení mitochondriálních chorob | |
| AU746958B2 (en) | The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine | |
| CA2248955C (en) | The use of fumaric acid derivatives | |
| EP1408947A2 (de) | Fumarsäurederivate als nf-kappab-inhibitoren | |
| CA2406976A1 (en) | Active substance combination containing an opioid having a fentanyl-type structure and ketamine | |
| NO327750B1 (no) | Anvendelse av alkylhydrogenfumarater for behandling av psoriasis, psoriasisartritt, nevrodermatitt og regional enteritt | |
| CZ20002038A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| EP2332530B1 (en) | The use of potassium 2-(hydroxypentyl) benzoate in the manufacture of medicaments for preventing and/or treating senile dementia | |
| JP2021514350A (ja) | 神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用 | |
| HK1057176A (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases | |
| WO2004056306A2 (de) | Verwendung von l-dopa, seiner derivate und diese verbindungen enthaltender arzneimittel zur prophylaxe psychotischer erkrankungen | |
| AU2013270636A1 (en) | The use of potassium 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate in the manufacture of medicaments for preventing and/or treating senile dementia | |
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161211 |