PL226346B1 - Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu - Google Patents

Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu

Info

Publication number
PL226346B1
PL226346B1 PL361671A PL36167101A PL226346B1 PL 226346 B1 PL226346 B1 PL 226346B1 PL 361671 A PL361671 A PL 361671A PL 36167101 A PL36167101 A PL 36167101A PL 226346 B1 PL226346 B1 PL 226346B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
implant
patient
present
biodegradable
Prior art date
Application number
PL361671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361671A1 (pl
Inventor
Richard L. Dunn
John S. Garrett
Harish Ravivarapu
Bhagya L. Chandrashekar
Original Assignee
Atrix Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL226346(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories Inc filed Critical Atrix Laboratories Inc
Publication of PL361671A1 publication Critical patent/PL361671A1/pl
Publication of PL226346B1 publication Critical patent/PL226346B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant oraz zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu.
Octan leuproreliny jest analogiem agonisty LHRH, który jest przydatny w paliatywnym leczeniu zależnego od hormonów raka prostaty, raka sutka, endometriozy i przedwczesnego dojrzewania. Podczas prowadzenia stałej terapii, octan leuproreliny powoduje zagęszczenie i zahamowanie funkcji przysadki mózgowe], co wpływa na szlak przysadka mózgowa - gonady, prowadząc do obniżenia poziomów hormonów luteinizujących i płciowych w układzie krążenia. U pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty uzyskuje się poziomy testosteronu w układzie krążenia mniejsze lub równe 0,5 ng/ml (poziom kastracji chemicznej), co jest pożądanym wskaźnikiem farmakologicznym działania terapeutycznego.
Pierwotnie opracowano octan leuproreliny w USA w formie dziennej podskórnej (s. c.) iniekcji roztworu analogu.
Niedogodność ciągłych powtarzających sie iniekcji wyeliminowano później przez opracowanie depotu o przedłużonym uwalnianiu produktu przez jeden miesiąc, na bazie peletek poli(DL-laktyd-co® glikolidu) (Lupron® Depot). Obecnie jedno-, trzy- i cztero-miesięczne preparaty są szeroko dostępne w formie domięśniowych (i. m.) iniekcji peletek.
®
Chociaż produkowane obecnie peletki Lupron® Depot wydają się być skuteczne, produkty na bazie peletek są trudne do wytwarzania i wszystkie one wymagają głębokich iniekcji domięśniowych (i. m.) z zastosowaniem dużych objętości płynu, w celu zapewnienia, że wszystkie peletki właściwie podano pacjentowi. Te iniekcje często są bolesne i prowadzą do uszkodzenia tkanki.
®
W wielu leczniczych zastosowaniach stosuje się biodegradowalne polimery, inne niż Lupron® Depot, w tym w urządzeniach do dostarczania leku. Lek na ogół wprowadza się do kompozycji polimerycznej i formuje do pożądanego kształtu poza organizmem. Następnie, ten stały implant typowo wprowadza się do ciała człowieka, zwierzęcia, ptaka, itp. poprzez nacięcie. Alternatywnie, małe oddzielne cząstki zbudowane z tych polimerów można wstrzykiwać do ciała przy użyciu strzykawki. Jednakże korzystnie niektóre z tych polimerów można wstrzykiwać przy użyciu strzykawki w formie ciekłej kompozycji polimerycznej.
Ciekłe kompozycje polimeryczne przydatne do zastosowania w biodegradowalnych układach dostarczania leku o kontrolowanym uwalnianiu ujawniono np. w opisach patentowych US nr 4 933 763; nr 5 702 716; nr 5 744 153; nr 5 990 194 i nr 5 324 519. Te kompozycje podaje się do ciała w stanie płynnym lub, alternatywnie, w formie roztworu, typowo strzykawką. Z chwilą dostania sie do organizmu, kompozycja krzepnie tworząc ciało stałe. Jeden z typów kompozycji polimerycznych obejmuje niereaktywny polimer lub kopolimer termoplastyczny rozpuszczony w rozpuszczalniku dyspergującym w płynie ustrojowym. Ten roztwór polimeryczny umieszcza się w organizmie, gdzie polimer krzepnie lub zestala się na drodze wytrącania po rozproszeniu lub dyfuzji rozpuszczalnika do otacza® jących tkanek ciała. Oczekuje się, że te kompozycje będą tak samo skuteczne jak Lupron® Depot, ® ponieważ leuprorelina z tych kompozycji jest taka sama jak w Lupron® Depot, a polimery także są podobne.
Dokument nr WO 2000/024 374 ze stanu techniki dotyczy kompozycji o długotrwałym uwalnianiu, a jako dodatek występuję tu PEG, którego zadaniem jest zredukowanie efektu początkowego wyrzutu uwalnianego leku (the initial drug burst). Dokument ten nie wspomina jednakże o kompozycji zawierającej dodatkowe polimery PLG i PLGH, polarny rozpuszczalnik aprotonowy i leuprolid, które są odpowiednie do zastosowania w kompozycji jako implant o kontrolowanym uwalnianiu i które są zdolne do redukowania poziomu LHRH u pacjenta.
Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, że ciekłe kompozycje polimeryczne według niniejszego ® wynalazku są bardziej skuteczne w dostarczaniu octanu leuproreliny niż Lupron® Depot. Specyficznie, poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu ciekłych kompozycji polimerycznych według niniejszego wynalazku, zawierających octan leuproreliny są niższe w przedłużonym okresie czasu u psów ® w porównaniu z Lupron® Depot, a także po sześciu miesiącach u ludzi, w porównaniu z wartością ® opisaną w literaturze dla Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, tom 143, Jan., 66 (1990)).
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci zawiesiny lub roztworu, odpowiednia do zastosowania w tworzeniu implantu o kontrolowanym uwalnianiu, charakteryzująca się tym, że zawiera:
PL 226 346 B1
a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 75/25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) bez końcowej grupy karboksylowej, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) lub jest obecna w 40 do 50% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable);
b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy który stanowi N-metylo-2-pirolidon obecny w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.
Korzystnie, gdy kompozycja zawiera biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi poli (DL-laktyd-ko-giikolid) z grupą karboksylową chronioną przez grupę osłaniającą.
Korzystnie, gdy grupę osłaniającą stanowi grupa C1-C12 alkil podstawiony przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe oraz że alkil podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe.
Korzystnie, gdy biodegradowalny poliester termoplastyczny ma średnią masę cząsteczkową 15000 do 45000.
Korzystnie, gdy leuprolid jest obecny w ilości 2% do 4% wagowych kompozycji, ponadto korzystnie, gdy leuprolid jest obecny w ilości 4% do 8% wagowych kompozycji.
Korzystnie, gdy kompozycja ma postać do wstrzykiwania jako układ dostarczania podskórnego.
Korzystnie, gdy kompozycja ma objętość 0,20 mL do 0,40 mL, ponadto korzystnie, gdy ma objętość 0,30 mL do 0,50 mL.
Korzystnie, gdy kompozycja ma postać do podawania raz na miesiąc, ponadto ma postać do podawania raz na trzy miesiące, ponadto ma postać do podawania raz na sześć miesięcy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej 75,25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) w ilości 30 do 40% wag. kompozycji lub 40 do 50% wag. kompozycji, biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55 wag. kompozycji i leuprolid do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH u pacjenta, przy czym kompozycję stanowi biodegradowalny implant o kontrolowanym uwalnianiu in situ, który po wstrzyknięciu do ciała pacjenta ulega zestaleniu tworząc biodegradowalny implant.
Korzystnie, gdy pacjentem jest człowiek.
Korzystnie, gdy stały implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu w czasie jego biodegradacji w organizmie pacjenta.
Korzystnie, gdy stały biodegradowalny implant przylega do tkanki w organizmie pacjenta.
Korzystnie, gdy stały biodegradowalny implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu na drodze dyfuzji, erozji lub ich kombinacji.
Korzystnie, gdy leuprolid stanowi octan leuprolidu.
Korzystnie, gdy obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu raka prostaty, ponadto w leczeniu endometriozy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest srały implant, znamienny tym, że zawiera:
a) biokompatybilny termoplastyczny poliester, który stanowi poli(DL-laktyd-ko-glikolid) oraz
b) octan leuprolidu, przy czym stały implant zawiera stałą lub galaretowatą mikroporowatą matrycę, która stanowi rdzeń powleczony przez otoczkę.
Korzystnie, gdy implant zawiera także biokompatybilny rozpuszczalnik organiczny, który jest mieszalny lub dyspergowalny w środowisku wodnym lub w płynie ustrojowym i który rozpuszcza termoplastyczny poliester.
Korzystnie, gdy implant zawiera minimalną ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego i że ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego zmniejsza się w czasie.
Korzystnie, gdy w rdzeniu implanta znajdują się pory o średnicy od 1 do 1000 mikrometrów.
Korzystnie, gdy w otoczce implanta znajdują się pory o średnicy mniejszej od porów rdzenia.
Korzystnie, gdy pory w otoczce implanta mają taką wielkość, że otoczka jest funkcjonalnie nieporowata w porównaniu z rdzeniem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu, w którym kompozycja zawiera:
a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 50/50 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) posiadający grupę karboksylową, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji;
b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-piroIidon w ilości 50 co 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.
PL 226 346 B1
Krótki opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiono poziomy leuproreliny w osoczu u psów po podaniu preparatów ATRIGEL® - 6% wagowych leku i Lupron®.
Na fig. 2 przedstawiono hamowanie testosteronu u psów z zastosowaniem preparatów
90-dniowych ATRIGEL® i Lupron®.
Na fig. 3 przedstawiono poziomy leuproreliny w osoczu po podawaniu preparatów 90-dniowych ATRIGEL® i LUPRON® u psów (n = 8), w dawce 22,5 mg LA.
Na fig. 4 przedstawiono poziomy testosteronu w osoczu po podawaniu preparatów 90-dniowych ATRIGEL® i LUPRON® u psów (n = 8), w dawce 22,5 mg LA.
Na fig. 5 przedstawiono poziomy testosteronu w osoczu u szczurów - preparaty 4-miesięczne, 14860 daltonów w porównaniu z 26234 daltonów.
Szczegółowy opis wynalazku
Specyficzne i korzystne biodegradowalne poliestry termoplastyczne i polarne rozpuszczalniki aprotonowe; rodzaje poliestrów termoplastycznych, polarnych rozpuszczalników aprotonowych, octan leuproreliny oraz składy zawiesin wodnych; masy cząsteczkowe poliestru termoplastycznego; oraz rodzaje stałego implantu opisane w dalszej części opisu służą tylko ilustracji, nie wykluczają one zastosowania innych biodegradowalnych poliestrów termoplastycznych i polarnych rozpuszczalników aprotonowych; rodzajów poliestrów termoplastycznych, polarnych rozpuszczalników aprotonowych, octanu leuproreliny i składów zawiesiny wodnej; mas cząsteczkowych poliestru termoplastycznego; oraz rodzajów stałego implantu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja w postaci zawiesiny wodnej, odpowiednia do zastosowania jako implant o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, sposób zastosowania kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, biodegradowalny implant, który jest tworzony in situ z kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, sposób tworzenia biodegradowalnego implantu in situ, sposób zastosowania biodegradowalnego implantu, który jest tworzony in situ, zestaw który obejmuje kompozycję w postaci zawiesiny wodnej oraz stały implant. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można stosować z wytworzeniem biodegradowalnego lub bioerodującego mikroporowatego tworzonego in situ implantu u zwierząt. Kompozycja w postaci zawiesiny wodnej składa się z biodegradowalnego polimeru lub kopolimeru termoplastycznego, w połączeniu z odpowiednim polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym. Biodegradowalne poliestry lub kopolimery termoplastyczne są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie i płynach ustrojowych, biokompatybilne i biodegradowalne i/lub bioerodujące do organizmu zwierzęcia. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej podaje się w formie cieczy lub żelu do tkanki, w której implant powstaje in situ. Kompozycja jest biokompatybiIna i matryca polimeru nie powoduje znacznego podrażnienia tkanki lub martwicy w miejscu powstania implantu. Implant można stosować w celu dostarczania octanu leuproreliny.
Korzystnie, kompozycja w postaci zawiesiny wodnej może być cieczą lub żelem, odpowiednimi do iniekcji pacjentowi (np. człowiekowi). Stosowany tu termin „zawiesina wodna” oznaczą, że kompozycję można wstrzykiwać poprzez urządzenie (np. strzykawkę) do ciała pacjenta. Np. kompozycję możną wstrzykiwać, z zastosowaniem strzykawki, pod skórę pacjenta. Możliwość wstrzykiwania kompozycji pacjentowi typowo zależy od lepkości kompozycji. Zatem, kompozycja ma odpowiednią lepkość tak, aby można ją było wytłoczyć poprzez urządzenie (np. strzykawkę) do ciała pacjenta. Stosowany tu termin „ciekły” odnosi się do substancji, którą ulega odkształceniu pod wpływem przyłożonej siły. Concise Chemical and Technical Dictionary wydanie 4 rozszerzone, Chemical Publishing Co., Inc., strona 707, NY, NY (1986). Stosowany tu termin „żel” odnosi się do substancji mającej właściwości galaretowate, podobne do żelatyny lub koloidu. Concise Chemical and Technical Dictionary wydanie 4 rozszerzone, Chemical Publishing Co., Inc., strona 567, NY, NY (1986).
Biodegradowalny poliester termoplastyczny
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja termoplastyczna, w której stały, biodegradowalny poliester i octan leuproreliny rozpuszcza się w biokompatybilnym polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, z wytworzeniem kompozycji w postaci zawiesiny wodnej, którą można następnie podawać poprzez strzykawkę i igłę. Można stosować dowolny odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny, pod warunkiem że biodegradowalny poliester termoplastyczny jest co najmniej zasadniczo nierozpuszczalny w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Odpowiednie biodegradowalne poliestry termoplastyczne ujawniono np. w opisach patentowych US nr nr 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153 i 5 990 194; w których odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny ujawniono jako polimer termoplastyczny. Przykłady odpowiednich biodegradowalnych poliestrów termoplastyczPL 226 346 B1 nych obejmują polilaktydy, poliglikolidy, polikaproiaktony, ich kopolimery, ich terpolimery i dowolne ich kombinacje.
Korzystnie, odpowiedni biodegradowalny poliester termoplastyczny obejmuje polilaktyd, poliglikolid, ich kopolimer, ich terpolimer lub ich kombinację.
Typowo, masa cząsteczkowa i ilość biodegradowalnego poliestru termoplastycznego występującego w kompozycji zależy od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. typ, masa cząsteczkową i ilość biodegradowalnego poliestru termoplastycznego może wpływać na długość czasu, w którym octan leuproreliny uwalnia się z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, kompozycję można stosować z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc, w takim rozwiązaniu, biodegradowalnym poliestrem termoplastycznym może korzystnie być 50/50 poli(DL-laktyd-co-glikolid) z końcową grupą karboksylową; który może stanowić 30% wagowych do 40% wagowych kompozycji; i może mieć średnią masę cząsteczkową 23000 do 45000.
Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, biodegradowalnym poliestrem termoplastycznym może korzystnie być 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolid) bez końcowej grupy karboksylowej; który może stanowić 40% wagowych do 50% wagowych kompozycji; i który może mieć średnią masę cząsteczkową od 15000 do 24000.
Końcową grupę karboksylową 75/25 poli(DL-laktyd-co-glikolidu) można zabezpieczyć stosując dowolną odpowiednią grupę zabezpieczającą. Odpowiednie grupy zabezpieczające karboksyl są znane fachowcom w dziedzinie (patrz np. T. W. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis: Wiley: New York, 1981 i cytowane tam odsyłacze literaturowe). Odpowiednie przykładowe grupy zabezpieczające karboksyl obejmują (C1-C12)alkil i (C6-C10)aryl(C1-C12)alkil, przy czym dowolny alkil lub aryl może ewentualnie być podstawiony przez jeden lub więcej (np. 1, 2 lub 3) hydroksyli. Korzystne grupy zabezpieczające obejmują np. metyl, dodecyl i 1-heksanol.
Masa cząsteczkowa poliestru termoplastycznego
Masa cząsteczkowa polimeru stosowanego według niniejszego wynalazku może wpływać na szybkość uwalniania octanu leuproreliny, dopóki jako kompozycję pośrednią stosuje się kompozycję w formie zawiesiny wodnej. W tych warunkach, wraz ze zwiększeniem masy cząsteczkowej polimeru zmniejsza się szybkość uwalniania octanu leuproreliny z układu. To zjawisko można dogodnie wykorzystać w układach o kontrolowanym uwalnianiu octanu leuproreliny. Do względnie szybkiego uwalniania octanu leuproreliny można wybrać polimery o małej masie cząsteczkowej, uzyskując pożądaną szybkość uwalniania. W celu uzyskania uwalniania octanu leuproreliny przez względnie długi okres czasu, można wybrać polimer o większej masie cząsteczkowej. Zgodnie z tym, można zastosować układ polimeryczny o optymalnym zakresie masy cząsteczkowej polimeru w celu uzyskania uwalniania octanu leuproreliny przez wybrany okres czasu.
Masę cząsteczkową polimeru możną zmieniać stosując dowolny spośród rozmaitych sposobów. Wybór sposobu typowo jest zdeterminowany przez typ kompozycji polimeru. Np. jeśli stosuje się poliester termoplastyczny, który jest biodegradowalny w wyniku hydrolizy, masę cząsteczkową możną zmieniać metodą kontrolowanej hydrolizy, takiej jak w autoklawie parowym. Typowo, stopień polimeryzacji można kontrolować, np. przez zmienną liczbę i typ grup reaktywnych oraz czasy reakcji.
Polarny rozpuszczalnik aprotonowy
Można stosować dowolny odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy, pod warunkiem że miesza sie on lub dysperguje w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Odpowiednie polarne rozpuszczalniki aprotonowe ujawniono np. w Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); a także w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153 i 5 990 194. Odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy powinien być zdolny do dyspersji w płynie ustrojowym tak, aby kompozycja w postaci zawiesiny wodnej uległa krzepnięciu lub zestaleniu. Korzystne jest także, aby polarny rozpuszczalnik aprotonowy dla biodegradowalnego polimeru był nietoksyczny, a poza tym biokompatybilny.
Korzystnie, polarny rozpuszczalnik aprotonowy jest biokompatybilny. Przykłady odpowiednich polarnych rozpuszczalników aprotonowych obejmują te zawierające amid, ester, węglan, keton, eter, sulfonyl lub ich kombinacje.
Korzystnie, polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może być N-metylo-2-pirolidon, 2-pirolidon, N-N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, węglan propylenu, kaprolaktam, trójoctan glicerylu
PL 226 346 B1 lub ich dowolna kombinacja. Korzystniej, polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może być N-metylo-2-pirolidon.
Polarny rozpuszczalnik aprotonowy może występować w dowolnej odpowiedniej ilości, pod warunkiem że miesza sie on lub dysperguje w środowisku wodnym lub płynie ustrojowym. Typ i ilość biokompatybilnego polarnego rozpuszczalnika aprotonowego występująca w kompozycji zależy typowo od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. typ i ilość biokompatybilnego polarnego rozpuszczalnika aprotonowego może wpływać na długość czasu uwalniania octanu leuproreliny z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu, biokompatybilnym polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może korzystnie być N-metylo-2-pirolidon i korzystnie może on stanowić 60% wagowych do 70% wagowych kompozycji.
Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, biokompatybilnym polarnym rozpuszczalnikiem aprotonowym może korzystnie być N-metylo-2-pirolidon i korzystnie może on stanowić 50% wagowych do 60% wagowych kompozycji.
Rozpuszczalności biodegradowalnych poliestrów termoplastycznych w różnych polarnych rozpuszczalnikach aprotonowych różnią się zależnie od ich krystaliczności, hydrofilowości, liczby wiązań wodorowych i masy cząsteczkowej. Zatem nie wszystkie biodegradowalne poliestry termoplastyczne są rozpuszczalne w takim samym polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, lecz każdy biodegradowalny polimer lub kopolimer termoplastyczny powinien mieć swój odpowiedni polarny rozpuszczalnik aprotonowy. Polimery o mniejszej masie cząsteczkowej normalnie rozpuszczają się w rozpuszczalnikach łatwiej niż polimery o dużej masie cząsteczkowej. W efekcie stężenie polimeru rozpuszczonego w różnych rozpuszczalnikach różnią się, zależnie od typu polimeru i jego masy cząsteczkowej. Odwrotnie, polimery o większej masie cząsteczkowej normalnie mają tendencję do krzepnięcia lub zestalania się szybciej niż polimery o bardzo małej masie cząsteczkowej. Ponadto, polimery o większej masie cząsteczkowej mają tendencję do tworzenia roztworów o większych lepkościach niż substancje o małej masie cząsteczkowej.
Np. poli(kwas mlekowy) o małej masie cząsteczkowej utworzony przez kondensację kwasu mlekowego rozpuszcza się w N-metylo-2-pirolidonie (NMP) z wytworzeniem roztworu o stężeniu 73% wagowych, który wciąż przepływa łatwo poprzez igłę nastrzykawkową o grubości 23, podczas gdy poli(DL-laktyd) (DL-PLA) o większej masie cząsteczkowej, wytworzony metodą polimeryzacji addycyjnej DL-laktydu daje roztwór o takiej samej lepkości po rozpuszczeniu w NMP w stężeniu tylko 50% wagowych. Roztwór polimeru o większej masie cząsteczkowej krzepnie bezpośrednio po umieszczeniu w wodzie. Roztwór polimeru o małej masie cząsteczkowej, chociaż bardziej stężony, krzepnie bardzo powoli po umieszczeniu w wodzie.
Stwierdzono też, że roztwory zawierające polimery o dużej masie cząsteczkowej w bardzo dużych stężeniach, czasem krzepną lub zestalają się wolniej niż roztwory bardziej rozcieńczone. Przypuszcza się, że duże stężenie polimeru hamuje dyfuzję rozpuszczalnika z wnętrza matrycy polimeru i w konsekwencji zapobiega przenikaniu wody do matrycy, gdzie może ona powodować wytrącenie łańcuchów polimerów. Zatem istnieje optymalne stężenie, w którym rozpuszczalnik może ulec rozproszeniu z roztworu polimeru, a woda wniknąć do wnętrza powodując krzepnięcie polimeru.
Octan leuproreliny korzystnie jest liofilizowany przed użyciem. Typowo octan leuproreliny można rozpuszczać w roztworze wodnym, przesączonym z wyjałowieniem i liofilizowanym w strzykawce. Roztwór polimer/rozpuszczalnik można umieścić w innej strzykawce. Dwie strzykawki można następnie połączyć ze sobą i zawartości można wysysać i wtłaczać pomiędzy dwoma strzykawkami aż do skutecznego zmieszania razem roztworu polimer/rozpuszczalnik i octanu leuproreliny, uzyskując kompozycję w postaci zawiesiny wodnej. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można zassać do jednej strzykawki. Dwie strzykawki można następnie rozłączyć. Igłę można zamocować na strzykawce zawierającej kompozycję w postaci zawiesiny wodnej. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można następnie wstrzykiwać poprzez igłę do organizmu. Kompozycję w postaci zawiesiny wodnej można komponować i podawać pacjentowi jak to ujawniono np. w opisach patentowych US nr 5 324 519; nr 4 938 763; nr 5 702 716; nr 5 744 153 i nr 5 990 194; lub jak to tu opisano. Z chwilą, gdy miejscowo rozpuszczalnik rozprasza się, pozostały polimer zestala się i powstaje struktura ciała stałego. Rozpuszczalnik rozprasza się, a polimer zestalając się pułapkuje lub zamyka octan leuproreliny wewnątrz stałej matrycy.
PL 226 346 B1
Uwalnianie octanu leuproreliny z tych stałych implantów podlega takim samym ogólnym regułom uwalniania leku, jak z litego układu polimerycznego. Uwalnianie octanu leuproreliny może być zależne od wymiaru i kształtu implantu, zawartości octanu leuproreliny wewnątrz implantu, współczynników przepuszczalności zależnych od octanu leuproreliny i poszczególnego polimeru oraz degradacji polimeru. Zależnie od wybranej do dostarczenia ilości octanu leuproreliny, powyższe parametry mogą zostać uregulowane przez fachowca w dziedzinie dostarczania leku, z wytworzeniem pożądanej szybkości i czasu trwania uwalniania.
Ilość octanu leuproreliny wprowadzona do zawiesiny wodnej in-situ, tworzącej stały implant zależy od pożądanego profilu uwalniania, stężenia octanu leuproreliny wymaganego do uzyskania efektu biologicznego i długości czasu, przez który octan leuproreliny musi być uwalniany w celu leczenia. Nie ma krytycznej górnej granicy ilości octanu leuproreliny wprowadzonej do roztworu polimeru z wyjątkiem zachowania lepkości roztworu lub dyspersji dopuszczalnej do iniekcji poprzez igłę strzykawki. Dolna granica ilości octanu leuproreliny wprowadzonego do układu do dostarczania zależy bezpośrednio od aktywności octanu leuproreliny i długości czasu potrzebnej do leczenia. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu, octan leuproreliny może korzystnie stanowić 2% wagowych do 4% wagowych kompozycji. Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycje z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące. W takim rozwiązaniu, octan leuproreliny może korzystnie występować w ilości od 4% wagowych do 3% wagowych kompozycji. Stały implant utworzony z układu zawiesiny wodnej uwalnia octan leuproreliny zawarty wewnątrz swojej matrycy z kontrolowaną szybkością aż do efektywnego wyczerpania octanu leuproreliny.
Dawki
Podawana ilość kompozycji w postaci zawiesiny wodnej typowo zależy od pożądanych właściwości implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Np. ilość kompozycji w postaci zawiesiny wodnej może wpływać na długość czasu, w którym octan leuproreliny zostaje uwalniany z implantu o kontrolowanym uwalnianiu. Specyficznie, w jednym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez jeden miesiąc. W takim rozwiązaniu można podawać 0,20 ml do 0,40 ml kompozycji w postaci zawiesiny wodnej. Alternatywnie, w innym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, można stosować kompozycję z wytworzeniem układu dostarczania octanu leuproreliny przez trzy miesiące, w takim rozwiązaniu, można podawać 0,30 ml do 0,50 ml kompozycji w postaci zawiesiny wodnej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że ciekłe kompozycje polimeryczne według niniejszego wynalazku ® są bardziej skuteczne w dostarczaniu octanu leuproreliny niż Lupron® Depot. Specyficznie, jak pokazano w poniższych przykładach, poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu ciekłych kompozycji polimerycznych według niniejszego wynalazku zawierających octan leuproreliny są niższe u psów ® po przedłużonym czasie, w porównaniu z Lupron® Depot, a także po upływie sześciu miesięcy u ludzi, ® w porównaniu z wartością podawaną w literaturze dla Lupron® Depot (Shariri, R., J. Urology, tom 143, Jan., 68 (1990)).
Wszystkie publikacje, opisy patentowe i dokumenty patentowe załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Poniżej wynalazek zilustrowano podając następujące nieograniczające przykłady.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Poli(DL-laktyd-co-glikolid) mający proporcję 50/50 laktydu do glikolidu i końcową grupę karboksylową (RG 504H z firmy Boehringer Ingelheim) rozpuszczono w N-metylo-2-pirolidonie (NMP), uzy® skując roztwór polimeru o stężeniu 34% wagowych. Ten roztwór polimeru ATRIGEL® wprowadzono 3 do polipropylenowych strzykawek o pojemności 1,25 cm3 z żeńskim przyłączem luer w objętości ogólnej 330 ml i na końcu wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 20 kilogramów. Masa cząsteczkową polimeru po napromieniowaniu wynosiła 32000 daltonów. Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 pm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu o pojemności 1,00 cm3 z męskim przyłączem typu luer. Wodny roztwór zamrożono i wodę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,2 mg liofilizowanego placka filtracyjnego peptydu. Dwie strzykawki połączono bezpośrednio przed użyciem i zawartości mieszano przetłaczając w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 30 cykli. Preparat zassano do strzykawki z przyłączem męskim, dwie strzykawki rozdzielono i przyłączono igłę o długości jednej drugiej cala i grubości 20. Następnie, zawartość strzykawki wstrzykiwano podskórnie
PL 226 346 B1 psom płci męskiej rasy beagle, uzyskując preparat ogółem 250 mg polimeru zawierający 7,5 mg ® octanu leuproreliny. Peletki Lupron® Depot zawierające 7,5 mg octanu leuproreliny wstrzyknięto domięśniowo drugiej grupie 7 psów rasy beagle. Próbki osocza zebrano od wszystkich psów przed nastrzykiem i w dniach 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 i 91.
Próbki osocza zanalizowano pod względem zawartości testosteronu stosując sposób RIA. Wyniki zestawione w tablicy 1 pokazują, że oba produkty są skuteczne pod względem obniżenia stężenia testosteronu poniżej poziom ludzkiej kastracji 0,5 ng/ml, po 14 dniach i utrzymują ten efekt do dnia 42.
®
Ogólnie okazało się, że poziomy testosteronu otrzymane po zastosowaniu Lupron® Depot były nie® znacznie niższe niż te obserwowane po zastosowaniu układ polimeru ATRIOEL®.
T a b l i c a 1
Dane testosteronu w osoczu u psów Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
P r z y k ł a d 2
Taki sam roztwór polimeru, jak opisany w przykładzie 1 przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 um, uzyskując preparat polimeru o masie cząsteczkowej 48000 daltonów. Następnie, sterylny roztwór polimeru wprowadzono aseptycznie do strzykawki z polipropylenu z przyłączem żeńskim. Także, taki sam roztwór polimeru przed filtracją jałowiącą podzielono na cztery różne próbki, wprowadzono do strzykawki z polipropylenu i poddano działaniu promieniowania gamma przy czterech dawkach napromieniowania w celu zdegradowania polimeru, uzyskując różne masy cząsteczkowe. Polimer po napromieniowaniu przy różnych poziomach dawkowania miął masy cząsteczkowe 33500, 26500, 23000 i 20000 daltonów. Wszystkie pięć preparatów połączono z octanem leuproreliny jak opisano powyżej i wstrzykiwano podskórnie psom płci męskiej rasy beagle. Określanie zawartości testosteronu w osoczu po czasie 45 dni wykazało, że wszystkie preparaty były skuteczne, zmniejszając stężenia testosteronu poniżej poziomu kastracji z wyjątkiem preparatu o najniższej masie czą® steczkowej 20000 daltonów. Zatem, preparat polimeru ATRIGEL® zawierający octan leuproreliny jest skuteczny w zmniejszaniu zawartości testosteronu przez 1 miesiąc w szerokim zakresie mas cząsteczkowych polimeru, od 23000 do 45000 daltonów.
P r z y k ł a d 3
Preparat polimeru opisany w przykładzie 1, po poddaniu działaniu promieniowania gamma w ilości 20 kilogramów połączono z octanem leuproreliny i wstrzyknięto podskórnie 8 psom płci mę® skiej rasy beagle. Lupron® Depot zawierający 7,5 mg octanu leuproreliny wstrzyknięto domięśniowo innym 8 psom płci męskiej rasy beagle. Próbki osocza zebrano przed wstrzyknięciem i w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 i 36. Próbki osocza zanalizowano pod względem zawartości testosteronu w osoczu i leuproreliny w osoczu metodą RIA. Wartości stężeń testosteronu w osoczu podane w tabliPL 226 346 B1 cy 2 pokazały, że oba produkty były skuteczne u psów, zmniejszając poziom testosteronu do wartości ® poniżej poziomu ludzkiej kastracji, przy czym produkt Lupron® Depot wydawał się nieznacznie bardziej skuteczny po dłuższym stosowaniu. Przyjęto, że wynikło to ze stwierdzonych wyższych poziomów ® leuproreliny w osoczu w przypadku produktów Lupron® Depot w pośrednich punktach czasowych, jak ® pokazano w tablicy 3. W oparciu o te dane przyjęto, że produkt ATRIGEL® zawierający leuprorelinę ® byłby skuteczny, lecz może nie tak skuteczny, jak produkt Lupron® Depot.
T a b l i c a 2
Dane testosteronu w osoczu u psów Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27
T a b l i c a 3
Dane leuproreliny w osoczu u psów Poziomy leuproreliny, ng/ml
Czas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
P r z y k ł a d 4
Preparat polimeru opisany w przykładzie 1 wytworzono stosując warunki GMP, wprowadzono do strzykawki i poddano napromienianiu w dawce 20 kilogramów. Sterylny roztwór polimeru następnie połączono z octanem leuproreliny, który przesączono z wyjałowieniem do innej strzykawki. Dwie strzykawki połączono, zawartości mieszano razem przez 30 cykli i zawartości wstrzyknięto podskórnie pacjentom cierpiącym na raka prostaty, których poddano operacji usunięcia jądra.
PL 226 346 B1
Próbki osocza zbierano w czasie 28 dni i zanalizowano pod względem stężenia leuproreliny, stosując zwalidowaną metodę RIA.
Dane zestawione w tablicy 4 pokazują początkowe duże stężenia leku, a następnie prawie stałe poziomy w czasie 28 dni.
®
Gdy te dane porównano z wartościami dla Lupron® Depot opublikowanymi w literaturze, okazało się że uzyskano wartości zupełnie podobne i oczekuje się, że oba produkty zapewniają taką samą efektywność u pacjentów cierpiących na raka prostaty.
T a b l i c a 4
Dane leuproreliny w osoczu u ludzi Poziomy leuproreliny, ng/ml
Czas, dni ATRIGEL® Lupron® 1
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
1 Sharifi
P r z y k ł a d 5 ®
Produkt zawierający leuprorelinę ATRIGEL®, opisany w przykładzie 4 wstrzykiwano podskórnie (s. c.) pacjentom cierpiącym na raka prostaty w decydującej próbie klinicznej. Co 28 dni, pacjentom podawano kolejne iniekcje produktu aż do otrzymania serii 6 iniekcji.
Próbki osocza zbierano w różnych punktach czasu i analizowano pod względem stężenia testosteronu stosując zwalidowaną metodę RIA.
Wartości zestawione w tablicy 5 pokazały, że stężenia testosteronu w osoczu osiągnęły wartości kastracji 50 ng/dL (0,5 ng/ml) po 21 dniach.
Następnie, stężenia testosteronu obniżyły się do 7,77 ng/dL w dniu 56 i pozostawały na tym poziomie poprzez resztę czasu badania. Porównanie tych stężeń testosteronu z opublikowanymi warto® ściami otrzymanymi po zastosowaniu Lupron® Depot, podanymi w tablicy 5 wskazało, że produkt ®
ATRIGEL® leuprorelina jest bardziej skuteczny, ponieważ pozwala na uzyskanie niższego poziomu testosteronu u ludzi.
T a b l i c a 5
Dane testosteronu w osoczu u ludzi Poziomy testosteronu, ng/ml
Czas, dni ATRIGEL® Lupron®
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 15,0
84 7,77 5,0
112 6,93 5,0
140 7,41 5,0
168 7,58 5,0
1 = 36 pacjentów 2 = 56 pacjentów (Sharifi)
PL 226 346 B1
P r z y k ł a d 6
Poli(DL-laktyd-co-glikolid) o stosunku molowym laktydu do glikolidu 75/25 (Birmingham Polimer,
Inc.) rozpuszczono w NMP, uzyskując roztwór zawierający 45% wagowych polimeru. Tym roztworem 3 wypełniono strzykawki poliprolienowe o pojemności 3,0 cm3 z przyłączem męskim luer i wysterylizowano metodą wystawienia na działanie promieniowania gamma w dawce 23,2-24,6 kilogramów. Masa cząsteczkowa polimeru po napromienianiu wynosiła 15094 daltonów.
Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem poprzez filtr 0,2 μm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu z przyłączem męskim luer.
Wodny roztwór zamrożono i wodę usunięto przez wytworzenie próżni, uzyskując liofilizowany placek filtracyjny leuproreliny.
Dwie strzykawki połączono razem stosując element łączący bezpośrednio przed użyciem i zawartości obu strzykawek zmieszano przez przetłaczając substancję w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 40 cykli, uzyskując preparat zawierający 6% wagowych octanu leuproreliny.
Następnie, produkt zassano do strzykawki z przyłączem męskim luer i zamocowano na niej igłę o długości jednej drugiej cala, grubość 20.
Następnie, preparat zawierając octan leuproreliny wstrzyknięto podskórnie 5 psom płci męskiej ® rasy beagle w dawce docelowej 25,6 mg/kg/dobę. Dostępne w handlu 3-miesięczne peletki Lupron®
Depot wstrzykiwano domięśniowo 5 psom płci męskiej rasy beagle w takiej samej dawce docelowej.
®
Faktyczne dawki wynosiły 31,4 mg/kg/dobę dla preparatu ATRIGEL® z leuproreliną i 25,3 mg/kg/dobę ® dla produktu Lupron® Depot.
Przed wstrzyknięciem i w dniach 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 i 150, pobrano osocze od każdego z psów i zanalizowano pod względem zawartości testosteronu metodą RIA oraz pod względem stężenia leuproreliny metodą LC/MS/MS.
Dane wykazały, że poziomy leuproreliny w osoczu były faktycznie większe dla preparatu ATRIGEL® w porównaniu z produktem Lupron® Depot w czasie pierwszych 30 dni, lecz następnie obniżyły ® się do takich samych poziomów jak dla produktu Lupron® Depot w czasie następnych 120 dni (fig. 1).
Jednakże, poziomy testosteronu były porównywalne dla obu produktów podczas 70 dni, lecz następ® nie produkt Lupron® Depot nie zdołał utrzymać testosteronu na poziomie ludzkiej kastracji. Ten wynik był nieoczekiwany, z uwagi na porównywalne poziomy leuproreliny z obu produktów w później szych punktach czasowych.
P r z y k ł a d 7
Wytworzono taki sam preparat polimeru, jak opisany w przykładzie 6 i wprowadzono do strzy3 kawek z polipropylenu o pojemności 1,25 cm3 z przyłączem żeńskim luer, w objętości 440 ml.
Produkt wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 23-25 kilogramów. Masa cząsteczkowa polimeru po napromienianiu wynosiła 14800 daltonów.
Octan leuproreliny rozpuszczono w wodzie, przesączono z wyjałowieniem stosując filtr 0,2 μm i wprowadzono do strzykawki z polipropylenu o pojemności 1,00 cm3 z przyłączem męskim luer.
Roztwór wodny zamrożono i wodę usunięto metodą próżniową, uzyskując 28,2 mg liofilizowanego placka filtracyjnego octanu leuproreliny.
Bezpośrednio przed użyciem, dwie strzykawki połączono razem i zawartości mieszano przetłaczając substancje w obie strony pomiędzy dwoma strzykawkami przez 40 cykli, uzyskując homogeniczną mieszaninę zawierającą 6% wagowych octanu leuproreliny.
Następnie, preparat zassano do strzykawki z przyłączem męskim luer, strzykawki rozłączono i przyłączono do niej igłę długości jednej drugiej cala, grubość 20.
Preparat wstrzykiwano podskórnie 8 psom płci męskiej rasy beagle, uzyskując w sumie dostar® czoną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny. Dostępne w handlu 3-miesięczne peletki Lupron® Depot wstrzykiwano domięśniowo 8 psom płci męskiej rasy beagle.
Po 6 i 12 godzinach i w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 i 91 zebrano próbki osocza w celu analizy stężeń testosteronu i leuproreliny.
W dniu 91, zwierzętom wstrzyknięto ponownie preparaty i osocze zebrano po 6 i 12 godzinach, w dniu 91 i ponownie w dniach 92, 93, 94, 99 i 105. Średnie stężenia leuproreliny w osoczu były znacznie większe dla produktu Lupron® Depot niż preparatu ATRIGEL® w przedłużonych punktach czasowych, jak pokazano w tablicy 6 i na fig. 3.
®
Jednakże, stężenia testosteronu były faktycznie niższe w przypadku preparatu ATRIGEL®, jak pokazano w tablicy 7 i na fig. 4.
PL 226 346 B1
T a b l i c a 6
Średnie (SD) poziomy leuproreliny w osoczu (ng/ml) u psów (n = 8) po 3-miesięcznym podawaniu ATRIGEL® i LUPRON®
Czas, dni ATRIGEL® Lupron®
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
3 6,23 1,61
7 1,25 1,08
14 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
T a b l i c a 7
Średnie (SD) poziomy testosteronu w osoczu (ng/ml) u psów (n = 8) po 3-miesięcznym podawaniu ATRIGEL® i LUPRON®
Czas, dzień Wartość odniesienia, T Średnia T (ATRIGEL) Średnia T (LUPRON)
1 2 3 4
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
PL 226 346 B1 cd. tablicy 7
1 2 3 4
28 2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,20 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,09
105 2,29 0,05 0,08
P r z y k ł a d 8
Wytworzono trzy preparaty polimerów zawierające 45% wagowych 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolidu), mających różne masy cząsteczkowe i wprowadzono do strzykawek z polipropylenu o po3 jemności 1,25 cm3 z przyłączem żeńskim luer w objętości ogólnej 440 ml. Strzykawki wysterylizowano przez wystawienie na działanie promieniowania gamma w dawce 23-25 kilogramów.
Masy cząsteczkowe trzech polimerów po napromienieniu wynosiły 11901, 13308 i 21268. Te polimery roztwory połączono z liofilizowanym octanem leuproreliny w drugiej strzykawce i wstrzykiwano podskórnie psom w dawce 22,5 mg, jak opisano w przykładzie 7.
Próbki osocza pobrano w momencie wstrzyknięcia i w dniach 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 i 126.
Osocze poddano analizie pod katem stężenia testosteronu metodą RIA.
Dane wykazały, że dwa preparaty polimerów o niższych masach cząsteczkowych nie zmniejszały stężeń testosteronu poniżej poziomu kastracji dla całego okresu 90 dni, podczas gdy polimer o masie cząsteczkowej 21268 działał skutecznie w czasie 3 miesięcy.
P r z y k ł a d 9
Wytworzono dwa preparaty polimerów zawierające 45% wagowych 75/25 poli(DL-laktyd-coglikolidu) o różnych masach cząsteczkowych i wprowadzono do strzykawek z polipropylenu o pojem3 ności 1,25 cm3. Strzykawki wysterylizowano przez poddanie działaniu promieniowania gamma w dawce 24-27 kilogramów.
Masy cząsteczkowe tych dwóch polimerów po napromieniowaniu wynosiły 14864 i 26234 daltonów. Te roztwory polimerów połączono z liofilizowanym octan leuproreliny w innej strzykawce z poli3 propylenu o pojemności 1,25 cm3 i mieszano przez 40 cykli w celu otrzymania homogenicznej mieszaniny o zawartości octanu leuproreliny 6% wagowych.
Następnie, zawartość zassano do jednej strzykawki, strzykawki rozłączono i przyłączono igłę o długości jednej drugiej cala i grubości 20.
Następnie, preparat octanu leuproreliny wstrzykiwano podskórnie szczurom (5 zwierząt na grupę) w dawce 100 mg/kg/dobę (12 mg/kg).
Próbki osocza pobrano bezpośrednio przed podaniem i w dniach 3, 7, 14, 21, 35, 39, 63, 70, 80, 91, 105 i 132 od wszystkich zwierząt i zanalizowano je pod względem stężenia testosteronu, stosując metodę RIA.
Dane pokazane na fig. 5 wskazują, że preparaty obu polimerów o różnych masach cząsteczkowych skutecznie obniżały przez 132 dni zawartość testosteronu poniżej poziomu kastracji u ludzi.
PL 226 346 B1
Zastrzeżenia patentowe

Claims (1)

  1. Kompozycja w postaci zawiesiny lub roztworu, odpowiednia do zastosowania w tworzeniu implanta o kontrolowanym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera:
    a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 75/25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) bez końcowej grupy karboksylowej, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) lub jest obecna w 40 do 50% wag. kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable);
    b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy który stanowi N-metylo-2-pirolidon obecny w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
    c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRH u pacjenta.
    Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi poli(DL-laktyd-ko-glikolid) z grupą karboksylową chronioną przez grupę osłaniająca.
    Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że grupę osłaniającą stanowi grupa C1-C12 alkil podstawiony przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe.
    Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że alkil podstawiony przez dwie grupy hydroksylowe.
    Kompozycja według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że biodegradowalny poliester termoplastyczny ma średnią masę cząsteczkową 15000 do 45000.
    Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że leuprolid jest obecny w ilości 2% do 4% wagowych kompozycji.
    Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że leuprolid jest obecny w ilości 4% do 8% wagowych kompozycji.
    Kompozycją według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać do wstrzykiwania jako układ dostarczania podskórnego.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma objętość 0,20 mL do 0,40 mL.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma objętość 0,30 mL do 0,50 mL.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na miesiąc. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na trzy miesiące.
    Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do podawania raz na sześć miesięcy.
    Zastosowanie kompozycji zawierającej 75,25 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) w ilości 30 do 40% wag. kompozycji lub 40 do 50% wag. kompozycji, biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55 wag. kompozycji i leuprolid do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH u pacjenta, przy czym kompozycję stanowi biodegradowalny implant o kontrolowanym uwalnianiu in situ, który po wstrzyknięciu do ciała pacjenta ulega zestaleniu tworząc biodegradowalny implant.
    Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że pacjentem jest człowiek.
    Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu w czasie jego biodegradacji w organizmie pacjenta.
    Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały biodegradowalny implant przylega do tkanki w organizmie pacjenta.
    Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stały biodegradowalny implant uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość leuprolidu na drodze dyfuzji, erozji lub ich kombinacji. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że leuprolid stanowi octan leuprolidu. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu raka prostaty.
    Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że obniżenie poziomu LHRH jest przydatne w leczeniu endometriozy.
    Stały implant, znamienny tym, że zawiera:
    a) biokompatybilny termoplastyczny poliester, który stanowi poli (DL-laktyd-ko-glikolid) oraz
    PL 226 346 B1
    b) octan leuprolidu, przy czym stały implant zawiera stałą lub galaretowatą mikroporowatą matrycę, która stanowi rdzeń powleczony przez otoczkę.
    23. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera także biokompatybilny rozpuszczalnik organiczny, który jest mieszalny lub dyspergowalny w środowisku wodnym lub w płynie ustrojowym i który rozpuszcza termoplastyczny poliester.
    24. Stały implant według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera minimalną ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego.
    25. Stały implant według zastrz. 23, znamienny tym, że ilość biokompatybilnego rozpuszczalnika organicznego zmniejsza się w czasie.
    26. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że w jego rdzeniu znajdują się pory o średnicy od 1 do 1000 mikrometrów.
    27. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że w jego otoczce znajdują się pory o średnicy mniejszej od porów rdzenia.
    28. Stały implant według zastrz. 22, znamienny tym, że pory w jego otoczce mają taką wielkość, że otoczka jest funkcjonalnie nieporowata w porównaniu z rdzeniem.
    29. Zastosowanie kompozycji zdolnej do płynięcia (flowable) jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu, w którym kompozycja zawiera:
    a) biodegradowalny poliester termoplastyczny, który stanowi 50/50 poli(DL-laktyd-ko-glikolid) posiadający grupę karboksylową, obecny w 30 do 40% wag. kompozycji;
    b) biokompatybilny polarny rozpuszczalnik aprotonowy, który stanowi N-metylo-2-pirolidon w ilości 50 do 60% wag. kompozycji, 60 do 70% wag. kompozycji lub 45 do 55% wag. kompozycji; i
    c) octan leuprolidu w ilości wystarczającej do zredukowania poziomów LHRK u pacjenta.
PL361671A 2000-09-21 2001-09-21 Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu PL226346B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/666,174 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US09/711,758 2000-11-13
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) 2000-09-21 2001-09-21 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361671A1 PL361671A1 (pl) 2004-10-04
PL226346B1 true PL226346B1 (pl) 2017-07-31

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361671A PL226346B1 (pl) 2000-09-21 2001-09-21 Kompozycja, zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do stosowania w obniżaniu poziomu LHRH, stały implant, zastosowanie kompozycji jako implantu o kontrolowanym uwalnianiu

Country Status (26)

Country Link
US (8) US6565874B1 (pl)
EP (3) EP2158900B1 (pl)
JP (4) JP2004510807A (pl)
KR (1) KR100831113B1 (pl)
CN (2) CN101669900B (pl)
AT (2) ATE458469T3 (pl)
AU (4) AU2001292931B2 (pl)
BR (1) BRPI0114069B8 (pl)
CA (1) CA2436275C (pl)
CY (3) CY1106045T1 (pl)
CZ (1) CZ303134B6 (pl)
DE (2) DE60111068T3 (pl)
DK (3) DK2158900T3 (pl)
ES (3) ES2341777T7 (pl)
HU (1) HU228386B1 (pl)
IL (2) IL155006A0 (pl)
IS (1) IS6794A (pl)
MX (1) MXPA03002552A (pl)
NZ (1) NZ525210A (pl)
PL (1) PL226346B1 (pl)
PT (3) PT1322286E (pl)
RU (1) RU2271826C2 (pl)
SI (1) SI1322286T1 (pl)
SK (1) SK287528B6 (pl)
WO (1) WO2002030393A2 (pl)
ZA (1) ZA200302944B (pl)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
US7019106B2 (en) * 2000-08-07 2006-03-28 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
US8470359B2 (en) * 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
TWI332407B (en) 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
DK2311432T3 (en) 2002-06-07 2015-02-02 Dyax Corp Modified Kunitz domain polypeptides and their use in reducing ischemia or the onset of a systemic inflammatory response associated with a surgical procedure
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
WO2004081196A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
NZ542459A (en) * 2003-03-14 2008-12-24 Debio Rech Pharma Sa Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
AU2004235744A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Archimedes Development Limited Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
US20040247672A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
AU2004268145B2 (en) * 2003-08-29 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly-PEGylated protease inhibitors
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2007517522A (ja) * 2004-01-07 2007-07-05 トリメリス，インコーポレーテッド ＨＩＶｇｐ４１ＨＲ２由来の合成ペプチド、およびヒト免疫不全ウイルスの伝播を阻止する治療におけるその使用
CA2552758A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
WO2005070444A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
EP1703895A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
CN100548271C (zh) 2004-01-20 2009-10-14 阿勒根公司 用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物
BRPI0506793A (pt) * 2004-02-20 2007-05-22 Rinat Neuroscience Corp métodos de tratamento de obesidade ou diabetes com o uso de nt-4/5
US7829105B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-09 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone
WO2005085312A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Biocompatible polymer compositions for dual or multistaged curing
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
CA2573668A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
AU2005316545A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
KR101072239B1 (ko) * 2005-06-07 2011-10-12 생-고뱅 세라믹스 앤드 플라스틱스, 인코포레이티드 촉매 캐리어
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
BRPI0614537A2 (pt) 2005-08-08 2017-06-06 Cytyc Corp método para aumentar a distância entre a superfície externa e tecido próxima a um local de extração cirúrgica e tecido corporal sensível e para aumentar a distância entre uma cavidade deixada por remoção cirúrgica de um tumor e uma pele do paciente
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070106271A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
AU2007207618B2 (en) * 2006-01-18 2011-03-24 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions with enhanced stability
CA2637707A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
EP1989220B1 (en) 2006-02-02 2011-12-14 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
CN101400367A (zh) * 2006-02-02 2009-04-01 瑞纳神经科学公司 施用trkb激动剂治疗不希望的重量减轻或进食障碍的方法
WO2007103346A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable composition and implantable biomedical articles
RU2456018C2 (ru) 2006-07-11 2012-07-20 КьюПиЭс, ЭлЭлСи Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
JP5340161B2 (ja) * 2006-11-09 2013-11-13 アルコン リサーチ， リミテッド 水不溶性ポリマーマトリックスを含む涙点プラグ
TWI409081B (zh) * 2006-11-09 2013-09-21 Alcon Res Ltd 用於藥物輸送之水不溶性聚合物基質
JP4564098B2 (ja) 2006-12-18 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 徐放性組成物およびその製造法
US20090112197A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
DK3660073T3 (da) * 2007-02-15 2023-09-18 Tolmar International Ltd Poly(lactid-co-glycolid) med lav sprængning
BRPI0809995A2 (pt) * 2007-04-03 2015-07-21 Trimeris Inc Composição, e, métodos para a liberação prolongada de um peptídeo em um paciente e para melhorar um sintoma associado com uma infecção por hiv
BRPI0811319A2 (pt) * 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
JP5385283B2 (ja) * 2007-09-11 2014-01-08 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 治療剤としてのウロコルチンおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子の使用
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) * 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US8557273B2 (en) * 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US8846068B2 (en) * 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US9132085B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US9308162B2 (en) * 2008-06-03 2016-04-12 Tolmar Therapeutics, Inc. Biocompatible oligomer-polymer compositions
AU2009255675B2 (en) * 2008-06-03 2014-10-09 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
US9486531B2 (en) 2008-06-03 2016-11-08 Indivior Uk Limited Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
ES2589106T3 (es) 2010-05-31 2016-11-10 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composición inyectable antipsicótica de liberación controlada
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
SI2394663T1 (sl) 2010-05-31 2022-02-28 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Sestave za injicirane biološko razgradljive vsadke in situ
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
WO2011161531A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
WO2012075451A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and gaba compounds in a biodegradable polymer carrier
WO2012075447A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
MX347090B (es) 2010-12-29 2017-04-11 Medincell Composiciones de suministro de farmacos biodegradables.
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
WO2012142419A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Lifecell Corporation Regenerative materials
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2859657C (en) 2011-12-20 2021-03-02 Lifecell Corporation Acellular tissue matrix particles and flowable products comprising them
CA2860850C (en) 2011-12-20 2019-05-21 Lifecell Corporation Sheet tissue products
EP3797801A1 (en) 2012-01-24 2021-03-31 LifeCell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
BR112014026090A8 (pt) 2012-04-24 2019-08-27 Lifecell Corp composição de matriz tecidual apta a fluir
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
ES2753156T3 (es) 2012-07-13 2020-04-07 Lifecell Corp Procedimientos de tratamiento mejorado de tejido adiposo
AU2013323747B2 (en) 2012-09-26 2017-02-02 Lifecell Corporation Processed adipose tissue
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
CN104994893B (zh) 2013-02-06 2018-01-05 生命细胞公司 用于组织产物的局部改性的方法
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
EP3122782A4 (en) 2014-03-27 2017-09-13 Dyax Corp. Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
EP3804698B1 (en) * 2015-08-03 2024-01-31 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
CN108289844B (zh) * 2015-11-16 2021-09-14 赢创运营有限公司 包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射溶液
EP4374861A3 (en) 2015-11-16 2024-08-07 MedinCell S.A. A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
CA3025501A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
WO2018102700A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
WO2018118944A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
CN110234336A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 维鲁公司 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
AU2018338924B2 (en) 2017-09-27 2020-05-21 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
EP3697460A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 LifeCell Corporation Adipose tissue products and methods of production
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
EP4309686A3 (en) 2017-10-19 2024-02-07 LifeCell Corporation Flowable acellular tissue matrix products and methods of production
GB2568526A (en) 2017-11-20 2019-05-22 Rebio Tech Oy Composition
WO2019125358A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Foresee Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions having a selected release duration
WO2019226519A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
AU2019275406B2 (en) 2018-05-24 2024-11-14 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
UY38386A (es) * 2018-09-25 2020-04-30 Tolmar Int Ltd Sistema de suministro de polímero líquido para la administración prolongada de fármacos
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
EP3975990A1 (en) 2019-05-27 2022-04-06 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
EP3976127B1 (en) 2019-05-30 2025-09-24 LifeCell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
EP4173614A4 (en) 2020-06-30 2024-08-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Injectable composition comprising gnrh derivatives
CA3197170A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
JP7522322B2 (ja) 2020-12-23 2024-07-24 トルマー インターナショナル リミテッド 混合シリンジ弁アセンブリのためのシステムおよび方法
WO2022231930A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US12594236B2 (en) 2021-07-16 2026-04-07 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
US12318387B2 (en) 2021-07-16 2025-06-03 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
KR20240079177A (ko) 2022-11-28 2024-06-04 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2025008759A1 (en) * 2023-07-05 2025-01-09 Tolmar International Limited Polymeric leuprolide acetate formulations
WO2025124422A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 长春金赛药业有限责任公司 一种原位皮下植入的女性激素调节组合物及其制备方法和应用
US20250248927A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Device for Release of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist or Antagonist
WO2025196632A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Tolmar International Limited Systems and methods for mixing syringe valve assemblies and syringe formulations

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RU2084458C1 (ru) * 1993-05-27 1997-07-20 Институт высокомолекулярных соединений РАН Декапептид, обладающий противоопухолевой активностью
ES2258495T3 (es) 1994-04-08 2006-09-01 Qlt Usa, Inc. Composiciones de administracion liquida de farmacos.
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) * 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
ATE277595T1 (de) * 1996-02-02 2004-10-15 Alza Corp Implantierbares system mit verzögerter wirkstofffreisetzung
JP2002512597A (ja) * 1996-12-20 2002-04-23 アルザ コーポレイション 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) * 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
KR100421246B1 (ko) * 1999-09-10 2004-03-04 미쯔이카가쿠 가부시기가이샤 분해성을 가지는 폴리우레탄수지
US8470359B2 (en) * 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2005059003A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Also Published As

Publication number Publication date
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
US6773714B2 (en) 2004-08-10
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
CN101669900A (zh) 2010-03-17
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
IL155006A (en) 2007-06-03
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
SK287528B6 (sk) 2011-01-04
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
AU9293101A (en) 2002-04-22
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
US9254307B2 (en) 2016-02-09
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
PT1586309E (pt) 2010-05-28
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
PT2158900E (pt) 2013-03-11
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
PT1322286E (pt) 2005-08-31
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
IS6794A (is) 2003-04-23
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
NZ525210A (en) 2004-10-29
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
CN100536922C (zh) 2009-09-09
CA2436275C (en) 2007-01-02
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
CN1474685A (zh) 2004-02-11
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
BR0114069A (pt) 2004-02-10
US6565874B1 (en) 2003-05-20
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
IL155006A0 (en) 2003-10-31
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
PL361671A1 (pl) 2004-10-04
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
US8486455B2 (en) 2013-07-16
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
ZA200302944B (en) 2004-08-24
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
CN101669900B (zh) 2013-07-24
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
EP2158900B1 (en) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100831113B1 (ko) 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1139596B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1141459B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy