PL236592B1 - Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu - Google Patents
Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu Download PDFInfo
- Publication number
- PL236592B1 PL236592B1 PL421423A PL42142317A PL236592B1 PL 236592 B1 PL236592 B1 PL 236592B1 PL 421423 A PL421423 A PL 421423A PL 42142317 A PL42142317 A PL 42142317A PL 236592 B1 PL236592 B1 PL 236592B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- rats
- azabicyclo
- isopropyl
- dose
- ethane
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims abstract 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KZCLZBJOSZDPTL-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCN KZCLZBJOSZDPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 2
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930004668 tropane alkaloid Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKETXTOLBLTPTP-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(C)C AKETXTOLBLTPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207782 Convolvulaceae Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001081474 Erythroxylaceae Species 0.000 description 1
- 241000735552 Erythroxylum Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N Homatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- 241000208292 Solanaceae Species 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940088506 buscopan Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000857 homatropine Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest związek N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3α1ylo)]-etano-l,2-diamina o wzorze 1, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, a także jej zastosowanie jako środka hipotensyjnego, przeciwbólowego i przeciwzapalnego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna tropanu, a dokładniej nortropanu.
Tropan nie występuje w przyrodzie, natomiast jest kluczowym elementem alkaloidów tropanowych, które są wtórnymi metabolitami roślin, głównie z rodziny Solanaceae, Erythroxylaceae, Convolvulaceae i Euphorbiaceae. Spośród alkaloidów tropanowych o znanym działaniu farmakologicznym należy wymienić przede wszystkim atropinę, kokainę, skopolaminę, hioscyjaminę, homatropinę oraz ich pochodne.
Do nowych pochodnych atropiny mających zastosowanie w lecznictwie należą Ipratropium i Tiotropium, które w postaci czwartorzędowych soli amoniowych stosowane są w chorobach dróg oddechowych, wykazując słabsze działania niepożądane od innych leków o wymienionej aktywności farmakologicznej, co stanowi poważną ich zaletę.
Należy zaznaczyć, że nadal występują nowe trendy w poszukiwaniu leków pochodnych tropanu o korzystniejszych i nowych właściwościach, innych niż związki stosowane dotychczas, jak również w badaniach mechanizmu ich działania farmakologicznego. Pojawia się coraz więcej doniesień, że pochodne tropanu mogą działać nie tylko na receptory układu przywspółczulnego. Tak np. Tropisetron, selektywny antagonista receptora serotoninergicznego 5HT3, znalazł zastosowanie jako środek hamujący wymioty pooperacyjne czy wywołane chemioterapią, a ponadto wykazał działanie przeciwzapalne. Podobnie Maraviroc, nie działając w układzie przywspółczulnym, antagonizuje receptor CCR5 i może poprawiać życie pacjentów z HIV. Z kolei Pervileny, alkaloidy wyizolowane z Erythroxylum pervillei, wykazują aktywność jako blokery kanałów wapniowych porównywalną z verapamilem, nie przejawiając działania na autonomiczny układ nerwowy. Lekiem o działaniu przeciwbólowym polegającym na rozkurczaniu w obrębie przewodu pokarmowego jest Buscopan (Hyoscini butylbromidum), Scopolan Compositum czy Bellergot. Znane są również pochodne tropanu o działaniu przeciwpsychotycznym i przeciwnadciśnieniowym (np. blokery receptorów wazopresynowych).
Z przeglądu leków będących pochodnymi tropanu wynika, że posiadają one bardzo różnorodne zastosowanie w lecznictwie wskutek różnych mechanizmów oddziaływania, różnej wiązalności z wieloma receptorami. Autorzy obecnego wynalazku stwierdzili, że nowe pochodne tropanu zawierające w swej budowie układ etano-1,2-diaminy wykazują korzystne właściwości farmakologiczne, a mianowicie obniżające ciśnienie krwi przy stosunkowo niskiej toksyczności, a ponadto przeciwbólowe i przeciwzapalne.
Istotę wynalazku stanowi N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diamina o wzorze 1, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
H.C
O \
Wzór 1
Korzystnie działający związek według wynalazku ma postać zasady albo trichlorowodorku.
Pochodna tropanu według wynalazku wykazuje właściwości hipotensyjne, przeciwbólowe i przeciwzapalne, po podaniu dożylnym i dożołądkowym.
Stwierdzono, że związek jest stosunkowo nietoksyczny po podaniu dożołądkowym - orientacyjna toksyczność ostra występuje powyżej 3 g/kg, natomiast efekty w zachowaniu badanych zwierząt uzyskano już w dawce 30 mg/kg, a więc w dawce około 100 razy niższej, niż dawka toksyczności ostrej.
Związek według wynalazku wywiera wyraźnie działanie hipotensyjne, zarówno po podaniu dożylnym, jak i dożołądkowym, a efekt jest proporcjonalny do podanej dawki. Dynamika działania po podaniu dożylnym charakteryzuje się dość ostrym spadkiem ciśnienia tętniczego krwi, po czym ciśnienie stopniowo wzrasta. Po upływie 120 minut od podania ciśnienie nie osiąga wartości wyjściowych. Działanie hipotensyjne było znacznie silniej wyrażone u zwierząt z genetycznie uwarunkowanym nadciśnieniem (SHR) i utrzymywało się nawet po 24 godzinach od momentu podania preparatu.
PL 236 592 B1
Przeprowadzona analiza farmakologiczna wykazała, że pierwsza faza działania hipotensyjnego jest spowodowana blokadą zwojów układu wegetatywnego. Pozostała komponenta w mechanizmie działania hipotensyjnego może być związana bądź z układem adrenergicznym bądź z działaniem bezpośrednim na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych.
Związek według wynalazku wykazuje aktywność przeciwobrzękową równą aktywności kwasu acetylosalicylowego użytego jako preparat standardowy.
Syntezę związku według wynalazku przeprowadzono zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie. Niezbędny do syntezy 8-izopropylo-8-azabicyklo-[3.2.1]-3-on otrzymano metodą Robinsona w reakcji aldehydu bursztynowego, kwasu acetonodikarboksylowego i izopropyloaminy, utrzymując odpowiedni odczyn mieszaniny reakcyjnej (pH 4-5) za pomocą 30% roztworu NaOH i stężonego HCl. Utrzymywanie odpowiedniego pH miało wpływ na wydajność reakcji.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1
Trichlorowodorek N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diaminy
W aparacie do wysokociśnieniowego uwodornienia umieszczono ampułkę z 10,0 g 8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu (1a), 7,2 g N-(2-aminoetylo)-acetamidu oraz 0,1 g PtO2 w 45 ml metanolu. Całość uwodorniano pod ciśnieniem 65 atm w ciągu 4 godzin, w temp. 50°C. Następnie odsączono katalizator, przesącz zagęszczono i otrzymany olej poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję wrzącą w temp. 145°C/0,022 Tor. Uzyskany w ten sposób N-[2-(izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-yloamino)-etylo]-acetamid rozpuszczono w 100 ml rozcieńczonego kwasu solnego (stężony kwas solny : woda 1 : 1) i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zagęszczono. Brunatną pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu i ogrzewano we wrzeniu z 1 g węgla aktywnego przez 10 minut. Po odsączeniu węgla i ochłodzeniu z przesączu wykrystalizował biały osad trichlorowodorku N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diaminy, który ponownie przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 10,7 g (53%) produktu o temp. topn. 262-266°C.
Analiza elementarna dla wzoru C12H25N3 x 3HCl x H2O m.cz. 338,75
Obl.: C%=42,6, H%=8,9, N%=12,4
Otrz.: C%=42,5, H%=8,9, N%=12,5
P r z y k ł a d 2
N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diamina
W etanolowym roztworze etanolanu sodu powstałym w wyniku reakcji 0,2 g metalicznego sodu z 20 ml bezwodnego etanolu zawieszono 1,0 g trichlorowodorku N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diaminy (3a) i mieszano mieszadłem magnetycznym przez 10 minut. Powstałą zawiesinę przesączono oddzielając wydzielony chlorek sodu. Przesącz zagęszczano na wyparce do uzyskania stałej masy. Otrzymano 0,59 g (95,2%) N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diaminy.
HRMS: C12H25NsNa Obl. 234,1949 Otrz. 234,1946 (ppm 1.0).
1H-NMR(ppm/TMS): 3,40;C1,C5 2H, 2,87 C3H t,3 J1 = 6,5, J2 = 0,0, 2,78 C9H2 t 3 J = 6,0, 2,68 C11H sp 3 J = 6,0, 2,62 C10H2 t, 3 J = 6,0, 2,05 C6H(E), C7H(E) m, 1,97 C2H(E), C4H(E) pk, 1,87 C6H(A), C7H(A) m, 1,52 NH, NH2 bs, 1,41; C2H(A), C4H(A)pd, 1,08 C12H3, C13H3d 3 J = 6,0 13C-NMR: 54,43 C1,C4, 50,97 C9, 50,02 C11,45,77 C3, 42,22 C10, 33,22 C2,C4, 27,32 C6,C7, 21,57 C12.C13
Uzyskany w powyższej syntezie trichlorowodorek N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diaminy, zawierający cząsteczkę wody o wzorze C12H23N3 x 3HCl x H2O, o masie cząsteczkowej 338,75, poddano badaniom farmakologicznym.
P r z y k ł a d 3
a. Badanie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi i czynność serca u narkotyzowanych szczurów normotensyjnych.
Pomiary prowadzono na szczurach, samicach, szczepu Ipf;RIZ, o ciężarze ciała około 300 g, usypianych uretanem etylowym w dawce 1,2 g/kg ip. Zwierzęta głodzono 24 godz. przed doświadczeniem. Ciśnienie tętnicze krwi mierzono metodą krwawą z tętnicy szyjnej, przy użyciu elektromanometru EMT-31 i przetwornika do pomiaru ciśnienia EMT-35. Elektrokardiogram rejestrowano z odprowadzeń kończynowych przy pomocy elektrod igłowych. Równoczesną rejestrację ciśnienia i ekg prowadzono w sposób ciągły na Mingografie 61.
PL 236 592 B1
Badany preparat podawano dożylnie (żyła udowa) w objętości 1 ml/kg, w dawkach: 3,9, 1,3 i 0,43 mg/kg, co stanowiło odpowiednio 1/10, 1/30 i 1/90 część ID50 ustalonego dla myszy przy tej samej drodze podania.
W zastosowanych trzech dawkach preparat powodował obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wielkości proporcjonalnej do dawki. Spadki ciśnienia były najsilniej zaznaczone po 15 minutach od podania preparatu (około 50%). W okresie 15 minut do 1,5 godziny obserwowano systematyczny wzrost ciśnienia, które jednak do końca obserwacji (3 godziny) utrzymywało się na poziomie około 25% niższym od wartości wyjściowej (Tabela 1).
b. Badanie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi i czynność serca u nienarkotyzowanych szczurów normotensyjnych (NR) i z genetycznie uwarunkowanym nadciśnieniem (SHR).
Pomiary prowadzono na szczurach, samicach, o ciężarze ciała 220-250 g. Zwierzęta głodzono 24 godz. przed doświadczeniem. Preparat stosowano dożołądkowo, w 0,5% kleiku z gumy arabskiej, w dawce 200 mg/kg w objętości 2 ml/kg. Skurczowe ciśnienie krwi mierzono metodą bezkrwawą na ogonie szczura, przy pomocy przetwornika fotoelektrycznego. Szczury umieszczano w termostatowanej klatce zapewniającej stabilność temperatury wewnętrznej ciała. Mankiet szerokości około 2 cm umieszczano na ogonie bliżej nasady, a poniżej zakładano przetwornik fotoelektryczny. Zasada pomiaru opiera się na jednoczesnej rejestracji zmian ciśnienia w mankiecie zaciskającym i krzywej fali tętna odbieranej z tętnic ogonowych poniżej miejsca ucisku. Zmiany ciśnienia w mankiecie zaciskającym mierzono i rejestrowano za pomocą przetwornika ciśnienia EMT-34 i elektrometru EMT-35. Przebieg linii fali tętna rejestrowano przy pomocy przetwornika fotoelektrycznego własnej konstrukcji włączonego do uniwersalnego wzmacniacza typu EMT-12. Mierzone wielkości ciśnienia w mankiecie zaciskającym i przebieg fali tętna, z której dodatkowo odczytywano częstość skurczów serca rejestrowano na fizjopoligrafie Hingograf 81. Badanie z trzech kolejnych odczytów stanowiło aktualne ciśnienie skurczowe.
Preparat w dawce 2200 mg/kg obniżał ciśnienie tętnicze krwi w sposób istotny, zarówno u szczurów normotensyjnych, jak i z genetycznie uwarunkowanym nadciśnieniem. Działanie hipotensyjne było silniej wyrażone u szczurów SHR i utrzymywało się nawet po 24 godzinach (około -25%) od momentu podania preparatu. W tym samym czasie u szczurów normotensyjnych obserwowano powrót do wartości wyjściowych (Tabela 2).
Spadkom ciśnienia u szczurów normotensyjnych w pierwszych dwóch godzinach obserwacji towarzyszyła tachykardia, a następnie rytm pracy serca utrzymywał się na poziomie zbliżonym do wyjściowego. U szczurów SHR w czasie całego okresu obserwacji stwierdzono zwolnienie rytmu pracy serca (Tabela 2).
P r z y k ł a d 4
Badanie właściwości przeciwzapalnych.
Przeciwzapalne właściwości oceniano na biologicznym modelu ostrego stanu zapalnego w teście karageninowym.
Test karagenionowy wykonywano na głodzonych szczurach obu płci stada szczepu Ipf;RIZ, o ciężarze ciała od 100 do 150 g. Grupy zwierząt liczyły po 10 sztuk. Ostry stan zapalny wywoływano przez wstrzyknięcie do tylnej łapy szczura 0,1 ml 1% roztworu karageniny wg metody Wintera i Lance. Na 1 godzinę przed wstrzyknięciem karageniny podawano szczurom dożołądkowo, w formie zawiesiny w 5% kleiku z gumy arabskiej zawierającego badany związek w dawce 50 mg/kg c.c. (1/10 LD50). Wszystkie preparaty podawano w objętości 1 ml/100 g c.c. szczura. Grupa kontrolna otrzymywała na 1 godzinę przed wstrzyknięciem karageniny sondą dożołądkowo roztwór 5% gumy arabskiej w objętości 1 ml/100 g c.c. Jako lek standardowy stosowano kwas acetylosalicylowy w dawce 37,5 mg/kg c.c. (1/10 LD50). Kwas acetylosalicylowy podawano per os w formie zawiesiny w 5% kleiku z gumy arabskiej w objętości 1 ml/100 g c.c. Pomiarów objętości łap szczurów dokonywano trzykrotnie: przed oraz po 2 i 4 godzinach od wstrzyknięcia karageniny. Stopień hamowania obrzęku wyrażono w procentach. Wyniki przedstawiono w Tabeli 3.
Badany związek wykazywał działanie przeciwzapalne przejawiające się hamowaniem obrzęku łapy szczura po 2 godzinach o 31,60%, a po 4 godzinach o 29,43%. Różnice pomiędzy wielkością przyrostów objętości łap szczurów otrzymujących związek według wynalazku, a wielkością przyrostów objętości łap szczurów kontrolnych były statystycznie istotne po 2 i 4 godzinach.
P r z y k ł a d 5
Badanie właściwości przeciwbólowych.
Aktywność przeciwbólowa w teście „przeciągania się” u myszy.
PL 236 592 Β1
Badany związek podany dożołądkowo w dawkach 15, 30, 45 oraz 60 mg/kg zmniejszał liczbę przeciągnięć w odpowiedzi na chemiczny bodziec drażniący. Liczba zwierząt w grupie 6-8.
Najsilniejszy efekt przeciwbólowy w tym teście związek wykazał w dawce 60 mg/kg zmniejszając statystycznie znamiennie liczbę przeciągnięć w odpowiedzi na chemiczny bodziec drażniący o 92,4%. Podany w dawce 45 mg/kg statystycznie znamiennie zmniejszał liczbę przeciągnięć o 74,3% a w dawce 30 mg/kg o 54,5%. W dawce najniższej 15 mg/kg obserwowano najsłabszy, statystycznie nieznamienny efekt przeciwbólowy. (Wartość EDso wynosi 27,7 mg/kg, a indeks teragentyczny 108,3)
Aktywność przeciwbólowa w teście „gorącej” płytki.
Badany związek podany dożołądkowo w dawkach 30,45 oraz 60 mg/kg nie zmieniał czasu reakcji na bodziec termiczny.
Aktywność przeciwbólowa w teście wicia się wg. Witkina.
Badany związek i Ansolysen podano myszom dożołądkowo w dawkach z 60 mg/kg i 15 mg/kg. Po 30 min wstrzykiwano dootrzewnowe 0,2 ml/mysz 0,5% kwasu octowego. Natychmiast po wstrzyknięciu liczono liczbę skrętów ciała zwierząt w ciągu 20 minut. Wyniki odnoszono do grupy kontrolnej. Oba związki wywierały podobne działanie przeciwbólowe, lecz badany związek - silniejsze.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diamina o wzorze 1, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.H0Μ \Wzór 1
- 2. Związek według zastrz. 1 w postaci zasady albo trichlorowodorku.
- 3. N-[1-(8-izopropylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3a-ylo)]-etano-1,2-diamina do zastosowania jako środek hipotensyjny, przeciwbólowy i przeciwzapalny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL421423A PL236592B1 (pl) | 2017-04-26 | 2017-04-26 | Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL421423A PL236592B1 (pl) | 2017-04-26 | 2017-04-26 | Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL421423A1 PL421423A1 (pl) | 2018-11-05 |
| PL236592B1 true PL236592B1 (pl) | 2021-01-25 |
Family
ID=63998292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL421423A PL236592B1 (pl) | 2017-04-26 | 2017-04-26 | Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236592B1 (pl) |
-
2017
- 2017-04-26 PL PL421423A patent/PL236592B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL421423A1 (pl) | 2018-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69838829T2 (de) | N-Phenylalkylsulfonamid-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als a lpha-1A/1L-Adrenozeptoragonisten | |
| JP7272709B2 (ja) | ３－アリールオキシル－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物およびその使用 | |
| WO2020035070A1 (zh) | 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途 | |
| JPS59106491A (ja) | ベンゾキサジン化合物 | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| US12570643B2 (en) | 3-aryloxy-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3140231C (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CS254956B2 (en) | Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation | |
| JPH0428269B2 (pl) | ||
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| PL236592B1 (pl) | Nowa pochodna N-demetyloizopropylotropanu | |
| US20040266832A1 (en) | Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine | |
| DE2827874A1 (de) | Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
| JPS641475B2 (pl) | ||
| KR860001339B1 (ko) | 피리다지논 유도체의 제조방법 | |
| DE2924880A1 (de) | 2-aminooctahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| KR20230058066A (ko) | α1A-아드레날린성 수용체 작용제 및 사용 방법 | |
| JPS63255268A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| CH648022A5 (de) | 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. |