PL224678B1 - 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL224678B1 PL224678B1 PL409852A PL40985214A PL224678B1 PL 224678 B1 PL224678 B1 PL 224678B1 PL 409852 A PL409852 A PL 409852A PL 40985214 A PL40985214 A PL 40985214A PL 224678 B1 PL224678 B1 PL 224678B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- triazin
- dihydroimidazo
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical class O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 3- (2-Phenylethyl) -8-substituted-7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -ones Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N (1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1 RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=NN=C(C(=O)NN)C(=O)N2CC1 PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(2-fenyloetylo)-8-podstawione-7,8-dihydroimidazo[2,1-c]-[1,2,4]triazyn-4(6H)onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Z danych literaturowych wynika, że niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w zależności od rodzaju i ilości podstawników charakteryzują się znaczącą aktywnością cytotoksyczną wobec komórek nowotworowych, a także niską toksycznością lub jej brakiem wobec komórek prawidłowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M, Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013). Niektóre pochodne tego układu podstawione na N-8 arylem, a na C-3 rodnikiem fenylowym, wykazują w badaniach in vitro nie tylko właściwości cytotoksyczne, ale również antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). Wykazano też znaczącą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych estrów etylowych kwasów (8-arylo-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych oraz niską cytotoksyczność pochodnej 3-chlorofenylowej wobec komórek prawidłowych (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013). Wykazano też, że hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego charakteryzuje się znaczącą aktywnością przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby, co rokuje nadzieję na zastosowanie w praktyce medycznej w przyszłości (Kandefer-Szerszeń M, Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: patent nr PL 216264, 2014; Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Kandefer-Szerszeń M.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012). Znane są też aktywne przeciwbólowo i relatywnie niskotoksyczne (LD50 powyżej 2000 mg/kg m.c. i.p.; myszy rasy Albino-Swiss) pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które są podstawione na N-8 arylem a na C-3: benzylem, podstawionym fenylometylem lub ugrupowaniem metoksykarbonylometylowym (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm. Drug Res. 54, 147, 1997). Niektóre zastrzeżone patentem estrowe pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które nie posiadają podstawnika arylowego na N-8 są selektywnymi herbicydami (Franke W., Klose W., Arndt F.: patent niemiecki nr DE 3 302 413, 1984; Chem. Abstr. 101, 230576a).
Będące przedmiotem wynalazku 3-(2-fenyloetylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione na N-8 fenylem, 4-metylofenylem, 2-chlorofenylem, 4-chlorofenylem i 3,4-dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Okazało się, że otrzymane według wynalazku związki heterocykliczne będące stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzują się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem etylowym kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie alkoholu etylowego, izopropylowego, propylowego, butylowego lub izobutylowego w temperaturze wrzenia przez okres 1-5 godzin. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się przez oddestylowanie rozpuszczalnika do 1/2 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, oziębia się, a wydzielony osad odsącza się, przemywa na sączku kolejno zimnym alkoholem i wodą w celu
PL 224 678 B1 usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie, usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 2:1.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu raka, a zwłaszcza raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe, które potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa).
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
4. TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą aktywność antyproliferacyjną wobec do komórek nowotworowych linii A549, HeLa, T47D, TOV112D. W stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72-godzinnym okresie inkubacji najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii TOV112D odznaczały pochodne: 4-chlorofenylowa i 3,4-dichlorofenylowa (90, 100 i 100% hamowania wzrostu), wobec komórek linii HeLa i T47D pochodne: fenylowa, 4-metylofenylowa i 3,4-dichlorofenylowa (90, 100 i 100% hamowania wzrostu), a wobec komórek linii A549 pochodna 3,4-dichlorofenylowa (90, 100 i 100% hamowania wzrostu). Ponadto, stwierdzono wyraźnie zaznaczoną niską cytotoksyczność pochodnej 4-chlorofenylowej w tym samym stężeniu wobec komórek prawidłowych linii Vero, a kilkakrotnie wyższą - wobec komórek wszystkich linii nowotworowych po 24-godzinnej inkubacji. Natomiast pochodna 2-chlorofenylowa po 24-godzinnej inkubacji odznaczała się wyraźnie zaznaczoną wyższą cytotoksycznością wobec komórek nowotworowych linii HeLa, T47D i TOV112D niż wobec komórek prawidłowych linii Vero.
P r z y k ł a d 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 10 ml n-butanolu dodano 0,02 mola (3,78 ml) estru etylowego kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego i 2,8 ml trietyloaminy. Reakcja była egzotermiczna i doprowadziła do wytrącenia się osadu. Następnie, dodano 15 ml n-butanolu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze wrzenia w kolbie okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości w wyniku oddestylowania pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalników organicznych i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, przemyto na sączku zimnym metanolem (5 ml) i wodą (2 x 5 ml). Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1:1 do 1:2. Otrzymano 4,39 g (69% wydajności teoretycznej) 3-(2-fenyloetylo)-8-fenylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 195-197°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,96 (s, 4H, 2CH2), 4,14 (s, 4H, 2CH2), 7,10-7,86 (m, 10H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
31,4 (C-9, CH2), 32,1 (C-10, CH2), 40,1 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 118,4 (2CH), 123,1 (CH), 125,9 (CH), 128,3 (2CH), 128,3 (2CH), 128,8 (2CH), 139,0 (C-H), 141,3 (C-1”), 151,4 (C-3), 151,5 (C-8a), 152,1 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C19H18N4O (m. cz. 318,37):
Obliczono: % C = 71,68, % H = 5,70, % N= 17,60;
Oznaczono: % C = 72,01, % H = 5,72, % N= 17,67.
P r z y k ł a d 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 4,12 g (62% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-fenyloetylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 249-250°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1).
PL 224 678 B1
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,30 (s, 3H, CH3), 2,95 (s, 4H, 2CH2), 4,13 (t, J = 2,7 Hz, 4H, 2CH2), 7,16-7,73 (m, 9H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
20.3 (CH3), 31,4 (C-9, CH2), 32,1 (C-10, CH2), 40,1 (C-6, CH2), 44,8 (C-7, CH2), (2CH), 125,9 (CH), 128,3 (2CH), 128,3 (2CH), 129,2 (2CH), 132,2 (C-4'), 136,6 (C- 1”), 141,3 (C-H), 151,1 (C-3), 151,5 (C-8a), 152,1 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C20H20N4O (m. cz. 332,40):
Obliczono: % C = 72,27, % H = 6,06, % N = 16,86;
Oznaczono: % C = 72,54, % H = 6,08, % N = 16,80.
P r z y k ł a d 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 4,66 g (66% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-fenyloetylo)-8-(2-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4-(6H)onu o temperaturze topnienia 177-179°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,92 (s, 4H, 2CH2), 3,99-4,28 (m, 4H, 2CH2), 7,16-7,66 (m, 9H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
31,5 (C-9, CH2), 32,1 (C-10, CH2), 41,3 (C-6, CH2), 47,1 (C-7, CH2), 125,8 (CH), 128,3 (CH), 128,3 (2CH), 128,3 (2CH), 129,7 (CH), 129,9 (CH), 130,3 (CH), 131,6 (C-2'), (C-H), 141,3 (C-l”), 150,9 (C-3), 152,2 (C-8a), 152,9 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C19H17CIN4O (m. cz. 352,82):
Obliczono: % C = 64,68, % H = 4,86, % Cl = 10,05, % N= 15,88;
Oznaczono: % C = 64,47, % H = 4,85, % Cl = 10,09, % N = 15,94.
P r z y k ł a d 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 4,80 g (68% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-fenyloetylo)-8-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 231-233°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,96 (s, 4H, 2CH2), 4,14 (s, 4H, 2CH2), 7,16-7,92 (m, 9H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
31.4 (C-9, CH2), 32,0 (C-10, CH2), 40,1 (C-6, CH2), 44,8 (C-7, CH2), 119,8 (2CH), 125,9 (CH), 126,8 (C-4'), 128,3 (2CH), 128,3 (2CH), 128,6 (2CH), 138,0 (C-l”), 141,2 (C-H), 151,4 (C-3), 151,7 (C-8a), 152,1 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C19H17CIN4O (m. cz. 352,82):
Obliczono: % C = 64,68, % H = 4,86, % Cl = 10,05, % N = 15,88;
Oznaczono: % C = 64,90, % H = 4,84, % Cl = 10,01, % N = 15,83.
P r z y k ł a d 5
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 5,50 g (71% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-fenyloetylo)-8-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 226-227°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2,96 (s, 4H, 2CH2), 4,15 (s, 4H, 2CH2), 7,16-8,32 (m, 8H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
31,4 (C-9, CH2), 31,9 (C-10, CH2),40,1 (C-6), 44,7 (C-7), 118,1 (CH), 119,6(CH), (C-4'), 125,9 (CH), 128,3 (2CH), 128,3 (2CH), 130,6 (CH), 131,2 (C-3'), 139,0 (C- 1”), 141,2 (C-H), 151,3 (C-3), 152,0 (C-8a), 152,1 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C19H16Cl2N4O (m. cz. 387,26):
Obliczono: % C = 58,93, % H = 4,16, % Cl = 18,31, % N = 14,47;
Oznaczono: % C = 59,15, % H = 4,15, % Cl = 18,25, % N= 14,51.
PL 224 678 B1
T a b e l a 1
Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-(2-fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| prawidłowej | nowotworowych | |||||
| Vero | A549 | HeLa | T47D | TOV112D | ||
| C6H5 | 24 h | 50 | 30 | 90 | 90 | 75 |
| 48 h | 60 | 75 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 50 | 50 | 90 | 90 | 80 |
| 48 h | 60 | 80 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 95 | 85 | 100 | 100 | 100 | |
| 2-CIC6H4 | 24 h | 10 | 10 | 75 | 80 | 50 |
| 48 h | 60 | 50 | 80 | 90 | 75 | |
| 72 h | 80 | 60 | 90 | 100 | 90 | |
| 4-CIC6H4 | 24 h | 20 | 80 | 65 | 80 | 90 |
| 48 h | 70 | 90 | 80 | 100 | 100 | |
| 72 h | 90 | 100 | 90 | 100 | 100 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| 48 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa).
A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa). HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa). TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa). Stężenie efektywne 50 μg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,157 mM (pochodna fenylowa), 0,150 mM (pochodna 4-metylofenylowa), 0,142 mM (pochodna 2-chloro- i 4-chlorofenylowa), 0,129 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (5)
1. 3-(2-Fenyloetylo)-8-podstawione-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 3-(2-fenyloetylo)-8-podstawionych-7,8-dihydroimidazo[2,1-c]-[1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie alkoholu etylowego, izopropylowego, propanolu, butanolu i izobutanolu we wrzeniu przez okres 1-5 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się alkoholem i wodą a następnie oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego korzystnie alkoholu metylowego oraz aprotonowego korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 2:1.
5. 3-(2-Fenyloetylo)-8-podstawione-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania w leczeniu raka, a zwłaszcza raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409852A PL224678B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409852A PL224678B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409852A1 PL409852A1 (pl) | 2015-11-23 |
| PL224678B1 true PL224678B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=54543871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409852A PL224678B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224678B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447851A1 (pl) * | 2024-02-26 | 2025-09-01 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 8-Podstawione-3-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
-
2014
- 2014-10-20 PL PL409852A patent/PL224678B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447851A1 (pl) * | 2024-02-26 | 2025-09-01 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 8-Podstawione-3-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409852A1 (pl) | 2015-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2905973T3 (es) | Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina | |
| ES2875384T3 (es) | Forma cristalina del inhibidor de la quinasa BTK y método de preparación del mismo | |
| WO2017016921A1 (en) | New crystalline forms of (6s)-10-methoxy-6-isopropyl-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| ES2902874T3 (es) | Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| JP7149980B2 (ja) | ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Safarov et al. | Preparation of 2‐amino‐5‐methyl‐7H‐1, 3, 4‐thiadiazolo [3, 2‐α] pyrimidin‐7‐ones | |
| CN105439966A (zh) | 化合物及其制备方法和应用 | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2018102427A1 (en) | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |