PL231374B1 - Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL231374B1 PL231374B1 PL417099A PL41709916A PL231374B1 PL 231374 B1 PL231374 B1 PL 231374B1 PL 417099 A PL417099 A PL 417099A PL 41709916 A PL41709916 A PL 41709916A PL 231374 B1 PL231374 B1 PL 231374B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- nitrogen atom
- imidazolium salts
- bicyclic terpene
- quaternary imidazolium
- Prior art date
Links
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 title claims description 17
- -1 imidazolium salts derivatives of bicyclic terpene Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004693 imidazolium salts Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- YRBRVMGXTWJLBZ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CNC=N1 YRBRVMGXTWJLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBPIDKODQVLBGV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyridine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CC=NC=C1 SBPIDKODQVLBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAIHUHQCLTYTSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical group C1CC2(C)C(O)C(C)(C)C1C2 IAIHUHQCLTYTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZMGRMKTZVQDMX-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecylimidazole Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN1C=CN=C1 TZMGRMKTZVQDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical group CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical class [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYSIZKQWJYULQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoro-n-(1,1,2,2,2-pentafluoroethylsulfonyl)ethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F DOYSIZKQWJYULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTFLSQHQSFNTE-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylimidazole Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1C=CN=C1 JMTFLSQHQSFNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMZKZJCMDOKFE-UHFFFAOYSA-N 1-octylimidazole Chemical compound CCCCCCCCN1C=CN=C1 KLMZKZJCMDOKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- IKCWMVJLYXZNKS-UHFFFAOYSA-M CC(C)C(CCC(C)C1)C1OCN1C=[N+](COC(CC(C)CC2)C2C(C)C)C=C1.[Cl-] Chemical compound CC(C)C(CCC(C)C1)C1OCN1C=[N+](COC(CC(C)CC2)C2C(C)C)C=C1.[Cl-] IKCWMVJLYXZNKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical class O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych oraz sposób ich wytwarzania, wykazujące niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych.
Z polskiego opisu patentowego nr PL215461 B1 znane są symetryczne czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne racemicznego mentolu wykazujące niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych, których wytwarzanie polega na tym, że chlorek 1,3-di[(±)-mentoksymetylo]imidazoliowy poddaje się reakcji wymiany z solami organicznymi lub nieorganicznymi, zawierającymi atom siarki, wybranymi z grupy obejmującej: tiocyjanian potasu, wodorosiarczan(VI) sodu, acesulfam potasu lub sacharynian sodu, użytymi w stosunku bliskim równomolowemu, korzystnie równym od 0,9 do 1,55 w temperaturze od 273 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organ icznego lub w wodzie.
Z innego polskiego opisu patentowego nr PL214103 B1 znane są trzeciorzędowe sole imidazoliowe, należące do chiralnych cieczy jonowych wykazujące niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych. Według patentu związki te, będące pochodnymi cykloheksanolu, zawierają w części kationowej optycznie czynny komponent terpenowy: (1S,2R,5S)-(+)-mentol, natomiast w części anionowej anion organiczny, wybrany z grupy: trifluorooctan, bis(trifluorometylosulfonylo)imidek, bis(pentafluoroetylosulfonylo)imidek lub trifluorometylosulfonian.
W literaturze światowej znane są terpenowe ciecze jonowe wykazujące aktywność mikrobiologiczną: J. Feder-Kubis, K. Tomczuk „The effect of the cationic structures of chiral ionic liquids on their antimicrobial activities” Tetrahedron, 69, 4190-4198 (2013).
Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu według wynalazku, zawierające w części kationowej chiralny komponent nasyconego monoterpenu: (1R)-endo-(+)-fenchol oraz jon chlorkowy w części anionowej, będące przedmiotem wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze.
Istotę wynalazku stanowią czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej grupę (1 R)-endo-(+)-fenchol połączoną mostkiem metylenowym z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz grupę funkcyjną R połączoną z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, stanowiącą łańcuch alkilowy zawierający od jednego do czternastu atomów węgla, natomiast w części anionowej nieorganiczny jon chlorkowy.
Struktury nowych czwartorzędowych soli imidazoliowych, pochodnych dwupierścieniowego terpenu należą do chiralnych cieczy jonowych.
Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli imidazoliowych pochodnych dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej grupę (1R)-endo-(+)-fenchol połączoną mostkiem metylenowym z atomem azotu typu pirolowego im idazolu w pozycji N-1 oraz grupę funkcyjną R połączoną z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, stanowiącą łańcuch alkilowy zawierający od jednego do czternastu atomów węgla, natomiast w części anionowej nieorganiczny jon chlorkowy, według wynalazku polega na tym, że odpowiedni 1-alkiloimidazol, wybrany z grupy od 1-metyloimidazolu do 1-tetradecyloimidazolu, poddaje się reakcji z eterem chlorometylowo[(1R)-endo-(+)-fencholowym], określonym wzorem 2, w stosunku molowym 0,95-1,35 w temperaturze od 273,15 do 373,15K.
Korzystnie reakcje prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, chlorek metylenu, octan etylu, chloroform, aceton, eter dietylowy, heksan, heptan, DMF - dimetyloformamid albo DMSO - dimetylosulfotlenek.
Surowe chlorki 3-alkilo-1-[(1R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]imidazoliowe, o wzorze ogólnym 1, wyizolowuje się z mieszaniny reakcyjnej. W przypadku rozpuszczalnika polarnego odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość przemywa się rozpuszczalnikiem niepolarnym. W przypadku użycia rozpuszczalnika niepolarnego, produkt reakcji czwartorzędowania wypada z mieszaniny reakcyjnej i wystarczy go ponownie przemywać rozpuszczalnikiem niepolarnym.
Istotą wynalazku jest również zastosowanie czwartorzędowych soli imidazoliowych pochodnych dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej grupę (1 R)-endo-(+)-fenchol połączoną mostkiem metylenowym z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz grupę funkcyjną R połączoną z atomem azotu typu piry
PL 231 374 B1 dyniowego imidazolu w pozycji N-3, stanowiącą łańcuch alkilowy zawierający od jednego do czternastu atomów węgla, natomiast w części anionowej nieorganiczny jon chlorkowy jako środków o działaniu przeciwnowotworowym, zwłaszcza przeciwbiałaczkowym, wykazujących niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie nowych czwartorzędowych soli imidazoliowych pochodnych dwupierścieniowego terpenu zawierających w części kationowej jedną grupę dwupierścieniowego terpenu, tj. komponent (1 R)-encto-(+)-fencholu oraz anion chlorkowy w reakcji odpowiedniego 1-alkiloimidazolu z eterem chlorometylowo (1 R)-endo-(+)-fencholowym] z bardzo wysoką wydajnością.
Uzyskane czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu według wynalazku są hydrofilowymi solami i są stabilne w szerokim zakresie temperatur. Temperatury topnienia otrzymanych chiralnych soli mieszczą się w zakresie: 278,15:333,15K. Wszystkie otrzymane nowe chlorki 3-alkilo-1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]imidazoliowe rozpuszczają dobrze związki organiczne, nieorganiczne oraz niektóre polimery.
Nowe czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu, należące do chiralnych cieczy jonowych, według wynalazku, wykazują niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych. Cechę tą sprawdzono przeprowadzając badania cytotoksyczności związków według wynalazku w stosunku do komórek białaczkowych. Wyznaczono stężenia skuteczności EC50 badanych związków po 48 godzinach ekspozycji wobec komórek białaczkowych. Wszystkie związki wykazały niską toksyczność (otrzymano wysokie EC50 powyżej 1000 μ-M) w stosunku do komórek białaczkowych. Szczegółowe dane dotyczące aktywności przeciwnowotworowej przedstawiono w przykładzie 6.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.
P r z y k ł a d 1
Sposób wytwarzania chlorku 1-[(7R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-metyloimidazoliowego przedstawionego wzorem 3, polega na tym, że do kolby trójszyjnej, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę oraz termometr o pojemności 500 cm3 wprowadza się 0,95 mola 1-metyloimidazolu oraz 50 cm3 bezwodnego DMF. Następnie, podczas intensywnego mieszania, wkrapla się świeżo przedestylowany eter chlorometylowo[1R)-encto-(+)-fencholowy] z 6% nadmiarem. Reakcję prowadzi się w temperaturze 333,15K. Następnego dnia mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się chlorkiem metylenu i kolejno warstwę organiczna odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się przez 3-krotne przemywanie bezwodnym heksanem i suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 99,5%.
W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając DMSO - wydajność reakcji wynosi 97,5% oraz toluen - 96%.
Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego chlorku 1-(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-metyloimidazoliowego. Analiza elementarna (%) dla C15H25CIN2O (284,87): wartości teoretyczne: C 63,24; H 8,86; N 9,84; wartości doświadczalne: C 63,17; H 8,94; N 9,90.
Widmo 1H NMR chlorku 1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-metyloimidazoliowego: (CDCI3, 25°C, 600 MHz) δ [ppm] = 0,83 (s, 3H, fen.); 0,92-1,01 (m, 7H, fen.); 1,06-1,08 (m, 1H, fen.); 1,34-1,40 (m, 1H, fen.); 1,44-1,46 (m, 1H, fen.); 1,61-1,64 (m, 3H, fen.); 3,19 (s, 1H, fen. CH-O); 4,14 (s, 3H, N-CH3); 5,68 oraz 5,72 (d, J = 10,8 Hz, J = 10,3 Hz, 2H, AB system,O-CH2-N); 7,455 (s, 1H, imi.); 7,72 (s, 1H, im/.); 10,82 (s, 1H, imi.).
Widmo 13C NMR chlorku 1-[(1R)encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-metyloimidazoliowego: (CDCI3, 25°C, 300 MHz) δ [ppm] = 19,4 (fen.); 21,0 (fen.); 25,75 (fen.); 25,8 (fen.); 31,3 (fen.); 36,7 (N-CH3); 39,4 (fen.); 41,0 (fen.); 48,4 (fen.); 48,9 (fen.); 79,3 (fen. CH-O); 93,7 (O-CH2-N); 120,9 (imi.); 124,05 (imi.); 138,2 (imi.).
P r z y k ł a d 2
W celu wytwarzania chlorku (7R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowego przedstawionego wzorem 4, w reaktorze rozpuszcza się 0,85 mola 1 -pentyloimidazolu w 80 cm3 butanolu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,89 mola eteru chlorometylowo[(7R)-encto-(+)-fencholowego], uprzednio rozpuszczonego w rozpuszczalniku z grupy alkoholi pierwszorzędowych (zawierających od jednego do czterech atomów węgla). Reakcję prowadzi się w temperaturze 308,15K. Po 5 godzinach otrzymuje się produkt reakcji, który uzyskuje się po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Następnie uzyskany chlorek [1-(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowy
PL 231 374 B1 przemywa się czterokrotnie bezwodnym heksanem i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 98,5%.
W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik metanol wydajność reakcji osiąga wtedy 98,5%, etanol - wydajność reakcji wynosi 98% oraz propanol - 98%.
Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego chlorku 1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowego. Analiza elementarna (%) dla C19H33CIN2O (340,99): wartości teoretyczne: C 66,92; H 9,77; N 8,22; wartość doświadczalne: C 67,02, H 9,82, N 8,15.
Widmo 1H NMR chlorku 1-[(7R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowego: (CDCI3, 25°C, 600 MHz) δ [ppm] = 0,84 (s, 3H, fen.); 0,88-0,90 (m, 3H, N-CH2CH2CH2CH2CH3); 0,935-1,02 (m, 7H, fen.); 1,02-1,09 (m, 1H, fen.); 1,31-1,42 (m, 5H, 1H: fen., 4H: N-CH2CH2CH2CH2CH3: 1,47-1,49 (m, 1H, fen.); 1,625-1,66 (m, 3H fen.); 1,91-1,92 (m, 2H, N-CH2CH2CH2CH2CH3); 3,24 (s, 1H fen. CH-O); 4,37-4,40 (m, 2H, N-CH2CH2CH2CH2CH3); 5,74 oraz 5,79 (d, J = 10,2 Hz, AB system O-CH2-N); 7,46 (t, J = 1,8 Hz, 1H, imi.); 7,47 (t, J = 1,8 Hz, 1H, /m/.); 10.89 (s, 1H, imi.).
Widmo 13C NMR chlorku 1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowego:(CDCh, 25°C, 300 MHz) δ [ppm] = 13,8 (N-CH2CH2CH2CH2CH3); 19,4 (fen.); 21,0 (fen.);22,0 (N-CH2CH2CH2CH2CH3); 25,75 (fen.): 25,8 (fen.); 28,25 (N-CH2CH2CH2CH2CH3);29,9 (N-CH2CH2CH2CH2CH3); 31,2 (fen.); 39,4 (fen.); 41,0 (fen.); 48,4 (fen.); 49,0 (fen.);50,2 (N-CH2CH2CH2CH2CH3); 79,5 (fen. CH-O); 93,9 (O-CH2-N); 121,0 (imi.); 122,2 (imi.); 138,5 (imi.).
P r z y k ł a d 3
Sposób wytwarzania chlorku 1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-oktyloimidazoliowego przedstawionego wzorem 5, polega na tym, że w kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej w dipol magnetyczny, termometr i chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 0,90 mola 1 -oktyloimidazolu w 80 cm3 octanu etylu. Następnie dodaje się 0,87 mola eteru chlorometylowo[(1R)-endo-(+)-fencholowego]. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303,15K. Po 3 godzinach odparowuje się rozpuszczalnik, a stały produkt reakcji przemywa się trzykrotnie eterem dietylowym i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 97%.
W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik chloroform wydajność reakcji wynosi 97%, a czas trwania reakcji nie przekracza 2 godzin.
Zawartość chlorku 1-[(1R)-encto-(+)-fenchoksymetylo]-3-oktyloimidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-2: 2010, wyniosła 99,0%.
Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanej soli. Analiza elementarna (%) dla C22H39OCIN2 (383,08): wartości teoretyczne: C 68,97, H 10,28, N 7,31; wartości doświadczalne: C 68,90, H 10,35, N 7,37.
P r z y k ł a d 4
Sposób wytwarzania chlorku 1-[(1 R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-3-dodecyloimidazoliowego przedstawionego wzorem 6, polega na tym, że w zlewce o pojemności 500 ml rozpuszcza się 0,95 mola 1-dodecyloimidazolu w 85 cm3 chlorku metylenu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,99 mola eteru chlorometylowo[1-[(1 R)-endo-(+)-fencholowego], uprzednio rozpuszczonego w chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach otrzymuje się produkt reakcji, który uzyskuje się po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Następnie otrzymany chlorek 1-[(1R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-3-dodecyloimidazoliowy przemywa się czterokrotnie bezwodnym heksanem i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 98,5%.
W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik aceton - wydajność reakcji osiąga wtedy 97%.
Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego chlorku 1-[(1 R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-3-dodecyloimidazoliowego.
Analiza elementarna (%) dla C26H47OCIN2 (439,20): wartości teoretyczne: C 71,10, H 10,81, N 6,38; wartości doświadczalne: C 71,21, H 10,93, N 6,29.
Zawartość chlorku 1-[(1 R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-3-dodecyloimidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1: 2010, wyniosła 98,5%.
P r z y k ł a d 5
Sposób wytwarzania chlorku 1-[(1 R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-1-tetradecyloimidazoliowego przedstawionego wzorem 7, polega na tym, że do kolby dwuszyjnej o pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w dipol magnetyczny, chłodnicę, wkraplacz oraz termometr, wprowadza się 0,85 mola 1-tetradecyloimidazolu oraz 75 cm3 eteru dietylowego. Po dokładnym rozpuszczeniu aminy, podczas
PL 231 374 Β1 intensywnego mieszania, wkrapla się świeżo przedestylowany eter chlorometylowo[(1R)-encto-(+)-fencholowy] z 4% nadmiarem. Reakcję prowadzi się w temperaturze 293,15K. Po 3 godzinach powstaje produkt reakcji, który wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej. Po zdekantowaniu, surowy chlorek -[(1R)-enc/o-(+)-fenchoksymetylo]-1-tetradecyloimidazoliowy przemywa się kilkakrotnie eterem diety Iowy m i suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji osiągnęła 99,5%.
W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając heksanu - wydajność reakcji wynosi 99% oraz heptanu - 98%.
Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego chlorku 1 -[(1 R)-enc/o-(+)-fenchoksymetylo]-1-tetradecyloimidazoliowego. Analiza elementarna (%) dla C28H51OCIN2 (467,26): wartości teoretyczne: C 71,97; H 11,02; N 6,00; wartości doświadczalne: C 72,07, H 11,12, N 5,92.
Zawartość chlorku 1-[(1R)-endo-(+)-fenchoksymetylo]-tetradecyloimidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1: 2010, wyniosła 99,0%.
Przykład 6
Wyznaczono stężenia skuteczne EC50 badanych czwartorzędowych soli imidazoliowych, pochodnych dwupierścieniowego terpenu, które przedstawiono w tabeli 1.
Testy biologiczne zostały przeprowadzone wobec szczurzych komórek białaczkowych (linia komórkowa IPC-81). Badane ciecze jonowe nie wykazały cytotoksyczności wobec komórek IPC-81.
| Czwartorzędowa sól imidazoliowa | £6’50, mM |
| chlorek l-[(17?)-enifo-(+)-fenchoksymetylo]-3-metyloimidazo1iowy (związek przedstawiony na przykładzie 3) | 2510 |
| chlorek 1-[(17?)-e»rfo-(+)-fenchoksymetylo]-3-pentyloimidazoliowy (związek przedstawiony na przykładzie 4) | powyżej 1000 |
| chlorek l-[(17?)-ćWć/o-(+)-fenchoksymetylo]-l-tetradecyloimidazoliowy (związek przedstawiony na przykładzie 7) | 1500 |
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej grupę 1-[(1R)-enc/o(+)-fencholu połączoną mostkiem metylenowym z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz grupę funkcyjną R połączoną z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, stanowiącą łańcuch alkilowy zawierający od jednego do czternastu atomów węgla, natomiast w części anionowej nieorganiczny jon chlorkowy.
- 2. Sposób wytwarzania czwartorzędowych soli imidazoliowych, pochodnych dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej grupę (1 R)-enc/o-(+)-fencholu połączoną mostkiem metylenowym z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz grupę funkcyjną R połączoną z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, stanowiącą łańcuch alkilowy zawierający od jednego do czternastu atomów węgla, natomiast w części anionowej nieorganiczny jon chlorkowy, znamienny tym, że odpowiedni 1 -alkiloimidazol, wybrany z grupy od 1-metyloimidazolu do 1-tetradecyloimidazolu, poddaje się reakcji z eterem chlorometylowo [(1R)-encto-(+)-fencholowymj, określonym wzorem 2, w stosunku molowym 0,95-1,35 w temperaturze od 273,15 do 373,15K, w obecności rozpuszczalnika organicznego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, chlorek metylenu, octan etylu, chloroform, aceton, eter dietylowy, heksan, heptan, DMF - dimetyloformamid albo DMSO - dimetylosulfotlenek.
- 4. Czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych o wzorze ogólnym 1, określone w zastrz. 1 do zastosowania jako środki o działaniu przeciwnowotworowym, zwłaszcza przeciwbiałaczkowym, wykazujących niską toksyczność w stosunku do komórek białaczkowych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417099A PL231374B1 (pl) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417099A PL231374B1 (pl) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417099A1 PL417099A1 (pl) | 2017-09-25 |
| PL231374B1 true PL231374B1 (pl) | 2019-02-28 |
Family
ID=59897620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL417099A PL231374B1 (pl) | 2016-05-04 | 2016-05-04 | Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231374B1 (pl) |
-
2016
- 2016-05-04 PL PL417099A patent/PL231374B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL417099A1 (pl) | 2017-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100770925B1 (ko) | 초고순도 이온성 액체 | |
| CA2896828A1 (en) | 2-oxo-1,3-dioxolane-4-carboxamide building blocks, their preparation and use | |
| PL76033B1 (en) | N-trityl-imidazoles as plant fungicides[us3665076a] | |
| JP5711350B1 (ja) | アミンと二酸化炭素及びエポキシ化合物からの置換ウレア及びカルバメート類化合物の製造方法 | |
| PL231374B1 (pl) | Czwartorzędowe sole imidazoliowe pochodne dwupierścieniowego terpenu o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie | |
| KR101222271B1 (ko) | ［ｎ(ｃｆ３)２］- 음이온을 갖는 이온액 | |
| JP4822269B2 (ja) | 新規なオニウム塩 | |
| Zhang et al. | Determination of pKa values of fluoroalkanesulfonamides and investigation of their nucleophilicity | |
| Dechambenoit et al. | Amidinium based ionic liquids | |
| US3328398A (en) | Isocyanuric acid (carbamyl n-substituted) bis-or tris-n-derivatives and their preparation | |
| PL231375B1 (pl) | Bicykliczne chlorki imidazoliowe o charakterze cieczy jonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie | |
| PL231804B1 (pl) | Sacharynian 1-[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]-3-tetradecyloimidazoliowy, sposób wytwarzania oraz zastosowanie | |
| PL214103B1 (pl) | Ciecze jonowe pochodne cykloheksanolu oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL214100B1 (pl) | Protonowe imidazoliowe ciecze jonowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| US10875869B1 (en) | Diazacyclobutene derivatives and methods of synthesis thereof | |
| PL214099B1 (pl) | Protonowe optycznie czynne slodkie imidazoliowe ciecze jonowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| HUT61155A (en) | Fungicidal compositions comprising tris(aryl)-phosphonium salts | |
| ES2866983T3 (es) | Producción de hidroxilaminas aromáticas N-sustituidas | |
| JP4118559B2 (ja) | 脂環式ヒドラジンの製造方法 | |
| PL215470B1 (pl) | Symetryczny chiralny chlorek amoniowy oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL215461B1 (pl) | Symetryczne czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne racemicznego mentolu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP4163282A1 (en) | Fluorine-containing fused ring pyrimidine compound and method for producing same | |
| PL215473B1 (pl) | Chiralne czwartorzędowe sole imidazoliowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| WO2020104484A1 (en) | N-trifluormethylcarbonyl compounds and methods for their synthesis | |
| PL214110B1 (pl) | Amoniowe zwiazki powierzchniowo czynne, pochodne achiralnego alkoholu terpenowego oraz sposób ich wytwarzania |