PL226954B1 - Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny - Google Patents

Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny

Info

Publication number
PL226954B1
PL226954B1 PL378064A PL37806404A PL226954B1 PL 226954 B1 PL226954 B1 PL 226954B1 PL 378064 A PL378064 A PL 378064A PL 37806404 A PL37806404 A PL 37806404A PL 226954 B1 PL226954 B1 PL 226954B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
mixture
Prior art date
Application number
PL378064A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378064A1 (pl
Inventor
Jerôme Emile Georges Guillemont
Elisabeth Thérese Jeanne Pasquier
Jan Heeres
Kurt Hertogs
Eva Bettens
Paulus Joannes Lewi
Jonge Marc René De
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Hendrik Maarten Vinkers
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PL378064A1 publication Critical patent/PL378064A1/pl
Publication of PL226954B1 publication Critical patent/PL226954B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są inhibitory replikacji wirusa HIV o wzorze (I), ich N-tlenki, ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji, ich czwartorzędowe związki aminowe oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, ich zastosowanie w medycynie, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirymidyny hamująca replikację wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna i produkt ją zawierający oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny.
Pochodne pirymidyny mają zdolność hamowania replikacji wirusa HIV (ludzki wirus niedoboru odpornościowego), służą do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia zakażeń wirusem HIV.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są szczególne nowe grupy pochodnych pirymidyny posiadające zdolność do replikacji wirusa HIV. W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych numery WO 99/50250, WO 00/27825 i WO 01/85700 przedstawiono pewne podstawione aminopirymidyny oraz w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 99/50256 i w europejskim opisie patentowym numer EP 834 507 przedstawiono aminotriazyny o zdolności hamowania replikacji HIV.
Związki według wynalazku różnią się budową od uprzednio opisanych związków oraz aktywnością farmakologiczną i/lub mocą farmakologicznego działania. Stwierdzono, że związki według wynalazku nie tylko działają korzystnie pod kątem ich zdolności do hamowania replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego (HIV), lecz także wykazują zwiększoną zdolność do hamowania replikacji zmutowanych szczepów, w szczególności szczepów, które wykazują oporność w odniesieniu do dostępnych w handlu środków leczniczych, tak zwane leko-oporne lub wielo-leko-oporne szczepy HIV.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna pirymidyny o wzorze (I):
jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub jej stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym:
m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
q oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2;
X1 oznacza grupę o wzorze -NH-, -O-;
3
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C1-C6)-alkilową;
R4 oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową;
R17 każdy niezależnie oznacza grupę cyjanową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę 13 14 o wzorze -C (=O)-NR13R14, grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową;
oraz jeśli to możliwe R17 może także być przyłączony do grupy o wzorze -CH2CH2CH2- za po17 mocą podwójnego wiązania, tym samym, R17 oznacza grupę o wzorze =O, =N-CN, =N-O-CH2-C6H5, =N-O-CH2-fenyl, =CH-CN lub grupę o wzorze =C(CH3)CN;
14
R13 i R14 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja, która zawiera (a) skuteczną ilość związku o wzorze (I), jak przedstawiono powyżej i (b) nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji. Przedmiotem wynalazku jest produkt, który zawiera (a) związek o wzorze (I), jak przedstawiono powyżej i (b) inny związek o aktywności przeciwko retrowirusom, będący połączonym preparatem do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub w kolejności, w celu leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), jak przedstawiono powyżej, w którym (a) indan o wzorze (a-1) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (a-2):
CN
ΗΧ· (R4>m
(a-3)
PL 226 954 B1 przy czym reagent (a-2) jest związkiem o wzorze ogólnym:
w którym podstawniki posiadają znaczenia jak określono powyżej oraz podstawnik W1 oznacza grupę opuszczającą.
Określenie „grupa (C1-C6)-alkilowa” przedstawione jako odrębna grupa lub jako część grupy, oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa 1-metyloetylowa, grupa butylowa oraz grupa pentylowa, grupa heksylowa, grupa 2-metylo-butylowa i tym podobne.
Określenie (=O) oznacza grupę karbonylową, jeśli przyłączona jest do atomu węgla.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu.
Linie rysowane od podstawników w układzie pierścieni wskazują, że wiązanie może być przyłączone do jakiegokolwiek odpowiedniego atomu w pierścieniu.
W celu zastosowania do leczenia, wybiera się takie sole związków o wzorze (I), w których jon towarzyszący jest jonem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Jednak, można również stosować sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania związku dopuszczonego do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, zarówno dopuszczone do stosowania w farmacji jak i te, które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, zawarto w zakresie niniejszego wynalazku.
Addycyjne sole dopuszczone do stosowania w farmacji oznaczają aktywne leczniczo i nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, w które można przekształcić związki o wzorze (I). Sole te można wytwarzać za pomocą działania na zasadową postać odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, na przykład kwas chlorowcowodorowy, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; lub kwas organiczny, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-oksopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylo-benzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfamowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksy-benzoesowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie, sól można przekształcić w postać wolnej zasady za pomocą działania substancji alkalicznej.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można przekształcać w ich leczniczo aktywne nietoksyczne sole z metalami lub sole addycyjne z aminami, za pomocą działania odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie zasadowe sole obejmują, na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z organicznymi zasadami, na przykład z pierwszorzędową, drugorzędową i trzeciorzędową alifatyczną lub aromatyczną aminą, taką jak metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, cztery izomery butyloaminy, dimetyloamina, dietyloamina, dietanoloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, pirolidyna, pi perydyna, morfolina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, chinuklidyna, pirydyna, chinolina i izochinolina, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiol, sole hydrabaminy i sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne. Odwrotnie, postać soli można przekształcać w postać wolnego kwasu, za pomocą działania kwasem.
Określenie „sole addycyjne” obejmuje również wodziany i solwaty soli addycyjnych, które można tworzyć ze związków o wzorze (I). Przykłady takich postaci obejmują, na przykład wodziany, alkoholany i tym podobne.
Podkreślić należy, że związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne i stereochemicznie izomeryczne postacie mogą zawierać jeden lub wiele centrów chiralności i występują jako stereochemiczne postacie izomeryczne.
Określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” jakie stosuje się w niniejszym opisie obejmuje wszystkie możliwe postacie stereoizomeryczne, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne lub fizjologicznie czynne pochodne. O ile nie wspomniano lub nie wykazano inaczej,
PL 226 954 B1 chemiczne określenie związków obejmuje mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również każdą z poszczególnych izomerycznych postaci o wzorze (I) i ich soli, solwatów, w postaci zasadniczo uwolnionej, na przykład związanych z mniej niż 10%, korzystnie mniej niż 5%, w szczególności mniej niż 2% i najkorzystniej mniej niż 1% innego izomeru. Tym samym, jeśli związek o wzorze (I) określony jest jako (E), to związek ten zasadniczo nie zawiera izomeru (Z).
W szczególności, centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub konfigurację S; podstawniki w dwuwartościowej grupie cyklicznej (częściowo) nasyconej mogą być w konfiguracji cis lub konfiguracji trans. Związki posiadające podwójne wiązanie mogą wykazywać stereochemię E (entgegen) lub stereochemię Z (zusammen) przy wymienionym podwójnym wiązaniu. Określenia cis, trans, R, S, E i Z są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie.
Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) oczywiście mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Dla pewnych związków o wzorze (I), ich prekursorów, soli, solwatów oraz związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, absolutna konfiguracja stereochemiczna nie będzie określana doświadczalnie. W tych przypadkach postać stereoizomeryczna, którą izoluje się jako pierwszą, określa się jako „A” oraz postać drugą określa się jako „B”, bez dalszego badania ich stereochemicznej konfiguracji. Jednak, wymienione stereoizomeryczne postacie „A” i „B” można niedwuznacznie charakteryzować, na przykład pod kątem ich skręcalności optycznej w przypadku enancjomerycznych zależności „A” i „B” Specjalista w tej dziedzinie wiedzy może określić absolutną konfigurację takich związków, sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą dyfrakcji promieniami Roentgena. W przypadku mieszanin stereoizomerycznych „A” i „B” postacie te można następnie rozdzielać, po czym pierwsze izolowane frakcje określać jako „A1” i „B1” zaś drugie jako „A2” i „B2” bez dalszego badania ich aktualnej stereochemicznej konfiguracji.
Pewne związki o wzorze (I) mogą występować w ich postaciach tautomerycznych. Takie postacie, jakkolwiek nie są dokładnie przedstawiane w powyższym wzorze, to mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Ponadto stosowane w niniejszym opisie określenie „związki o wzorze (I)” obejmuje również ich sole i ich stereochemiczne postacie izomeryczne. Szczególnie interesujące są stereochemicznie czyste postacie związków o wzorze (I).
Synteza
Związki o wzorze (I) można wytwarzać licznymi sposobami, które poniżej przedstawia się bardziej szczegółowo.
Związki o wzorze (I) zwykle można wytwarzać za pomocą reakcji indanu (a-1) z pochodną pirymidyny (a-2). Grupy HX1 i W1 wybiera się tak, aby X1 stanowił grupę wiążącą.
Reagent (a-2) o wzorze ogólnym:
PL 226 954 B1
W szczególności W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i X1 oznacza heteroatom. Przykłady odpowiednich grup odszczepialnych w związku (a-2) obejmują atom chlorowca, w szczególności atom chloru i atom bromu, grupę tosylanową, grupę mesylanową, grupę trifluorometanosulfonianową i tym podobne grupy.
Przekształcenie związku (a-1) i związku (a-2) w związek (a-3) zgodnie z powyższym schematem szczególnie korzystnie przeprowadza się, gdy W1 oznacza grupę odszczepialną i X1 oznacza heteroatom, taki jak grupa o wzorze -NH-, atom tlenu -O-. Przekształcenie szczególnie korzystnie przeprowadza się w przypadku, gdy X1 oznacza atom tlenu -O-.
Powyższą reakcję zwykle przeprowadza się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład acetonitryl, alkohole, takie jak na przykład etanol, 2-propanol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, polarne rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak N,N-dimetyloformamid; N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon, [bmim]PF5; etery, takie jak 1,4-dioksan, monometylowy eter glikolu propylenowego.
W przypadku, gdy X1 oznacza grupę o wzorze -NH-, reakcję związku (a-1) z reagentem (a-2) zwykle przeprowadza się w obojętnych warunkach lub korzystnie, w warunkach kwasowych, zwykle w podwyższonej temperaturze w czasie mieszania. Kwasowe warunki można zapewnić za pomocą dodawania odpowiednich ilości odpowiedniego kwasu lub przy użyciu kwasowych rozpuszczalników, na przykład kwasu chlorowodorowego rozpuszczonego w alkanolu, takim jak 1- lub 2-propanol lub w acetonitrylu.
Powyższą reakcję można przeprowadzić w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład acetonitryl, alkohol, taki jak na przykład etanol, 2-propanol, 2-propanol - HCl; N,N-dimetyloformamid; N,N-dimetyloacetamid; 1-metylo-2-pirolidynon; 1,4-dioksan, eter monometylowy glikolu propylenowego.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się 2-propanol, 6 normalny roztwór chlorowodoru w 2-propanolu lub acetonitryl, zwłaszcza acetonitryl. Ewentualnie można stosować wodorek sodu.
W przypadku, gdy X1 oznacza atom tlenu -O-, reakcję zwykle przeprowadza się poniższym sposobem. Związek pośredni (a-1) poddaje się reakcji w czasie mieszania w pokojowej temperaturze z wodorkami w organicznym rozpuszczalniku. Następnie rozpuszczalnik, taki jak N-metylopirolidynon, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid dodaje się do mieszaniny i następnie dodaje się reagent (a-2). Zwykle, mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie nocy w podwyższonej temperaturze w celu uzyskania związku (a-3).
Związki o wzorze (I) można także wytwarzać za pomocą reakcji przedstawionej na poniższym schemacie.
Indan o wzorze (a-1) poddaje się reakcji z pirymidyną o wzorze (a-9), w którym podstawniki posiadają znaczenia, jak przedstawiono powyżej i W1 oznacza grupę odszczepialną, taką jak na przykład atom chlorowca, grupa trifluorometanosulfonowa, tosylanowa, metylosulfonylowa i tym podobne, uzyskując związek pośredni o wzorze (a-10). Reakcje tę można przeprowadzać sposobem podobnym do opisanego powyżej dla reakcji związku o wzorze (a-1) ze związkiem o wzorze (a-2), w szczególności dla różnych możliwych łańcuchów wiążących o wzorze -X1-. Jeśli jest to konieczne grupa W1, która nie
PL 226 954 B1 wpływa na przebieg tej reakcji, może być zastąpiona prekursorową grupą odszczepialną, taką jak grupa pochodząca od grupy OH, która w pewnym etapie reakcji jest przekształcana w grupę odszczepialną, na przykład przekształca się grupę OH w atom chlorowca lub za pomocą reakcji z odpowiednim reagentem, takim jak tlenochlorek fosforu, chlorek tosylu, chlorek mesylu i tym podobne.
Końcowy produkt o wzorze (I) można wytwarzać z tego związku wyjściowego o wzorze (a-10) za pomocą reakcji z podstawionym związkiem amino-aromatycznym o wzorze (a-11) w reakcji typu arylowania.
Rozpuszczalnikami odpowiednimi dla reakcji związku o wzorze (a-1) ze związkiem o wzorze (a-9) i związku o wzorze (a-10) ze związkiem o wzorze (a-11) są etery, na przykład 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, alkohole: etanol, propanol, butanol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, monometylowy eter glikolu propylenowego, aprotyczne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidynon i tym podobne. Jeśli jest to konieczne, można dodawać zasadę. Odpowiednie dla tej reakcji zasady obejmują, na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietyloetanoamina, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
W sposobach otrzymywania, produkty reakcji izoluje się z mieszaniny reakcyjnej i jeśli jest to konieczne, dalej oczyszcza zgodnie ze sposobami zwykle znanymi w tej dziedzinie wiedzy, takimi jak na przykład ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, ucieranie i chromatografia.
Ponadto, związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą przekształcania związków o wzorze (I) w każdy inny związek sposobem znanym w tej dziedzinie sposobem reakcji przekształcenia.
Związki o wzorze (I) posiadające podwójne wiązanie węgiel-węgiel, można redukować do odpowiednich związków z pojedynczym wiązaniem, przy użyciu katalitycznego sposobu wodorowania. Zgodnie z tymi sposobami stosuje się katalizator z metalu szlachetnego.
Korzystnym jest katalizator palladowy. Katalizator palladowy (Pd) może być katalizatorem jednorodnym, takim jak na przykład Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd (PPh3)2Cl2, bis(dibenzylidenoaceton)pallad, metallocykliczna pochodna tiometylo-fenyloglutaramidu i tym podobne lub heterogeniczny katalizator palladowy, taki jak na przykład pallad osadzony na węglu aktywowanym, pallad osadzony na tlenku metalu, pallad osadzony na zeolicie.
Korzystnie, katalizator palladowy jest palladowym katalizatorem heterogenicznym, bardziej korzystnie palladem osadzonym na węglu aktywowanym (Pd/C). Pd/C jest katalizatorem dającym się usuwać, jest trwały i stosunkowo niedrogi. Można go łatwo oddzielać z mieszaniny reakcyjnej, za pomocą sączenia, tym samym zmniejszając ryzyko pozostawienia śladów Pd w końcowym produkcie. Zastosowanie Pd/C pozwala także na unikanie konieczności stosowania ligandów, takich jak na przykład ligandy fosfinowe, które mogą być kosztowne, toksyczne i mogą zanieczyszczać syntezowane produkty.
Pewne związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemicznie izomeryczne postacie wymienionych związków pośrednich można otrzymywać za pomocą stosowania znanych w tej dziedzinie sposobów. Na przykład diastereoizomery można rozdzielać sposobami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub metody chromatograficzne, na przykład metodą przeciwprądu, chromatografią cieczową i tym podobnymi. Enancjomery można otrzymywać z racemicznych mieszanin, po pierwsze przez przekształcenie wymienionych racemicznych mieszanin z odpowiednimi czynnikami rozdzielającymi, takimi jak na przykład chiralne kwasy, w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków; następnie metodą fizyczną rozdziela się wymienione mieszaniny diastereomerycznych soli lub związki, za pomocą, na przykład selektywnej krystalizacji lub metodami chromatograficznymi, na przykład metodą chromatografii cieczowej i tym podobnymi sposobami; oraz na koniec przekształcenia wymienionych rozdzielonych soli lub związków diastereomerycznych w odpowiednie enancjomery. Czyste stereochemicznie izomeryczne postacie można także otrzymywać z czystych stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że przeprowadzane reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) i związków pośrednich obejmuje chromatografię cieczową, w szczególności chromatografię cieczową przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej.
Pewne związki pośrednie i substancje wyjściowe są związkami znanymi, mogą być dostępne w handlu lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami lub pewne związki o wzorze (I) lub przedstawione substancje pośrednie można wytwarzać sposobem przedstawionym w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych, złożonych za numerami WO 99/50250 i WO 00/27825.
PL 226 954 B1
Związki pośrednie o wzorze (a-2), w których W1 oznacza grupę odszczepialną, można wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (b—1) z odpowiednim środkiem chlorowcującym, na przykład N-bromoimidem kwasu bursztynowego, N-chloroimidem kwasu bursztynowego, PCI3, PCI5 lub ze środkiem wprowadzającym odpowiednią grupę odszczepialną o wzorze (b-2), w którym W1 oznacza grupę odszczepialną i L oznacza część środka wprowadzającego grupę odszczepialną, taką jak na przykład POCI3, chlorek trifluorometanosulfonylu, chlorek tosylu, chlorek metylu i tym podobne.
Reakcję tę zwykle przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, jeśli jest to pożądane, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład octanu sodu, octanu potasu, N,N-dietyloetanoaminy, wodorowęglanu sodu, wodorotlenku sodu i tym podobnych.
Jako odpowiednie rozpuszczalniki w wymienionej powyżej reakcji stosuje się, na przykład acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, ciecze jonowe, na przykład [bmim]PF6, N,N-dimetyloformamid, wodę, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon i tym podobne.
Związki o wzorze (I), które wytwarza się sposobami opisanymi powyżej można otrzymywać jako mieszaniny postaci stereoizomerycznych, w szczególności w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, którą można między sobą rozdzielać sposobami rozdziału znanymi w tej dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie postacie diastereomerycznych soli za pomocą reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wymienione diastereomeryczne postacie soli następnie rozdziela się, na przykład za pomocą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia za pomocą środków alkalicznych. Alternatywnym sposobem rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) jest prowadzenie chromatografii cieczowej przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione, czyste stereochemicznie, izomeryczne postacie można także wytwarzać z odpowiednich stereochemicznie czystych postaci izomerycznych z odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie.
Korzystnie, jeśli pożądany jest szczególny stereoizomer, wymieniony związek można wytwarzać na drodze syntezy sposobami stereospecyficznymi. Takie sposoby będą korzystnie wykorzystywały enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Zrozumiałym jest dla specjalistów w tej dziedzinie, że prowadzeniu reakcji sposobami opisanymi powyżej może towarzyszyć potrzeba blokowania funkcjonalnych grup w związkach pośrednich grupami ochraniającymi.
Funkcjonalne grupy, które korzystnie poddaje się ochranianiu, obejmują grupę hydroksylową, grupę aminową i grupę karboksylową. Odpowiednie grupy ochraniające dla grupy hydroksylowej, obejmują grupy trialkilosililowe (na przykład grupę Illrz.-butylodimetylosililową, grupę Illrz.-butylodifenylosililową lub grupę trimetylosililową), grupę benzylową i grupę tetrahydropiranylową. Odpowiednie grupy ochraniające dla grupy aminowej, obejmują grupę Illrz.-butylooksykarbonylową lub grupę benzyloksykarbonylową. Odpowiednie grupy ochraniające dla grupy karboksylowej, obejmują estrową grupę (C1-C6)-alkilową lub grupę benzylową.
Ochranianie i usuwanie grupy ochraniającej grupy funkcjonalne można przeprowadzać przed lub po reakcji.
Stosowanie grupy ochraniającej w pełni opisano w monografii „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydanej przez J. W. F. Mc Omie, Plenum Press (1973), i „Protective Groups in Organie Synthesis” 2 wydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).
Związki o wzorze (I) wykazują właściwości przeciwko retrowirusowi, czyli zdolność hamowania odwrotnej transkryptazy, w szczególności przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru opornościowego (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem nabytego zespołu niedoboru odpornościowego (AIDS) u ludzi. Wirus HIV zakaża przede wszystkim ludzkie komórki T-4 i uszkadza je lub zmienia ich normalne czynności, zwłaszcza koordynację układu odpornościowego. W wyniku tego, w organizmie zakażonego pacjenta zmniejsza się liczba komórek T-4, które ponadto zachowują się nienormalnie.
PL 226 954 B1
Ponadto, uszkodzenie immunologicznego układu uniemożliwia zwalczanie zakażeń i schorzeń nowotworowych, po czym zakażony wirusem HIV pacjent zwykle umiera w wyniku opornych do leczenia zakażeń, takich jak zapalenie płuc lub nowotwory. Inne choroby związane z zakażeniem HIV, obejmują trombocytopenię, mięsak Kaposi'ego i zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującego się postępującą demielizacją, powodującego demencję i objawy, takie jak postępujące upośledzenie wymowy, ataksję i dezorientację. Zakażenie HIV może ponadto być związane z obwodową neuropatią, postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).
Związki według niniejszego wynalazku wykazują również aktywność przeciwko leko- i wieloleko-opornym szczepom HIV, w szczególności przeciwko leko- i wielo-leko-opornym szczepom HIV-1, bardziej szczegółowo, związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwko szczepom HIV, zwłaszcza przeciwko szczepom HIV-1, które wykazują oporność wobec jednego lub wielu znanych w tej dziedzinie nie-nukleozydowym inhibitorom odwrotnej transkryptazy. Znane w tej dziedzinie nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż związki według niniejszego wynalazku i w szczególności są handlowymi nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Związki według niniejszego wynalazku wykazują niewielkie lub nie wykazują zdolności do wiązania się z ludzką a-1 kwasową glikoproteiną; ludzka a-1 kwasowa glikoproteina nie wpływa lub tylko w niewielkim stopniu wpływa na skierowaną przeciwko HIV aktywność związków według wynalazku.
Ze względu na ich właściwości przeciwretrowirusowe, zwłaszcza ich właściwości przeciwko wirusowi HIV, szczególnie ich aktywność przeciwko HIV-1, związki o wzorze (I), ich addycyjne sole dopuszczone do stosowania w farmacji i ich stereochemicznie izomeryczne postacie są użyteczne do leczenia pacjentów zakażonych HIV i zapewnienia profilaktyki w odniesieniu do tych zakażeń. Zwykle, związki według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu ciepłokrwistych zwierząt zakażonych wirusami, w których rozwoju pośredniczy lub który zależy od enzymu odwrotnej transkryptazy. Schorzenia, którym można zapobiegać lub które można leczyć związkami według niniejszego wynalazku, zwłaszcza schorzenia związane z wirusem HIV i innymi patogennymi retrowirusami, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak również przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego wywołane retrowirusem, takie jak na przykład związane z HIV demencja i stwardnienie rozsiane.
Związki według niniejszego wynalazku, które obejmują jakąkolwiek podgrupę wymienioną w niniejszym opisie, można stosować w lecznictwie w szczególności przeciwko wymienionym powyżej chorobom. Wymienione stosowanie w lecznictwie lub sposób leczenia obejmują podawanie pacjentom zakażonym wirusem HIV ilości skutecznej do zwalczenia choroby związanem z wirusem HIV lub innymi patogennymi retrowirusami, zwłaszcza wirusa HIV-1. W szczególności, związki o wzorze (I) można stosować do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV.
Ze względu na ich farmakologiczne właściwości, związki o wzorze (I) zapewniają sposób leczenia lub zapobiegania u ciepłokrwistych zwierząt, w tym ludzi, zakażeniom wirusowym, zwłaszcza zakażeniom HIV. Wymieniony sposób obejmuje podawanie, korzystnie podawanie doustnie, skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji lub ich możliwych izomerycznych postaci stereoizomerycznych, ciepłokrwistym zwierzętom, w tym ludziom.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku są także farmaceutyczne kompozycje zawierające leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I) i nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji obejmuje mieszanie związku o wzorze (I) z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
Związki według niniejszego wynalazku lub jakiekolwiek ich podgrupy można wytwarzać w różnych postaciach farmaceutycznych w celu podawania. Jako odpowiednie kompozycje można rozważać wszystkie kompozycje zwykle stosowane dla ogólnoustrojowego podawania środka leczniczego. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według wynalazku, skuteczną ilość szczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako składnik aktywny miesza się, doprowadzając do gruntownej mieszaniny, z dopuszczonym do stosowania w farmacji nośnikiem, który może być w różnych postaciach, w zależności od kompozycji pożądanej do podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje korzystnie przygotowuje się w postaci odpowiednich dawek jednostkowych, szczególnie do podawania doustnie, doodbytniczo, podskórnie lub w pozajelitowej iniekcji. Na przykład w celu
PL 226 954 B1 wytwarzania kompozycji do podawania doustnie można stosować jakiekolwiek farmaceutyczne podłoże, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, jeśli przygotowuje się ciekłe preparaty doustne, takie jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad i tym podobne w przypadku, proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najbardziej korzystnymi doustnymi jednostkami dawkowania i w tym przypadku stosuje się stałe nośniki dopuszczone do stosowania w farmacji. W celu przygotowania pozajelitowych kompozycji, jako nośnik zwykle stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w większości, gdy stosowana jest razem z innymi składnikami, na przykład w celu ułatwienia rozpuszczalności. Roztwory do iniekcji można, na przykład wytwarzać stosując roztwór soli, roztwór glikozy lub mieszaninę soli i glikozy. Zawiesiny do iniekcji można wytwarzać przy użyciu odpowiednich ciekłych nośników, środków zawieszających i tym podobnych.
Przedmiotem wynalazku są również stałe postacie, które na krótko przed użyciem można przekształcać w ciekłą postać do podawania. W kompozycjach odpowiednich do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o różnych przeznaczeniach, dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie wywołują znacznych uszkodzeń skóry. Wymienione substancje dodatkowe mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą ułatwiać wytwarzanie pożądanych kompozycji. Takie kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład w postaci transdermalnych przylepców, do nakraplania na skórę lub w postaci maści.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać również w postaci inhalacji lub w postaci wdmuchiwania sposobami i przy wykorzystaniu urządzeń stosowanych w tej dziedzinie wiedzy dla podawania tą drogą. Tak więc, zwykle związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku. Jakikolwiek układ, stosowany do otrzymywania roztworów, zawiesin lub suchych proszków do podawania za pomocą doustnej lub donosowej inhalacji lub wdychania można stosować w celu podawania związków według niniejszego wynalazku.
W celu ułatwienia rozpuszczalności związków o wzorze (I), w kompozycjach można stosować odpowiednie składniki, na przykład cyklodekstryny. Odpowiednie cyklodekstryny obejmują α-, β-, γ-cyklodekstryny lub ich etery i mieszane etery, w których jedna lub wiele grup hydroksylowych w h ydroglikozylowych częściach cząsteczki cyklodekstryny podstawione są grupą (C1-C6)-alkilową, zwłaszcza grupą metylową, grupą etylową lub grupą izopropylową, na przykład przypadkowo metylowane β-CD; grupą hydroksy-(C1-C6)-alkilową, zwłaszcza grupą hydroksyetylową, grupą hydroksypropylową lub grupą hydroksybutylową; grupą karboksy-(C1-C6)-alkilową, szczególnie grupą karboksymetylową lub grupą karboksyetylową; grupą (C1-C6)-alkilokarbonylową, szczególnie grupą acetylową.
Szczególnie korzystnymi środkami są środki kompleksujące i/lub środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak β-CD, przypadkowo metylowana β-CD, 2,6-dimetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksypropylo^-CD i (2-karboksymetoksy)-propylo^-CD, a zwłaszcza 2-hydroksypropylo^-CD (2-HP^-CD).
Określenie mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których przynajmniej dwie cyklodekstrynowe grupy hydroksylowe można przekształcać w grupy eterowe różnymi grupami, takimi jak na przykład grupa hydroksypropylową i grupa hydroksyetylowa.
Średnie molowe podstawienie (M.S.) określa się jako średnią liczbę moli grup alkoksylowych w molu anhydroglikozy. Średni stopień podstawienia (D.S.) oznacza średnią liczbę podstawionych grup hydroksylowych w grupie anhydroglikozowej. Wartości M.S. i D.S. można określać za pomocą różnych metod analitycznych, takich jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od stosowanej metody, można otrzymać różne wartości dla jednej pochodnej cyklodekstryny.
Korzystnie, pomiary wykonuje się metodą spektrometrii masowej, M.S. w zakresie od 0,125 do 10 i D.S. w zakresie 0,125 do 3.
Inne odpowiednie kompozycje dla podawania doustnie lub doodbytniczo obejmują postacie będące stałymi zawiesinami zawierającymi związek o wzorze (I) i jeden lub wiele odpowiednich, dopuszczonych do stosowania w farmacji, rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Określenie „stała zawiesina” stosowane w niniejszym opisie oznacza układ w stałym stanie skupienia, w odróżnieniu od stanu ciekłego lub gazowego, zawierający przynajmniej dwa składniki, w tym związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie, w którym jeden składnik jest zawieszony bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach, w przypadku dodatkowych
PL 226 954 B1 środków dopuszczonych do stosowania w farmacji, zwykle znane są one w tej dziedzinie wiedzy i obejmują, takie jak plastyfikatory, środki konserwujące i tym podobne. Jeśli wymieniona dyspersja składników jest taka, że układ jest chemicznie lub fizycznie jednorodny lub homogeniczny lub stanowi jedną fazę, zgodnie z definicją stosowaną w termodynamice, to taką stałą dyspersję nazywa się „stałym roztworem”. Stałe roztwory są korzystnymi fizycznymi układami, ponieważ składniki są zwykle łatwo biodostępne dla organizmów, którym takie roztwory są podawane. Takie korzyści prawdopodobnie wynikają z faktu, że wymienione stałe roztwory mogą łatwo przekształcać się w ciekłe roztwory po kontaktowaniu ich z ciekłymi środowiskami, takimi jak soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania może przynajmniej w części wypływać z faktu, że energia potrzebna dla rozpuszczenia składników stałego roztworu jest mniejsza niż energia konieczna dla rozpuszczenia składników w postaci krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „stała zawiesina” obejmuje również dyspersje, które są mniej jednorodne niż stałe roztwory. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne i zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład określenie „stała dyspersja” obejmuje również układ posiadający obszary lub niewielkie regiony, w których bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny związek o wzorze (I) lub bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny polimer rozpuszczalny w wodzie lub obydwie te substancje są zdyspergowane bardziej lub mniej w innej fazie, zawierającej polimer rozpuszczalny w wodzie lub związek o wzorze (I) lub stały roztwór, zawierający związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie. Wymienione obszary i regiony w stałej dyspersji określają pewne właściwości fizyczne, małe wymiary oraz równomierny i przypadkowy rozkład w stałej dyspersji.
Różne techniki występują w procesie wytwarzania stałych dyspersji, obejmują stapianie-wypieranie, suszenie rozpyłowe i rozpuszczanie-odparowywanie.
Proces rozpuszczania-odparowywania obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczanie związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
b) ogrzewanie roztworu uzyskanego sposobem opisanym w punkcie a), ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem, do czasu odparowania rozpuszczalnika. Roztwór można także wylewać na duże powierzchnie w celu otrzymania cienkiej błony i odparowania z niej rozpuszczalnika.
W metodzie suszenia rozpyłowego, dwa składniki rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymany roztwór rozpyla się przez dysze urządzenia do suszenia rozpyłowego i z uzyskanych kropelek w podwyższonej temperaturze odparowuje rozpuszczalnik.
Korzystnym sposobem wytwarzania stałych dyspersji jest proces stapiania-wytłaczania, obejmujący następujące etapy:
a) mieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie,
b) ewentualnie dodanie i wymieszanie dodatków z otrzymaną mieszaniną,
c) ogrzewanie i związanie otrzymanej mieszaniny w celu uzyskania jednorodnej masy stopionej,
d) przepuszczenie otrzymanej stopionej masy przez jedną lub wiele dysz oraz
e) oziębienie stopionej masy do jej zestalenia.
Określenia „stopiony” lub „topnienie” należy interpretować szeroko. Takie określenia nie tylko oznaczają przejście ze stanu stałego do stanu ciekłego, lecz mogą także oznaczać przejście do postaci szklistej lub do postaci gumy, w których możliwe jest, że jeden składnik w mieszaninie będzie występował bardziej lub mniej jednorodnie niż inny. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie stopiony zaś drugi (lub kolejne) będzie rozpuszczony w stopionym, tym samym tworząc roztwór, który po oziębieniu może tworzyć stały roztwór o korzystnych właściwościach rozpuszczalności.
Po wytworzeniu stałych dyspersji, jakie opisano powyżej, otrzymane produkty można ewentualnie mleć i przesiewać.
Produkt stałej dyspersji można mleć lub rozdrabniać do cząstek o wymiarach mniejszych niż 600 pm, korzystnie mniejszej niż 400 pm i najbardziej korzystnie mniejszej niż 125 pm.
Cząstki wytwarzane sposobem opisanym powyżej można formować konwencjonalnymi sposobami w farmaceutyczne postacie dawkowania, takie jak tabletki i kapsułki.
Zrozumiałym jest, że specjaliści w tej dziedzinie mogą optymalizować parametry opisanych powyżej metod wytwarzania stałych dyspersji, takie jak stosowanie bardziej odpowiedniego rozpuszczalnika, temperatury prowadzenia procesu, rodzaju zastosowanej aparatury, szybkości suszenia rozpyłowego oraz szybkości pracy urządzenia do stapiania-wytłaczania.
PL 226 954 B1
Polimery rozpuszczalne w wodzie w cząstkach są polimerami o odpowiedniej lepkości, gdy rozpuszczalne są w temperaturze 20°C w wodnym roztworze w stężeniu 2% wagowo-objętościowych, wynoszącą od 1 do 5000 mPa^s, bardziej korzystnie od 1 do 700 mPa•s, najkorzystniej od 1 do 100 mPa^s. Na przykład odpowiednie rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkilocelulozy, skrobie, pektyny, pochodne chityny, di-, oligo- i poli-sacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy lub ich sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe, karaginany, galaktomanany, guma tragakant, agar-agar, guma arabska, guma guar i guma ksantanowa, kwasy poliakrylowe i ich sole, kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylowe, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, połączenia alkoholu poliwinylowego i poliwinylopirolidonu, tlenki polialkilenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocelulozy.
Również jedną lub wiele cyklodekstryn można stosować jako rozpuszczalny w wodzie polimer przeznaczony do wytwarzania wymienionych powyżej cząstek jak wspomniano w WO 97/18839. Wymienione cyklodekstryny obejmują dopuszczone do stosowania w farmacji niepodstawione lub podstawione cyklodekstryny, znane w tej dziedzinie, bardziej szczegółowo α-, β- lub γ-cyklodekstryny lub ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Podstawione cyklodekstryny, które można stosować do wytwarzania wymienionych powyżej cząstek obejmują polietery przedstawione w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 3 459 731. Inne podstawione cyklodekstryny są eterami, w których atom wodoru jednej lub wielu hydroksylowych grup cyklodekstryny zastąpiono grupą (C1-C6)-alkilową, grupą hydroksy-(C1-C6)-alkilową, karboksy(C1-C6)-alkilową lub grupą (C1-C6)-alkilooksykarbonylo-(C1-C6)-alkilową lub ich mieszanymi eterami. W szczególności, takie podstawione cyklodekstryny są eterami, w których atom wodoru w jednej lub w wielu hydroksylowych grupach cyklodekstryny zastąpiono grupą (C1-C3)-alkilową, grupą hydroksy(C2-C4)-alkilową lub grupą karboksy-(C1-C2) alkilową lub w szczególności grupą metylową, grupą etylową, grupą hydroksyetylową, grupą hydroksypropylową, grupą hydroksybutylową, grupą karboksymetylową lub grupą karboksyetylową.
M. Nogradi w Drugs of the Futurę, tom 9, numer 8, strony 577-578, (1984) przedstawił szczególnie użyteczne etery β-cyklodekstryny, na przykład dimetylo-β-cyklodekstrynę oraz polietery, na przykład hydroksypropylo-ji-cyklodekstryna i hydroksyetylo-ji-cyklodekstryna. Taki alkilowy eter może być eterem metylowym podstawionym w stopniu od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można na przykład wytwarzać w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu i może wykazywać wartość MS od około 0,125 do 10, na przykład od około 0,3 do 3.
Inną grupę podstawionych cyklodekstryn stanowią sulfobutylocyklodekstryny.
Proporcja związku o wzorze (I) do polimeru rozpuszczalnego w wodzie może zmieniać się w szerokim zakresie. Na przykład można stosować proporcje w zakresie od 1/100 do 100/1. Interesujące są proporcje związku o wzorze (I) do cyklodekstryn w zakresie od około 1/10 do 10/1. Bardziej interesujące proporcje mieszczą się w zakresie od około 1/5 do 5/1.
Ponadto, związki o wzorze (I) można wygodnie przygotować w postaci nano-cząstek, zaabsorbowanych na modyfikatorach powierzchni, w ilości dostatecznej dla uzyskania cząstek o wymiarach mniejszych niż 1000 nm. Użyteczne modyfikatory powierzchni obejmują takie, które będą powodowały fizyczne zatrzymywanie związku o wzorze (I) na powierzchni, lecz nie będą chemicznie wiązać wymienionego związku.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni korzystnie można wybierać ze znanych organicznych i nieorganicznych farmaceutycznych zaróbek. Takie zaróbki obejmują różne polimery, niskocząsteczkowe oligomery, naturalne produkty i środki powierzchniowo czynne.
Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.
Jeszcze inna interesująca droga formowania postaci zawierających związki o wzorze (I) obejmuje kompozycję farmaceutyczną, do której związki o wzorze (I) włącza się do hydrofilowego polimeru i stosuje w postaci tej mieszaniny, jako powlekającą błonę na wielu małych złożach, tym samym uzyskując kompozycję, którą zwykle wytwarza się i która jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania dla podawania doustnego.
PL 226 954 B1
Wymienione złoża obejmują centralne, zaokrąglone lub kuliste rdzenie, powlekającą błonę z hydrofilowego polimeru i związek o wzorze (I) i ewentualnie znaczącą warstwę powlekającą.
Różne substancje są odpowiednimi do zastosowania, jako rdzenie w złożach, pod warunkiem, że wymienione substancje są dopuszczone do stosowania w farmacji, mają odpowiednie wymiary i wykonanie. Przykłady takich substancji obejmują polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne, sacharydy i ich pochodne.
Szczególnie korzystnym jest przygotowanie wymienionych powyżej farmaceutycznych kompozycji w postaci jednostek dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania.
Określenie - jednostki dawkowania - w niniejszym opisie oznacza fizycznie podzielone jednostki odpowiednie do podawania jako oddzielne dawki, każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika, ustaloną w celu wytworzenia pożądanego działania leczniczego w połączeniu z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich jednostek dawkowania obejmują tabletki, w tym tabletki podzielone lub tabletki powlekane, kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, wafle, czopki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny i tym podobne i rozdzielone ich wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażeń wirusem HIV mogą określić skuteczne dawki dzienne na podstawie przedstawionych w niniejszym opisie wyników badań. Zwykle, uważa się, że skuteczna dzienna dawka powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Odpowiednim może być podawanie pożądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub w wielu podzielonych dawkach, w odpowiednich odstępach czasowych w czasie doby. Wymienione podzielone dawki można wytwarzać, jako jednostki dawkowania, na przykład zawierające 1 do 1000 mg, szczególnie 5 do 200 mg aktywnego składnika w jednostce dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od zastosowanego szczególnego związku o wzorze (I), szczególnych warunków chorobowych, nasilenia zwalczanej choroby, wieku, wagi i ogólnych warunków zdrowotnych danego pacjenta, jak również innych stosowanych środków leczniczych oraz wiedzy specjalistów w tej dziedzinie. Ponadto, zrozumiałym jest, że wymieniona, skuteczna dawka dzienna może być obniżona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi organizmu leczonego pacjenta lub w zależności od uznania lekarza zalecającego związki według niniejszego wynalazku. Skuteczną ilość dzienną w zakresie wymienionym powyżej podaje się tylko przykładowo i nie ma ona na celu ograniczania zakresu lub zastosowania wynalazku w jakimkolwiek jego zakresie.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, takimi jak środki przeciw-wirusowe, antybiotyki, środki immunomodulujące lub szczepionki, stosowane dla leczenia zakażeń wirusowych. Można je stosować również same lub w połączeniu z innymi środkami profilaktycznymi, przeznaczonymi dla zapobiegania zakażeniom wirusowym. Związki według niniejszego wynalazku można stosować w szczepionkach i sposobami przeznaczonymi do ochraniania pacjentów przed zakażeniami wirusowymi w wydłużonym okresie czasu. Związki można stosować w takich szczepionkach same lub łącznie z innymi związkami lub razem z innymi środkami przeciw-wirusowymi, sposobem zgodnym z konwencjonalnym wykorzystaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy w szczepionkach. Tym samym, związki według niniejszego wynalazku można łączyć z dodatkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, konwencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w profilaktycznie skutecznych ilościach odpowiednich dla ochronienia pacjentów w wydłużonym okresie czasu przed zakażeniem wirusem HIV.
W medycynie można stosować również kompozycję złożoną z przeciwretrowirusowego związku i związku według niniejszego wynalazku, czyli produkt zawierający: (a) związek według niniejszego wynalazku i (b) inny związek przeciwretrowirusowy w postaci połączonego preparatu dla podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w celu zapobiegania lub leczenia zakażeń retrowirusem, w szczególności do leczenia zakażeń wywołanych wielo-leko-opornymi retrowirusami. Tym samym, w celu zwalczania, zapobiegania lub leczenia zakażeń HIV lub zakażeń i chorób związanych z zakażeniami HIV, takich jak nabyty zespół niedoboru opornościowego (AIDS) lub zespołu związanego z AIDS (ARC), związki według niniejszego wynalazku można wspólnie podawać w połączeniu z, na przykład inhibitorami wiązania, takimi jak na przykład siarczan dekstranu, suramina, polianiony, rozpuszczalne CD4, PRO-542, BMS-806; inhibitory fuzji, takie jak na przykład T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-peptyd ADS-J1; inhibitory wiązania ko-receptora, takie jak na przykład AMD 3100, AMD-3465, 5 AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; inhibitory RT, takie jak na przykład foskarnet i prekursory; RTI nukleozydowe, takie jak na przykład AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozywudyna, DPC 817; RTI nukleotydowe, takie jak
PL 226 954 B1 na przykład PMEA, PMPA (tenofowir); NNRTI, takie jak na przykład newirapina, delawirdyna, efawirenz, 8 i 9-Cl TIBO (tiwirapina), lowiryd, TMC-125, dapiwiryna, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, kalanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminowane TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibitory RNA-zy H, takie jak na przykład SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takie jak na przykład RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrazy, takie jak na przykład L708906, L731988, S-1360; inhibitory proteazy, takie jak na przykład amprenawir i prekursory GW908 (fosamprenawir), ritonawir, nelfinawir, sakwinawir, indinawir, lopinawir, palinawir, BMS186316, atazanawir, DPC681, DPC 684, tipranawir, AG1776, mozenawir, DMP323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, 25 PD178392, PNU 140135, TMC-114, kwas maslinowy, U-140690; inhibitory glikozylacji, takie jak na przykład kastanospennina, dezoksynojirimycyna; inhibitory wejścia - CGP64222.
Przez podawanie związków według niniejszego wynalazku z innymi środkami przeciwwirusowymi posiadającymi inne cele w cyklu życiowym wirusa można wzmocnić działanie tych związków.
Połączone leczenie, jakie opisano powyżej obrazuje synergistyczne działanie w hamowaniu replikacji wirusa HIV, ponieważ każdy składnik kompozycji działa w innym miejscu w cyklu replikacji wirusa HIV. Zastosowanie takich połączeń pozwala na zmniejszanie dawkowania stosowanego konwencjonalnego środka przeciwko retro-wirusowi, wymagane dla uzyskania pożądanego leczniczego lub profilaktycznego działania w porównaniu z dawkowaniem koniecznym przy stosowaniu monoterapii. Takie połączenia mogą zmniejszać lub eliminować uboczne działania konwencjonalnego pojedynczego podawania środka przeciw-retro-wirusowego, przy jednoczesnym braku wpływu na przeciwwirusową aktywność tych środków. Takie połączenia zmniejszają potencjalną oporność wobec leczenia pojedynczym środkiem, przy jednoczesnym zmniejszeniu jakiejkolwiek towarzyszącej toksyczności. Takie połączenia mogą również zwiększać skuteczność konwencjonalnego środka bez zwiększania towarzyszącej mu toksyczności.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać w połączeniu ze środkami immunomodulującymi, na przykład takimi jak lewamizol, bropirymina, przeciwciało wobec przeciwludzkiego alfainterferonu, interferon-alfa, interleukina 2, enkefalina metioninowa, ditiokarbaminian dietylu, czynnik martwicy guza, naltrekson i tym podobne; antybiotyki, na przykład izetionian pentamidyny i tym podobne; środki cholinergiczne, na przykład takryna, riwastygmina, donepezil, galantamina i tym podobne; blokery kanału NMDA, na przykład memantyna w celu zapobiegania lub zwalczania zakażeń i chorób lub objawów chorób związanych z zakażeniami HIV, takich jak AIDS i ARC, na przykład demencja. Związek o wzorze (I) można również łączyć z innym związkiem o wzorze (I).
Jakkolwiek niniejszy wynalazek ogniskuje się na zastosowaniu związków według niniejszego wynalazku w celu zapobiegania lub leczenia zakażeń wirusem HIV, związki według niniejszego wynalazku można także stosować jako środki hamujące inne wirusy, uzależnione od podobnych odwrotnych transkryptaz koniecznych dla ich cyklu życiowego.
Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania niniejszego wynalazku.
PL 226 954 B1
Schemat 1
Ω
R1 = R3 = H 1a R1 = R3 = H 1.10
R1 = Cl; R3 = H 1b R1 = Cl; R3 = H 1.11
R1 = Cl; R3 = Cl 1c R1 = Cl; R3 = Cl 1.14
R1 = Br ; R3 = H 1d R1 = Br; R3 = H 1.15
R1 = Me; R3 = H 1e R1 = Me; R3 = H 1.16
R1 = Me ; R3 = Cl 1f R1 = Me; R3 = Cl 1.17
R1 = R3 = R2 = H (E/Z = 50/50)
R1 = Cl; R2 = Me; R3 = H(E/Z = 70/30) R1 = Cl; R2 = R3 = Cl
R1 = Br; R2 = H; R3 = H
R1 = Me; R2 = H; R3 = H
R1 = Me; R2 = H; R3 = Cl
1.1 R1 = R3 = R2 = H 1.4
1.18 1.2 1.6 1.7 1.8 R1 = Cl; R3 = R2 = H 1.5
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku pośredniego 1b
N-Chloroimid kwasu bursztynowego (0,025 mola) porcjami dodaje się do mieszaniny 5-hydroksy-1-indanonu 1a (0,022 mola) w acetonitrylu (60 ml). Całość miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie nocy. Dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu. Oddziela się organiczną warstwę, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (6 g) oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 60/40; 15-40 pm). Odbiera się dwie frakcje i zatęża uzyskując: 2,2 g F1 i 1,3 g wyjściowej substancji. F1 krystalizuje się z eteru di-izopropylowego. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,9 g związku pośredniego 1b (22%) (temperatura topnienia: 212°C).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku 1.10
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju) (0,0191 mola) porcjami dodaje się do mieszaniny związku pośredniego 1a (0,0183 mola) w 1,4-dioksanie (25 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 10 minut, po czym powoli dodaje się 1-metylopirolidynon (25 ml). Związek pośredni
PL 226 954 B1
I-1 (0,0183 mola) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w temperaturze 150°C w czasie nocy, po czym wylewa na lód. Osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy, uzyskując 4,43 g związku 1.10 (85%). Temperatura topnienia: > 260°C; (MH+) : 343.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 1.11
Wodorek sodu (zawiesina 60% w oleju) (0,0054 mola) dodaje się do mieszaniny 1b (0,0049 mola) w 1,4-dioksanie (10 ml) 1 miesza w czasie 10 minut. Następnie 1-metylopirolidynon (10 ml) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w czasie 10 minut. Związek pośredni I-1 (0,0049 mola) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w temperaturze 140°C w czasie nocy. Do mieszaniny dodaje się wodę i całość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę przemywa się 10% wodnym roztworem węglanu potasu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża, uzyskując 1,6 g produktu pośredniego. Frakcję tę krystalizuje się z acetonitrylu. Osad odsącza się i suszy, uzyskując: 0,46 g związku 1.11 (29%). Temperatura topnienia: > 260°C; (MH+) : 388.
Związki o wzorze 1.14 do 1.17 wytwarza się tym samym sposobem.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku 1.1 (E/Z = 50/50)
Illrz.-butanolan potasu (0,0018 mola) w temperaturze 0°C dodaje się do mieszaniny cyjanometylofosfonian dietylu (0,0011 mola) w tetrahydrofuranie (40 mol). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Mieszaninę związku 1.10 (0,0011 mola) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodaje się powoli. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy, wylewa na lód i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (0,48 g) oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/octan etylu 98/3; 10 pm). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, uzyskując 0,1 g produktu. Taką frakcję krystalizuje się z eteru di-izopropylowego. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,086 g związku 1.1 (19%). Temperatura topnienia: 225°C, (MH+) : 366.
Związki o wzorze 1.2, 1.6, 1.7 i 1.8 można wytwarzać tym samym sposobem.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku 1.18 (E/Z = 70/30)
Illrz.-butanolan potasu (0,0009 mola) porcjami dodaje się w temperaturze 5°C do mieszaniny (1-cyjanoetylo)-fosfonianu dietylu (0,0009 mola) w tetrahydrofuranie (8 ml), przy jednoczesnym przepływie gazowego azotu. Całość miesza się w temperaturze 10°C w czasie 30 minut, po czym w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Dodaje się roztwór związku 1.11 (0,0006 mola) w tetrahydrofuranie (8 ml). Mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy. Dodaje się wodę i całość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (0,25 g) oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na kromasylu (eluent: chlorek metylenu/cykloheksan 50/50; 10 pm). Zbiera się dwie frakcje i zatęża je, uzyskując: 0,084 g F1 (drugi produkt) i 0,042 g związku 1.18 (18%). Temperatura topnienia: 245°C; (MH+) : 414.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku 1.9 (E/Z = 85/15)
PL 226 954 B1
Mieszaninę związku 1.10 (0,0005 mola) i chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,0008 mola) w etanolu (20 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Następnie dodaje się 10% roztwór węglanu potasu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (0,03 g) krystalizuje się z mieszaniny eteru dietylowego i eteru diizopropylowego. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,03 g związku 1.9 (12%). Temperatura topnienia: 134°C.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związku 2.1
Mieszaninę 6-amino-indan-1-onu (0,0003 mola) i związek pośredni I-1 (0,0003 mola) w HCl (2 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Osad odsącza się, przemywa wodą i eterem diizopropylowym, po czym suszy. Sposobem tym uzyskuje się 0,06 g (52%). Tę frakcję krystalizuje się z mieszaniny acetonitrylu i eteru diizopropylowego. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,035 g związku 2.1 (30%). Temperatura topnienia: > 260°C.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie związku 2.2 (100 % E)
Illrz.-butanolan potasu (0,0016 mola) w temperaturze 5°C do mieszaniny cyjanometylofosfonianu dietylu (0,0016 mola) w tetrahydrofuranie (3 mole), przy jednoczesnym przepływie azotu. Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 1 godziny. Dodaje się roztwór związku 2.1 (0,0011 mola) w tetrahydrofuranie (3 ml). Całość miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin. Następnie dodaje się wodę. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (0,82 g) oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (15-35 pm). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik, uzyskując 0,122 g produktu (30%). Taką frakcję krystalizuje się z mieszaniny acetonitrylu i eteru diizopropylowego. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,035 g związku 2.2 (9%). Temperatura topnienia: > 270°C, (MH+) : 375.
Schemat 2
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie związku pośredniego 3b
Dymiący kwas azotowy (0,362 mola) w temperaturze -40°C dodaje się do 5-chloroindan-1-onu (związek pośredni 3a, 26,7 milimola). Całość miesza się w czasie dwóch godzin w temperaturze -40°C. Mieszaninę wylewa się do lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 65/35; 15-40 pm). Czyste frakcje zbiera się i rozpuszczalnik odparowuje, uzyskując 4,15 g związku pośredniego 3b (73%). Temperatura topnienia: 129°C.
PL 226 954 B1
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie związku pośredniego 3c
W aparacie Parr'a do wodorowania, 0,5 g niklu Raney'a dodaje się do roztworu związku pośredniego 3b (8,60 milimola) w mieszaninie tetrahydrofuranu i metanolu (6/1). Naczynie przemywa się azotem i utrzymuje w atmosferze wodoru (3 bary). Całość miesza się w czasie jednej godziny w pokojowej temperaturze, sączy przez warstwę celitu i zatęża do sucha, uzyskując 1,50 g związku pośredniego 3c (96%). Temperatura topnienia: 214°C.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie związku pośredniego 3d (E/Z=89/ll)
IIIrz.-butanolan potasu (56,4 milimoli) porcjami dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu cyjanometylofosfonianu (56,4 milimoli) w tetrahydrofuranie. Całość miesza się w czasie 15 minut w temperaturze 15°C. Następnie wkrapla się roztwór związku pośredniego 3c (14,1 milimoli) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze w czasie nocy, wylewa na wodę, zakwasza 3 molowym kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Oddziela się organiczną warstwę, przemywa 10% roztworem węglanu potasu, solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu; 35-70 pm). Zbiera się czyste frakcje i odparowuje rozpuszczalnik, uzyskując 1,88 g związku pośredniego 3d (65%). Temperatura topnienia: 196°C.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie związku 2.3 (Z 100%)
Związki pośrednie 3d i I-2 dokładnie miesza się ze sobą i stapia w ogrzewającym strumieniu. Pozostałość umieszcza się w mieszaninie 90/10 chlorku metylenu i metanolu, po czym dodaje 10% roztwór węglanu potasu. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa roztworem solanki, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/octan etylu 85/15; 15-40 pm). Oddziela się dwie frakcje i zatęża, uzyskując 0,126 g związku 2.3 (13%) i 0,104 g innego izomeru (11%). Każdą frakcję krystalizuje się z acetonitrylu, uzyskując związek 2.3. Temperatura topnienia: 248-249°C, i temperatura topnienia jego izomeru >250°C.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie związku 1.19
Roztwór 4,6-dimetylo-5-hydroksyindan-1-onu 4a (2,07 milimoli) w dioksanie i NMP oziębia się do temperatury 0°C. Wodorek sodu (2,28 milimoli) dodaje się i całość miesza w pokojowej temperaturze w czasie 30 minut. Następnie dodaje się roztwór związku pośredniego 2 w NMP. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 7 dni i następnie odparowuje do sucha. Pozostałość przemywa się mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 90/10, uzyskując 0,601 g związku 1.19 (78%).
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie związku 1.20
IIIrz.-butanolan potasu (5,26 milimoli) porcjami dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu cyjanometylofosfonianu (5,26 milimoli) w tetrahydrofuranie. Całość miesza się w czasie 15 minut w temperaturze 15°C. Następnie w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór związku 1.19 (1,75 milimoli) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze w czasie 2 godzin,
PL 226 954 B1 wylewa do 0,5 molowego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 90/10. Organiczną warstwę oddziela się, przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość przemywa się chlorkiem metylenu i eterem diizopropylowym, uzyskując 0,205 g związku 1.20 (30%). Temperatura topnienia > 250°C.
T a b e l a 1
Numer X1 R17a R17b 17C R R17d R4a R4b Y Q
1.1 O =CH-CN H H H H H H
1.2 O =CH-CN H H Cl Cl H H
1.3 O =CH-CN H H Cl H H H
1.4 O -CH2-CN -H H H H H H H
1.5 O -CH2-CN -H H H Cl H H H
1.6 O =CH-CN H H Br H H H
1.7 O =CH-CN H H CH3 H H H
1.8 O =CH-CN H H CH3 Cl H H
1.9 O =N-O-CH2-fenyl H H H H H H
1.10 O =O H H H H H H
1.11 O =O H H Cl H H H
1.12 NH =CH-CN H H H H H H
1.13 NH =CH-CN H H Cl H H H
1.14 O =O H H Cl Cl H H
1.15 O =O H H Br H H H
1.16 O =O H H CH3 H H H
1.17 O =O H H CH3 Cl H H
1.18 O =C(CH3)(CN) H H Cl H H H
1.19 O =O H H CH3 CH3 H H
1.20 O =N-CN H H CH3 CH3 H H
17a 17b
Dla związków 1.1-1.3 i 1.6-1.18, R i R łącznie tworzą wiązanie podwójne.
PL 226 954 B1
T a b e l a 2
Numer X1 R17a R17b R17c R17d R4a R4b Y Q
2.1 NH =O H H H H H H
2.2 NH =CH-CN H H H H H H
2.3 NH =CH-CN H H Cl H H H
2.4 NH =CH-CN H H CH3 CH3 H H
2.5 O =CH-CN H H CH3 CH3 H H
2.6 O =CH-CN H H Cl H H H
17a 17b
Dla związków 2.1-2.30, R17a i R17b łącznie tworzą podwójne wiązanie.
T a b e l a 3 /\R17a \_Ar17»
Q
Numer X1 Q R4 R17a R17b R2a R2b
3.25 O H Cl =CH-CO-NH2 CN H
3.26 NH H Cl =CH-CO-NH2 CN H
3.27 O H Cl -CH2-CO-NH2 H CN H
3.28 NH H Cl -CH2-CO-NH2 H CN H
3.29 O H Cl -CH=CH-CN H CN H
3.30 NH H Cl -CH=CH-CN H CN H
PL 226 954 B1
T a b e l a 4
17a
<2
Numer X1 Q R4a R4b R17a R17b R2a R2b
4.19 O H CH3 CH3 -CH2-CO-NH2 H CN H
4.20 NH H CH3 CH3 -CH2-CO-NH2 H CN H
4.21 O H CH3 CH3 =CH-CO-NH2 CN H
4.22 NH H CH3 CH3 -CH=CH-CN H CN H
4.23 O H CH3 CH3 -CH=CH-CN H CN H
Przykłady formulacyjne
Kapsułki
Aktywny składnik, in casu związek o wzorze (I) można rozpuszczać w organicznym rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu, korzystnie, w mieszaninie etanolu i chlorku metylenu. Polimery, takie jak kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem winylu (PVP-VA) lub hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), zwykle 5 mPa.s, można rozpuszczać w organicznych rozpuszczalnikach, takich jak etanol, metanol i chlorek metylenu. Odpowiedni polimer można rozpuszczać w etanolu. Roztwory polimeru i związku można mieszać i następnie suszyć rozpyłowo. Stosunek związek/polimer można wybrać w zakresie od 1/1 do 1/6. Pośrednie zakresy mogą wahać się w zakresie 1/1,5 i 1/3. Odpowiednia proporcja może wynosić 1/6. Proszek uzyskuje się w czasie suszenia rozpyłowego, jest on stałą dyspersją, którą można następnie wypełniać kapsułki przeznaczone do podawania. Środek leczniczy umieszczony w jednej kapsułce mieści się w granicach 50 do 100 mg w zależności od rozmiaru stosowanej kapsułki.
Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g składnika aktywnego, in casu związek o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobii dokładnie miesza się, a następnie nawilża roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Zwilżoną proszkową mieszaninę przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie miesza się i z uzyskanej masy wytłacza tabletki, uzyskując 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu. Następnie do całości dodaje się 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stapia się i rozpuszcza w 75 ml chlorku metylenu. Ten roztwór dodaje się do urządzenia mieszającego i dodaje 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika, po czym całość homogenizuje. Rdzenie tabletek powleka się uzyskaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.
Badania przeciwwirusowe
Związki według niniejszego wynalazku można badać pod kątem ich aktywności przeciwwirusowej w próbach komórkowych. Próba wykazuje, że związki charakteryzuje potencjalna aktywność przeciwko laboratoryjnym wirusom HIV typu dzikiego (HIV-1 szczep LAI). Komórkową próbę przeprowadzono zgodnie z poniższym sposobem postępowania.
PL 226 954 B1
Komórkowa próba eksperymentalna
Komórki MT4 zakażone HIV lub podobnym szczepem inkubowano w czasie pięciu dni w obecności różnych stężeń inhibitora. Przy końcu okresu inkubacji, wszystkie zakażone wirusem HIV komórki w kontrolnych hodowlach bez obecności jakiegokolwiek inhibitora były zabite przez replikujący wirus. Komórki żyjące oznacza się za pomocą pomiaru stężenia MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie barwnika tetrazoliowego, który przekształca się w purpurowy, nierozpuszczalny w wodzie formazan tylko w mitochondriach żyjących komórek. Po rozpuszczeniu otrzymanych kryształów formazanu w izopropanolu, absorbancję roztworu mierzy się przy długości fali 540 nm. Wartości odpowiadają bezpośrednio liczbie żyjących komórek pozostających w hodowli, przy zakończeniu pięciodniowej inkubacji. Aktywność hamującą związku monitoruje się, przy użyciu komórek zakażonych wirusem i wyraża jako EC50 i EC90. Takie wartości oznaczają ilość związku konieczną dla ochrony 50% i 90%, odpowiednio, komórek przed cytopatogenicznym działaniem wirusa. Toksyczność związku określa się na zakażonych komórkach i wyraża się jako CC50, które oznacza stężenie związku konieczne dla hamowania wzrostu 50% komórek. Wskaźnik selektywności (SI) (stosunek CC50/EC50) wskazuje selektywność przeciw-HIV aktywności inhibitora. Jeśli wyniki przedstawia się jako wartości pEC50 lub pCC50, to oznaczają one ujemny logarytm wyniku wyrażanego odpowiednio jako EC50 lub CC50.
Zakres przeciwwirusowego działania
Ze względu na wzrastający rozwój oporności lekowej wśród szczepów HIV, związki według niniejszego wynalazku badano pod kątem ich mocy działania przeciwko klinicznym szczepom HIV wykazującym szereg mutacji. Takie mutacje związane są z opornością wobec inhibitorów odwrotnej transkryptazy i powodują, że wirusy wykazują różny stopień fenotypowej krzyżowej oporności wobec dostępnych ostatnio w handlu środków medycznych, takich jak na przykład AZT i delawirdyna.
Przeciwwirusową aktywność związku według niniejszego wynalazku badano w obecności wirusa HIV typu dzikiego i mutanty wirusa HIV wykazują mutacje genu odwrotnej transkryptazy. Aktywność związków badano przy użyciu testów komórkowych i otrzymaną aktywność wyraża się jako wartości pEC50. Kolumna A zawiera wartość pEC50 przeciwko szczepowi A (szczep A zawiera mutacje 100I w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna B zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi B (szczep B zawiera mutacje 100I i 103N w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna C zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi C (szczep C zawiera mutacje 103N w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna D zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi D (szczep D zawiera mutację 181C w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna E zawiera wartość pEC50 przeciwko szczepowi E (szczep E zawiera mutację 188L w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna F zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi F (szczep F zawiera mutację 227C w genach odwrotnej transkryptazy HIV) i kolumna G zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi G (szczep G zawiera mutację 106A i 227L w genach odwrotnej transkryptazy HIV). Kolumna IIIB zawiera wartości pEC50 przeciwko dzikim szczepom HIV-LAI. ND oznacza brak oznaczenia.

Claims (4)

1. Pochodna pirymidyny o wzorze (I):
PL 226 954 B1 jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji lub jej stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym: m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
q oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2;
1
X1 oznacza grupę o wzorze -NH-, -O-;
3
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C1-C6)-alkilową;
R4 oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową;
R17 każdy niezależnie oznacza grupę cyjanową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę
13 14 o wzorze -C(=O)-NR13R14, grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową, oraz jeśli to możliwe R17 może także być przyłączony do grupy o wzorze -CH2CH2CH217 za pomocą podwójnego wiązania, tym samym, R17 oznacza grupę o wzorze =O, =N-CN, =N-O-CH2-C6H5, =N-O-CH2-fenyl, =CH-CN lub grupę o wzorze =C(CH3)CN;
13 14
R13 i R14 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową.
2. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, że zawiera (a) skuteczną ilość związku o wzorze (I), jak przedstawiono w zastrz. 1 i (b) nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
3. Produkt, znamienny tym, że zawiera (a) związek o wzorze (I), jak przedstawiono w zastrz. 1 i (b) inny związek o aktywności przeciwko retrowirusom, będący połączonym preparatem do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub w kolejności, w celu leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), jak przedstawiono w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) indan o wzorze (a-1) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (a-2):
przy czym reagent (a-2) jest związkiem o wzorze ogólnym:
w którym podstawniki posiadają znaczenia, jak określono w zastrz. 1 oraz podstawnik W1 oznacza grupę opuszczającą.
PL378064A 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny PL226954B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03100411 2003-02-20
EP03100411.2 2003-02-20
US47501203P 2003-06-02 2003-06-02
US60/475,012 2003-06-02
PCT/EP2004/050175 WO2004074261A1 (en) 2003-02-20 2004-02-20 Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378064A1 PL378064A1 (pl) 2006-02-20
PL226954B1 true PL226954B1 (pl) 2017-10-31

Family

ID=32910137

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378136A PL227295B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV
PL378064A PL226954B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378136A PL227295B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7442705B2 (pl)
EP (2) EP1603887B1 (pl)
JP (2) JP4586013B2 (pl)
KR (2) KR20050094896A (pl)
CN (2) CN1751031B (pl)
AP (1) AP2005003373A0 (pl)
AR (2) AR044499A1 (pl)
AT (2) ATE506353T1 (pl)
AU (2) AU2004213186B2 (pl)
BR (2) BRPI0407741B8 (pl)
CA (2) CA2516589C (pl)
CL (2) CL2004000306A1 (pl)
CY (1) CY1106788T1 (pl)
DE (2) DE602004006383T2 (pl)
DK (1) DK1597238T3 (pl)
EA (2) EA010423B1 (pl)
ES (1) ES2287734T3 (pl)
HR (2) HRP20050821A2 (pl)
IL (2) IL169596A (pl)
MX (2) MXPA05008867A (pl)
MY (1) MY138308A (pl)
NO (2) NO20054312L (pl)
NZ (2) NZ542428A (pl)
PL (2) PL227295B1 (pl)
PT (1) PT1597238E (pl)
TW (2) TW200500346A (pl)
WO (2) WO2004074261A1 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
AU2007341227C1 (en) * 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
MX353308B (es) 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US7737157B2 (en) * 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
AU2009290474A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
AR074210A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
EP2604604A1 (en) 2009-03-11 2013-06-19 Pfizer Inc Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP3492462B1 (en) 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
PE20220597A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
PE20221083A1 (es) 2019-06-17 2022-07-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
BR9611562A (pt) 1995-11-23 1999-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Misturas sólidas de ciclodextrinas preparadas via extrusão sob fusão
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EA002973B1 (ru) * 1998-03-27 2002-12-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
SK287270B6 (sk) * 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR200200763T2 (tr) * 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
MXPA02003436A (es) * 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
AU2002216650A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Lynn Bonham Triazine derivatives as lpaat-b inhibitors and uses thereof
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR100875362B1 (ko) * 2002-02-05 2008-12-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
EP1518855B1 (en) * 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
HRP20050089B1 (hr) * 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20054311L (no) 2005-10-27
US20060142571A1 (en) 2006-06-29
CN1751031A (zh) 2006-03-22
EA011256B1 (ru) 2009-02-27
US7442705B2 (en) 2008-10-28
CN1751031B (zh) 2010-07-21
EP1603887A1 (en) 2005-12-14
WO2004074262A1 (en) 2004-09-02
US7585870B2 (en) 2009-09-08
PT1597238E (pt) 2007-08-08
AP2005003373A0 (en) 2005-09-30
NZ542428A (en) 2007-11-30
CL2004000306A1 (es) 2005-04-08
IL169596A (en) 2017-02-28
BRPI0407732A (pt) 2006-02-14
CA2516589A1 (en) 2004-09-02
AU2004213186A1 (en) 2004-09-02
AU2004213187B2 (en) 2009-11-05
AU2004213186B2 (en) 2009-10-01
KR20050094896A (ko) 2005-09-28
CY1106788T1 (el) 2012-05-23
BRPI0407741B8 (pt) 2021-05-25
IL169596A0 (en) 2007-07-04
US20060194804A1 (en) 2006-08-31
AR044500A1 (es) 2005-09-14
PL378064A1 (pl) 2006-02-20
BRPI0407741A (pt) 2006-02-14
JP4586014B2 (ja) 2010-11-24
JP2006518357A (ja) 2006-08-10
MXPA05008866A (es) 2005-10-05
AR044499A1 (es) 2005-09-14
TW200510339A (en) 2005-03-16
EP1603887B1 (en) 2011-04-20
NZ541601A (en) 2007-09-28
EP1597238B1 (en) 2007-05-09
NO20054312L (no) 2005-11-16
IL169647A0 (en) 2007-07-04
AU2004213187A1 (en) 2004-09-02
DE602004032321D1 (de) 2011-06-01
DE602004006383D1 (de) 2007-06-21
MY138308A (en) 2009-05-29
MXPA05008867A (es) 2005-10-05
CA2516699A1 (en) 2004-09-02
ATE361915T1 (de) 2007-06-15
HRP20050821A2 (en) 2006-11-30
PL227295B1 (pl) 2017-11-30
IL169647A (en) 2013-05-30
HRP20050820A2 (en) 2006-11-30
JP4586013B2 (ja) 2010-11-24
JP2006518356A (ja) 2006-08-10
WO2004074261A1 (en) 2004-09-02
PL378136A1 (pl) 2006-03-06
KR20050099994A (ko) 2005-10-17
EA010423B1 (ru) 2008-08-29
NO20054311D0 (no) 2005-09-19
CN100572364C (zh) 2009-12-23
CL2004000303A1 (es) 2005-04-08
ES2287734T3 (es) 2007-12-16
BRPI0407741B1 (pt) 2018-05-29
NO20054312D0 (no) 2005-09-19
DE602004006383T2 (de) 2008-01-10
EA200501326A1 (ru) 2006-02-24
CN1751030A (zh) 2006-03-22
EA200501327A1 (ru) 2006-02-24
CA2516589C (en) 2012-04-17
TW200500346A (en) 2005-01-01
CA2516699C (en) 2011-07-12
ATE506353T1 (de) 2011-05-15
DK1597238T3 (da) 2007-09-10
EP1597238A1 (en) 2005-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL226954B1 (pl) Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny
JP4951179B2 (ja) レトロウイルスのプロテアーゼインヒビターとしてのヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−ｎ−｛３［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
AU2004269930B2 (en) Entry inhibitors of the HIV virus
BRPI0609291A2 (pt) 2-(4-ciano-fenil)-o-hidroxilamina-pirimidinas que inibem hiv
CN101935303B (zh) 广谱取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
ES2365015T3 (es) Pirimidinas sustituidas con indano que inhiben la replicación del vih.
IL172935A (en) Inhibitors of HIV penetration
UA81292C2 (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines